CN101983058A - 缓解抑郁症或改善认知的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了受体抑制剂包括抗精神病药物例如氟哌啶醇的组合物，以及用于缓解对其开具了抗抑郁药物的临床抑郁症，改善认知和/或治疗其他症状，疾病或病症的方法。此外，本发明描述了诱导与抑郁症和/或认知相关的多巴胺D2和其他受体的超敏性作为缓解临床抑郁症和改善认知的手段的组合物和方法。

Description

缓解抑郁症或改善认知的组合物和方法
技术领域
本发明涉及受体抑制剂包括多巴胺受体抑制剂例如氟哌啶醇的组合物，以及缓解临床抑郁症，改善认知和/或缓解其他病症、疾病或综合征中的抑郁症相关症状的方法。此外，本发明涉及利用受体抑制剂包括多巴胺受体抑制剂的组合物促进与抑郁症和/或认知相关的受体状态中的超敏性作为缓解临床抑郁症、其他病症、疾病和/或综合征中的抑郁症相关症状和改善认知的手段。
背景技术
抑郁症和抗抑郁药物
临床抑郁症是常见疾病，大约五分之一的人在其一生中发生过，并被世界卫生组织列入国际上最常见的四种疾病。抑郁症的症状可能包括持续的悲伤，自尊的丧失，注意力难以集中，内疚，绝望，避免其他人，食欲不振，缺乏享受，和自杀的念头。许多病症，疾病和综合征(如焦虑症，创伤后应激，恐惧症，睡眠障碍，纤维肌痛和其它疼痛综合征，偏头痛，遗尿，膀胱过动症，厌食症和/或贪食症，强迫症，揪头发，咬指甲，磨牙等)表现出抑郁症的症状，一部分可通过抗抑郁药物治疗。通过以下举例，对这些疾病中的一些和目前的治疗方法进行简单的总结。
创伤后应激障碍
创伤后应激障碍(PTSD)是一种焦虑症，可以在暴露于威胁，甚至造成人身伤害的事件后发生。有些人经历伴随着身体伤害的损害威胁的组合。响应是对极端心理创伤的持续情绪反应，其由压倒个人的心理防御机制的应激因子造成。PST的其他术语包括铁路事故性脊柱(railway spine)，炮弹休克症(shell shock)，战斗疲劳，外伤性战争神经症或创伤后应激障碍综合症。
可能造成PTSD的事件包括殴打，绑架，性侵犯，酷刑，战争囚犯，暴力车祸或收到危及生命的疾病的诊断。儿童和成人都会经历PTSD。儿童可能会在性创伤时间诸如与年龄不相称的性经历之后经历该综合征。
典型的症状包括倒叙和恶梦，与创伤有关的刺激躲避，觉醒度提高诸如睡着或保持睡眠困难，愤怒和超警戒。与其他类型的综合征不同，所述症状持续，并可能持续超过六个月，对社会、家庭和工作关系造成重大损害。
PTSD诊断标准见于精神疾病的诊断和统计手册第IV版，其中包括以下内容：暴露于创伤事件，持续的重经历恶梦或倒叙，持续回避与创伤相关的刺激包括不能讨论所述事件或持续回避可能引发幻觉重现的其他刺激，觉醒度提高的持续症状，包括睡眠困难，加剧的愤怒和超警戒，症状持续超过一个月，损害社会，工作和关系。此外，有两个用于PTSD的诊断标准。第一个需要经历过、目睹过或面临过涉及实际发生的或先兆性严重损伤或身体上的威胁的人。第二个是该人的反应包括强烈恐惧，或无助。
治疗通常包括各种类型的心理治疗，其对一些人在减轻症状方面比其他人更好。药物学策略减少PTSD，但没有成功地消除它们。这些措施包括抗抑郁药物，诸如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI’s)，如西酞普兰，艾司西酞普兰，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，三环类抗抑郁药(TCA’s)，其会导致药效降低和副作用增加。过度觉醒的症状可通过β-阻断剂(如普萘洛尔)，或α-肾上腺素受体激动剂(如可乐定)缓解。这些可能会阻止肾上腺素对杏仁核的影响。如情绪稳定剂的其他药物也可使用，包括锂，α-正丙基戊酸钠二聚物，卡马西平和利培酮已被用于辅助精神分离，情绪和攻击性的治疗。有些人常识联合疗法，其利用心理治疗(认知行为治疗，团体治疗和暴露疗法较常见)和药物进行联合治疗，所述药物诸如抗抑郁药，例如SSRI’s，SNRI’s(5-羟色胺-正肾上腺素再回收抑制剂)如文拉法辛，NaSSA’s(去甲肾上腺素能和选择性5-羟色胺能吸收抑制剂)如米氮平，和三环类抗抑郁药诸如阿米替林，或非典型抗精神病药物如喹硫平和奥氮平。
恐惧症
恐惧症一般描述为对某些情况，活动，事物或人的非理性和持续性恐惧，见于约8.7-18.1％的美国人(Kessler RC.et al.，Arch.of Gen.Psych.，62；617-27，2005)。如果恐惧不能被控制，可能被诊断为焦虑症。焦虑症诸如社会焦虑症，可用各种抗抑郁药物(如艾司西酞普兰，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林，与文拉法辛)作为部分治疗，以缓解一些症状；但疗效较低，各种药物之间存在关联效应(Hansen RA.et al.，Int Clin Psychopharmacol.23(3)：170-9.2008)。
纤维肌痛和其它疼痛综合征
纤维肌痛(纤维肌炎和纤维组织炎)是一种慢性疾病，见于大约2％的人群，特点是整个身体的疼痛，睡眠障碍，慢性疲劳。虽然纤维肌痛可能影响儿童，青少年和男性，大多数的患者是20至50岁妇女。纤维肌痛的原因不明。它的发展可以出现在创伤性经历(意外，情感创伤，工作过度，荷尔蒙变化，儿童时期的性虐待或肉体虐待，或病毒性疾病)之后。这种疾病在历史上一直被认为是肌肉骨骼疾病或神经精神疾病，但研究显示可能与临床症状相关的影响脑区域的中枢神经系统中的异常。
纤维肌痛症状包括下列组合：非恢复性睡眠导致慢性疲劳感，消化道问题(消化道痉挛，便秘，腹泻)，头痛，偏头痛，压力期间症状增加，易于感到沮丧或焦虑，感觉肿胀或麻木，注意力不集中和记忆力丧失，疲劳和肌肉无力。考虑到对于神经系统的影响，患者往往经历认知功能障碍(称为“脑雾(brainfog)”或“fibrofog”)，特征是注意力集中困难，短期和长期记忆以及短期记忆的巩固出现障碍，行为速度受损，无法进行多个任务，认知超载，注意力持续时间下降，焦虑和抑郁症状。
虽然纤维肌痛是与5-羟色胺能，多巴胺能和儿茶酚胺能系统中的基因多态性相关，这些多态性并非是对纤维肌痛特异性的。
有观点认为，导致与纤维肌痛相关的症状的中枢系统异常是一种正常的多巴胺相关性神经传递的中断。多巴胺在精神分裂症、帕金森氏症和成瘾症的病理中的作用是众所周知的。多巴胺被认为在常用于纤维肌痛患者中的不安腿综合征中起作用，以及在疼痛感觉和天然镇痛中起作用。因此，多巴胺传输系统中的减少可能与这种疾病有关。
多巴胺的合成减少已经在正电子发射断层扫描(PET)评估的纤维肌痛患者中报道，它表现出了几个脑区域中的多巴胺合成减少，在所述脑区域中多巴胺起到了抑制疼痛感觉的作用，所述脑区域包括间脑，丘脑，岛叶皮质和带状前回(Wood et al.，J.Neurosci.27：5506-5514，2007)。另一项研究证明，尽管健康人在张力性实验性疼痛刺激中将多巴胺释放到尾状核和壳核中(即将高张性盐水输入肌肉床中)(Scott DJ，et al.J.Neurosci.26(42)：10789-95，2006)，纤维肌痛患者不能响应于疼痛而释放多巴胺，并且在一些情况是，实际上在疼痛刺激过程中多巴胺水平降低(Wood PB.et al.J.Neurosci.25(12)：3576-82，2007)。此外，纤维肌痛患者的重要亚组在对普拉克索的受控实验中反应良好，普拉克索为多巴胺受体激动剂，选择性刺激多巴胺D2/D3受体，用于治疗两种帕金森氏病和不安腿综合征(HolmanAJ.et al.Arthritis Rheum.52(8)：2495-505，2005)。纤维肌痛的诊断通过观测的组合来进行。它们包括：广义疼痛的存在持续超过三个月(腰部上部和下部和身体的左侧和右侧，身体正面和背面，以及对18个敏感点中的至少11个施加压力时的疼痛)。
虽然没有普遍接受的纤维肌痛治疗，一些治疗可减轻症状，包括药物治疗，患者教育，运动和行为干预。
药物治疗包括非甾体抗炎药，抗抑郁药，包括TCA，SSRI和SNRI，抗惊厥药(如加巴喷丁，普瑞巴林)和多巴胺受体激动剂(如普拉克索，罗匹尼罗)。虽然这些药物都不是治愈性的，许多抗抑郁药诸如TCA有不良的副作用。
神经性厌食症
神经性厌食症(AN)的特点是对身体的重量和形状的极度关注，严格的自我强加的体重减轻，内分泌功能障碍。这些人的体重通过主动饥饿，清洗，过度运动，或其他饮食控制方法，包括减肥药或利尿药。主要是青春期女性患病，但是，大约10％被诊断的人是男性。神经性厌食症，可涉及神经生物学，心理和社会学的内容，在某些情况下可导致死亡。
该诊断标准包括的ICD-1诊断标准和DSM-IV-TR标准。根据DSM-IV-TR标准，诊断为厌食症的人必须显示下列类型的特点：拒绝维持等于或大于对于年龄和身高而言的最小正常体重(例如，体重损失导致维持低于预期体重的85％的体重；或未能在生长期间达到预期体重增加，导致体重小于预期体重的85％)；对体重增加或变得肥胖的强烈恐惧；对体重或体型的改变发生困扰，体重或体型对自我评价产生过度影响，或否认目前低体重的严重性；已经有过第一次月经但还没有绝经(初潮后，绝经前)的妇女中至少连续3次月经周期缺失。
厌食症的治疗包括行为治疗以及药物方法。药理学方法包括SSRIs或其他抗抑郁药物，但发现它们对治疗厌食症(Claudino AM.，et al.Cochrane Database Syst Rev，1，CD004365，2006)或预防复发(Walsh BT.，et.al.，AMA，295(22)，2605-12，2006)都不是广义上有效的。
厌食症可能与被干扰的5-羟色胺系统相关，特别是具有5HT1A的大脑区域(Kaye WH，et al.，Physiol Behav，86(1-2)，15-7.2005)。该系统是与焦虑，情绪和冲动控制相关的。其他假设涉及多巴胺信号通路的调节。例如，下丘脑在整合各种激素和神经信号来调节食欲和新陈代谢中是重要的，从而在体重调节的稳态中起作用。在此系统上叠加的其他神经回路可能重设稳态信号，导致暴食或厌食的极端情况。已知中脑多巴胺神经元在调解奖励行为和摄食行为的动机方面有关。最近的结果显示，在调节体内稳态系统中有关的激素也直接影响多巴胺神经元。例如，瘦素和胰岛素直接抑制多巴胺神经元，而生长素激活他们(Palmiter RD.，TrendsNeurosci.30(8)：375-81，2007)。有人提出一个过度活跃的多巴胺能神经系统可能导致与饮食失调相关的活动过度，对该系统的拮抗可能会改善相关疾病如厌食症(Verhagen LA.et al.，Eur Neuropsychopharmacol.Oct30[Epub ahead of print]，2008)，但迄今为止对于这些个体的治疗尚未取得重大进展。
从这个总结中显而易见的，有许多与抑郁症有关的疾病，综合征或病症使用抗抑郁药物治疗的，这些疾病中有许多的特征与多巴胺系统中的改变相关。
抗抑郁药的种类和作用的机制
在临床实践中使用的抗抑郁药有多种类型。抗抑郁药物的不同类型可根据基本的作用机制，包括以下内容：
1主要抑制神经元再摄取去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)并在较小程度上抑制神经元再摄取多巴胺和5-羟色胺的抗抑郁药。
2能抑制神经元的5-羟色胺再摄取(SSRI)的抗抑郁药。
3能抑制神经元再摄取多巴胺的抗抑郁药。
4抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的神经元再摄取的抗抑郁药。
5抑制5-羟色胺2型受体的抗抑郁药。
6抑制单胺氧化酶的抗抑郁药。
7直接刺激肾上腺素受体或多巴胺受体的抗抑郁药。
8情绪稳定剂/预防剂。
9用于治疗精神病但其也可治疗精神疾病中的抑郁症的抗精神病药物。
10SSRI和5HT1A刺激的维拉佐酮型组合机制。
基于上述机制，抗抑郁药包括作用于受体水平的多种不同类型的化合物。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)被认为防止突触前神经的5-羟色胺再摄取，从而保持5-HT在突触更高的水平。这些药物包括：氟西汀(Prozac)，帕罗西汀(Paxil)，依地普仑(Lexapro，Esipram)，西酞普兰(Celexa)，和舍曲林(Zoloft)。5-羟色胺-去甲肾上腺素的再摄取抑制剂(SNRI)对去甲肾上腺素和5-HT都有影响，包括：文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(cymbalta)。去甲肾上腺素能和特定的5-羟色胺能抗抑郁药被认为是通过阻断突触前α-2肾上腺素能受体增加去甲肾上腺素和5-羟色胺递送。这类中的一个药物是米氮平(Avanza，Zispin，Remeron)。去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI’s)防止由突触前神经元再摄取去甲肾上腺素，包括瑞波西汀(Edronax)。去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，包括安非他酮(Wellbutrin，zyban)，抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。三环抗抑郁药(TCA’s)阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，包括阿米替林和西帕明。单胺氧化酶抑制剂(MAOI’s)阻断酶，单胺氧化酶，其破坏神经递质多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素(正甲肾上腺素)。一个例子包括苯乙肼(Nardil)。
与抗抑郁药治疗有关的不良反应
治疗抑郁症目前可用的药物有延迟行动开始，疗效不佳，在治疗剂量存在抗胆碱作用，心脏毒性，抽搐和临床过量的风险。具体地，SSRI’s的副作用包括恶心，腹泻，头痛，和性功能障碍诸如性欲减退，未能达到高潮和勃起障碍。5-羟色胺综合征也与SSRI’s的使用相关。美国食品和药物管理局已针对所有SSRI发出黑盒警告，提示它们会使得使用所述药物的儿童和青少年自杀的可能性增加两倍(从2千至4千)。TCA’s的副作用包括口干，视力模糊，嗜睡，头晕，震颤，性问题，皮肤红疹，以及体重增加或减少。MAOI’s的副作用包括一些较罕见但严重的肝脏炎症，心脏病，卒中和癫痫发作等。MAOI’s被特别关注，因为这类药物和特定的食物(包含酪胺的那些)之间存在着潜在的致命相互作用。此外，有大量的临床抑郁个体用当前可用的治疗方法仍难以治愈，治疗效果随着时间的推移逐渐减弱。由此需要新的，副作用少的方法来治疗如抑郁的情感性精神疾病的需要。
用抗精神病蒶物治疗抑郁症
虽然使用抗精神病药物治疗抑郁症一直存在争议(M.Robertson andM.R.Trimble，J.Affective Disorders 4：173-193，1982)，认为阿莫沙平
Figure BPA00001233270800071
和曲唑酮
Figure BPA00001233270800072
对两种类型的疾病，抑郁症和精神病类型都有效果(R.Apiquian et al.，Schizophr.Res.59：35-39，2003).Robertson和Trimble总结的研究显示，甲硫达嗪，氯丙嗪，奋乃静，氟奋乃静，替沃噻吨，氟哌噻吨，和氯普噻吨和丙咪嗪，阿米替林和多塞平在治疗抑郁症，具体在精神病或精神分裂症的背景中效果相同。然而，这些抗精神病药物的剂量在治疗抑郁症时一般降低，并且可能抗精神病药物实际上只消除临床抑郁症中的焦虑因素，而不是治疗真正的临床抑郁症(M.M.Katz etal.，Depression&Anxiety 4：257-267，1996-97)。
最近，综述已经总结了低剂量非典型抗精神病药阿米舒必利(50-100mg/天)或左旋舒必利(50-150mg/日)对dysythmia，一种轻度慢性形式的抑郁症，有效，而较高剂量(～100-400mg/日)对精神病有效(L.Pani&G.L.Gessa，Mol.Psychiat.7：247-253，2002；A.Mucci et al.Pharmacol.Res.31：95-101，1995)。但是，阿米舒必利未获批准用于治疗抑郁症。这些化合物也没有被建议用于更严重的抑郁症。
S-阿米舒必利和S-舒必利的抗精神病剂量与它们和多巴胺D2受体的离解常数有关，对于S-阿米舒必利是1.8nM，对S-舒必利是9.9nM((P.Seeman.Canad.J.Psychiat.47：27-38，2002)。阿米舒必利是第二代(非常规)抗精神病药物，是一种替代的苯甲酰胺。其对于治疗精神分裂症的积极和消极症状有效。推荐的剂量为400mg/天和800mg/天。阿米舒必利显示良好的全球安全性，特别是与第一代抗精神病药物如氟哌啶醇相比。研究针对阿米舒必利对恶劣心境的抗抑郁作用并可能治疗情感性精神病和慢性疲劳综合征(Green B.et al.Curr Med Res Opin.18(3)：113-7，2002)，但这一作用的机制不确定。
氟哌啶醇
与阿米舒必利相反，氟哌啶醇是第一代“常规”抗精神病药物，并没有被考虑用于治疗抑郁症或出现与其他病症、综合征和疾病中的抑郁型症状。此类药物有很多相关的副作用。长期每天口服5-20mg氟哌啶醇会出现以下副作用。心血管影响包括：心动过速，低血压，高血压，QT间期延长和/或室性心律失常，ECG显示尖端扭转型室性心动过速，以及突然和意外死亡。中枢神经系统的影响包括锥体外系症状(EPS)，如帕金森样症状，静坐不能或肌张力障碍(包括角弓反张和眼旋危机)，迟发性肌张力障碍和迟发性运动障碍。以下是与使用标准剂量的氟哌啶醇相关的其他中枢神经系统影响：失眠，烦躁，焦虑，欣快，激动，瞌睡，抑郁，嗜睡，头痛，精神错乱，眩晕和癫痫大发作。也有人报告使用氟哌啶醇会出现抗精神病药物恶性症候群(NMS)，高热和中暑。
以下是使用氟哌啶醇的适应症的当前列表：急性精神病，如药物性精神病(LSD，安非他明，苯环利定)，急性躁狂，多动，攻击性，情绪激动，和与脑硬化相关的精神错乱，酒精辅助治疗与阿片类戒断，神经系统疾病如抽动、抽动秽语综合征、舞蹈病的治疗，严重恶心/呕吐(术后，放射和癌症化疗副作用)的治疗，重度慢性疼痛治疗的辅助治疗(总和止痛药一起)，人格障碍诸如边缘性人格障碍症和顽固性打嗝的治疗。
抑郁的动物模型
抑郁症的动物模型数量有限(S.Kapur&J.J.Mann，Biol.Psychiat.32：1-17，1992)，与大多数动物模型一样，其用于人类的适用性存在问题。不过，也有四类这种模式已经用于抗抑郁药物的开发。
1“习得性无助”模型，其中在动物暴露于不可避免的应激因子，从而减少主动活动并降低逃生的努力，其影响可由丙咪嗪，地昔帕明，amitryptiline，多塞平，伊普吲哚，米安色林，异丙烟肼和帕吉林逆转或由电击逆转(A.D.Sherman et al.，Pharmacol.Biochem.Behav.16：449-454，1982)。
2“强迫游泳测试”或“行为绝望”指老鼠被迫在有限的空间游泳。在几次尝试逃跑无望后，老鼠变得不动，一些抗抑郁药可逆转该效果。
这两个动物的“挫折”模型与临床抑郁症的相关性受到质疑(P.Willner，Psychopharmacology 83：1-16，1984)。
3针对动机和奖励，存在多种类型的大鼠行为测试。尽管多巴胺释放是这些行为的核心，抗抑郁药可能对这些测试有影响，这种测试与人类抑郁症的临床相关性受到质疑(Refs.In S.Kapur&J.J.Mann，Biol.Psychiat.32：1-17，1992)。
4虽然不是一个行为测试，抗抑郁药的一致的可靠指标是抗抑郁治疗10天或2周之后大鼠皮质中β-肾上腺素受体的密度降低，但5-羟色胺选择性摄取抑制剂是唯一的例外。这种效应不仅见于上述抗抑郁药的各种种类，而且见于其他类型的抗抑郁药物治疗，例如一氧化氮合酶抑制剂(B.Karolewicz et al.，Eur.J.Pharmacol.215-220，1999)。
多巴胺在抑郁症中的作用通过抗抑郁药的抗精神病作用显示
下面的研究就是表明多巴胺在抑郁症中的作用的一个例子。使用小鼠行为绝望实验(强迫游泳试验)表明，芹黄素明显降低小鼠强迫游泳实验中作为抗抑郁效果指标的不动时间。作者发现，芹黄素减少杏仁核中强迫游泳试验诱导的DA代谢率降低以及下丘脑中的DA代谢率的增加。相对高剂量的多巴胺D2受体拮抗剂阿氟哌啶醇(0.2mg/kg)阻断强迫游泳试验中芹黄素诱导的不动时间减少。这些结果表明，芹黄素的抗抑郁性能与多巴胺有关(T.Nakazawa et al.Biol.Pharm.Bull.，26(4)：474-80，2003)。
不同抗精神病药物对抑郁症的效果不同，有赖于临床特征和药物剂量使用。例如，一项研究检验了各种抗精神病药物治疗精神分裂症急性加重中的抑郁症状的能力。如上所述，这些影响可能表示对减少焦虑，而不是临床抑郁症的药物作用。不过，这一发现表明，各种抗精神病药物对这些忧郁症状的不同影响。例如，阿米舒必利比氟哌啶醇好。简明精神病评定量表(BPRS)焦虑/抑郁子分数(subscore)发现阿米舒必利(400-800mg/天)(5.6±6.1)明显优于氟哌啶醇(15-20mg/天)(4.4±5.5)或利培酮(8mg/天)(3.7±4.7)(P＝0.011)(J.Peuskens et al.Eur Neuropsychopharmacol.，12(4)：305-10，2002)。
这些数据表明，并非所有的抗精神病药物或其所有剂量都可抑制抑郁症状。此外，精神分裂症患者的抑郁症状如上所述与同精神分裂症或精神病无关的内源性抑郁可能有不同的反应。
此外，已知基于抗精神病药物对多巴胺D2受体的不同亲和性，抗精神病药物之间存在根本区别。举例来说，传统的抗精神病药物如氟哌啶醇和氯丙嗪紧密结合多巴胺D2受体(P.Seeman et al.，Am J.Psychiatry.156：876-884，1999)，而如喹硫平，氯氮平和阿米舒必利等较新的或非常规抗精神病药物从D2受体解离(P.Seeman et al.，Can.J.Psychiatry 47：27-38，1995)。
一种用于提高对严重抑郁的抗抑郁作用的非常规抗精神病药物的综述显示，利用抗抑郁症药物时，虽然小型临床研究似乎显示了一些改善，大型控制良好的临床研究未能显示非常规抗精神病药物对于减轻严重抑郁的有效性(Shelton RC et al.Acta.Psychiatr.Scand.(Jan 8 epub ahead of print，2008)。
多巴胺在认知中的作用
众所周知，存在多种可改善认识的药物。这类化合物包括，例如，以下药物：
莫达非尼(R.E.Morgan et al.，Pharmacol.Biochem.Behav.86：531-541，2007)，
利莫那班，多奈哌齐(L.Wise et al.，Neuropsychopharmacol.32：1805-1812，2007)，
各种草药(D.Kennedy，A.Scholey，Curr.Pharm.Des.12：4613-4623，2006)，
烟碱部分激动剂(G.Dunbar et al.，J.Clin.Pharmacol.46：715-726，2006)，
美金刚(D.R.Guay，Consult.Pharm.18：625-634，2003)，
白果树(M.Zhang，J.Cai，Behav.Pharmacol.16：651-656，2005)，
去甲肾上腺素摄取抑制剂(atomoxetine)(E.Tzavara et al.，Mol.Psych.11：187-195，2006)，
D2受体激动剂溴隐亭(R.Cools et al.，J.Neurosci.27：5506-5514，2007)，
环丝氨酸(J.E.Bailey et al.，Psychopharmacology 193：579-585，2007)，
安帕金(Cortex pharmaceuticals)，和
咖啡因。
认知包括许多内容，包括整体长期记忆，工作记忆，表现能力，动机，警觉性，情绪，注意力和注意力分散(distranctibility)等。尽管上面列出的化合物和药物可改善认知的一或两个组成部分，不存在可提高认识的所有方面和组成部分单一的化合物。
此外，这些化合物都有不良影响。例如，烟碱激动剂引起头晕，头痛，和许多其他躯体症状和体征，而美金刚可能会导致抑郁，失眠，静坐不能，情绪激动，头晕，瞌睡，烦躁，过度兴奋(D.R.Guay，Consult.Pharm.18：625-634，2003)。
在构成总体认知过程中的许多组成部分中，注意力、动机和情绪的特征是核心的。即，没有动机、缺乏注意力并处于抑郁情绪中的个体基于认知的任何评分标准都不会得高分。
多巴胺在其他疾病、综合征或病症中的作用
注意到已经显示多巴胺在通常用抗抑郁药物治疗的其他疾病、综合征或病症中起作用，包括焦虑疾病(Schneier FR.，et al.Depress Anxiety.EpubJan.2009)，创伤后应激(Noble EP.，Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.1；116B(1)：103-25；2003)，睡眠(Monti JM.，Sleep Med Rev.Apr；11(2)：113-33.Epub Feb，2007)，纤维肌痛和其他疼痛综合征(Wood et al.，J.Neurosci.27：5506-5514，2007)，偏头痛(Cologno D.et al.，Neurol Sci.，May；29 Suppl1：S166-8，2008)，遗尿和尿失禁(Ambrosini PJ.，J Clin Psychopharmacol.Oct；4(5)：247-53，1984)，厌食症(Palmiter RD.，Trends Neurosci.30(8)：375-81，2007)和贪食症(Capasso A.，et al.Rev Recent Clin Trials.Jan；4(1)：63-9，2009)。
发明内容
由于与目前认可的抗抑郁药相关的不良反应数量相对较高，临床上大量抑郁症个体对目前可用的治疗难以治愈的事实，以及治疗效果随时间减弱，有必要采取新的办法治疗临床抑郁症。此外，还有一个新的办法来治疗优势对其使用抗抑郁药剂的其他疾病、综合征或病症的抑郁相关症状。本发明描述了用于治疗临床抑郁、认知和/或对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病的新的组合物和方法，预期其导致药效干烧以及更容易被抑郁患者或认知减弱的个体接受。本发明基于低水平的突触后受体超敏性，其由功能型或“高亲和力”状态的受体的水平控制，可以同时介导抗抑郁和促认知行为这两个过程。
本发明包括一种治疗抑郁症，提高认识，和/或治疗对其开具抗抑郁药的其他病症、综合征或疾病的方法，包括给予需要的对象一定的量的受体抑制剂，所述的量有效提高高亲和力状态受体的量、诱导受体超敏性，其中所述受体的状态与抑郁症、认知和/或对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病相关。
在另一个方面，该方法还包括在诱导受体超敏性之后停止给予所述受体抑制剂，然后在足以使得受体超敏性降低的时间之后重新开始给药所述的受体抑制剂，并且任选重复所述停止和重新开始给药的循环可有效治疗抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的一段时间。
本发明还包括利用受体抑制剂来治疗抑郁症，改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药的其他病症、综合征或疾病，其中所述受体抑制剂使用的量和时间可有效提高高亲和力状态受体的量、诱导受体超敏性，其中所述受体的状态与抑郁症、认知和/或对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病相关。一个实施方案中，在诱导受体超敏性之后停止给予所述受体抑制剂，然后在足以使得受体超敏性降低的时间之后重新开始给药所述的受体抑制剂，并且任选重复所述停止和重新开始给药的循环可有效治疗抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的一段时间。
一个实施方案中，使用一种以上受体抑制剂，每种都作用于与抑郁症、认知和/或对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病的相同或不同的受体。
一个实施方案中，所述与抑郁症、认知和/或对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病的相同或不同的受体是多巴胺D2受体。
一个实施方案中，可有效提高高亲和力状态受体的量、由此诱导受体超敏性的量的多巴胺D2受体抑制剂的量是多巴胺D2受体抑制剂的常规日抗精神病剂量的大约1-10％或11-30％。
低剂量多巴胺D2受体抑制剂，可避免任何帕金森氏症或锥体外系反应，任选与间歇给药组合，这是导致多巴胺D2受体超敏性的独特设计。多巴胺超敏性由多巴胺D2受体抑制剂诱导高亲和力状态多巴胺D2受体或D2Z高的比例增加来介导。本发明的方法可用于氟哌啶醇和其他抗精神病药物以及其他与抑郁症、认知和/或对其开具抗抑郁药的其他病症、综合征或疾病相关的受体。
一个实施方案中，所述对其开具抗抑郁药的其他病症、综合征或疾病包括但不限于：焦虑症，创伤后应激，恐惧症，睡眠障碍，运动障碍，纤维肌痛和其它疼痛综合征，慢性疲劳综合征，偏头痛，遗尿，膀胱过动症，厌食症和/或贪食症，强迫症，揪头发，咬指甲和磨牙，其症状利用标准抗抑郁药物治疗。
本发明的其他特征和优势将从以下详细说明显而易见。但是应理解，下述详细说明以及具体实施例在描述本发明优选实施方案时仅仅作为举例，在本发明精神和范围之内的各种改变和修饰对于本领域术人员而言都是显而易见的。
发明详述
本申请描述了低剂量氟哌啶醇或其他抗精神病药物的抗抑郁或促认知作用，其基于所述药物提高高亲和力状态多巴胺D2受体的比例的能力。这导致精神运动性活动的增加和抗抑郁和促认知行为的增加。这一结果可延及其他受体抑制剂，其能提高这些高亲和力状态受体的比例。
已知患有临床抑郁症的个体释放异常低的量的去甲肾上腺素和多巴胺(G.Lambert et al.，Arch.Gen.Psychiat.57：787-793，2000)。虽然高剂量氟哌啶醇很容易增加动物和人类大脑的不同区域中多巴胺的释放，这种增加的释放对于缓解抑郁症并非有效，因为高剂量阻断大多数的多巴胺D2受体(T.Zetterstrom et al.，Eur.J.Pharmacol.106：27-37，1984；B.H.C.Westerink etal.，Eur.J.Pharmacol.361：27-33，1998；R.Davila et al.，Arch.Gen.Psychiat.45：564-567，1988；I.Elman et al.，Neuropsychopharmacology 27：293-300，2002)。
抗抑郁药物也用于治疗或改变其他综合征，病症或疾病的抑郁症状。
通过解释而非限制的方式，在下文中解释多巴胺和多巴胺受体以及纤维肌痛患者经历的痛苦的关系。对纤维肌痛的特点之一是全身慢性疼痛和身体的柔软，往往伴随情感障碍。有越来越多的证据表明，纤维肌痛可能涉及的脑调节系统功能紊乱。虽然大脑多巴胺最出名的是它在愉悦，动机和运动控制中的作用，多巴胺似乎也参与痛觉调节。由于多巴胺参与痛觉调节和情感加工，据推测纤维肌痛可能参与多巴胺能神经传递的干扰(Wood PB.et al.，Eur J Neurosci.，25(12)：3576-82，2007)。在由Wood等人进行的研究中，纤维肌痛患者以及对应的健康对照者经受通过将高张盐水注入胫前肌产生的深部肌肉疼痛。PET则用来测定多巴胺响应于疼痛刺激的内源性释放，由此在诸如导致疼痛的高张盐水和不导致疼痛的普通盐水的过程中在脑中测定[(11)C]-雷氯必利(D2/D3配体)的结合。从行为的角度看，经历高涨盐水的纤维肌痛患者比健康对照对象更痛苦。对照对象在痛性刺激过程中在基底节中释放多巴胺，而纤维肌痛患者则不会。在对照对象中，与多巴胺释放量感受到的痛苦的量相关但是在纤维肌痛患者中没有观察到所述的关联。这是纤维肌痛患者对疼痛的多巴胺反应异常的第一个直接证据。纤维肌痛患者中破坏的多巴胺能反应性是导致纤维肌痛中全身性疼痛和不适的关键因素。通常开具抗抑郁药物来减轻慢性疼痛的抑郁症状。但是作者建议利用多巴胺能药物治疗以增加突触前多巴胺水平从而改善疼痛反应。虽然这可短期显示一些好处，但这种治疗随着时间进展对其他这样的药物会产生类似的问题，包括毒性，药物有效性的减弱等。本发明提供了下述方法和组合物来解决这些问题：通过提高多巴胺受体对内源性多巴胺的敏感性，使得尽管响应于疼痛释放的多巴胺的量较低，多巴胺仍会促进敏化的多巴胺受体，使得对疼痛的反应正常化。
多巴胺D2受体与创伤后应激障碍，运动障碍，偏头痛有关。事实上，在患有各种疾病的人类中的表型差异都与多巴胺D2的变体相关。包括携带多巴胺D2A1等位基因的对象的脑中D2多巴胺受体数目减少(NobleEP.，Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.1；116B(1)：103-25；2003)。本发明提供了下述方法和组合物来解决这些问题：通过提高多巴胺受体对内源性多巴胺的敏感性，使得尽管多巴胺受体数量减少或响应于疼痛刺激释放的多巴胺的量较低，多巴胺仍会刺激敏化的多巴胺受体，有效地使得对疼痛的反应正常化。
已经发现利用抗抑郁药物(正常抗抑郁剂量)的治疗使得对作用于多巴胺D2受体的激动剂的行为反应敏感化(所谓的多巴胺超敏性，Willner，P.International Clin.Psychopharm.12(Supplement 3)：S7-S14，1997；Healy，E.etal.J.Psychopharm.14：152-156，2000；C.Spyraki and H.C.Fibiger，Eur.J.Pharmacol.74：195-206，1981；S.Kapur and J.J.Mann，Biol.Psychiatry 32：1-17，1992)。所述的敏感化行为大概辅助激发临床抗抑郁和促认知作用；但是，这些效果也伴随大量副作用。
已经发现，所有抗精神病药物阻断直接关系到其抗精神病药物临床药效的多巴胺D2受体(P.Seeman et al.，PNAS，1975)。
本申请涉及新的、迄今未公开的组合物和方法，其用于产生受控的受体超敏性，同时对于治疗抑郁症、改善认知和/或治疗或改变其他综合征、病症或疾病的抑郁症状而言具有低毒性。
本发明包括治疗抑郁症，改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的方法，包括给予需要的对象一定的量的受体抑制剂，所述的量有效提高高亲和力状态受体的量、诱导受体超敏性，其中所述受体的状态与抑郁症、认知和/或对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病相关。
在另一个方面，该方法还包括在诱导受体超敏性之后停止给予所述受体抑制剂，然后在足以使得受体超敏性降低的时间之后重新开始给药所述的受体抑制剂，并且任选重复所述停止和重新开始给药的循环可有效治疗抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的一段时间。
本发明还包括利用受体抑制剂来治疗抑郁症，改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药的其他病症、综合征或疾病，其中所述受体抑制剂使用的量和时间可有效提高高亲和力状态受体的量、诱导受体超敏性。一个实施方案中，在诱导受体超敏性之后停止给予所述受体抑制剂，然后在足以使得受体超敏性降低的时间之后重新开始给药所述的受体抑制剂，并且任选重复所述停止和重新开始给药的循环可有效治疗抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的一段时间
本发明一个方面包括作用于多巴胺D2受体的多巴胺D2受体抑制剂包括但不限于氟哌啶醇的组合物的用途，本发明另一方面包括影响一或多个与抑郁、认知和/或对其开具抗抑郁药物的综合征、病症或疾病相关的其他受体的其他药剂的用途，所述其他受体包括例如5-羟色胺受体和众数肾上腺素能受体以及其组合。本发明的该方面由此包括使得一或多个这些受体被受控超敏化用于治疗临床抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病。
本发明一个实施方案中，所述对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病包括但不限于焦虑症，创伤后应激，恐惧症，睡眠障碍，运动障碍，纤维肌痛和其它疼痛综合征，慢性疲劳综合征，偏头痛，遗尿，膀胱过动症，厌食症和/或贪食症，强迫症，揪头发，咬指甲和磨牙。另一实施方案中，这这些其他综合征、病症或疾病中，本发明的方法治疗与其相关的抑郁症状。
本发明另一实施方案中，本发明的方法和用途用于治疗抑郁和/或改善认知。
本领域还已知诱导受体超敏性的化合物。“诱导受体超敏性”指可在对象脑中产生增加数量或提高密度或量的高亲和力状态受体，尤其是与对照水平相比。
“增加”是指变量中任何可检测到的提高，例如对象脑中高亲和力状态受体的量或受体超敏性，例如与对照水平相比。
“降低”指变量中任何可检测到的减少，例如对象脑中高亲和力状态受体的量或受体超敏性，例如与对照水平相比。
本发明的实施方案中，用于刺激多巴胺D2受体的超敏性的多巴胺D2受体抑制剂抗精神病药物，包括但不限于选自氟哌啶醇，氯丙嗪，氟奋乃静，吗茚酮，替沃噻吨，甲硫达嗪，三氟拉嗪，洛沙平，奋乃静，丙氯拉嗪，匹莫齐特和zuclopenthixol的常规抗精神病药物，和选自阿立哌唑(Abilify)，氯氮平(Clozaril)，奥氮平(Zyprexa)，奥氮平/氟西汀(Symbyax)，喹硫平(Seroquel)，利培酮(Risperdal)和齐拉西酮(Geodon)的非常规抗精神病药物。另一实施方案中，多巴胺D2受体抑制剂是氟哌啶醇。
本发明另一实施方案中，有效提高多巴胺D2高受体的量、诱导多巴胺超敏性的多巴胺D2受体抑制剂的量，是如在抑郁症动物模型或在人中利用抑郁症评分系统例如汉密尔顿抑郁量表(Hedlung and Vieweg，Journalof Operational Psychiatry，1979，10：149-165)和记忆测定所显示的导致多巴胺D2超敏性和/或增强的抗抑郁和/或促认知效果的量或剂量。应理解，具有不同效力和剂量的多巴胺D2受体抑制剂应根据药效调节，本发明一个实施方案中所述剂量约为所述药剂常规日抗精神病剂量的1-10％或11-30％。本发明另一实施方案中，低剂量氟哌啶醇的口服制剂例如被配制成适宜的片剂、胶囊或滴剂，其中包含0.05-2mg，适宜地0.1-0.5mg，或更适宜地0.2，0.3或0.4mg氟哌啶醇每剂量单位。另一实施方案中，本发明的化合物开始可以适宜剂量给药，所述剂量可按需要根据临床反应调节。
本发明另一实施方案中，将使用以导致受体超敏性和/或抑郁减轻和/或促认知作用提高的剂量方案将被确定为这样的方案，其结合适宜的剂量导致如在抑郁动物模型或人中利用常规抑郁评分系统显示受体超敏性和/或增加的抗抑郁和/或促认知效果。剂量方案预计将根据用于最大化抗抑郁和/或促认知效果的具体受体抑制剂而改变。如上所述，以及在另一实施方案中，在诱导受体超敏性之后停止给予或使用所述受体抑制剂，然后在足以使得受体超敏性降低的时间之后重新开始给药所述的受体抑制剂，并且任选重复所述停止和重新开始给药的循环可有效治疗抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的一段时间。剂量方案的实例包括，但不限于：定量给予1-10天的多巴胺D2受体抑制剂然后定量给予1-10天的安慰剂；定量给予6-10天的多巴胺D2受体抑制剂，然后定量给予6-10天的安慰剂；定量给予7，8或9天的多巴胺D2受体抑制剂然后定量给予7，8和9天的安慰剂。任选重复定量给予抑制剂和安慰剂能有效治疗抑郁症，改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病的一段时间。剂量方案的另一实例如下：每周服用3次活性受体抑制剂(周一、周三和周五)，然后在其他时间包括周末服用安慰剂。受体抑制剂给药方案的持续时间可进行调整以保证本领域技术人员获得持续的抑郁减轻和认知提高的作用。
另一实施方案中，给药的多巴胺D2受体抑制剂的量在定量给药时间期间逐渐增加或分级。该分级剂量可避免任何可能的轻微的副作用或万一发生轻微的副作用允许个体习惯于任何轻微的副作用如头痛。受体抑制剂的量在定量给药期间适度逐渐增加基于多巴胺超敏性可在治疗完成前被突破的原则。所述被突破的多巴胺超敏性已知见于给予较高剂量氟哌啶醇的动物中(Samaha，A.-N.，Seeman，P.，Stewart，J.，Rajabi，H.，Kapur，S.：“Breakthrough”dopamine supersensitivity during ongoing antipsychotictreatment leads to treatment failure over time.J.Neurosci.27(11)：2979-2986[2007])。虽然治疗过程中可疑欢迎突破多巴胺超敏性，其被认为能更好完成并巩固超敏性而非在治疗循环完成之前停止治疗。
本发明另一实施方案中，给予有效提高多巴胺D2高受体的量、诱导多巴胺超敏性的量的多巴胺D2受体抑制剂之后有2％-10％的受体被占据。本发明中包含的受体占据的其他实例是11％-15％，16％-20％或20％-25％。另一实施方案中，引起抑郁减轻、认知改善和/或其他综合征、病症或疾病的抑郁症状改善的受体结合程度随受体抑制剂而变化。
低剂量受体抑制剂和新给药方案的组合导致与高亲和力状态受体的比例增加相关的持续的超敏性。高亲和力状态受体比例的持续增加导致抗抑郁活性，改善的认知和/或其他综合征、病症或疾病的抑郁症状改善。事实上，已经有研究(P.Seeman，Unpublished Results)显示许多常用抗抑郁药物(如氟西汀，丙米嗪)引起动物中的多巴胺行为超敏，而在同一行为多巴胺超敏性与提高的D2高受体有关。此外，在动物中多巴胺D2高增加导致轻微多动症(P.Seeman et al.，PNAS Mar 1，2005)，其是上述动物模型中抗抑郁效果的一个指标。
低剂量氟哌啶醇及低剂量其他抗精神病药物尚未用于临床作为抗抑郁药或促认知化合物。
本文中所使用的术语“认知”是指与习得性学习，记忆巩固和提取相关的任何过程。
本文中所使用的术语“抑郁症”是指“临床抑郁症”或“严重抑郁症”。
本文中所使用的术语“受体超敏性”是指受体的状态，导致与相应对照相比对低剂量或量的激动剂的刺激的反应增强。连接G蛋白的受体(有很多种类)可以两种状态存在。一种状态对天然受体激动剂具有高亲和力，该状态称为高亲和力状态。另一种状态对天然受体激动剂具有低亲和力，该状态称为低亲和力状态。例如，多巴胺这种D2受体的天然受体激动剂在高亲和力状态或D2高的解离常数是1.5nM，其低亲和力状态或D2低的解离常熟为大约200-2000nM。根据体外或体内的局部情况，所述两种状态迅速互相转变。由于高亲和力状态被认为是功能状态(S.R.George et al.，Endocrinology 117：690，1985)，“脱敏”的过程在高亲和力状态转变为低亲和力状态的任何时间发生。
低剂量氟哌啶醇在动物中是一种有效的抗抑郁药或认知增强剂，其至少部分涉及其对D2高受体的提高作用，并且在本发明的实施方案中，对临床抑郁症，认知减弱和/或有效改善其他综合征、病症或疾病的抑郁症状有效。虽然常用的氟哌啶醇抗精神病药物剂量是5至20mg每天(口服剂量)，本发明的方法提倡的抗抑郁促认知剂量为0.05mg-0.5mg(口服)，每天给药大约3-大约10天，适宜地为5-7天。一个实施方案中，所述剂量被保持或停止以后并在1或2周后重新开始，这有赖于患者临床状态。另一实施方案中，氟哌啶醇的量在治疗期间逐渐增加。例如，给予低剂量氟哌啶醇7天来通过逐渐诱导多巴胺超敏性来缓解抑郁，其通过如下口服给予氟哌啶醇来进行：第1天为0.2mg，第2天0.2mg，第3天0.25mg，第4天0.25mg，第5天0.25mg，第6天0.3mg和第7天0.3mg，然后完全停止给药指导临床指示重复治疗。另一实施方案中，氟哌啶醇剂量在治疗期间保持。例如，给予低剂量氟哌啶醇7天来通过诱导多巴胺超敏性来缓解抑郁，其通过如下口服给予氟哌啶醇来进行：0.25mg，每天一次，7天，然后完全停止给药指导临床指示重复用药。本发明另一实施方案中，每天给药的量的确定考虑到体重指数，保证该剂量足以诱导超敏性。本发明另一实施方案中，所述剂量形式可为吸塑包装，病人可服用每天一剂，其中一系列的剂量针对活性物质，另一系列的剂量是安慰剂。该实施方案允许患者每天服用一剂，以保持稳定剂量方案，允许医师确定需要多少活性药剂，然后给予安慰剂保持维持超敏性。应注意到对于任何实施方案所述剂量和给药间隔可被调整以提供抗抑郁效果或减轻与抑郁症相关的症状。这些剂量和给药方案均为举例而非限制。
受体抑制剂包括氟哌啶醇可以任何药学上可接受的形式使用，包括盐，溶剂化物和其前体药物。
术语“药学上可接受的”，是指与动物尤其是人类的治疗相容。
术语“药学上可接受的盐”指盐或酸加成盐，其适合或与患者治疗相容。
术语“药学上可接受的酸加成盐”指任何碱性化合物的无毒的有机或无机盐。形成适宜盐的举例性无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，以及金属盐，诸如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适宜盐的示例性有机酸包括单-，二-和三羧酸诸如甘醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，维生素C，马来酸，苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸和水杨酸诸如P-甲苯磺酸和甲磺酸。但或二酸盐都可形成，所述盐可以水合、溶剂化或基本无水形式存在。通常，酸加成盐更溶于水和各种亲水性有机溶剂，并通常显示高于其游离碱形式的更高的熔点。选择本领域技术人员已知如何选择适宜的盐。
术语“药学上可接受的碱加成盐”指任何酸性化合物的任何无毒的有机或无机盐碱加成盐。形成适宜盐的示例性无机碱包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁或氢氧化钡。形成适宜盐的示例性有机碱包括脂肪族，脂环族或芳香族有机胺诸如甲胺，三甲胺和甲基吡啶，烷基胺或氨。选择本领域技术人员已知如何选择适宜的盐。
所需化合物盐通过使用标准的技术形成。例如，中性化合物用酸或碱在适宜溶剂中处理，形成的盐通过过滤，提取或任何其他合适的方法分离。
术语“溶剂”在本发明指化合物，或化合物的药学上可接受的盐，其中适宜溶剂的分子被掺入晶格中。合适的溶剂是在给予的剂量下生理耐受的溶剂。合适的溶剂例如乙醇，水等等。当水作为溶剂，分子是被称为“水合物”。该化合物的溶剂化物的形成将取决于该化合物和溶剂。一般来说，溶剂化物通过将化合物溶于适宜溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂分离所述溶剂化物。该溶剂化物在室温条件下通常是干燥的或是共沸物的形式。
本发明的范围还包括受体抑制剂的前体药物。通常，所述前提药物是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为其理论上所来源的化合物。前体药物也可为与羟基或氨基形成的常规酯。例如，化合物中常见的OH或NH基团可利用活化的酸在碱的存在下酰化，并任选在惰性溶剂中(例如酰基氯在吡啶中)。一些用作前体药物的常见的酯是苯基酯，脂肪族(C8-C24)酯，酰基氧基甲基酯，氨基甲酸酯和氨基酸酯。在其它实施方案中，所述前体药物是所述化合物中的一个或多个羟基基团被掩盖为能在体内转化为羟基基团的那些。选择和制备适宜前体药物的常规方法描述于例如“Designof Prodrugs”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
术语“治疗”是获得有益的或理想的效果包括临床结果的方法。有益的或理想的临床结果可以包括但不限于，减轻或缓解一个或多个症状或病症，减小疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，预防疾病传播，延缓或减缓病情发展，缓解或缓和疾病状态，和康复(不论全部或部分)，无论是可检测到或不可检测到。“治疗”也意味着在不接受治疗的情况下较预期生存而言延长生存。
给予的治疗是否影响疾病、病症或综合征的“治疗”可利用本领域已知的标准测定法测定。例如，汉密尔顿抑郁量表(Hedlung and Vieweg，Journal of Operational Psychiatry，1979，10：149-165)，降低疼痛的感觉的测定和记忆测试。
“缓和”疾病或病症指与不治疗该病症的情况相比，病症或疾病的程度和/或不良临床表现被减少和/或进展的时间过程被减慢或延长。
术语“预防”或“防止”或同义词指减少患者逐渐受累于抑郁症、认知降低和/或其他综合征、病症或疾病的风险或可能性。
术语“对象”或“患者”或同义词包括所有动物，具体是哺乳动物，包括人。对象或患者适宜地是人。
受体抑制剂适宜地配制成药物组合物，用于以适合体内给药的生物相容形式给予人对象。
本发明的化合物可利用制备可给予对象的药物学可接受组合物的制备物的已知方法制备，从而有效量的活性物质与药物学可接受的载体组合。适宜的载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，USA 1985)。基于此，所述组合物包括，但不限于所述物质的溶液以及一或多种药物学可接受的载体或稀释剂，并包含在具有适宜pH和与生理液体等渗的缓冲溶液中。
根据本发明的方法，所述化合物，其盐或溶剂化物可根据所选给药途径以多种形式给予患者，本领域技术人员将理解这一点。本发明的组合物可通过口服，注射，经颊，舌下，鼻，直肠，补片，泵或透皮给药的方式给予，并相应地配制药物组合物。胃肠外给药包括静脉注射，腹腔，皮下，肌肉注射，透皮，经鼻，肺内，鞘内注射，直肠和局部给药模式。胃肠外给药可通过持续输注一段选择的时间来进行。
所述化合物可口服给药，例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起，或包封在硬或软壳凝胶胶囊中，也可压成片，或可能被掺入食品。口服治疗性给药的化合物可与赋形剂混合并以可消化片剂、经颊片剂、含片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。
所述化合物也可胃肠外给药。可在水中适宜地混合表面活性剂诸如羟丙基纤维素来制备溶液。可在甘油，液体聚乙二醇，DMSO及其混合物(加或不加乙醇)以及油中制备悬浮液。在常规储存和使用条件下，这些制备物包含防腐剂防止微生物生长。本领域技术人员理解如何制备适宜的制剂。选择和制备适宜制剂的常规方法和成分描述于例如Remington′sPharmaceutical Sciences(1990-18th版)和1999年出版的The United StatesPharmacopeia：The National Formulary(USP 24NF19)。
适合注射使用的药物的形式包括无菌水溶液或分散液以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。所有情况中，所述形式必须是无菌的并且必须是液体从而可利用注射器注射。安瓿是方便的单位剂量。
经鼻给药的组合物可以方便地配制为气溶胶，滴剂，凝胶和粉末。气雾剂通常包括活性物质在生理学可接受水性或非水溶剂中的溶液或细悬浮液，并通常以单剂量或多计量以无菌形式存在密封的容器中，其可采用药筒的形式或可利用自动装置补充备用。任选，密封的容器可为单一的分配设备，如单剂量鼻吸入器或装配有一次性计量阀的气溶胶分配器。当剂量形式包括气溶胶分配器的时候，其包含可为压缩气体诸如压缩空气的推进剂或诸如氟氯烃的有机推进剂。气溶胶剂型也可以采取泵-喷嘴的形式。
适于经颊或舌下给药的组合物适合包括片剂，含片，以及锭剂，其中的活性成分与载体诸如糖，阿拉伯胶，黄蓍胶，或明胶和甘油配制在一起。为直肠给药的组合物可方便地配制成含有常规栓剂基诸如可可脂的栓剂的形式。
局部使用的组合物可包括例如丙二醇，异丙醇，矿物油和甘油。适于局部给药的制剂包括液体或半液体制备物诸如搽剂，洗剂，applicants，水包油或油包水乳液诸如霜剂，药膏或贴剂，或溶液或悬浮液诸如滴剂；或固体控释形式诸如透皮贴剂。除上述成分，局部制剂可包括一个或更多其他成分如稀释剂，缓冲液，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂例如甲基羟基(包括抗氧化剂)，乳化剂等等。
持续或直接释放组合物可配制成如脂质体，胶束，微粒，纳米粒子，微球，纳米球或其中的活性成分被可差异降解的涂层如微胶囊、多种涂料等保护的那些形式。也可以冷冻干燥本发明的化合物和使用所得的冻干产物，例如用于制备用于注射的产物。
所述化合物可单独或与药学上可接受的载体组合给予对象(如上所述)，所述载体的比例是由该化合物的溶解度和化学性质，选择的给药途径和标准药物学实践决定的。
本发明的化合物和/或组合物的剂量可根据许多因素改变，诸如化合物的药效学性质，给药方式，接受者的年龄、健康和体重，症状的性质和程度，治疗频率和同时使用的治疗的类型(如果存在的化)，待治疗对象中所述化合物的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定适宜剂量。
低剂量氟哌啶醇口服制剂可以配制为，优选片剂，胶囊剂，或滴剂，其中含有0.05-2mg，适宜地0.1-0.5mg，更适宜0.2，0.3或0.4mg本发明所述的氟哌啶醇每剂量单位。本发明所述的化合物开始可以适当的剂量给药，所述剂量可按需要根据临床反映调整。
在本发明的范围，术语“包括”及其衍生术语为开放式的术语，其规定了所述性质、元件、成分、组、整数和/或步骤的存在，但不排除其他未叙述的性质、元件、成分、组、整数和/或步骤的存在。前述内容也适用于具有类似含义的术语，“包括”，“具有”以及其衍生术语。最后，程度术语诸如“基本上”，“大约”和“约”指与修饰的术语的合理量的偏离，但最终结果无明显改变。所述程度术语应理解为包含至少±5％的偏差，条件是这种偏差不会背离所修饰术语的含义。
以下实施例是为了辅助本发明的理解，而非也不应理解为以任何方式限制权利要求中所述的本发明。
实施例
实施例1：将低剂量氟哌啶醇给予大鼠
氟哌啶醇治疗人精神病的常规剂量为5mg/天-20mg/天，连续给药。正电子发射断层扫描发现，这些治疗剂量已知占据了人脑中60％-70％的多巴胺D2受体。在大鼠中，在5-20mg/天的人用氟哌啶醇剂量相当于0.04-08mg/kg(S.Kapur，S.C.Vanderspek，B.A.Brownlee，J.N.Nobrega，Antipsychotic dosing in preclinical models is often unrepresentative of theclinical condition：A suggested solution based on in vivo occupancy.J.Pharmacol.Exper.Therap.305：625-631，2003)。
然而，一个惊人的发现是，在大鼠中使用0.03mg/kg-0.005mg/kg的氟哌啶醇(明显低于临床使用的剂量)导致D2高受体的水平或比例适度增加2倍。所述动物显示提高的运动和活跃的探索，类似于人中的好奇度增加和健康的提高。例如，下表1的数据显示，大鼠中0.005mg/kg氟哌啶醇(i.p.)诱发D2高受体在3-5天之中增加2倍。
表1中的数据表明，非常低剂量的氟哌啶醇，0.005mg/kg，在3-5天中提高D2高受体大约2被。在3-5天或停止给予氟哌啶醇时，这些大鼠显示自发增加的运动和健康状况，表现为它们更积极地整饰自己。这些数据表明低剂量氟哌啶醇的抗抑郁或促认知效果，无论是在用药时还是撤回药物时。
氟哌啶醇这些数据只是伴随其他抗精神病药物出现的普通现象的一个实例。例如使用给予大鼠常规抗精神病剂量的10％的剂量以下药物(每天经腹腔给药，持续9天)提高对照组中D2高的20％的比例到插补值30-45％(氯氮平，3.5mg/kg)，35-40％(奥氮平，0.075mg/kg)，40％(奥氮平，0.075mg/kg)和40％(喹硫平，2.5mg/kg)。
此外，D2高水平上升到40％是与这些大鼠中活跃的探索行为相关的。例如，在基于其自发探索行为分成高度好奇和低度好奇而选出的一系列大鼠(出生一个月)中，低度好奇的动物显示D2高水平平均为22.5±1.5％，相比而言，高度好奇的动物显示D2高水平为43.8±4.4％(见表2)，没有任何重叠。
因此，在表1和表2中的数据表明，D2高水平增加2倍导致更积极，更好奇，更主动，和“较不抑郁”的大鼠。
实施例2：竞争结合分析
用于测量高亲和力状态D2受体的比例的方法如下。(一般方法也可用于测量化合物对于任何具体受体的竞争性效力)。
CO2安乐死后，大鼠大脑被立即删除，取出纹状体并在-80℃冷冻备用。在缓冲液(4mg冷冻纹状体每毫升由50mM Tris-HCl[pH7.4，在20℃]，1mM的EDTA，5Mm KCl，1.5mMCaCl2；120mM NaCl组成)中使用Teflon-glass匀浆器，利用以500rpm旋转的活塞，以10个上下冲击玻璃容器，从而对纹状体进行匀浆。所述匀浆物没有被洗涤，因为已知30-50％的D2受体会通过该步骤而损失。
[3H]多潘立酮通常作为[苯基-3H(N)]多潘立酮(42-68Ci/mmol)由PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA合成，并以终浓度2nM使用。[3H]多潘立酮相对于大鼠纹状体的多巴胺D2受体的解离常数Kd是0.47nM。
纹状体中的D2高受体的比例通过多巴胺与2nM[3H]多潘立酮竞争来测定，如下所述。孵化管(12×75mm，玻璃)按下列顺序接收，0.5毫升缓冲液(含不同浓度的多巴胺，有或没有终浓度为10μm的S-舒必利来定义多巴胺D2受体的非特异性结合)，0.25ml[3H]多潘立酮，和0.25ml纹状体匀浆物。载有的总体积为1毫升的孵化管在室温(20℃)保温2h，之后保温物使用12孔细胞收获仪(Titertek，Skatron，Lier，Norway)和缓冲液预浸泡的玻璃纤维过滤垫(Whatman GF/C)过滤。过滤保温物之后，用缓冲液洗涤过滤垫15秒(7.5ml缓冲液)。过滤垫被取出，放置在闪烁聚苯乙烯minivial中(7ml，16x54mm；Valley Container Inc.，Bridgeport，Conn.)。该minivial接收4ml每种闪烁体(Research Products International Corp.，Mount Prospect，IL)，然后在Beckman LS5000TA闪烁谱仪中以55％的效率监测氚6小时。2nM[3H]多潘立酮的特异性结合定义为总结和减去存在10μm的S-舒必利的条件下的结合。高亲和力阶段出现于1至100nM多巴胺的条件下，而低亲和力阶段出现于100至10,000nM多巴胺的条件下。两个阶段被明确且一致地划分，不需要电脑辅助将数据分为高亲和力和低亲和力组成部分。此外，试验之间高亲和力阶段中D2受体的比例非常相一致，进一步避免了对电脑辅助分析的需要。
Cheng-Prusoff方程(Cheng and Prusoff，1973)用于从多巴胺/[3H]多潘立酮竞争曲线中抑制50％高亲和力组分(IC50％)或50％低亲和力组分的浓度产生多巴胺解离常数(Ki值)。所用Cheng-Prusoff方程的形式是Ki＝IC50/(1+C/Kd)，其中C是配体终浓度和Kd是[3H]多潘立酮的解离常数，其可从独立的组织结合饱和实验直接确定(即Scatchard图)。
虽然克隆的受体可用于研究除外D2的其他受体的性质，利用大鼠脑组织研究受体的高亲和力状态。
克隆的多巴胺D1受体利用终浓度1.25nM的[3H]SCH23390(Kd 0.5nM)测定，并利用1μM(+)-布他拉莫确定非特异性结合。
与克隆的多巴胺D3受体的竞争利用2nM[3H]雷氯必利(Kd 1.6nM)进行，并利用10μM S-舒必利来确定非特异性结合。
与毒蕈碱受体的竞争利用克隆的M1受体或大鼠额叶皮层，0.6nM[3H]QNB进行，并利用200nM阿托品确定非特异性结合。
与克隆的5-羟色胺-1A受体的竞争利用1.4nM[3H]8-OH-DPAT(Kd 1.5nM)进行并利用100μM 5-羟色胺确定非特异性结合。
与5-羟色胺-2A受体的竞争利用利用大鼠额叶大脑皮质组织或克隆的5-羟色胺-2A受体，1nM[3H]酮色林进行，并利用10μM5-羟色胺确定非特异性结合。
与alpha-1-肾上腺素受体的竞争利用大鼠大脑皮质组织，1.5nM[3H]哌唑嗪进行，并利用10μM肾上腺素确定非特异性结合。
与alpha-2A-肾上腺素受体的竞争利用人克隆的大鼠受体(Sf9细胞中)，2.1nM[3H]育亨宾进行，并利用100μM肾上腺素确定非特异性结合。
与beta-肾上腺素受体的竞争利用大鼠大脑皮质组织，0.5nM[3H]二氢烯丙洛尔进行，并利用200nM普萘洛尔确定非特异性结合。
该化合物的解离常数K通常作为C50％/[1+C*/Kd]计算，其中C50％是抑制50％配体结合的药物浓度，C*为配体浓度，Kd是配体解离常数，如利用配体浓度范围从分离的实验获得的那样。
利用上述体外方法，氟哌啶醇对各受体的效力是：
对多巴胺D2受体(克隆)的Ki：0.7nM
对alpha-肾上腺素受体(大鼠皮质)的Ki：6.1nM
对5-羟色胺-2A受体(大鼠皮质)的Ki：37nM
对毒蕈碱受体(大鼠皮质)的Ki：＞10,000nM
对多巴胺D1受体(大鼠纹状体)的Ki：55nM
对alpha-2A-肾上腺素受体(克隆)的Ki：600nM
对组胺-1受体(大鼠皮质)的Ki：366nM
D2受体被占据的比例f，如下计算
f＝C/(C+Ki)，其中C是氟哌啶醇在被治疗患者血浆或脑脊液中的浓度，Ki是氟哌啶醇的解离常数，对于D2受体为0.7nM。
当使用低剂量氟哌啶醇时，比如每天0.4mg，氟哌啶醇血浆浓度预计为激发抗精神病作用浓度(0.075-0.15nM)的1/20-1/10，即血浆或脑脊液中为1.5nM。
因此，每天0.4mg氟哌啶醇剂量将占据大约5％或10％的D2受体，足以发挥抗抑郁作用，但不足以显示抗精神病作用或激发帕金森症表现。
实施例3：低剂量氟哌啶醇治疗7天后抑郁症患者的初步临床观察
为了评估低剂量氟哌啶醇对抑郁症患者的效果，对以小组给予低剂量氟哌啶醇并在给药后观察一段时间的患者进行临床观察。
所有受试者都是一家三级医院的治疗抗性抑郁症临床患者。治疗抗性定义为在进入临床之前至少两种其他抗抑郁药物的治疗失败。患者被门诊心理医生以及治疗心理医生根据DSM IV诊断标准认定患有抑郁症。所有患者进行了用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)在每次就诊期间进行评估(Hedlung and Vieweg，Journal of Operational Psychiatry，1979，10：149-165)。每周安排就诊，大部分患者对这些每周的评估是顺从的。所有患者保持其目前的抗抑郁药物，并每天一次、持续给药一周利用低剂量氟哌啶醇作为增强剂。仅有一名患者利用低剂量氟哌啶醇而无其他抗抑郁药物治疗。
将如下低剂量氟哌啶醇的七天治疗方案提供给人患者：第1天0.2mg，第2天0.2mg，第3天0.25mg，第4天0.25mg，第5天0.25mg，第6天0.3mg，第7天0.3mg，然后完全停药。
结果见表3，其中的值基于汉密尔顿抑郁量表(Hedlung and Vieweg，Journal of Operational Psychiatry，1979，10：149-165)。。该值越高，抑郁症越严重。在所有患者中，抑郁症的严重程度在用低剂量氟哌啶醇的7天治疗方案后有所下降。
这个观察的结果表明，低剂量氟哌啶醇的每日给药方案治疗的抑郁症患者显示其抑郁症状改善。
实施例4：用于评估低剂量氟哌啶醇治疗的疗效的典型安慰剂对照、双盲、随机平行组研究(假想实施例)
这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计。招募男性和女性患有MDE的对象(18-65岁)。筛选时，记录对象病史和并评估实验室病理(心电图，临床化学，血液和尿液分析)。服用抗抑郁药的对象有一个星期的洗出(washout)期(对于氟西汀为28天，对不可逆的MAO抑制剂而言为14天)。
筛选和随机化时HAMD17≥14并满足所有包含和排除标准的对象将有资格继续这项研究。不符合所述标准的对象将在必要时对其给予标准的医疗护理。
在第2次就诊中，受试者以1∶1的比例随机化从而以双盲的方式接受低剂量氟哌啶醇或安慰剂。7天之后，所有对象将返回诊所进行第3次就诊，并将持续服用安慰剂药物28天。在此观察期间，对象将每周返回诊所进行第4，5，6和7次就诊。盲化治疗将在整个研究中保持。
研究药物将作为口服胶囊每天在睡前给药。在第2次就诊时(所有的实验室检测结果都被审查和并完成清出期)，对象将被随机分配到两个治疗组：氟哌啶醇(0.25mg/天)或安慰剂。他们将接受吸塑包装的10个胶囊1周(每天一个，有3个额外的胶囊，以应对下一次就诊延迟的情况。第3次就诊时，该实验余下的时间中所有对象都服安慰剂并将在每周就诊时接受吸塑包装的10个安慰剂胶囊(标记的第2，3，4或5周)。所述就诊每周进行。第2次就诊和第3次就诊之间最少7天(最多10天)。此后，周就诊与上一次就诊相隔5-10天。将指示对象交还其吸塑包装以确定依从性。
以下是进入研究的患者的包含标准：男性或女性受试者18-65岁；单次发作或复发性MDD(之前最多发作5次)；目前无抑郁症治疗，其根据洗出指令；能够提供书面知情同意；符合MDD的标准，并具有DSM-IV TR定义的当前MDE，筛选(第1次就诊)和基线(第2次就诊；随机化)时HAMD17得分≥14；HAMD评分从第1次就诊到第2次就诊(基线)的改变不超过20％(只在第2次就诊评估)；能够理解和完成问卷，并与研究人员和研究协调员沟通；被认为能可靠坚持该协议所需的所有预约和规程；育龄女性对象(并非绝经后至少2年或手术绝育或完全不育)必须使用可靠，药学可接受形式的避孕形式，必须经医生同意在整个研究期间继续使用；可靠的避孕方式包括口服，植入，透皮或注射的避孕药，宫内避孕器，以及足够的双屏障方法，包括杀精剂的使用；伴侣的输精管结扎术，也是可以接受的避孕方案。
以下是排除标准；调查员和直系亲属，治疗在过去的90天中使用在进入研究时仍未被监管部门批准的药物；曾从这项研究或以前低剂量氟哌啶醇研究撤出的人；除外MDD任何已知的当前DSM-IV诊断，包括双相型障碍，任何形式的精神疾病，或在过去2年内的忧郁症；过去一年中初步诊断为惊恐障碍，社交焦虑症，强迫症；存在Axis II疾病，从研究者来看，将影响研究的依从性；最近半年中对活性物质的依赖史，但不包括尼古丁和咖啡，或研究人员判断可能影响研究结果的活性物质滥用；急性自杀意念或风险，HAMD17自杀项目≥3，严重的伴随疾病，诸如癌症，严重的代谢病(如胰岛素依赖型糖尿病)，肾，心脏，甲状腺，免疫，神经或其他重大疾病或实验室异常(血液学，血生化，心电图)，或治疗的医疗条件可能与氟哌啶醇相互作用；怀孕或哺乳期妇女，或男方或女方在研究期间计划要孩子；软弱或居住区域限制参与研究或依从研究方案。
主要疗效分析-Grid HAMD
主要目的是评估低剂量氟哌啶醇相对于安慰剂对从基线到第3，4，5，6和7次就诊的HAMD-17变化的影响。在这个初期的终点，治疗组相对于安慰剂组的治疗差异利用方差单向分析(ANOVA)模型确定，其中治疗组作为一个因素。评估活性组和安慰剂组之间的差异的点评估，以及所述差异的95％置信区间。
二级分析临床整体印象评分
CGI-S评分从随机化到第3，4，5，6和7次就诊的变化，利用ANCOVA模型分析，利用与初期分析相同的规定。基线CGI-S评分被用作模型中的协方差。分别侧重低剂量氟哌啶醇和安慰剂的治疗差异。报告基于模型的点估值和95％置信区间。报告低剂量氟哌啶醇和安慰剂之间比较的P值。
第3，4，5，6和7次就诊的二分CGI-I评分(很大/非常大的改善作为相对其他类别的一类)利用logistic回归分析。这些模型包括治疗并注重解释变量。分别侧重低剂量氟哌啶醇和安慰剂的治疗差异。报道胜算比的基于模型的点估值和95％置信区间。报告低剂量氟哌啶醇和安慰剂之间比较的P值。
所有公开出版物，专利和专利申请都全文援引加入，其程度就像每一篇单独的公开出版物、专利或专利申请被具体且单独地全文援引加入。当本申请中的术语与援引加入的文献中的含义明显不同时，以本申请中的定义为准。
表1
大鼠纹状体中D2高受体的比例
天           0.005 mg/kg        0.03 mg/kg
0(对照)      19±1％           19±1％
第1天        插补的25％        28.5±1％
第2天        插补的26％        34±1％
第3天        32±1％           57±2％
第5天        50％              未进行
表2
                  ％D2高
好奇程度低的大鼠            好奇程度高的大鼠
19％                        35％
28％                        38％
15％                        61％
22％                        39％
26％                        38％
26％                        65％
20％                        30％
24％                        44％
均值±SE     22.5±1.5％    43.8±4.4％
表3
Figure BPA00001233270800311

Claims (15)

1.治疗抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的方法，包括给予需要的对象一定的量的受体抑制剂，所述的量有效提高高亲和力状态受体的量、诱导受体超敏性，其中所述受体的状态与抑郁症、认知和/或对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病相关。
2.权利要求1的方法，还包括在诱导受体超敏性之后停止给予所述受体抑制剂，然后在足以使得受体超敏性降低的时间之后重新开始给药所述的受体抑制剂，并且任选重复所述停止和重新开始给药的循环可有效治疗抑郁症、改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病的一段时间。
3.权利要求1或2的方法，其中所述受体是多巴胺D2受体。
4.权利要求3的方法，其中用于刺激多巴胺D2受体中的超敏性的多巴胺D2受体抑制剂是抗精神病药物。
5.权利要求4的方法，其中所述抗精神病药物是选自氟哌啶醇，氯丙嗪，氟奋乃静，吗茚酮，替沃噻吨，甲硫达嗪，三氟拉嗪，洛沙平，奋乃静，丙氯拉嗪，匹莫齐特和zuclopenthixol的常规抗精神病药物，和选自阿立哌唑，氯氮平，奥氮平，奥氮平/氟西汀，喹硫平，利培酮和齐拉西酮的非常规抗精神病药物。
6.权利要求5的方法，其中所述常规抗精神病药物是氟哌啶醇。
7.权利要求3-6之一的方法，其中可有效提高多巴胺D2高受体的量、诱导多巴胺超敏性的多巴胺D2受体抑制剂的量，是如在抑郁症动物模型或在人中利用抑郁症评分系统和记忆测定所显示的导致多巴胺D2超敏性和/或增强的抗抑郁和/或促认知效果的那些剂量。
8.权利要求7的方法，其中可有效提高多巴胺D2高受体的量、诱导多巴胺超敏性的多巴胺D2受体抑制剂的量是该抑制剂常规日抗精神病剂量的大约1-10％或11-30％。
9.权利要求8的方法，其中多巴胺D2受体抑制剂是氟哌啶醇，并且低剂量氟哌啶醇的口服制剂被配制成片剂、胶囊或滴剂，其中每剂量单位包含0.05-2mg，0.1-0.5mg，或0.2，0.3或0.4mg氟哌啶醇。
10.权利要求3-9之一的方法，包括
(a)定量给予1-10天的多巴胺D2受体抑制剂然后定量给予1-10天的安慰剂；
(b)定量给予6-10天的多巴胺D2受体抑制剂，然后定量给予6-10天的安慰剂；或
(c)定量给予7，8或9天的多巴胺D2受体抑制剂然后定量给予7，8和9天的安慰剂；和
(d)任选重复(a)，(b)或(c)能有效治疗抑郁症，改善认知和/或治疗对其开具抗抑郁药物的其他病症、综合征或疾病的一段时间。
11.权利要求3-9之一的方法，其中给予有效提高多巴胺D2高受体的量、诱导多巴胺超敏性的量的多巴胺D2受体抑制剂之后有大约2％-10％，11％-15％，16％-20％或20％-25％的受体被占据。
12.权利要求6的方法，其中氟哌啶醇如下给予7天：第1天0.2mg，第2天0.2mg，第3天0.25mg，第4天0.25mg，第5天0.25mg，第6天0.3mg，第7天0.3mg，然后完全停药直到临床指示重复治疗。
13.权利要求1-12之一的方法，其中所述对其给予抗抑郁药物的其他综合征、病症或疾病选自：焦虑症，创伤后应激，恐惧症，睡眠障碍，运动障碍，纤维肌痛和其它疼痛综合征，慢性疲劳综合征，偏头痛，遗尿，膀胱过动症，厌食症和/或贪食症，强迫症，揪头发，咬指甲和磨牙。
14.权利要求13的方法，其中其他综合征、病症或疾病的抑郁症状得以治疗。
15.权利要求1-12之一的方法，其用于治疗抑郁症和/或改善认知。
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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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