CN101971180B - 使得能够进行临床决策支持的方法、计算机程序产品和系统 - Google Patents

使得能够进行临床决策支持的方法、计算机程序产品和系统 Download PDF

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Abstract

一种使得能够基于对多个被测生物标记物的测试结果进行临床决策支持的方法。所述方法是由数据降低模块(15)执行的并且包括这些步骤，即接收来自测试设备(11)的测试结果；访问预定义的结构，在所述预定义的结构中可获得的生物标记物与宿主相关，至少一个宿主与多个生物标记物相关；通过将被测生物标记物映射到所述结构上来识别所述宿主集；基于映射到所述宿主上的(一个或多个)所测得生物标记物的测试结果，为所述宿主集中的每个宿主分配宿主值；以及为基于计算机的决策引擎(13)的输入提供指示所述宿主集和所分配的宿主值的输入数据，用于生成临床决策支持(12)。所述数据降低模块(15)可以包含在系统中，并且由在数据处理设备(诸如PC或网络服务器)上运行的计算机可执行指令实施。

Description

使得能够进行临床决策支持的方法、计算机程序产品和系统
技术领域
本发明涉及疾病诊断的领域，并且具体而言，涉及使用对患者体内的多个生物标记物的多种测试(代表性地，如血液中的免疫球蛋白水平)诊断过敏性和/或自身免疫性疾病。特别地，本发明涉及用于改进此类诊断的计算机处理工具。
背景技术
对疾病的精确诊断始终是卫生保健的根本之一。做出诊断的过程可以采取多种形式，如基于症状的、基于患者历史的以及基于测试的诊断。在基于测试的诊断中，在体液中被测生物标记物的水平被用于查明患者的疾病(例如，血液中的IgE表示过敏，并且尿液中的糖表示糖尿病)。此外，医师趋向于将基于症状的诊断和基于测试的诊断进行组合，以便精确地阐述潜在的疾病。
近些年来，分子生物标记物测试的有效性有了巨大的增强。现在，执行面板测试已经非常普遍，并且这些结果与患者历史相结合，形成诊断的基础。只要测试的数目少于10左右，这对平均水平的医师而言，在“他的脑海”中处理是可以接受的。然而，当医师必须基于20-100条独立测试结果做出决策时，误判和混淆的风险急剧增加。
为了改进由医师所做出的决策或者减小做出误判和错误的数目，已经开发出了设计用于改进涉及诊断或保健治疗过程的临床决策制定的临床决策支持系统(CDSSs)。CDSSs在许多领域中表现有活性的，诸如对药品的选择(见诸如由Evans等人在1998年第338期N Engl J Med的第232-238页所发表的“A computer-assisted management program for antibiotics andother antiinfective agents”)以及对潜在的肺结核感染的筛查(见诸如由Steel等人在2005年第28期第3卷Am J Prev Med的第281-4页所发表的“Usingcomputerized clinical decision support for latent tuberculosis infectionscreening”)。此外，有用于图像解释的不同的支持工具(见诸如由Harpole等人在1997年第4期J Am Med Inform Assoc的第511-521页所发表的“Automated evidence-based critiquing of orders for abdominal radiographs：impact on utilization and appropriateness”，以及US 2005/0102315)。
大多数CDSSs具有近似相同的结构，例如，正如由Mendonca等人在2004年六月第68期第6卷J Dent Educ的第589-97页所发表的“Clinicaldecision support systems：perspectives in dentistry”中所描述的，这里将其一起纳为参考。在常规的CDSS中，有包含患者数据的工作存储器(通常被称为数据库)，使用分类知识库的决策(或推断)引擎(例如，包含给定测试结果下疾病的可能性)。可能有可利用的解释模块，所述解释模块根据上下文将来自决策引擎的输出转换为消息。
在WO 2005/103300中公开了一种用于解释在诊断条件下的测试结果的CDSS，其中，统计模式识别算法被应用于关于自身免疫性疾病的平板测试结果。该算法将测试结果的面板与多个先前诊断的患者的参考数据集进行比较，每个参考数据集包括针对多个具体抗体中的每一个的和所诊断出的疾病的值。该算法对面板测试结果和参考数据集应用k最邻近处理，以便产生在统计学上导出指示面板测试结果是否与零个、或一个或多个具体疾病相关联的决策。
WO 96/12187公开了一种能够使用经训练的神经网络从多变量实验室数据中进行复杂模式识别的自动化诊断系统。
现有技术还包括US 2006/0013773，其公开了用于将血型与食物过敏和食物超敏性联系起来的技术。
US 5692220公开了用于血液病理学诊断的决策支持系统，其中，测试结果被输入到决策引擎中，所述决策引擎将其与对应于具体患者状况的模式进行比较。所匹配的模式依据预先确定的准则分层次进行布置。
设计现有技术的CDSS中的共同问题是，其决策引擎的复杂度随着可获得的测试结果数目的增加快速增长。显然，这在可获得大量生物标记物测试，并且还在不断进行新的测试的场合就引起了问题。一种此类场合是过敏性和自身免疫性疾病，其中，可以获得成百上千不同的生物标记物测试。
此外，可能希望将测试结果与人口统计学和所观测的症状进行组合，以改进由决策引擎所提供的诊断的精度，并且使得诊断引擎能够建议相关的随访测试。这将进一步增加决策引擎的复杂度。
发明内容
本发明的目标是克服或缓解至少某些以上所提到的现有技术的局限。
可以从下文的描述中看出的这个目标和其他目标，至少部分地通过根据独立权利要求、及其有从属权利要求所限定的实施例的使得能够进行临床决策支持的方法、用于使得能够进行临床决策支持的计算机程序产品和系统来实现。
根据本发明的第一方面，提供了使得能够基于对多个被测生物标记物的测试结果用于进行临床决策支持的方法，其中，每个测试结果是在值的第一分辨率中给出的。该方法包括：接收测试结果；访问预定义的结构，其中，可获得的生物标记物与宿主相关，至少一个宿主与多个生物标记物相关；通过将被测生物标记物映射到结构上来识别宿主集；基于映射到宿主上的(一个或多个)被测生物标记物的测试结果，为宿主集中的每个宿主分配宿主值，其中，该宿主值是在值的第二分辨率中给出的；并且为基于计算机的决策引擎的输入提供指示宿主集和所分配的宿主值的输入数据，用于产生临床决策支持。
通过对预定义的结构恰当的设计，所述恰当的设计是指基于临床经验和研究表述生物标记物和宿主之间已知关系来进行设计，这可能降低决策引擎的输入数据的量。这样，这使得能够降低决策引擎的复杂度。此外，第一方面使得决策引擎被设计为处理宿主和宿主值，而不是独立生物标记物的测试结果，以便提供所需的临床决策支持。在该决策引擎当中的数据处理也是适当地基于预定义的结构。这也具有降低决策引擎复杂度的趋势，这是由于输入数据将固有的反映临床经验和研究。通过更新预定义的结构、示范性地通过将新生物标记物与一个或多个现有的宿主进行关联和/或通过添加一个或多个宿主，可以容易地解决对新生物标记物后后续开发的测试。
在一个实施例中，该结构包括在某分层等级的宿主。此类结构可以被用于反映临床经验和研究，以限定在宿主/生物标记物之间子类型-父类型的关系。例如，在结构中不同的等级可以代表在不同细节度的宿主的类别。分层结构的使用可以使得能够进行有效的处理，例如，关于对被测生物标记物的映射。此外，生物标记物的映射可以在一个或多个所选择的依赖于所需的作为所生成的输入数据的细节的结构等级完成。
为了进一步降低决策引擎的复杂度，第二分辨率可以低于第一分辨率。这将使决策引擎的输入数据的量降低给定的测试结果集。
在另一实施例中，测试结果或宿主值是基于具体患者对于测试结果的背景数据调节的。该患者特异性背景数据可能包括人口统计学数据、既往病史、遗传因素、响应模式、患者历史和基因数据中的至少一个。这使得可以降低决策引擎的复杂度，例如，可以是为平均水平的患者设计的决策引擎。
该测试结果也可以调节用于匹配不同生物标记物之间的响应尺度。这使得决策引擎能够忽视在响应尺度中的不同，从而简化决策引擎的设计。
在一个实施例中，所检测到的生物标记物是免疫球蛋白超级家族的成员，并且用于在血液中测试。例如，所测试的生物标记物可能是抗体。
在一个具体的实施例中，临床决策支持涉及对过敏或自身免疫性疾病的诊断。
根据本发明的第二方面，提供了一种包括用于引起计算机执行第一方面的方法的指令的计算机程序产品。
根据本发明的第三方面，提供了使得能够基于对多个被测生物标记物的测试结果进行临床决策支持的系统，其中，每个测试结果是在值的第一分辨率中给出的。该系统包括用于接收所述测试结果的组件；用于访问预定义结构的组件，其中，可获得的生物标记物与宿主相关，至少一个宿主与多个生物标记物相关；用于通过将被测生物标记物映射到结构上，识别宿主集的组件；用于基于映射到宿主上的被测(一个或多个)生物标记物的测试结果，为在宿主集中的每个宿主分配宿主值的组件，其中，该宿主值是在值的第二分辨率中给出的；以及用于为基于计算机的决策引擎的输入提供指示宿主集和所分配的宿主值的输入数据，用于产生临床决策支持的组件。每个此类组件可以体现为软件、硬件或其组合。
在一个实施例中，基于计算机的决策引擎包含在系统中。
在一个实施例中，所有的组件被集成在单一设备中，所述单一设备可以是服务器、个人电脑、分析仪器、或具有数据处理能力的任意其他设备。
该系统还可以包括基于针对测试结果的具体患者的背景数据的用于调节测试结果或宿主值的组件。
该系统还可以包括用于产生测试结果的组件。在一个实施例中，该组件包括分析仪器，特别地为成检测预定义的生物标记物的子集的分析仪器，优选地，使用体外IgE ab检测技术。
根据第二方面和第三方面的计算机程序产品和系统能够使得能够进行如根据第一方面的方法相同的作用和优点。还必须理解的是，关于第一方面所描述的不同的实施例，以及相关联的优点和作用，等效于第二和第三方面。
从下面的详细描述中，从附带的权利要求中，以及从附图中，本发明的其他目标、特征、方面和优点将显而易见。
附图说明
现在，将参考相应的示意图更加具体地描述本发明的实施例，其中，相似的原件被分配相同的附图标记。
图1是用于临床决策支持的包含本发明的实施例的系统的方块图；
图2示出了宿主的分层结构的示例；
图3是不同食物过敏原对IgE生物标记物值的过敏反应的可能性相关的图表；
图4示出了根据本发明的实施例的顶级宿主“花粉”和“食物”的预定义的结构的一部分；
图5是本发明的实施例的实施环境的示意图；
图6是根据本发明的实施例的用于使得能够进行临床决策支持的方法的流程图；
图7是用于实施图6中方法的示例性系统的方框图；
图8是与奶制品过敏原发生过敏反应的可能性相关的图表，特别是不同年龄的患者的IgE抗体值。
定义
下面，出于进行描述的目的，并为了清晰，做出如下限定：
患者表示可能有、也可能没有疾病的受检者。患者一般是人，但也可以是任意存活的有机体，特别是哺乳类动物。
体液表示在存活的有机体中的液体，包括(但不限于)血液、尿液、泪水、唾液、淋巴、精液、粪便(feaces)等等。
生物标记物是在体液中可以使用分析仪器检测或量化的成分。生物标记物包括，但不限于，蛋白质和代谢物。
免疫球蛋白表示一类生物标记物，它是免疫球蛋白超级家族的成员。该家族包括，但不限于，抗体(例如，IgA、IgD、IgE、IgG、IgM)、T细胞受体链、I类MHC、II类MHC，β-2微球蛋白、CD4、CD8、CD19、CD3-γ、-δ和-ε链、CD79a、CD79b、CD28、CD80、CD86、吞噬细胞免疫球蛋白类受体(KIR)、CD2、CD48、CD22、CD83、CTX、JAM、BT-IgSF、CAR、VSIG、ESAM)、胞间吸附分子(ICAM)、血管细胞吸附分子(例如，VCAM-1)、神经细胞吸附分子(NCAM)、IL-1R-2、IL-1R-β、CD121b抗原、PDGFR、IL-6R-α、CD126抗原、CSF-1-R、CD115抗原、SCFR、c-kit，CD117抗原、FGFR-1、CEK1、PIGR、CD147、CD90、CD7、嗜乳脂蛋白等。
过敏表示获得性的、对引起过敏症状的外来物质的异常敏感。
所有的抗原表示能够引起过敏的实体。
测试表示对患者对具体过敏原反应的测量；
宿主表示携带或与一个或多个具体抗原相关联的对象/有机体。
宿主类表示宿主的组和家族。
具体实施方式
图1是应用了本发明实施例的数据处理系统10的方框图。系统10接收来自测试设备11的测试数据，测试设备11包括用于测量在体液(对于患者而言，通常是指血液)中的生物标记物的量的分析仪器。该测量可以在体内或在体外执行。所生成的测试数据，即每种被测生物标记物的测量值(测试结果)，通常由在测量范围内的高分辨率(resolution)给出。例如，在测量范围内的多个测量步骤可能至少是10，通常是大约50-100或更多。该测试数据可以包括任意数目的测试结果，通常多余大约10。
系统10接收并处理测试数据，以及进一步与患者相关的数据，以便最终生成患者特异性诊断报告12，所述诊断报告12可以辅助医师精确地对患者进行诊断。例如，诊断报告12可以包括所建议的诊断，以及对相关随访测试的建议，以及全部或减少的测试结果列表。
在所示出的实施例中，系统10包括决策或推断引擎13，所述决策或推断引擎13操作诸如预处理的测试数据，以便生成诊断报告。决策引擎13可以根据传统技术进行配置，以便使用以计算机可读形式存储相关知识的知识库14。决策引擎13可以包括由专家导出的规则集，以及基于证据的与可获得的生物标记物相关的用药。规则集可以因此限定从知识库14中导出的患者特异性注释，以便基于输入数据在报告12中显示。
决策引擎13的输入数据也可以包括患者特异性症状数据，指示一个或多个由医师在患者身上所观察到的症状。
决策引擎13的输入数据也可以包括患者特异性背景数据，诸如人口统计学数据(年龄、种族、住址等等)、既往病史、遗传因素、反应模式、基因数据等等。
在一个实施例中，决策引擎13基于降纹波规则(ripple-down rules)技术。此类决策引擎可以使用可获得的商业软件实施，诸如LabWizard
Figure BPA00001193234300071
，可以从太平洋知识系统获得。
传统上讲，开发决策引擎可能是非常复杂的，所述决策引擎可以处理患者大量不同的测试结果和症状。例如，如果可获得100种不同的生物标记物的测试，并且每个测试结果可以假定为是在0-100范围内的整数值，并且有7种不同症状有待处理，传统的决策引擎将需要包括101100*27＝3.5*10202种不同组合的规则。
为了降低决策引擎的复杂度，对于给定数目的测试结果，图1的系统包括数据降低模块15。该模块15被配置为降低由决策引擎13处理的数据的量。为此，模块15利用可获得生物标记物的结构，即由决策引擎13处理的生物标记物，被分配给不同的宿主。每个宿主包括或表示一个或多个生物标记物。图2中示出了此类结构20的常规示例，其中，宿主以数字等级L1-L4进行组织。结构20表示生物标记物和宿主之间的已知关系，并且是基于临床经验和研究进行设置的。
模块15将被测生物标记物映射到由预定义的结构20所限定的宿主上，并且因此识别宿主集，其中，每个宿主包括一个或多个被测生物标记物。模块15也基于包含在宿主中的(一个或多个)生物标记物的(一个或多个)测试结果，为每个此类宿主分配值。该值可以由任意合适的统计函数给出，所述统计函数对测试结果进行操作，诸如最大值、中值、算术平均值、几何平均值、调和平均值等等。
宿主集，以及所分配的值，作为输入数据提供给决策引擎13。该输入数据能够以任意合适的格式呈现给决策引擎，例如文本、或在任意库中的数(二进制、十六进制等等)、或其组合。
例如，对于指示具体过敏原存在的生物标记物，宿主可以表示携带一个或多个具体过敏原的对象/有机体类。在一个示例中，预定义的结构将可获得的生物标记物分为五个不同的主要组或宿主：“食物”、“花粉”、“螨类”、“尘土”和“动物”。如图2所示，结构20能够以宿主在不同等级L1-L4的分层形式组织。以上所提到的主要组可以在最根本等级L1上组织，并且在一个或多个子等级L2-L4上具有子组(宿主)。在一个示例中，主要组“花粉”可以具有子组(在等级L2上)“树”、“草”和“药草”，并且子组“树”可以具有子组(在等级L3上)“橡树”、“桦树”和“榆树”等等。不管子组的数目如何，决策引擎的复杂度是受主要组的数目支配的。必须意识到，这显著降低了决策引擎的复杂度。
存在若干希望得到的变量，用于数据降低模块选择将包含在决策引擎的输入数据中的宿主。在一个变量中，在预定义结构20中的所有宿主都可以被映射到可能包含在输入数据中的所检测到的生物标记物上。例如，如果已经检测了针对桦树的生物标记物，该模块可以在输入数据中包括宿主“桦树”、“树”和“花粉”。
在另一变量中，数据降低模块可以包括基于测量值和/或包含在检测数据中的生物标记物控制宿主选择的预先确定的规则集。例如，如果检测数据包括多于三种不同树花粉的测试结果(任选地，在附加条件下这些测试结果是非常有意义的)，这些测试结果可以归为落叶树的宿主组。如果测试数据仅仅包括与桦树有关的花粉，这些测试结果可以归为桦树宿主组。在另一示例中，与螨类相关的所有测试结果缺省地归为相应的主要宿主组。如果结果的数目非常大，该规则可以保证所有的测试结果应当归为主要宿主组，或至少在等级L1或L2上的宿主组。
在另一变量中，宿主的选择是由数据降低模块的输入参数控制的。例如，该输入参数可以指示个人解释诊断报告的资历水平。如果该人是专业人员，这个诊断报告包括更多的关于所建议的诊断和测试结果的细节是可接受的/所期望的，并且因此输入数据应当包括在结构20(cf.L3和L4)的更低等级的宿主。如果该人是普通从业者，该诊断报告应当简洁和直接，并且输入数据应该主要基于来自结构20(cf.L1和L2)的更高等级的宿主。
数据降低模块15可以被用于降低决策引擎13的输入参数的表面数目。该特征可以用于在没有不恰当地增加其复杂度的情况下，降低决策引擎13的复杂度和/或允许其他信息、而不是用作决策引擎13的输入变量的测试结果。如图1所示，患者特异性症状数据可以被用作此类输入变量。例如，该决策引擎可以被配置为使用0或1的值处理给定的症状集，分别指示该症状不存在和存在。类似地，患者特异性背景数据(既往病史、人口统计学等等)可以被用作决策引擎的一个或多个输入变量。
需要理解的是，决策引擎13应当被设计为基于由数据降低模块15所提供的输入数据，即宿主和宿主值提供诊断报告。为此，决策引擎13可以包括基于如数据降低模块15所使用的类似预定义结构的规则集。
正如上面所提到的，该预定义的结构代表基于临床经验和研究的生物标记物和宿主之间的已知关系。因此，即使决策引擎对输入数据的稀疏矩阵进行操作，它被理解为基于临床经验提供精确的诊断。例如，关于交叉反应的、过敏症的人口统计学的和医学年龄的知识使得可能可靠地预计患者对具体过敏原的高风险，对于该过敏原，相关过敏原的具体IgE没有在过敏原测试的面板中检测到。因此必须认识到，因为决策引擎能够基于很少的输入参数提供精确的诊断引导，上述系统使得可以使用稀疏生物传感器面板。
此外，将输入数据降低为宿主和宿主值使得它也能够将决策引擎的输出压缩为短的和简明可读的消息。
为了进一步降低由决策引擎13处理的输入数据的量，模块15可以配置为与测试值的分辨率相比较，降低所分配的宿主值的分辨率。这可以通过量化实现，或者是在以上所提到的映射之前的测试值，或者是分配给宿主集的值。值的量化可以包括为多个值组中的一个分配的值。例如，测试值可以分配给如下值组中的一个：不可探测的、非常低的、低的、适度的、高的、非常高的。例如，这些值组可以由值0-5代表。
因此，我们以可以采用0-5的整数值的5个宿主结束。根据7种不同的症状，我们最终获得65*27＝995000种有待由决策引擎处理的不同的组合，其是显著地少于3.5*10202种不同待处理的未压缩的测试结果的组合。
返回到图1，所示出的实施例也包括调节模块16，用于有效地选择对测试结果的基于上下文的调节。可以实施模块16，以调整基于患者特异性背景数据的测试结果。这使得决策引擎13基于针对平均人口的规则，因此简化了决策引擎的设计。例如，当测试儿童时，该响应尺度可能不同于成年人。因此，该模块可以配置为调节(通常增加)针对至少某个生物标记物的测试结果。
另外地或可替代地，模块16可以被配置为重新调节测试结果，以便匹配在不同生物标记物之间的反应调节。例如，部分依赖于各自过敏原的固有过敏特性，不同的过敏原可能具有不同的截止水平。因此，针对一种生物标记物的低测试值比针对另一生物标记物的高的测试值可能更有可能导致过敏。即使生物标记物非常相似这也将是有效的，诸如IgE抗体直接针对多种过敏原。如图3所示，对于过敏原c和d的IgE生物标记物的低值(～1kUA/1)的可能性高于针对过敏原a的IgE生物标记物的高值(～10kU/1)的可能性。基于上下文的调节可以解决此问题，通过调节一个或多个测试值，以便匹配反应的可能性。这使得决策引擎可以忽略在反应调节中的差别，从而简化决策引擎的设计。
在可替代实施例(未示出)中，调节模块16被布置在数据降低模块15的下游，以便操作分配给宿主集的值，而不是来自测试装置的测试结果。在另一实施例中，可以将所有或部分调节功能组合到决策引擎13中。
下面，将进一步举例说明决策引擎的操作和其使用规则。例子1-6是参考图4给出的，图4示出了对主要宿主“花粉”和“食物”预先确定的结构的小部分。需要注意到的是，为便于理解，对下面的示例进行了简化。
在该示例中，变量和值以斜体字表示。
示例1
症状：
宿主值：在
Figure BPA00001193234300112
范围内的
规则：如果(症状＝
Figure BPA00001193234300114
)并且(任意
Figure BPA00001193234300115
)＝＞解释说明：“
Figure BPA00001193234300116
很可能不是由于
Figure BPA00001193234300117
”
示例2
症状：
Figure BPA00001193234300118
宿主值：在
Figure BPA00001193234300119
范围内的
Figure BPA000011932343001110
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001111
)并且(在
Figure BPA000011932343001112
到
Figure BPA000011932343001113
的范围内的任意
Figure BPA000011932343001114
)＝＞解释说明：“针对
Figure BPA000011932343001115
所探测的IgE抗体可能与
Figure BPA000011932343001116
的症状相关”
示例3
症状：
Figure BPA000011932343001117
宿主值：在
Figure BPA000011932343001118
范围内的
Figure BPA000011932343001119
在
Figure BPA000011932343001120
范围内的
Figure BPA000011932343001121
以及在
Figure BPA000011932343001122
范围内的
Figure BPA000011932343001123
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001125
)并且(在到
Figure BPA000011932343001127
的范围内的任意)＝＞解释说明：“针对
Figure BPA000011932343001129
所探测的IgE抗体可能与
Figure BPA000011932343001130
症状相关”
示例4
症状：
Figure BPA000011932343001131
宿主值：在
Figure BPA000011932343001132
的范围内的
Figure BPA000011932343001133
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001134
)并且(在
Figure BPA000011932343001135
的范围内的任意)＝＞解释说明：“
Figure BPA000011932343001137
可能是由于
Figure BPA000011932343001138
”
示例5
症状：
Figure BPA000011932343001139
宿主值：在
Figure BPA000011932343001140
的范围内的
Figure BPA000011932343001141
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001142
)并且(在
Figure BPA000011932343001143
的范围内的任意
Figure BPA000011932343001144
)＝＞解释说明：“
Figure BPA000011932343001145
可能是由于
Figure BPA000011932343001146
”
示例6
症状：
Figure BPA000011932343001147
宿主值：在
Figure BPA000011932343001148
的范围内的
Figure BPA000011932343001149
规则：如果(症状＝
Figure BPA00001193234300121
)并且(在
Figure BPA00001193234300122
的范围内的任意)＝＞解释说明：“
Figure BPA00001193234300124
非常低的IgE等级很可能与无关”
示例7
具有哮喘和湿疹症状的患者在体外对IgE抗体进行测试，下面的测试结果包括：
猫＝51kU/1
艾蒿＝23kU/1
桦树＝3kU/1
狗＝2.7kU/1
豚草＝0.7kU/1
牧草＝0.6kU/1
马＝0.45kU/1
兔＝0.41kU/1
螨类_d1＝0.57kU/1
在该简化的示例中，数据降低模块被配置为为如下预定义的主要宿主分配测试结果：“花粉”、“食物”、“动物”、“螨类”和“尘土”。每种主要宿主分配有由分配给宿主的最大测试值给出的宿主值。此外，该数据降低模块被配置为根据如下预定义的IgE范围将宿主值归为宿主值组(在kU/1给出)：不可探测的：＜0.1，非常低：[0.1-0.5]，低：[0.5-2]，适度的：[2-15]，高：[15-50]，以及非常高：＞50。
在数据降低模块中预处理之后，获得了针对决策引擎的如下输入数据。
动物＝非常高
花粉＝高
螨类＝低
预处理后的数据被传送到决策引擎，所述决策引擎产生根据下列规则集的解释说明：
规则：如果(症状＝
Figure BPA00001193234300126
或
Figure BPA00001193234300127
)并且(在的范围内的
Figure BPA00001193234300129
)＝＞解释说明：“所观察到的
Figure BPA000011932343001210
的IgE abs是很可能与症状相关。”
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001212
或)并且(在
Figure BPA000011932343001214
的范围内的
Figure BPA000011932343001215
)＝＞解释说明：“所观察到的的IgE abs可能与
Figure BPA000011932343001217
症状相关。”
规则：如果(症状＝
Figure BPA00001193234300131
或)并且(在
Figure BPA00001193234300133
的范围内的螨类)＝＞解释说明：“所观察到的
Figure BPA00001193234300134
的IgE abs可能会促进
Figure BPA00001193234300135
症状”
规则：如果(症状＝
Figure BPA00001193234300136
)并且(在任意范围内的
Figure BPA00001193234300137
)＝＞解释说明：“所观察到的
Figure BPA00001193234300138
的IgE abs不太可能与所报告的
Figure BPA00001193234300139
相关。”
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001310
)并且(在任意＞低的范围内的(
Figure BPA000011932343001311
或))＝＞解释说明：“引起过敏性皮肤症状的IgE通常涉及食物过敏原，但直接皮肤接触或吸入性过敏原偶尔也可能促进皮肤的症状。”
IgE生物标记物值的解释的一个常规规则是，值越高，引起过敏症状的IgE的风险越大。然而，这里有许多针对该常规规则的例外，并且这些例外可以组合到决策引擎的规则中，或在基于上下文的调节中。下面两个示例示出了这些例外如何能够集成到基于上下文的调节中。
示例8
两个患者A和B具有对蛋类在
Figure BPA000011932343001313
范围内的IgE响应，一个患者是1岁并且另一个患者是30岁。对于＜6岁的儿童，调节模块被配置为将针对蛋类在
Figure BPA000011932343001314
范围内的测试结果增加到
Figure BPA000011932343001315
的范围。该相应处理后的测试结果被作为输入数据发送到决策引擎，所述决策引擎根据下列规则集生成解释说明：
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001316
)并且(在
Figure BPA000011932343001317
的范围内的蛋类)＝＞对患者A的解释说明：“
Figure BPA000011932343001318
很可能是由于
Figure BPA000011932343001319
。”
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001320
)并且(在
Figure BPA000011932343001321
的范围内的
Figure BPA000011932343001322
)＝＞对患者B的解释说明：“
Figure BPA000011932343001323
可能是由于
Figure BPA000011932343001324
。”
示例9
对于具体的过敏原而言，可以不考虑年龄因素而增加或降低测试结果重要性的等级。基于临床经验，例如，调节模块可以被配置为总是将在
Figure BPA000011932343001325
范围内的小麦或大豆的测试结果(例如1.8kU/1)降低到的范围内。该相应的处理测试结果是决策引擎的输入，所述决策引擎根据如下规则集生成解释说明：
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001327
)并且(在
Figure BPA000011932343001328
的范围内的(
Figure BPA000011932343001329
或
Figure BPA000011932343001330
))＝＞解释说明：“对于
Figure BPA000011932343001331
的症状是由于这些IgE抗体等级不平常。”
规则：如果(症状＝
Figure BPA000011932343001332
)并且(在
Figure BPA000011932343001333
的范围内的(
Figure BPA000011932343001334
或))＝＞解释说明：“
Figure BPA000011932343001336
可能是由于
Figure BPA000011932343001337
。”
示例8和9指示逻辑可能从决策引擎转移到调节模块，使得降低先前的复杂度。此外，调节模块的提供使得可以将参数调节为不依赖于决策引擎而改变，例如，解决关于某种生物标记物的过敏性的新发现的问题。
下面表1是由决策引擎基于不同的测试结果集所生成的诊断报告的示例。在该示例中，诊断报告包括观察到的症状，在该示例中是鼻炎。它也包括落在每个所提到的范围内的测试结果。在该示例中，螨类的一个测试结果落在
Figure BPA00001193234300141
范围内，并且草花粉的一个测试结果落在适度的范围内，而所有其他的测试结果是不可探测的。在该示例中，决策引擎并不是仅仅被提供有预处理后的输入数据，也提供有原始测试结果。然而，诊断报告是基于预处理的输入数据生成的；在该示例中的测试结果仅仅是出于表述的目的。
表1：基于根据本发明的实施例处理的测试结果生成的诊断报告的示例
Figure BPA00001193234300142
Figure BPA00001193234300151
表1中的实际诊断报告是基于上述准则生成的。在所示出的示例中，该诊断报告包括诊断的摘要、要考虑的部分、为从业者提供进一步的建议、螨类部分和花粉部分、讨论重要的测试结果与所观察到的症状的相关性、提供紧密相关的过敏原的信息的部分、以及提供基本信息(你知道吗)的部分。
诊断报告中不同部分的内涵，以及每部分的内容，是由前述的规则集基于输入数据控制的。例如，在花粉(环境)中，该说明与规则“如果在花粉季节期间出现，所观察到的{称为适度的花粉}的IgE abs可能与{花粉症状}的症状相关。”该变量{称为适度的花粉}由所有的花粉过敏原、或在预定义的结构中的合适等级的宿主所替代，所述宿主落在适度的范围内，并且变量{花粉症状}由所有所观察到的与花粉过敏原相关的症状所替代，诸如鼻炎、哮喘和呼吸困难。
重要的是，诊断报告是在适当的复杂度的条件下生成的，即说明的数目保持在合理的量。基本上，报告的复杂度依赖于由输入数据提供的详细的等级，例如，由输入数据所指示的不同等级的宿主的数目。
如上所述地，数据降低模块可以包含用于为输入数据选择合适的细节的逻辑。可替代地或附加地，可以将相似的逻辑集成到决策引擎中，所述决策引擎因此被控制用于选择包含在用于生成诊断报告的输入数据中的宿主子集。在一个变量中，进一步解释了与数据降低模块的关系，宿主的选择可以基于包含在输入数据中的宿主和/或宿主值。在另一变量中，也进一步解释了与数据降低模块的关系，该选择是由决策引擎的输入参数控制的，例如，指示该人的资历等级以便解释诊断报告。
上述临床决策支持系统可以在许多不同的环境中实施。优选地，调节模块、数据降低模块和决策引擎是通过在诸如在计算机的电子数据处理设备上运行的软件实施的。例如，如在图5中示意性示出地，该系统可以在一个或多个网络连接的服务器60上实施。用户可以经由在PC61上连接到公共或私有通信网络62(例如因特网)的网络接口向系统输入源自测试设备11的测试数据。所生成的诊断报告可以被提供用于经由网络接口向用户显示，和/或可以在临近的数字打印机上打印。可替代地(未示出)，所述测试数据可以自动地从测试设备11要么经由PC 61，要么经由整合在测试设备中的网络接口进入系统。也是在另一备选方案中，调节模块16和/或数据降低模块15可以位于PC 61上，或测试设备11上，以便为服务器60上的决策引擎13提供合适的输入数据。也是在另一备选(方案)中，整个系统位于PC 61上或测试设备11上。
图6是示出在临床决策支持系统中执行的方法的实施例的流程图，诸如图1中的系统、或在图5中的PC/网络服务器/测试设备。首先，多个被测生物标记物的测试结果由系统(步骤70)接收。随后，访问(步骤71)预定义的宿主结构(例如在图2中的结构20)，由此，通过将被测生物标记物映射到所述结构上(步骤72)识别宿主集。所述映射识别包括一个或多个被测生物标记物的宿主或与一个或多个被测生物标记物相关联的宿主。如上所述地，宿主集不需要包括所有宿主，所述宿主包括一个或多个被测生物标记物，但应当包含此类宿主的子集。随后，所识别的宿主集中的每个宿主被分配以宿主值，基于被测生物标记物的测试结果，所述生物标记物被映射到宿主上(步骤73)。最终，指示宿主集的数据以及所分配的宿主值作为输入提供给基于计算机的决策引擎，用于生成临床决策支持(步骤74)。
图7是被配置为执行图6的方法的系统的原理框图。在所示出的示例中，该系统包括用于接收上述测试结果的组件(或器件)80、用于访问宿主结构的组件(或器件)81、用于通过映射识别宿主集的组件(或器件)82、用于为所识别的宿主集中的每个宿主分配宿主值的组件(或器件)83、以及用于提供所生成的数据作为决策引擎的输入的组件(或器件)84。如上所述地，组件(器件)80-84在该示例中限定了系统，所述系统可以由在一个或多个通用或专用计算设备上运行的专用软件(固件)实施。此类计算设备可以包括一个或多个处理单元，例如CPU(“中央处理单元”)、DSP(“数字信号处理器”)、ASIC(“专用集成电路”)、分立的模拟和/或数字组件、或诸如FPGA(“场可编程门阵列”)的某些其他可编程逻辑设备，。在上下文中，需要理解，每个此类装置的“组件”或“器件”指的是概念上等效的方法步骤；在组件/器件和具体的硬件或软件进程片段之间并不总是一对一的对应关系。例如，当处理单元当执行一条指令时可以作为一个组件/器件，但当执行另一指令时作为另一组件/器件。另外，一个组件/器件在某些条件下可以由一条指令实施，但在某些其他条件下由多条指令实施。所述计算设备可能还包括系统存储器和系统总线，其将包括将系统存储器的不同的系统组件耦合到处理器单元。系统总线可以是任意几种类型的总线结构，包括存储器总线或存储器控制器、外周总线、和使用任意多种总线架构的局部总线。该系统存储器可以包括易失性和/或非易失性存储器形式的计算机存储介质，诸如只读存储器(ROM)、随即存取存储器(RAM)和闪存。所述专用软件可以存储在系统存储器中，或者其他可移动/不可移动的易失性/非易失性计算机存储介质中，所述计算机存储介质包含在计算设备中或者可由计算设备可访问，诸如磁介质、光学介质、闪存卡、数字磁带、固态RAM、固态ROM等等。所述计算设备可以包括一个或多个通信接口，诸如串口、并口、USB接口、无线接口、网络适配器等等。一个或多个I/O设备可以经由通信接口连接到所述计算设备，包括例如键盘、鼠标、触摸屏、显示器、打印机、磁盘驱动器等等。所述专用软件可以提供给任意合适的计算机可读介质上的计算设备，包括记录介质、只读存储器、或电载体信号。
本发明的另一方面是使用生物标记物和宿主模式的分层结构知识构建高效的和性价比高的分析仪器的可能性。此类仪器不具有测量非常大数目的不同生物标记物的能力，而是可以仅仅测量需要用于精确诊断的所限定的生物标记物的子集。此外，该分析仪器也可以隐藏分层生物标记物和宿主模式的概念，使用所限定的代表更高层次宿主的子集，任选地结合来自操作者的基于上下文的调节，从而将用于所述操作者的训练的需要最小化。此类分析仪器的设计将不再那么复杂，易于操作，并且因此终端用户的花费更少。
这意味着给定来自患者(可能不是“平均水平”的患者)的测试集(可能不完整)，使用任意常规CDSS结构的精确诊断是可能的。也可能通过查找补充测试提出性价比高的随访研究，所述补充测试将显著改进来自患者的给定的不完整测试集的诊断。
基本概念的其他动机
以上所描述本发明的实施例依赖于提供表示生物标记物与宿主之间已知关系的结构，并且通常是此类宿主的分层结构。下面接下来的讨论促进该结构的提供。
使用疾病过敏作为非限制性的示例，可以测试患者对过敏原的反应。宿主可以具有几种与其相关的不同过敏原。此外，可以在不同的宿主中找到相同过敏原。因此，如以下在表2中假设性示例中所说明的，它可能将宿主猫(1111)与若干猫特异性过敏原(1001、1002)和若干皮毛过敏原(1011、1012、1015)相关联。同样地，可以假设狗(1112)与若干狗特异性过敏原(1021、1022)和若干皮毛过敏原(1011、1013)相关联，其中某些(过敏原)可以与猫共享(1011)。对于宿主马(1113)，独立的过敏原成分可能是未知的。因此，马是由包含多种未知成分的提取物表示的，所述提取物已知精确覆盖了大多数可能的马的过敏源。来自哺乳动物家族的马、猫和狗都具有皮毛(1100)。总之，表2中的示例表示预定的分层结构，所述分层结构基于过敏原和它们的宿主之间的已知关系。
表2基于过敏原和它们的宿主之间的已知关系的预定义的分层结构的示例
Figure BPA00001193234300191
由于成本和测试有效性，要求对所有患者测试所有独立的过敏原时不切实际的。因此，对于每个宿主和每个家族，可能存在测试的限定子集，所述子集可以表示宿主或家族。例如，如果对一个猫特异性过敏原(1011、1002中的任一个)以及在宿主猫中的皮毛过敏原(1011、1012、1015中的任一个)中的一个进行了测试，即使有几个过敏原没有测试，这两个测试结果可以用于表示宿主猫。几个此类限定的生病标记的子集能够精确表示可能已知的宿主。以相同的方式，具有皮毛(1100)的哺乳动物可以由至少两个族成员(即猫(1111)、狗(1112)和马(1113)中的任意两个)表示。限定子集的概念是因此等效于宿主，顺便可能表示更高宿主的等级。
以下架构规则应用于在表2中所示的过敏原宿主结构：
●具有一个或多个相关过敏原的宿主
●可以在不同宿主中找到的过敏原
●宿主的过敏原可以通过与宿主相关的过敏原的限定的子集表示
●宿主类的过敏原可以由包含在宿主类中的所限定的宿主子集的过敏原表示
表3：两组受检者对小麦的IgE生物标记物值和其他IgE生物标记物值的范围之间的相关系数
Figure BPA00001193234300201
生物标记物的该分层组织存在的一条证据可以通过观察过敏原数据库的内容得到。上面表3示出了两组受检者对小麦和源自植物的食物的IgE生物标记物范围之间的相关性。组A包括确认对小麦和草花粉具有高IgE值的受检者。组B包括确认对小麦而不是草花粉具有高IgE值的受检者。如在表3中所示的，对于组A和组B两组而言，小麦的IgE的高值导致黑麦的IgE的高值较高的可能性。仅对于组A，小麦的高IgE值与若干常规过敏原的IgE值相关，包括洋葱、水稻和橘子。这意味着对小麦和草花粉的IgE生物标记物的值的探测给出了其他可能的过敏原的指示：在仅针对所提高的小麦值的情况下，存在对所提高的黑麦值的指示。在小麦和草花粉值两者都被提高的情况下，如在表3中所列出的，给出了指示所提高的IgE值的范围。该类型的首要信息给出了针对分层结构的基础。
上述本发明的实施例也依赖于对测试结果和宿主值的基于上下文的调节。以下为在给定测试结果和年龄的关于对奶制品反应的可能性的基于上下文的调节功能的示例性讨论。过敏和自身免疫性(疾病)领域的技术人员立即意识到之后的讨论通常应用于其他类型的过敏，以及其他类型的患者特异性的背景数据。
先前已知如由Komata等人在2007年五月第119期第5卷J.Allergy Clin.Immunol的第1272-4页所发表的“The predictive relationship of food-specficserum IgE concentration to challenge outcomes for egg and milk varies bypatient age”(以参考的形式将其引入本文)中所描述的，“奶制品过敏原特异性IgE抗体”与奶制品过敏相关。在图8中提供所述关系的图示说明。通过使用该信息调节基于年龄的测试结果(在该情况下关注IgE抗体)，决策引擎不需要处理年龄属性并且因此使得其处理更加简单。
实际上，图8中的信息将利用如下：如果为一岁大的婴儿检测奶制品过敏原特异性IgE抗体，并且测试结果是1.3kUA/L，将基于年龄和图8中的可能性曲线将所述结果调节为表示形成针对更大儿童的对奶制品过敏的相同可能性的值。该调节过程在图8中作为细线指示。在该特殊情况下，一岁大的婴儿具有0.25的可能性对奶制品过敏。对于更大一些的儿童，该可能性是在3kUA/L的测试结果下获得的。因此，该一岁的婴儿的1.3kUA/L的测试结果将转换为3kUA/L。通过这种方式，可以获得不考虑儿童年龄因素的解释。在先前Komata等人的报告中，仅仅调查了儿童，但可以理解的是可以对包括成年人和老年人的任意患者年龄组执行相同的映射。
上面已经参考一些实施例对本发明进行了大体地描述。然而，本领域的技术人员很容易理解，其他的实施例，而不是上面所公开的实施例在本发明的范围和主旨内是同样可能的，其仅由从属权利要求加以定义和限定。
本发明能够诊断其他疾病而不仅仅是过敏。基本上地，它通常应用于任意的诊断领域，其中，使用几个生物标记物(例如生物标记物的微阵列面板)，其关联于或涉及到彼此并且因此能够归为组和子组，并且任选地，临床症状的重要性需要在上下文中进行调节。在备选诊断区域中的示例包括自身免疫性(疾病)、癌症、和CNS(中枢神经系统)相关的疾病。因为所述生物标记物可以归类为组和子组，可以形成预先确定的结构，其中，宿主与生物标记物相关，至少是非常敏感的。因此，本领域的技术人员易于为备选的诊断区域应用先前的描述。
在上面的实例中，给出了在通常的测量范围内的所有的测试结果。这不是必须的。相反，不同的测量范围可以被用于不同的测试结果。类似地，不同的测量范围可以被用于分配给不同宿主的宿主值。

Claims (31)

1.一种用于对多个被测生物标记物的测试结果进行预处理以为基于计算机的决策引擎的后续输入提供降低的输入数据的方法，其中，每个测试结果是在值的第一分辨率中给出的，所述方法包括：
接收所述测试结果；
访问预定义的结构（20），在所述预定义的结构中可获得的生物标记物与宿主相关，至少一个宿主与多个生物标记物相关；
通过将所述被测生物标记物映射到所述结构（20）上来识别宿主集；
基于映射到所述宿主上的所述被测生物标记物的所述测试结果，为所述宿主集中的每个宿主分配宿主值，其中，所述宿主值是在值的第二分辨率中给出的；以及
为基于计算机的决策引擎（13）的输入提供指示所述宿主集和所分配的宿主值的输入数据，用于生成临床决策支持。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述结构（20）包括在分层等级（L1-L4）上的宿主。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，在所述宿主集中的宿主的数目少于可获得的生物标记物的数目。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二分辨率低于所述第一分辨率。
5.如权利要求1所述的方法，还包括：
基于针对所述测试结果的患者特异性背景数据，调节所述测试结果或所述宿主值。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述患者特异性背景数据包括人口统计学数据、既往病史、遗传因素、响应模式、患者历史和基因数据中的至少一个。
7.如权利要求5所述的方法，还包括：
在所述输入数据中包含所述患者特异性背景数据的至少一部分。
8.如权利要求1所述的方法，还包括：
识别至少一种患者症状并且在所述输入数据中包含指示所述患者症状的数据。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述被测生物标记物是免疫球蛋白族超级家族的成员，并且被在血液中测试。
10.如权利要求1所述的方法，其中，可获得的生物标记物的数目是10或更多。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述被测生物标记物是抗体。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述临床决策支持涉及对过敏和自身免疫性疾病的诊断。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述预定义结构（20）表示所述生物标记物和宿主之间的已知关系。
14.一种用于对多个被测生物标记物的测试结果进行预处理以为基于计算机的决策引擎的后续输入提供降低的输入数据的系统，其中，每个测试结果是在值的第一分辨率中给出的，所述系统包括：
用于接收所述测试结果的组件（80）；
用于访问预定义的结构（20）的组件（81），在所述预定义的结构（20）中可获得的生物标记物与宿主相关，至少一个宿主与多个生物标记物相关；
用于通过将所述被测生物标记物映射到所述结构（20）上来识别宿主集的组件（82）；
用于基于映射到所述宿主上的所述被测生物标记物的所述测试结果为所述宿主集中的每个宿主分配宿主值的组件（83），其中，所述宿主值是在值的第二分辨率中给出的；以及
用于为基于计算机的决策引擎（13）的输入提供指示所述宿主集和所分配的宿主值的输入数据，以生成临床决策支持的组件（84）。
15.如权利要求14所述的系统，还包括用于基于针对所述测试结果的患者特异性背景数据调节所述测试结果或所述宿主值的组件（16）。
16.如权利要求14所述的系统，还包括所述基于计算机的决策引擎（13）。
17.如权利要求14所述的系统，还包括用于生成所述测试结果的组件（11）。
18.如权利要求17所述的系统，其中，用于生成所述测试结果的所述组件（11）包括特别设计用于使用体外IgE ab检测技术测试预定义的生物标记物的子集的分析仪器。
19.如权利要求14所述的系统，其中，所述组件（11、80-84）集成到单一设备中。
20.如权利要求14所述的系统，其中，所述结构（20）包括在分层等级（L1-L4）上的宿主。
21.如权利要求14所述的系统，其中，在所述宿主集中的宿主的数目少于可获得的生物标记物的数目。
22.如权利要求14所述的系统，其中，所述第二分辨率低于所述第一分辨率。
23.如权利要求14所述的系统，还包括：
用于基于针对所述测试结果的患者特异性背景数据，调节所述测试结果或所述宿主值的模块。
24.如权利要求23所述的系统，其中，所述患者特异性背景数据包括人口统计学数据、既往病史、遗传因素、响应模式、患者历史和基因数据中的至少一个。
25.如权利要求23所述的系统，还包括：
用于在所述输入数据中包含所述患者特异性背景数据的至少一部分的模块。
26.如权利要求14所述的系统，还包括：
用于识别至少一种患者症状并且在所述输入数据中包含指示所述患者症状的数据的模块。
27.如权利要求14所述的系统，其中，所述被测生物标记物是免疫球蛋白族超级家族的成员，并且被在血液中测试。
28.如权利要求14所述的系统，其中，可获得的生物标记物的数目是10或更多。
29.如权利要求14所述的系统，其中，所述被测生物标记物是抗体。
30.如权利要求14所述的系统，其中，所述临床决策支持涉及对过敏和自身免疫性疾病的诊断。
31.如权利要求14所述的系统，其中，所述预定义结构（20）表示所述生物标记物和宿主之间的已知关系。
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