DE102005028975B4

DE102005028975B4 - Verfahren zur Ermittlung eines Biomarkers zur Kennzeichnung eines spezifischen biologischen Zustands eines Organismus aus mindestens einem Datensatz

Info

Publication number: DE102005028975B4
Application number: DE102005028975A
Authority: DE
Inventors: Mathäus Dejori; Martin Dr. Stetter
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2025-06-23
Also published as: DE102005028975A1; WO2006136474A3; WO2006136474A2

Abstract

Verfahren zur Ermittlung eines Biomarkers zur Kennzeichnung eines spezifischen biologischen Zustands eines Organismus aus mindestens einem Datensatz, wobei
– der Datensatz Informationen über biomedizinische Daten verschiedener Organismen enthält und zumindest eine der Organismen aus dem Datensatz einen dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand ähnlichen Zustand aufweist,
– die biomedizinischen Daten zumindest teilweise aus physikalischen Messungen ermittelt werden,
– die biomedizinischen Daten kategorisiert werden,
– mit Hilfe eines Strukturlernalgorithmus die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten und dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand und die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten untereinander in einem kausalen Netz modelliert werden,
– aus dem modellierten kausalen Netz der Biomarker ermittelbar ist,
– die kategorisierten biomedizinischen Daten dem zugehörigen Biomarker zuordenbar auf einem Speichermedium abgespeichert werden,
– das kausale Netz ein Bayes Belief Netz ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und ein Computerprogrammprodukt zur Ermittlung eines Biomarkers zur Kennzeichnung eines spezifischen biologischen Zustands eines Organismus aus mindestens einem Datensatz.
Die moderne Medizin ist bestrebt, immer genauere Diagnosen für Krankheiten zu erstellen, Therapien immer genauer auf die Diagnose und den Personentyp Maß zu schneidern und so maximale Wirkung bei minimalen Nebenwirkungen der Therapie zu erzielen. Hierzu soll ein möglichst optimaler Gebrauch von der breiten Basis biomedizinischer Daten sowie vom bereits bekannten und in der Fachliteratur aufzufindenden Hintergrundwissen gemacht werden, um anhand besonders aussagekräftiger Daten Aufschluss über den biologischen Zustand eines Patienten zu erhalten. Solche so genannten Biomarker können einem behandelnden Arzt wertvolle Informationen über eine zu stellende Diagnose oder einen erzielten Therapieerfolg bei einem Patienten geben. In der medizinischen Forschung und im heutigen klinischen Alltag werden zur Extraktion möglichst aussagekräftige Biomarker eine Vielzahl heterogener Daten erhoben, angefangen von Routine-Labortests, wie beispielsweise die Dichte weißer Blutkörperchen oder Blutsenkung, über Bild gebende Verfahren, wie beispielsweise mikroskopische Gewebeschnitte oder molecular imaging, bis hin zu Genexpressions-, Proteinexpressions- und Gentests zur Feststellung des Genotyps. Diese Daten werden oft in strukturierter Form in einem Krankenhaus-Kommunikationssystem abgelegt. Ärzte benutzen gegenwärtig in der Regel einzelne, aus der Fachliteratur bekannte Datenwerte, die ihnen möglichst genau Aufschluss über den biologischen Zustand ihres Patienten geben. So können diese Biomarker beispielsweise Hinweise auf das Vorhandensein und die Schwere einer Krankheit geben (Disease Marker). In der Krebsdiagnostik wird hierzu oft die Blutplasmakonzentration eines bestimmten Proteins gemessen, dessen Vorhandensein den Status des Tumors anzeigt. Hierdurch können Informationen über das Stadium des Primärtumors, über eine mögliche Metastasierung oder über die Tumoragressivität gewonnen werden. Des Weiteren können mit Hilfe eines Biomarkers Therapieerfolge bei einer Medikamentengabe oder eine Früherkennung des Auftretens von Nebenwirkungen bei medikamentöser Therapie kontrolliert werden. Auch eine Früherkennung septischer Schocks oder eine Früherkennung von Toxizität und adverse drug reaction in der pharmazeutischen Forschung sind durch Biomarker möglich.
Gegenwärtig wird bei der Auswahl der Biomarker meist auf die Analyse einzelner Messwerte zurückgegriffen (univariater Ansatz). Diese stark vereinfachende Herangehensweise spiegelt in keiner Weise die komplexen biochemischen Wechselbeziehungen in den lebenden Zellen wieder, die in der Regel den krankhaften Vorgängen im erkrankten Gewebe, aber auch der Antwort auf Medikamentengabe zugrunde liegen. Dies resultiert in mangelnder Sensitivität und Spezifität vieler existierender Biomarker für komplexe Krankheitsvorgänge.
Die Druckschrift WO 98/29825 A2 und die Druckschrift US 5,740,269 A offenbaren jeweils informationstechnologische Verfahren zur automatischen Klassifizierung von biologischen Proben.
Die Druckschrift DE 102 05762 A1 offenbart ein Verfahren und eine Struktur zur Charakterisierung von Bayesianischen Belief-Netzwerken.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren anzugeben, welches aus der breiten und heterogenen Datenmasse, die biomedizinische Daten verschiedener Organismen enthält, möglichst aussagekräftige Biomarker für eine medizinisch interessante Größe zu extrahieren und zu spezifizieren, um dem Arzt die Grundlage für genauere Diagnosen, insbesondere für komplexe Krankheiten, bereitzustellen. Insbesondere ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung aus heterogenen physikalischen Messungen aussagekräftige Informationen auch dann zu extrahieren, wenn der vorliegende Messdatensatz unvollständig ist.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren und ein Computerprogrammprodukt mit den in Anspruch 1 und Anspruch 7 angegebenen Merkmalen gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung für ein Verfahren zur Ermittlung eines Biomarkers zur Kennzeichnung eines spezifischen biologischen Zustands eines Organismus aus mindestens einem Datensatz, enthält der Datensatz Informationen über biomedizinische Daten verschiedener Organismen und weist zumindest einer der Organismen aus dem Datensatz einen dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand ähnlichen Zustand auf. Die biomedizinischen Daten werden zumindest teilweise aus physikalischen Messungen ermittelt. Die biomedizinischen Daten werden kategorisiert. Anschließend werden mit Hilfe eines Strukturlernalgorithmus die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten und den zu kennzeichnenden biologischen Zustand und die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten untereinander in einem kausalen Netz modelliert. Aus dem modellierten kausalen Netz ist der Biomarker ermittelbar. Die kategorisierten biomedizinischen Daten werden dem zugehörigen Biomarker zuordenbar auf einem Speichermedium abgespeichert. Das kausale Netz ist ein Bayes-Belief-Netz.
Lernende Bayes-Belief-Netze haben insbesondere den Vorteil, dass sie prädiktive und/oder kausale Zusammenhänge zwischen einzelnen Messgrößen und der zu prädizierenden Größe, für die ein Biomarker gefunden werden soll, aus den Daten extrahieren. Durch die Möglichkeit zur prädiktiven Modellierung kann auch der Effekt lokaler Eingriffe auf das globale Verhalten quantitativ vorhergesagt werden. Demnach kann das Verfahren in vorteilhafter Weise auch eingesetzt werden, wenn der Messdatensatz unvollständig ist. So kann durch Bayesianische Inferenz der unvollständige Messdatensatz für das Bayes-Belief-Netz propagiert werden (Inference Modelling). Dieser Vorgang führt zunächst zum Auffüllen der nicht gemessenen Größen mit den wahrscheinlichsten Werten vor dem Hintergrund der tatsächlich gemessenen unvollständigen Daten. Dieser Schritt bezieht Wissen über molekulare Interaktionen mit ein, um die Vorhersagekraft zu erhöhen und ermöglicht so eine optimale Diagnose im Licht der existierenden Daten. Dies hat die vorteilhafte Wirkung, dass Daten aus verschiedenen Messverfahren gleichzeitig herangezogen werden, um möglichst aussagekräftige Biomarker über den biologischen Zustand eines Patienten zu erhalten. Hierbei werden nach einer modalitätsabhängigen Kategorisierung der biomedizinischen Daten sowohl die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten und dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand als auch die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten untereinander modelliert. Durch die Modellierung der statistischen Abhängigkeiten der kategorisierten biomedizinischen Daten untereinander werden in vorteilhafter Weise viele untereinander abhängige biomedizinische Daten in wenige Blöcke mit geringer wechselseitiger Redundanz zusammengefasst. Da viele Korrelationen zwischen biomedizinischen Daten und Prädiktionsgrößen bereits durch Abhängigkeiten im biomedizinischen Interaktionsnetz erklärt werden können, bleiben dadurch viel weniger Indikatoren für den zu kennzeichnenden biologischen Zustand übrig. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass der optimierte Biomarker aus vielen biomedizinischen Daten zusammengesetzt ist und daher erwartungsgemäß genauer als nach bisherigen Verfahren ermittelte Biomarker ist. Darüber hinaus berücksichtigt das erfindungsgemäße Verfahren die Interaktionsstruktur von Bio molekülen in der lebenden Zelle, um diesen Genauigkeitsgrad weiter zu erhöhen.
Als eine technische Wirkung der vorliegenden Erfindung wird ein Datenbestand, welcher Informationen über biomedizinische Daten verschiedener Organismen aufweist, strukturiert, wodurch Daten aus dem Datenbestand sehr schnell gefunden werden können und somit die Zugriffszeit beispielsweise auf einem Speichermedium erheblich verringert wird.
Organismen meinen hierbei ohne Beschränkung der Allgemeinheit dieses Begriffs menschliche Personen, Tiere und biologische Zellen.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird in einem iterativen Prozess die Modellierung des kausalen Netzes mit Hilfe eines Suchalgorithmus optimiert. Dieser Suchalgorithmus ist nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung als Simulated Annealing Algorithmus ausgebildet.
Ein Simulated Annealing Algorithmus führt in Analogie zu thermalen Fluktuationen erhitzter Materie zufällige Fluktuationen ein, welche dazu dienen, lokalen Minima/Maxima, die eine zu optimierende Bewertungsfunktion einnimmt, zu entgehen. Die Größe der Fluktuationen wird durch einen mit „Pseudo Temperatur" bezeichneten Parameter kontrolliert. Zu Anfang des Suchprozesses wird meist eine hohe „Pseudo Temperatur" verwendet, so dass die Fluktuationen entlang des Suchpfades stark sind, um beispielsweise auch sehr tiefen lokalen Minima zu entgehen. Mit fortschreitendem Suchprozess wird die Pseudo Temperatur verringert, ähnlich einem Abkühlungsprozess, so dass sich der Suchpfad mehr und mehr um das globale Maximum des Suchraumes konzentriert.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung werden mehrere verschiedene kausale Netze unter verschiedenen Rand- und Startbedingungen modelliert. Ein resultierendes kausales Netz wird aus den verschiedenen modellierten kausalen Netzen zusammengesetzt. Dies hat insbesondere die vorteilhafte Wirkung, dass das zusammengesetzte Netz wesentlich robuster als einzelne Netze ist und zudem eine Konfidenzbewertung erlaubt.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Computerprogrammprodukts für eine Ermittlung eines Biomarkers zur Kennzeichnung eines biologischen Zustands eines Organismus aus mindestens einem Datensatz enthält der Datensatz Informationen über biomedizinische Daten verschiedener Organismen und weist zumindest einer der Organismen aus dem Datensatz einen dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand ähnlichen Zustand auf. Die biomedizinischen Daten werden zumindest teilweise aus physikalischen Messungen ermittelt. Die biomedizinischen Daten werden kategorisiert. Mit Hilfe eines Strukturlernalgorithmus werden die statistischen Abhängigkeiten zwischen den zu kennzeichnenden biologischen Zustand und die statistischen Abhängig keiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten untereinander in einem kausalen Netz modelliert. Das kausale Netz ist ein Bayes-Belief-Netz. Der Biomarker ist aus dem modellierten kausalen Netz ermittelbar. Die kategorisierten biomedizinischen Daten werden dem Biomarker zuordenbar auf einem Speichermedium abgespeichert.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel anhand der Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt
1 schematisch einige der verschiedenen Verfahren, die im Rahmen der klinischen Diagnostik und/oder der klinisch pharmazeutischen Forschung zur Anwendung kommen,
2 schematisch (a) statistische Abhängigkeiten zwischen einer zu prädizierenden Größe und biomedizinischen Merkmalen und (b) statistische Abhängigkeiten zwischen einer zu prädizierenden Größe und biomedizinischen Merkmalen sowie biomedizinischen Merkmalen untereinander.
1 illustriert schematisch einige der verschiedenen Verfahren, die im Rahmen der klinischen Diagnostik und/oder der klinisch pharmazeutischen Forschung zur Anwendung kommen. Durch genetische Tests kann so beispielsweise der Genotyp 103 eines Patienten durch so genannte SNP Muster 102 charakterisiert werden. Microarray Messungen 104 können Gen Expressionsmuster 105 und 106 bereitstellen, Massenspektrometrie 107 liefert Protein Expressionsdaten 108 und 109. Diese Messwerte beziehen sich auf Vorgänge auf der Ebene von Zellen und können als mikroskopische Daten aufgefasst werden. Weiterhin können über klinische Labortests (Blutanalyse) 110, Bild gebende Verfahren 112 (Mikroskopie, Positronen Emissions Tomographie (PET)) und weitere Techniken weitere Messergebnisse beigesteuert werden. Diese Messungen können als makroskopische Daten verstanden werden, welche den Phänotyp eines Patienten mit charakterisieren. Schließlich werden die letztendlich festgestellte Diagnose des Patienten, bereits erzielte Therapieerfolge, Daten über den Krankheitsverlauf sowie wie tere begleitende Daten (Alter, Anamnese) erfasst und gespeichert. In einem ersten Schritt werden die vorhandenen biomedizinischen Daten modalitätsabhängig, also abhängig von dem angewandten Messverfahren bzw. der Art des Messergebnisses, kategorisiert. Die Ellipsen in 1 stellen schematisch eine Menge von kategorialen Merkmalsvariablen dar, die ein nach einem bestimmten Messverfahren ermitteltes Messergebnis annehmen kann. Beispielsweise könnte ein Erbfaktor A 103 den Wert 1 für „homozygot Allel 1", 2 für „heterozygot Allel 1 Allel 2", oder 3 für „homozygot Allel 2" annehmen; Gen B 105 den Expressionswert –1 für unterexprimiert, 0 für normal exprimiert oder 1 für überexprimiert; Protein D 108 den zweidimensionalen Merkmalsvektor mit Werten zwischen 1 und 3 für geringe bis hohe Konzentration und Werten 1 oder 2 für phosphoryliert oder nicht phosphoryliert; Blutwert F 111 durch Intervalle digitalisiert sein und aus Bild G 113 eine kategoriale Aussage über die Fläche oder das Volumen einer Gewebsanomalie extrahiert werden.
Es werden lernende Bayes Belief Netze herangezogen, um prädiktive und/oder kausale Zusammenhänge zwischen einzelnen Messgrößen und der gewünschten Größe, für die ein Biomarker gefunden werden soll, aus den Daten zu extrahieren. Jeder Knoten in dem Netz entspricht hierbei einer Merkmalsgröße. Der Lernvorgang besteht darin, diejenigen Paare von Knoten zu finden, zwischen denen eine statistische Beziehung besteht und diese durch eine Kante zwischen den zwei Knoten zu kennzeichnen. In einem zweiten Schritt wird die Art des statistischen Zusammenhangs erlernt. Dies geschieht durch Extraktion von bedingten Wahrscheinlichkeitstabellen aus den Daten. Diese beiden Schritte werden schließlich im Rahmen einer Simulated Annealing Suchstrategie immer neu wiederholt.
Ein Simulated Annealing Algorithmus führt in Analogie zu thermalen Fluktuationen erhitzter Materie zufällige Fluktuationen ein, welche dazu dienen, lokalen Minima/Maxima, die eine zu optimierende Bewertungsfunktion einnimmt, zu entgehen. Die Größe der Fluktuationen wird durch einen mit „Pseudo Temperatur" bezeichneten Parameter kontrolliert. Zu Anfang des Suchprozesses wird meist eine hohe „Pseudo Temperatur" verwendet, so dass die Fluktuationen entlang des Suchpfades stark sind, um beispielsweise auch sehr tiefen lokalen Minima zu entgehen. Mit fortschreitendem Suchprozess wird die Pseudo Temperatur verringert, ähnlich einem Abkühlungsprozess, so dass sich der Suchpfad mehr und mehr um das globale Maximum des Suchraumes konzentriert.
Ein Simulated Annealing Algorithmus wird in diesem Ausführungsbeispiel für das Strukturlernen eines Bayes Belief Netzes folgendermaßen verwendet: In jedem Schritt des Suchprozesses gibt es drei Möglichkeiten eine lokale Änderung vorzunehmen: 1) eine neue Kante einzufügen, 2) die Richtung einer existierenden Kante umzudrehen, und 3) eine existierende Kante zu entfernen. Nach jedem Schritt wird der Gewinn oder der Verlust anhand der Bewertungsfunktion evaluiert. Wenn der Wert größer also besser geworden ist (ΔS > 0), wird die Kantenoperation akzeptiert; ist der Wert kleiner also schlechter geworden (ΔS < 0), wird die Kantenoperation mit einer Wahrscheinlichkeit proportional zu exp(–ΔS/T) akzeptiert. Die Pseudo Temperatur T kontrolliert das Rauschen des Optimierungsprozesses und wird im Laufe des Suchprozesses nach einem exponentiellen Schema schrittweise verringert.
Obwohl Kanten immer nur Paare von Knoten verbinden, können auch Kanten untereinander in komplexer Weise abhängen, was diese Suchstrategie erforderlich macht. Am Ende verfügt man über ein Netzwerk statistischer Wechselbeziehungen, die unter Umständen auch kausal interpretiert werden können.
Wendet man lernende Bayes Belief Netze nur für Kanten zwischen Merkmalen, die dann Kandidaten für Komponenten des zusammengesetzten Biomarkers darstellen, und der gewünschten Prädiktionsgröße an, erhält man in der Regel zu viele Merkmale, die für die gewünschte Größe Prädiktionscharakter haben.
In 2a sieht man, dass sowohl der Erbfaktor A 202 als auch beide Gene B 203 und C 204, Protein D 205 und E 206, Blutwert F 207 und Bildeigenschaft G 208 Vorhersagekraft für die wahrscheinliche Diagnose des Patienten haben. Die meisten herkömmlichen Biomarker wurden univariat als diejenige Merkmalsvariable mit der größten Prädiktionskraft selektiert. Wegen der großen Anzahl dieser Merkmale generalisiert ein solches Modell in der Regel schlecht, d. h. es hat zwar möglicherweise gute Performanz für bereits gesehene Daten, aber schlechte Performanz für die Daten neu zu bewertender Patienten. Dieses auch als Auswendiglernen zu charakterisierende Phänomen ist in der Fachwelt auch als Overfitting bekannt. Der Grund für dieses Phänomen ist, dass die Merkmalsvariablen untereinander Wechselwirken. So sind Gene und Proteine in genetische Netze und Proteinnetze, molekulare Signaltransduktionswege und Interaktionspfade eingebettet und regulieren sich gegenseitig. Gleichzeitig haben Erbfaktoren Einfluss auf diese Biomoleküle und ihre Wechselbeziehungen. Schließlich sind molekulare Vorgänge oft als eine Mit- oder die Hauptursache makroskopischer Befunde, wie Blutwerte oder Untersuchungen mit Bild gebenden Verfahren zu sehen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die verschiedenen Merkmale in einem Netzwerk wechselseitiger Ursache-Wirkungs-Beziehungen zusammenhängen und daher hochgradige Redundanzen aufweisen.
Die vorliegende Erfindung trägt diesen Wechselbeziehungen dadurch Rechnung, dass diese gleichfalls durch ein lernendes Bayesianisches Netz modelliert werden. So wird wie in 2b gezeigt, in einem ersten Schritt versucht Abhängigkeiten zwischen den gemessenen Eigenschaften zu lernen. So werden beispielsweise Abhängigkeiten zwischen den Erbfaktoren und Genen, den Genen untereinander, Genen und Proteinen, Biomolekülen der Zelle und Blutwerten gelernt. Durch diesen Vorgang wird das molekulare Interaktionsnetz in der Zelle sowie die Wechselbeziehungen zu phänotypischen Größen datengetrieben modelliert und seinem Netzwerkcharakter dadurch Rechnung getragen. So werden viele miteinander abhängige Merkmale dem Effekt nach in wenige Blöcke mit geringer wechselseitiger Redundanz zusammengefasst.
Anschließend werden statistische Beziehungen zwischen dem Interaktionsnetz als ganzem und den vorherzusagenden makroskopischen Größen erlernt. Da viele Korrelationen zwischen Eigenschaften und Prädiktionsgrößen bereits durch Abhängigkeiten im molekularen Interaktionsnetz erklärt werden, bleiben hierdurch weniger Indikatoren für den biologischen Zustand übrig. Diese sind jedoch weniger voneinander abhängig und dadurch viel robuster und aussagekräftiger als im vorangegangenen Fall. Wie in 2b gezeigt, wird zunächst gelernt, dass der Erbfaktor A 210 eine Änderung im Zustand von Protein D 213 bewirkt, was wiederum zu einem veränderten Blutwert F 215 führt. Letzterer dient als aussagekräftiger Indikator für die zu stellende Diagnose 209. Protein D 213 und Erbfaktor A 210 sind nun im selben Block mit Blutwert F 215 und tragen nicht mehr separat zur Prädiktion der Diagnose 209 bei. Gleichermaßen beeinflusst Gen C 212 Protein E 214, welches zu optisch sichtbaren Gewebsveränderungen 216 führt. Zudem reguliert Gen C 212 noch Gen B 211, welches einen unabhängigen Effekt auf die Diagnose 209 hat. Als Resultat der lernenden Bayesianischen Netzwerkanalyse verbleiben in diesem Beispiel noch drei anstatt der ursprünglichen sechs Indikatoren. Das Verfahren setzt also den Zustand des gesamten Wechselwirkungsnetzwerks 210 bis 216 zur vorherzusagenden Größe 209 in Beziehung und extrahiert daraus die aussagekräftigste und am besten generalisierungsfähige Merkmalsmenge. Im Beispiel gemäß 2b stellen Gen B 211, Blutwert F 215 und Bildeigenschaft G 216 die Merkmalsmenge des Biomarkers dar, die zusammengenommen die Diagnose 209 prädizieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise in der pharmazeutischen oder biomedizinischen Forschung sowie als Experten- oder decision support System Anwendung finden. Es kann beispielsweise verwendet werden:

– um Merkmale zu benennen, die zusammengenommen als Biomarker besonders aussagekräftig sind und daher zur gemeinsamen Messung im Rahmen einer Differentialdiagnostik verwendbar sind,
– um aus Messwerten, die an einem neuen Patienten aufgenommen wurden, eine Diagnose zu stellen; die Diagnose ist in optimaler Weise auf die Untermenge weitgehend unabhängiger und maximal aussagekräftiger Merkmale gegründet, anstatt wie bisher auf ein einziges Merkmal oder auf eine Anzahl möglicherweise stark abhängiger Merkmale,
– um what-if Szenarien durchzuspielen; aus den selektierten aussagekräftigen Merkmalen kann man durch manuelle Selektion diejenige Untermenge von Merkmalen bestimmen, die experimentellen Randbedingungen genügen und trotzdem noch aussagekräftig sind. Insbesondere im Bereich des Molecular Imaging kann so wirkungsvoll die Suche nach neuen molekularen Kontrastmitteln unterstützt werden. Diese ergeben sich als eine Untermenge der molekularen Merkmale mit hoher Aussagekraft.

Bayes Belief Netze
Bei einem Bayes'schen Netzwerk B handelt es sich um eine spezifische, zweiteilige Darstellungsform einer gemeinsamen multivariaten Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion (probability density function, pdf) P eines Satzes von Variablen X mittels eines graphischen Modells.
Es ist durch einen gerichteten azyklischen Graphen (directed acyclic graph, DAG) G – einen ersten Bestandteil – definiert, bei dem jeder Knoten i = 1, ..., n einer beliebigen Variablen X_i entspricht. Die Kanten zwischen den Knoten stellen statistische Abhängigkeiten dar und lassen sich unter bestimmten Bedingungen [10] als Kausalbeziehungen zwischen ihnen interpretieren.
Der Satz von Eltern Pa(i) von i wird durch die Graphstruktur G als Knoten, die eine gerichtete Kante zu i aussenden, bestimmt.
Der zweite Teil des Bayes'schen Netzes besteht aus dem Satz bedingter pdfs P(X_i|Pa_i, θ, G), die durch einen Vektor θ parametriert werden. Die Verbindung zwischen G und θ wird durch eine Markov-Unabhängigkeit definiert. Jede Variable X_i ist, bei gegebenen Elternknoten Pa_i in G, von seinen Nicht-Nachkommen unabhängig.
Diese bedingten pdfs bestimmen die Art von Abhängigkeiten für jede Variable i von seinen Eltern Pa_i. So lässt sich die gemeinsame pdf in die Produktform
Durch den DAG eines Bayes'schen Netzwerks werden die bedingten Abhängigkeits- und Unabhängigkeitsbeziehungen zwischen einem Satz von Variablen eindeutig beschrieben, doch kann im Gegensatz dazu durch eine gegebene statistische Struktur der pdf nicht auf einen eindeutigen DAG geschlossen werden.
Stattdessen lässt sich zeigen, dass zwei DAGs dieselbe pdf beschreiben, wenn, und zwar nur wenn sie denselben Kantensatz und denselben Collidersatz aufweisen, wobei es sich bei einem Collider um eine Konstellation handelt, bei der wenigstens zwei gerichtete Kanten im selben Knoten zusammenlaufen.
DAGs derselben Äquivalenzklasse lassen sich mit einem einzigen partiellen gerichteten Graphen (partial directed acyclic graph, PDAG) darstellen, wobei alle reversiblen Kanten in ungerichteter Form gezeichnet werden.
Bei der Modellierung eines regulatorischen genetischen Netzwerks durch ein Bayes'sches Netz sind die Gene bzw. ihre entsprechenden Proteine durch Knoten symbolisiert. Dabei wird angenommen, dass die regulatorischen Mechanismen durch Kanten zwischen zwei Knoten widergespiegelt werden.
Sind die Kanten gerichtet, so wird dies als Richtung der Regulation interpretiert. Die Qualität der Regulation (Er leichterung oder Unterdrückung) ist in der bedingten Wahrscheinlichkeitsverteilung des betroffenen Gens unter Vorgabe seiner Regulatoren codiert.
Strukturelles Lernen
Das Erlernen Bayes'scher Netzwerke aus Daten ist zu einem zunehmend aktiven Forschungsbereich geworden und kann in zwei Problemstellungen unterteilt werden.
Im ersten Fall ist die Netzwerkstruktur bereits bekannt und nur die Parameter müssen aus einer Datenmenge gelernt werden.
Die zweite Aufgabe, das strukturelle Lernen, ist schwieriger, da außer den Parameterwerten auch die Netzwerkstruktur aus der Datenmenge gelernt werden muss (strukturelles Lernen).
Das Verfahren des strukturellen Lernens lässt sich wie folgt angeben: Es sei angenommen dass D = {d¹, d², ...,d^N} ein Datensatz aus N unabhängigen Beobachtungen ist, wobei es sich bei jedem Datenpunkt um einen n-dimensionalen Vektor mit den Komponenten d^l = {d l / 1, ..., d l / n}, l = 1, ..., N handelt.
Bewertungsfunktion (Bayes'scher Score)
Um die Güte der Anpassung eines Netzwerks in Bezug auf die Datenmenge D zu bewerten, wird dem Graph G durch eine statistisch motivierte Bewertungsfunktion S ein Wert S(G) (Bayes'scher Score) zugeordnet.
Diese Bewertungsfunktion S ist aus den Methoden der Bayes'schen Statistik hergeleitet. Sie ist proportional zur a-posteriori-Wahrscheinlichkeit einer Netzwerkstruktur bei gegebenen Daten:
P(D|G) ist die marginale Likelihood-Wahrscheinlichkeit, P(G) die a-priori-Wahrscheinlichkeit der Struktur und P(D) wird Evidence genannt.
Da die Evidence P(D) über die verschiedenen Strukturen konstant ist, kann sie ignoriert werden.
Des Weiteren kann die a-priori-Wahrscheinlichkeit der Struktur P(G) bei nicht vorhandenem a-priori-Wissen über die Strukturen durch eine nicht-informative a-priori-Wahrscheinlichkeit ersetzt werden, also P(G) = const..
Wenn beide a-priori-Wahrscheinlichkeiten ignoriert werden, ist das Problem jetzt darauf reduziert, die Struktur mit der zu den entsprechenden Daten besten marginalen Likelihood-Wahrscheinlichkeit zu finden.
In anderen Worten: Wie wahrscheinlich ist es, dass die Daten aus der Struktur generiert worden sind. P(D|G) = ∫P(D|Θ, G)P(Θ|G)dΘ (3)
Bei der gegebenen Gleichung 1 kann P (D|Θ, G) umgeschrieben werden:
Bei einem gegebenen Multinomial-Modell von n Variablen können, wie aus der Literatur bekannt ist, eine Reihe von Annahmen, und zwar vollständige Daten, Parameterunabhängigkeit und Modularität der Parameter, angenommen werden.
Damit und in Kombination mit a-priori-Dirichletverteilungen kann Gleichung 4 umgeschrieben werden:
wobei r_i die Menge von Werten bezeichnet, die die Variable X_i annehmen kann, und q_i eine Menge von Werten bezeichnet, die die Eltern von X_i annehmen können.
Γ(x) = ∫∞0 tx-1e–tdt ist die Gammafunktion; für positive ganze Zahlen ist Γ(χ) = (χ – 1)!.
N_ijk bezeichnet die Anzahl der Fälle in der Datenmenge D, bei denen d^l _i, = k und Pa_i(d^l) = j ist, und
N'_ijk drückt Parameter der a-priori-Dirichletverteilungen aus und
was oft als nicht-informative a priori Verteilung verwendet wird.
A-priori-Wahrscheinlichkeit der Struktur
Ein Vorteil der Bayes'schen Statistik liegt in der Fähigkeit, a-priori-Wissen mit den aus den Daten gewonnenen Informationen zu kombinieren.
Daher sollte in Bereichen, in denen a-priori-Wissen über die Struktur zur Verfügung steht, dieses a-priori-Wissen über die a-priori-Wahrscheinlichkeit der Struktur P(G) in das Strukturlernen gemäß der Bewertungsfunktion beim Strukturlernen nach Gleichung 2 bzw. Gleichung 6 integriert werden.
Insbesondere dann, wenn die Wahrscheinlichkeitsverteilung der Datenmenge sehr spärlich ist, wie beispielsweise in Microarray-Versuchen, kann die Einbeziehung von a-priori-Wissen in den Strukturlernalgorithmus dessen Leistung erheblich steigern.
In diesem Falle zerlegt sich die Bewertungsfunktion S in zwei Teile: S(G|D) = P(D|G)P(G) (6),wobei P(D|G), wie oben beschrieben und nach Gleichung 5 berechenbar, die marginale Likelihood-Wahrscheinlichkeit ist und P(G) die a-priori-Wahrscheinlichkeit der Struktur.
Der Einfachheit halber sei angenommen, dass die a-priori-Wahrscheinlichkeit der Struktur zerlegbar ist. Dann kann jede Kante von Knoten i zu Knoten j mit einer Wahrscheinlichkeit p_ji versehen werden.
Dies ist die gemeinsame Wahrscheinlichkeit p(i → j, → j → i), wobei p(i → j, j → i) = 0 – auf Grund der Bedingung der Azyklizität des Graphen.
Damit kann die a-priori-Wahrscheinlichkeit der Struktur zwischen Knoten i und Knoten j mit drei Ausdrücken beschrieben werden: p_ji, p_ij und 1 – (p_ji + p_ij), die a-priori-Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Vorliegen einer Markov-Beziehung zwischen Knoten i und Knoten j.
Wenn a priori keine Informationen über die Markov-Beziehung zwischen Knoten i und Knoten j vorliegen, haben alle drei oben beschriebenen Ausdrücke dieselbe Wahrscheinlichkeit von 1/3.
Falls aus Vorwissen bekannt ist, dass es eine Kante zwischen i und j geben muss, jedoch keine Information zur Richtung der Kante verfügbar ist, haben p_ji und p_ij denselben Wert von 1/2.
Andernfalls, d. h. bei Vorliegen der Richtungsinformation für die Kante i,j, hat das jeweilige p_ji bzw. p_ij den Wert von 1.
Struktur-Beispiel
Die Matrix P(G) stellt die a-priori-Informationen über die Struktur G eines Bayes'schen Netzwerks B dar, das aus 3 Vari ablen X₁, X₂ und X₃ besteht.
Für zwei Markov-Beziehungen, nämlich X₂–X₃ und X₁–X₃, liegen a-priori-Informationen vor.
Für X₁–X₃ besagt die a-priori-Information, dass eine Markov-Beziehung zwischen ihnen bestehen muss, und zwar von X₂ nach X₃, das gleiche gilt für X₁–X₃, jedoch ohne Wissen über die Richtung.
In diesem Falle erreichen von den 25 möglichen DAG 5 die maximale a-priori-Wahrscheinlichkeit von 1·1/3·1/2 = 0,16.
Diese Graphen haben die folgenden Struktureigenschaften: X₂ X₃, X₁ → X₃ oder X₃ → X₁ und eine beliebige Beziehung zwischen X₁ und X₂.
Zusammen nun mit der marginalen Likelihood-Wahrscheinlichkeit P(D|G), wie oben beschrieben und nach Gleichung 5 berechenbar, kann die Bewertungsfunktion S für das Strukturlernen gemäß Gleichung 6 ermittelt werden, um – beim Strukturlernen – die Netzwerkstruktur zu identifizieren, welche die Daten am besten nachbildet.

Claims

Verfahren zur Ermittlung eines Biomarkers zur Kennzeichnung eines spezifischen biologischen Zustands eines Organismus aus mindestens einem Datensatz, wobei – der Datensatz Informationen über biomedizinische Daten verschiedener Organismen enthält und zumindest eine der Organismen aus dem Datensatz einen dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand ähnlichen Zustand aufweist, – die biomedizinischen Daten zumindest teilweise aus physikalischen Messungen ermittelt werden, – die biomedizinischen Daten kategorisiert werden, – mit Hilfe eines Strukturlernalgorithmus die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten und dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand und die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten untereinander in einem kausalen Netz modelliert werden, – aus dem modellierten kausalen Netz der Biomarker ermittelbar ist, – die kategorisierten biomedizinischen Daten dem zugehörigen Biomarker zuordenbar auf einem Speichermedium abgespeichert werden, – das kausale Netz ein Bayes Belief Netz ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in einem iterativen Prozess die Modellierung des kausalen Netzes mit Hilfe eines Suchalgorithmus optimiert wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Suchalgorithmus als Simulated Annealing Algorithmus ausgebildet ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei – unter Verwendung eines Vorwissens über eine ausgewählte Wechselwirkung zwischen biomedizinischen Datenobjekten eine a-priori-Information für die die ausgewählte Wechselwirkung repräsentierende Kante ermittelt wird, – bei der Modellierung des kausalen Netzes unter Verwendung des Strukturlernalgorithmus die a-priori-Information berücksichtigt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei – der Strukturlernalgorithmus unter Verwendung einer Bewertungsfunktion durchgeführt wird, welcher insbesondere gebildet wird aus einer marginalen Likelihood-Wahrscheinlichkeit und einer a-priori-Wahrscheinlichkeit einer Struktur des kausalen Netzes.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei – mehrere verschiedene kausale Netze unter verschiedenen Rand- und Startbedingungen modelliert werden, – ein resultierendes kausales Netz aus den verschiedenen modellierten kausalen Netzen zusammengesetzt wird.
Computerprogrammprodukt, das in einen Arbeitsspeicher einer Programmablaufsteuerungseinrichtung ladbar ist und zumindest einen Codeabschnitt aufweist, bei dessen Ausführung zur Ermittlung eines Biomarkers zur Kennzeichnung eines spezifischen biologischen Zustands eines Organismus aus mindestens einem Datensatz, – der Datensatz Informationen über biomedizinische Daten verschiedener Organismen enthält und zumindest eine der Organismen aus dem Datensatz einen dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand ähnlichen Zustand aufweist, – die biomedizinischen Daten zumindest teilweise aus physikalischen Messungen ermittelt werden, – die biomedizinischen Daten kategorisiert werden, – mit Hilfe eines Strukturlernalgorithmus die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten und dem zu kennzeichnenden biologischen Zustand und die statistischen Abhängigkeiten zwischen den kategorisierten biomedizinischen Daten untereinander in einem kausalen Netz modelliert werden, – das kausale Netz ein Bayes Belief Netz ist, – aus dem modellierten kausalen Netz der Biomarker ermittelbar ist, – die kategorisierten biomedizinischen Daten dem Biomarker zuordenbar auf einem Speichermedium abgespeichert werden, wenn das Computerprogrammprodukt in der Programmablaufsteuerungseinrichtung abläuft.