CN101969946A - 4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的新晶型 - Google Patents

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的新晶型 Download PDF

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Abstract

本文描述了4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的新晶型、及其在抑制11βHSD1中的用途、制备方法和包含它们的药物组合物。

Description

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的新晶型
本发明涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的新晶型(该试剂)。该试剂(agent)具有人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)的抑制活性，因此在治疗包括代谢综合征在内的疾病状态中具有价值，并用于温血动物如人类的治疗方法中。本发明还涉及该试剂晶型的制造方法、涉及含有它们的药物组合物，和涉及它们在制备抑制温血动物诸如人类的11βHSD1的药物中的用途。
该试剂在下式(I)中图解说明：
Figure BPA00001188289100011
糖皮质激素(在人类中为皮质醇，在啮齿动物中为皮质酮)是反调节激素，也就是说它们具有对抗胰岛素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF等人，1993；Front Neuroendocrinol 14，303-347)。它们调节糖原异生涉及的肝酶的表达，并通过从脂肪组织中释放甘油(提高的脂解作用)和从肌肉中释放氨基酸(降低的蛋白质合成和提高的蛋白质降解)来增加底物供应。在前脂肪细胞分化成能够储存甘油三酯的成熟脂肪细胞中，糖皮质激素也是重要的(Bujalska IJ等人，1999；Endocrinology 140，3188-3196)。这在“应力”诱发的糖皮质激素与中心性肥胖(其本身是2型糖尿病、高血压和心血管病的强危险因素)相关联的疾病状态中可能是至关重要的(Bjorntorp P & Rosmond R 2000；Int.J.Obesity 24，S80-S85)。
如今公认的是，糖皮质激素活性不仅受皮质醇分泌的控制，还在组织水平上受活性皮质醇和非活性可的松在11-β羟基类固醇脱氢酶-11βHSD1(其激活可的松)和11βHSD2(其钝化皮质醇)作用下的细胞内相互转换的控制(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab.12，446-453)。最初使用的生胃酮(抑制11βHSD1和2的抗溃疡药)治疗显示出这种机制在人类中可能是重要的，该治疗(Walker BR等人，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)导致提高的胰岛素敏感性，这表明11βHSD1可能通过降低活性糖皮质激素的组织水平来充分调节胰岛素的效果(Walker BR等人1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。
临床上，库兴氏综合征与皮质醇过量有关，皮质醇过量进而又与葡萄糖耐受不良、中心性肥胖(在该脂肪贮库(depot)中由刺激前脂肪细胞分化引起)、血脂异常和高血压有关。库兴氏综合征表现出许多与代谢综合征明显相似之处。尽管代谢综合征通常与过量的循环皮质醇水平不相关联(Jessop DS等人，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但组织内异常高的11βHSD1活性预期会有相同效果。与瘦对照组相比，在肥胖人群中显示出尽管具有类似或更低的血浆皮质醇水平，但皮下脂肪中的11βHSD1活性极大增强(Rask E等人，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。此外同皮下脂肪相比，与代谢综合征相关的中心性脂肪(central fat)表达非常高的11βHSD1活性水平(Bujalska IJ等人，1997；Lancet 349，1210-1213)。因此，在糖皮质激素、11βHSD1和代谢综合征之间看似乎存在联系。
11βHSD1敲除小鼠显示在响应禁食时糖皮质激素诱导的糖异生酶活化减弱，和在响应应激或肥胖时血糖水平较低(Kotelevtsev Y等人，1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA 94，14924-14929)，这表明11βHSD1的抑制在2型糖尿病降低血糖和肝葡萄糖排出量中的效用。此外，这些小鼠表达抗动脉粥样硬化的脂蛋白谱，具有低的甘油三酯，提高的HDL胆固醇和提高的载脂蛋白AI水平。(Morton NM等人，2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。这种表型归因于脂肪分解代谢酶和PPARα的肝高表达。这再次表明11βHSD1抑制在治疗代谢综合征的血脂异常中的效用。
代谢综合征与11βHSD1之间有联系的最有说服力的证据来自转基因小鼠过表达11βHSD1的近期研究(Masuzaki H等人，2001；Science 294，2166-2170)。当在脂肪特异性启动子控制下表达时，11βHSD1转基因小鼠具有高的脂肪水平的皮质酮、中心性肥胖、胰岛素抗性糖尿病、高血脂和过度摄食。最重要地，这些小鼠的脂肪中11βHSD1活性的高水平类似于在肥胖对象中观察到的那样。肝11βHSD1活性和血浆皮质酮水平是正常的，但是，皮质酮的肝门静脉水平增加了3倍，这被认为是肝脏中的这些代谢效应的原因。
总体而言，现在清楚的是，简单地通过仅在脂肪中以类似于肥胖人的水平过表达11βHSD1，可以在小鼠中模拟完全代谢综合征。
11βHSD1组织分布广泛，并与糖皮质激素受体的组织分布重叠。因此，11βHSD1的抑制可以在许多生理学/病理学方面潜在地对抗糖皮质激素的效应。11βHSD1存在于人骨骼肌中，而且在文献中充分记载了糖皮质激素对抗胰岛素对蛋白质转换和葡萄糖代谢的合成作用(Whorwood CB等人，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。骨骼肌因此一定是基于11βHSD1的疗法的重要靶标。
糖皮质激素也降低胰岛素分泌，这可能加重糖皮质激素诱发的胰岛素抗性的效应。胰岛表达11βHSD1且生胃酮可以抑制11-脱氢皮质酮对胰岛素释放的效应(Davani B等人，2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因此在糖尿病治疗中，11βHSD1抑制剂可能不仅在组织水平上对胰岛素抵抗起作用，而且本身还可增加胰岛素分泌。
骨骼发育和骨功能也受糖皮质激素作用的调节。11βHSD1存在于人骨破骨细胞和成骨细胞中，且用生胃酮治疗健康的志愿者显示出骨再吸收标记的下降且骨形成标记不变(Cooper MS等人，2000；Bone 27，375-381)。骨中11βHSD1活性的抑制可用作治疗骨质疏松症的保护性机制。
糖皮质激素也可能涉及眼病，如青光眼。11βHSD1已显示出影响人的眼内压，且11βHSD1的抑制预期可减轻与青光眼相关的眼内压增加(Rauz S等人，2001；Investigative Opthalmology & Visual Science 42，2037-2042)。
在啮齿动物和人类中，11βHSD1与代谢综合征之间都存在有说服力的联系。证据表明，在2型肥胖糖尿病患者体内特异性抑制11βHSD1的药物会通过降低肝糖异生来降低血糖，减轻中心性肥胖，改善致动脉粥样化的脂蛋白表型，降低血压和降低胰岛素抵抗。肌肉中的胰岛素效应会得到增强，来自该岛的β细胞的胰岛素分泌也可得到提高。
目前存在代谢综合征的两个主要的公认定义。
1)成人治疗组(Adult Treatment Panel)(ATP III 2001 JMA)的代谢综合征定义表明，如果患者具有三种或更多种下列症状，则存在代谢综合征：
腰围测量对男性而言至少为40英寸(102cm)，对女性而言至少为35英寸(88cm)；
血清甘油三酯水平至少为150mg/dl(1.69mmol/l)；
HDL胆固醇水平男性小于40mg/dl(1.04mmol/l)，女性小于50mg/dl(1.29mmol/l)；
血压至少为135/80mm Hg；和/或血糖(血清葡萄糖)至少为110mg/dl(6.1mmol/l)。
2)WHO会议已推荐下列定义，其不涉及因果关系并被推荐为可适时改进的工作定义：
患者具有至少一种下列状况：葡萄糖耐受不良、葡萄糖耐量减低(IGT)或糖尿病和/或胰岛素抵抗；
以及两种或更多种下列状况：
高的动脉压；
高的血浆甘油三酯；
中心性肥胖；
尿微量白蛋白。
我们已发现，该试剂或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，因此在治疗与代谢综合征相关的疾病状态中具有价值。我们还发现，本发明的化合物具有改进的性质，这可使之成为用作药物的更好候选物。
我们现在进一步发现该试剂的晶型。这些晶型被称为形式2、形式3和形式4。
因此本发明一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式2)的晶型，其X射线衍射图谱具有至少一个测得在大约2-θ＝18.0的特征峰。
2-θ(θ)值应用CuKa辐射测得。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在大约2-θ＝18.0°和17.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝18.0、17.7和18.4°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝18.0、17.7、18.4、8.9和20.5°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝18.0、17.7、18.4、8.9、20.5、10.4、21.9、13.4、27.6和16.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其具有应用CuKa辐射的X射线粉末衍射图谱基本上与图1所示的X-射线粉末衍射图谱相同。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在2-θ＝18.0°加或减(±)0.5°2-θ的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在2-θ＝18.0°和17.7°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.0、17.7和18.4°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.0、17.7、18.4、8.9和20.5°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.0、17.7、18.4、8.9、20.5、10.4、21.9、13.4、27.6和16.7°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在2-θ＝18.0°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在2-θ＝18.0°和17.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.0、17.7和18.4°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.0、17.7、18.4、8.9和20.5°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝＝18.0、17.7、18.4、8.9、20.5、10.4、21.9、13.4、27.6和16.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式2的晶型，其具有如图1所示的应用CuKa辐射的X射线粉末衍射图谱。
表A
该试剂形式2的十个最突出的X射线粉末衍射峰
  2θ角(2θ)   强度(％)   相对强度
  17.954   100   vs
  17.656   77.4   vs
  18.414   47.9   vs
  8.869   30.5   vs
  20.498   28.7   vs
  10.415   21.3   s
  21.880   15.1   s
  13.391   11.4   s
  27.576   11.4   s
  16.729   10.8   s
vs＝非常强
s＝强
DSC分析显示形式2是高熔化的固体，在309.9C开始熔化。DSC热分析图描述在图2中。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝18.7°的峰。
2-θ(θ)值应用CuKa辐射测得。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在大约2-θ＝18.7°和11.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝18.7、11.7和19.2°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9和9.4°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9、9.4、15.6、16.1和9.6°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其具有应用CuKa辐射的X射线粉末衍射图谱基本上与图3所示的X-射线粉末衍射图谱相同。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在2-θ＝18.7°加或减0.5°2-θ的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在2-θ＝18.7°和11.7°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.7、11.7和19.2°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9和9.4°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝＝18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9、9.4、15.6、16.1和9.6°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在2-θ＝18.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在2-θ＝18.7和11.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.7、11.7和19.2°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9和9.4°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9、9.4、15.6、16.1和9.6°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式3的晶型，其具有如图3所示的应用CuKa辐射的X射线粉末衍射图谱。
表B
该试剂形式3的十个最突出的X射线粉末衍射峰
  2θ角(2θ)   强度(％)   相对强度
  18.694   100.0   vs
  11.704   32.0   vs
  19.209   29.9   vs
  7.810   28.8   vs
  14.084   26.8   vs
  14.892   26.3   vs
  9.351   25.1   vs
  15.598   21.5   s
  16.079   18.1   s
  9.610   17.5   s
vs＝非常强
s＝强
DSC分析显示形式3在309.3℃开始熔化。DSC热分析图描述在图4中。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝16.2°的峰。
2-θ(θ)值应用CuKa辐射测得。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在大约2-θ＝16.2°和20.6°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝16.2，20.6和17.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝16.2、20.6、17.7、10.8和15.5°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在大约2-θ＝16.2、20.6、17.7、10.8、15.5、20.9、26.1、11.6、26.7和18.1°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其具有应用CuKa辐射的X射线粉末衍射图谱基本上与图5所示的X-射线粉末衍射图谱相同。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在2-θ＝16.2°加或减0.5°2-θ的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在2-θ＝16.2°和20.6°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.2，20.6和17.7°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.2、20.6、17.7、10.8和15.5°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.2、20.6、17.7、10.8、15.5、20.9、26.1、11.6、26.7和18.1°的特征峰，其中所述值可以±0.5°2-θ。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少一个在2-θ＝16.2°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在2-θ＝16.2和20.6°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.2，20.6和17.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.2、20.6、17.7、10.8和15.5°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.2、20.6、17.7、10.8、15.5、20.9、26.1、11.6和26.7°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其具有如图5所示的应用CuKa辐射的X射线粉末衍射图谱。
表C
该试剂形式4的十个最突出的X射线粉末衍射峰
  2θ角(2θ)   强度(％)   相对强度
  16.165   100.0   vs
  20.567   45.2   vs
  17.652   43.7   vs
  10.826   42.8   vs
  15.476   29.4   vs
  20.944   24.6   s
  26.131   22.3   s
  11.588   17.9   s
  26.709   13.5   s
  18.138   13.4   s
vs＝非常强
s＝强
形式4的DSC分析显示在开始254.0℃和峰262.0℃的初始事件，随后在312.0℃开始熔化。因此形式4的开始熔化是在大约312.0℃。DSC热分析图描述在图4中。
形式4的另一个更纯样品在图7中给出了XRD图谱和d-间距(d-spacing)波谱。2-θ值的位置和d-间距分别在表D和E中显示。
表D
形式4的衍射峰
  位置[°2θ]
  10.8
  11.5
  15.4
  16.1
  17.6
  18.9
  20.5
  20.9
  26.1
  26.6
表E
形式4的d-间距
Figure BPA00001188289100111
表C和D中2-θ值的微小变化可归于如下文论述的X射线粉末衍射图中衍射角的测量误差。
因此，本发明允许测量误差的另一方面，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有至少两个在2-θ＝16.1和20.5°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.1，20.5和17.6°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.1、20.5、17.6、10.8和15.4°的特征峰。
根据本发明，提供了该试剂形式4的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有在2-θ＝16.1、20.5、17.6、10.8、15.4、20.9和26.1°的特征峰。
当阐明本发明涉及形式2、3和4的晶型时，结晶度合宜地大于约60％，更合宜地大于约80％，优选大于约90％和更优选大于约95％。最优选结晶度大于约98％。
在另一方面，本发明涉及为晶型2的该试剂。
在另一方面，本发明涉及为晶型3的该试剂。
在另一方面，本发明涉及为晶型4的该试剂。
在另一方面，本发明涉及该试剂为基本上不含晶型1的晶型2。
在另一方面，本发明涉及该试剂为基本上不含晶型1的晶型3。
在另一方面，本发明涉及该试剂为基本上不含晶型1的晶型4。
基本上不含形式1的晶型是指具有形式1小于30％的晶型。在另一方面，‘基本上不含’，是指具有小于20％的形式1。在另一方面，‘基本上不含’，是指具有小于10％的形式1。在又一方面，‘基本上不含’，是指具有小于5％的形式1。在又一方面，‘基本上不含’，是指具有小于1％的形式1。
形式2、3和4提供基本上与图1、2和3所示的X射线粉末衍射图谱相同的X射线粉末衍射图谱，且基本上具有表A、B和C中所示的十个最突出的峰(2-θ角值)，应当理解X射线粉末衍射图谱的2-θ值可以因从一个机器到另一个机器或从一个样品到另一个样品而轻微地变化，且所引用的值不可解释为绝对值。
已知地，获得的X射线粉末衍射图谱根据不同的测量条件(例如使用的设备或机器)可具有一种或多种测量误差。尤其众所周知地，X射线粉末衍射图谱中的强度可根据测量条件而波动。因此应当理解，本发明的形式2、3和4并不限于提供X射线粉末衍射图谱与图1、2和3所示X射线粉末衍射图谱相同的晶体，且任何提供X射线粉末衍射图谱基本上与图1、2和3所示X射线粉末衍射图谱相同的晶体都落入本发明的范围之内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图谱的基本上相同。
X射线粉末衍射领域的技术人员会认识到峰的相对强度可能受到例如粒度超过30微米的晶粒和不均一长宽比的影响，这可能影响样品的分析。技术人员还认识到反射位置可能受到样品位于衍射仪内的准确高度和衍射仪的零位校准的影响。样品的表面平整性也会有小的影响。因此，所展示的衍射图谱数据不能理解为绝对值(Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons 1996；Bunn，CW.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X射线衍射方法)
通常，X射线粉末衍射图中衍射角的测量误差为约5％或更低，特别是±0.5°的2θ。一般为±0.2°的2θ。当考察图1、2、3和4中的X射线粉末衍射图谱和当阅读表A、B、C和D时，这种程度的测量误差应当被考虑。另外应当理解，这些强度会根据实验条件和样品制备而波动(择优取向)。
X射线粉末衍射所用的技术内容
表B
Figure BPA00001188289100131
*相对强度是基于用固定狭缝测量的衍射图
分析仪器：Siemens D5000。
通过将晶体材料的样品置于单晶硅(SSC)片上并藉助显微镜载片将样品铺展成薄层，测定得到X射线粉末衍射光谱。样品以每分钟30转数旋转(以优化计数统计)，并受到由细长的聚焦铜管在40kV和40mA的操作条件下产生的1.5406埃波长的X射线照射。准直的X射线源在V20通过自动变化的辐散狭缝装置，反射的辐射直接经过2mm的防散射狭缝和0.2mm的检测器狭缝。样品在2度至40度的2θ角范围内以θ-θ模式每秒0.02度2θ的增量(连续扫描模式)进行照射。运行时间是31分41秒。该仪器还配备了闪烁记数器作为检测器。利用Dell Optiplex 686NT 4.0工作站操作Diffract+软件来进行控制和获取数据。X射线粉末衍射领域的技术人员会认识到峰的相对强度可能受到例如粒度超过30微米的晶粒和不均一长宽比的影响，这可能影响样品的分析。技术人员还认识到反射位置可能受到样品位于衍射仪内的准确高度和衍射仪的零位校准的影响。样品的表面平整性也会有小的影响。因此，所展示的衍射图谱数据不能理解为绝对值。
差示扫描量热法
分析仪器：TA Instruments QlOOO DSC。
通常将包含在配有盖子的40μl铝盘内的少于5mg的材料，以每分钟10℃的恒定加热速率在25℃-325℃进行加热。使用流速为每分钟100ml的氮气作为净化气体。形式2、3和4可通过竞争性浆化(competitive slurrying)由形式1或引晶制得。合宜地，形式2可通过在乙腈中竞争性浆化制得。特别地，这是在温度45～55℃的范围例如约50℃下进行的。合宜地，形式3可通过在甲醇中竞争性浆化制得。特别地，这是在温度15～30℃的范围例如约环境温度下进行的。合宜地，形式4可通过在乙酸乙酯中竞争性浆化制得。特别地，这是在温度15～30℃的范围例如约环境温度下进行的。此外，形式4可通过在升高温度的丙酮或乙腈中竞争性浆化制得。
如上所述，该试剂具有11βHSD1抑制活性。这些性质可以使用下列实验予以评估。
实验
可使用竞争性均相时间分辨荧光测定(HTRF)(CisBio International，R&D，Administration and Europe Office，In Vitro Technologies-HTRF/Bioassays BP 84175，30204 Bagnols/Cèze Cedex，France.皮质醇批量HTRF试剂盒：目录号62CORPEC)，测量由11βHSD1氧代-还原酶活性引起的可的松向活性甾族皮质醇的转化。
使用杆状病毒表达的N-末端6-His标记全长人11βHSD1酶(*1)进行本文所述化合物的测评。该酶用铜螯合物柱从去污剂增溶的细胞裂解物中纯化得到。11βHSD1的抑制剂降低可的松向皮质醇的转化，这在上述实验中通过信号增加来识别。
将待测试的化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中至10mM，并在含1％DMSO的测试缓冲液中进一步稀释至10倍的最终测定浓度。然后将稀释化合物加到黑色384孔板(Matrix，Hudson NH，USA)中。
在由可的松(Sigma，Poole，Dorset，UK，160nM)、葡萄糖-6-磷酸(Roche Diagnostics，1mM)、NADPH(Sigma，Poole，Dorset，100μM)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Roche Diagnostics，12.5μg/ml)、EDTA(Sigma，Poole，Dorset，UK，1mM)、测试缓冲液(K2HPO4/KH2PO4，100mM)pH 7.5、重组11βHSD1[应用适当稀释以产生可行的测定窗一合适稀释的实例可为酶母液的1∶1000的稀释]加测试化合物构成的20μl总体积中进行实验。将实验板在37℃下培养25分钟，此后通过添加10μl的0.5mM甘草亭酸(glycerrhetinic acid)和共轭皮质醇(XL665或D2)来终止反应。然后加入10μl抗-皮质醇穴状化合物，将板密封并在室温下培养6小时。测量在665nm和620nm下的荧光，并使用Envision板读数器计算665nm∶620nm比率。
然后使用这些数据来计算各化合物的IC50值(Origin 7.5，Microcal 软件，Northampton MA，USA)和/或在30μM化合物下的抑制％。*1 The Journal of Biological Chemistry，第26卷，第25期，第16653-16658页。
获得下列结果：参考实施例1 IC50 0.008μM。
可以如下测试本发明的化合物的口服生物利用率：
在PK研究中的生物利用率测定
化合物在25％HPBCD/索楞逊(sorrensons)缓冲液pH 5.5制剂中以2mg/kg(2ml/kg)静脉给药和以5mg/kg(5ml/kg)口服给药。对于这两种途径，都在给药前、给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8和24小时取血样(200μl)，并通过离心制备血浆。如下分析血浆样品。通过标准PK方法，使用合适的PK软件(WinNon-Lin)计算PK参数(清除率、分布容积、生物利用度、吸收分数等)。
血浆样品的生物分析
给在DMPK研究中所用的所有PK物种施用单一化合物或药盒式(cassette)给药的预计化合物后，该指导用于描述手工制备血浆样品。描述了通过开放性存取(LC-MS/MS)或手工方法(LC-MS)的分析。
目录
1.材料
2.一般萃取方法
3.使用一般板式配置的样品实例名单
4.开放性存取批次提交(Open Access Batch Submission)和系统检查
5.批量流通(Batch Pass)的接收标准
1.材料
溶剂：甲醇、乙腈和DMSO
水：纯化级或HPLC级
1ml浅的96-孔板或微量离心管(eppendorf tubes)
2ml带盖的深孔96-孔板
空白(对照)血浆
2.一般萃取方法
使用DMSO将化合物溶解至1mg/ml，如果有任何盐的因素，将其计入考虑。可以使用DMSO母液制备所有校准与质量控制(QC)样品：
2.i单一化合物分析
2.i.a校准和QC样品的制备：
1.如下制备标准溶液：
Figure BPA00001188289100171
2.将50μl空白血浆转移到1ml 96孔板(浅孔)的孔中。
3.将5μl各标准溶液转移到该板其它孔中。
4.将50μl空白血浆加到这些孔的各孔中。
5.为了产生QC样品，将3份等分量的5μl的100ng/ml、1000ng/ml和10,000ng/ml标准溶液加到板中(各浓度3个QC样品)。
6.向各个这些样品中加入50μl空白血浆。
7.将50μl各PK样品转移到1ml 96孔板中。
8.将5μl甲醇(-化合物)加到每个PK样品中。
9.通过涡旋混合确保所有剂量的制剂充分混匀。
10.在甲醇中将预期浓度的静脉(IV)和口服(PO)制剂稀释至10μg/ml。(例如，制备预期浓度为2mg/ml的制剂可按1∶200稀释得到10μg/ml溶液)。
11.将6×50μl等分量的血浆加到板中。将5μl稀释的IV制剂加到3个孔中，PO制剂如此重复，并保留3个孔。
12.通过将100μl含有计划相关内标(按1μg/ml)的乙腈加到所有校准、QC、PK和制剂样品中，使蛋白质沉淀。
13.使板涡旋混合后，在4,000g下离心10分钟。
14.将100μl上清液转移到2ml 96孔板各孔中(参见下列板图)。应小心不要干扰片状沉淀物。
15.将～1.5ml 50∶50甲醇∶水加到最后的孔中。
16.用三重四级杆系统(triple quad systems)进行分析：将400μl水(HPLC级)加到各样品中。轻轻混合。
17.将100μl 100,000ng/ml各标准溶液的母液加到2ml板中后，加入900μl水。将内标样品加到另一孔中(参见板图)。这些用于调节化合物(板图表示为调整溶液)。
18.对于平台系统的分析：将100μl水(HPLC级)加到各样品中。轻轻混合。
19.用制备成5,000ng/ml的化合物溶液(将100μl的50,000ng/ml标准溶液加到900μl水中)，用手工调整所有化合物。
2.ii盒式剂量分析
2.iia校准和QC样品的制备：
注意：对于盒式给药，稀释1mg/ml母液所需甲醇的量可根据化合物存在的量进行调节。
1.将100μl各1mg/ml所需母液加到小瓶中。
2.加入所需体积的甲醇以产生1ml的总体积。
3.进行有关单一化合物分析的所有其它步骤(上述步骤2-16)。
2.iii在PK样品超过定量测定上限(ULOQ)的情况下。
1.如上制备另一校准曲线和QC样品(步骤1-6)。
2.转移＜50μl(例如25μl)的超过ULOQ的PK样品。
3.将足够的对照血浆加到这些样品中，以产生50μl的最终血浆体积。记录所进行的稀释。
4.转移50μl的所有剩余PK样品。
5.制备所有的制剂样品，并按照上述方法提取所有样品(步骤8-16)。
注意：可以检查用于产生校准曲线的浓度上限，然而，必须小心避免HPLC柱或MS设备的饱和。正是这个原因才建议稀释PK样品。
2.iv在敏感性差(高的定量测定下限(LLOQ))的情况下。
注意：当大多数血浆浓度低于定量测定下限或者其LLOQ大于10ng/ml时，被视为高的LLOQ。当遇到任一这些情况时，应适用下列方法。
根据本发明的进一步方面，提供药物组合物，其包含如上文定义的该试剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以为适于口服使用的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适于局部使用的形式(例如为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)，适于经吸入给药的形式(例如为精细粉剂或液体气雾剂)，适于经吹入给药的形式(例如为精细粉剂)，或适于胃肠外给药的形式(例如为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者为用于直肠给药的栓剂)。一般而言，适于口服使用形式的组合物是优选的。
本发明的组合物可以通过常规方法应用本领域众所周知的常规药用赋形剂获得。因此，预期用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
适合片剂制剂的药学上可接受的赋形剂例如包括惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂例如抗坏血酸。片剂制剂可以不包衣或在任一情况下用本领域熟知的常规包衣材料和方法进行包衣，以改变片剂在胃肠道中的崩解和随后活性成分的吸收，或者以改进片剂的稳定性和/或外观。
口服用的组合物可以为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常含有细粉形式的活性成分以及一种或多种以下的成分：悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，如卵磷脂、或烯烃氧化物与脂肪酸缩合的产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))、或环氧乙烷与长链脂族醇缩合的产物(例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯缩合的产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇缩合的产物(例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯缩合的产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯缩合的产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。该水性混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴坦)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制得。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸腊醇。可加入如上所述的那些甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂，一般含有活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。通过以上叙述，已经举例说明了合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可存在其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可例如为天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆/卵磷脂)、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷缩合的产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其可应用上面已提及的一种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知方法制得。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂的形式，其设计使得活性成分分散为包含精细固体气雾剂或液滴。可应用常规气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或碳氢化合物，且气雾剂装置被方便地设计成分散计量量的活性成分。
关于制剂的进一步信息，读者可以参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990年的第5卷中的第25.2章。
与一种或多种赋形剂结合以制备单一剂型的活性成分的用量必定随所治疗的宿主和给药的特定途径而变化。例如，旨在用于人口服给药的制剂通常包含例如与适当和合宜量的赋形剂混合的0.5mg至2g的活性剂，所述赋形剂的量其可在总组合物重量百分数的约5～约98％间变化。剂量单位形式通常包含约1mg～约500mg的活性成分。至于给药途径和给药方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990年的第5卷第25.3章。
我们发现了该试剂或其药学上可接受的盐是有效的11βHSD1抑制剂，因此在治疗与代谢综合征有关的疾病状态中具有价值。
要理解的是，在本文中使用术语“代谢综合征”时，其是指如1)和/或2)中定义的代谢综合征或其它任何公认定义的这种综合征。本领域中所用的“代谢综合征”的同义词包括Reaven氏综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。应当理解的是，在本文中使用术语“代谢综合征”时，其也是指Reaven氏综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。
根据本发明的进一步方面，提供了用于温血动物诸如人类的预防性或治疗性治疗方法中的如上定义的该试剂或其药学上可接受的盐。
因此，根据本发明的这一方面，提供了用作药物的该试剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一特征，提供了该试剂或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人类中产生11βHSD1抑制效果的药物中的用途。
在合适地提到产生或造成11βHSD1抑制效果时，这是指治疗代谢综合征。替代选择地，在提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高血糖症、高胰岛素血症或高血压，特别是2型糖尿病和肥胖症。替代选择地，在提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗青光眼、骨质疏松症、结核病、痴呆、认知障碍或抑郁。
替代选择地，在提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗认知障碍，如改善个体的认知能力，例如通过改善言语流畅性、言语记忆或逻辑记忆，或用于治疗轻度认知障碍。参见例如WO03/086410和其中所含的参考文献，以及Proceedings of National Academy of Sciences(PNAS)，2001，98(8)，4717-4721。
替代选择地，在提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗、延缓动脉粥样硬化的发作和/或减轻动脉粥样硬化的风险-参见例如J.Experimental Medicine，2005，202(4)，517-527。
替代选择地，在提到产生11βHSD1抑制效果时，这是指治疗阿尔茨海默氏症和/或神经变性疾病。
根据本发明的这一方面的进一步特征，提供了在需要这类治疗的温血动物诸如人类中产生11βHSD1抑制效果的方法，其包括给所述动物施用有效量的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
除了它们在治疗药物中的应用外，该试剂或其药用盐也可作为寻找新型治疗剂的一部分用作体外和体内试验系统的开发和标准化中的药理学工具，用于评价11βHSD1抑制剂对实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效果。
本文所述的11βHSD1的抑制可以作为唯一疗法应用，或除了本发明的主题外，还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这类联合治疗可以通过同时、相继或分开地施用各个治疗组分来实现。同时治疗可以按单一片剂或按分开的片剂进行。例如，可与11βHSD1抑制剂、特别是本发明的那些11βHSD1抑制剂共同给药的药剂可以包括下列主要治疗类别：
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)、胰高血糖素样肽1激动剂(GLP1激动剂)(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide))和二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)；
3)胰岛素增敏剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)；
4)抑制肝葡萄糖排出量的药剂(例如二甲双胍)；
5)设计成降低从肠中吸收葡萄糖的药剂(例如阿卡波糖)；
6)设计成治疗长期的高血糖并发症的药剂，例如醛糖还原酶抑制剂；
7)其它抗糖尿病药剂，包括磷酸酪氨酸(phosotyrosine)磷酸酶抑制剂、葡萄糖6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂、果糖1，6双磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂；
8)抗肥胖药(例如西布曲明和奥利司他)；
9)抗血脂异常药，如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类，例如普伐他汀)；PPARα激动剂(贝特类，例如吉非罗齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇(plant stanols)，合成抑制剂)；回肠胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂和烟酸和类似物(尼克酸和缓释制剂)；
10)抗高血压药，如β阻断剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、苄噻嗪)；
11)止血调节剂，如抗血栓药、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板药(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血药(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法林；
12)抗炎药，如非甾族抗炎药(例如阿司匹林)和甾族抗炎药(例如可的松)；和
13)防止葡萄糖被肾脏再吸收的药剂(SGLT抑制剂)。
实施例
本发明现在通过下列实施例予以说明，其中除非另有指明，否则：
(i)温度以摄氏温度(℃)给出；在室温或环境温度下，即在18-25℃的温度范围内和在惰性气体(例如氩气)气氛下进行操作；
(ii)在高达60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000Pa；4.5-30mmHg)下进行溶剂蒸发；
(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；
(iv)一般而言，反应进程用TLC跟踪，给出反应时间仅用于说明；
(v)给出产率仅用于说明，且可不一定是通过努力的工艺开发所获得的值，如需要更多原料可重复制备；
(vi)当给出NMR数据(1H)时，其为主要特征质子的δ值形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分之份数(ppm)给出，除非另有说明，否则就用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300MHz或400MHz(除非另有说明)下进行测定；峰多重性如下所示：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；m，多重峰；b，宽峰；
(vii)化学符号具有其通常的含义；采用SI单位和符号；
(viii)溶剂比以体积∶体积(v/v)术语给出；
(ix)质谱(MS)操作中采用70电子伏特的电子能按化学电离(CI)模式使用直接暴露探针；其中所示电离通过电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出了m/z值；一般说来，仅报告指示母体质量的离子；
(x)相对体积(rel vol)是与关键中间体的量相比的相对体积。相对体积通常是用来指溶剂的量。例如如果关键中间体为100g和使用的溶剂为1000ml，那么这是指10个rel vol的溶剂；
(xi)下面或在本文上述方法部分中可使用下列缩写：
Et2O      乙醚
DMF       二甲基甲酰胺
DCM       二氯甲烷
THF       四氢呋喃
DMSO      二甲亚砜
EtOAc     乙酸乙酯
MTBE      甲基叔丁基醚
DSC       差扫描量热法
参考实施例1
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸
Figure BPA00001188289100241
向于甲醇(100mL)中的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#1)(4.5g，10.33mmol)中，加入2M氢氧化钠水溶液(51.7mL，103.32mmol)。将该混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度，减压浓缩并用水(100mL)稀释。反应混合物用2M HCl调节至pH 3。该反应混合物用EtOAc(500mL)萃取并相继用水(2x100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以产生浅黄色固体。该固体用EtOAc(20mL)洗涤，过滤收集并在真空下干燥，得到乳白色结晶固体4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(3.89g，89％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.49(2H，d)，1.70-1.96(1OH，m)，2.09(2H，d)，3.98-4.01(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.61(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，8.20(1H，d)，13.30(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422
m.p.308.8℃(开始)
也可以如下制备参考实施例1：
在20℃经5分钟向搅拌的在甲醇(10vol)中的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#1)(1.0当量)混悬液中，分份加入氢氧化钠水溶液(2M)(2.5当量)(放热20-27℃)。将所得混悬液加热至70℃(护套温度)，保持(在大约60-65℃下批次回流)1小时(通过LCMS证实反应完全)。将该橙色反应混合物冷却至20℃(溶液仍为略微混浊)并经硅藻土过滤以除去少量固体。然后将滤液倒入法兰(flange)烧瓶并加入水(25vol)。然后将该混合物用2M HCl(大约800-850ml)调节至pH 3(变得非常粘稠)。然后过滤该水溶液并将浅黄色固体用水洗涤，吸干过夜，并用乙腈洗涤和最后用1∶1乙腈/乙醚洗涤，并在真空50℃下干燥72小时(周末)，得到固体4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(80％)。
中间体#2：4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BPA00001188289100251
向在MeOH(200mL)中的4-肼基苯甲酸(15.2g，99.90mmol)中，加入在二
Figure BPA00001188289100261
烷中的4M氯化氢(100mL，399.60mmol)。将所得混悬液在90℃下搅拌5小时。冷却至20℃后，沉淀物经过滤收集，用Et2O(100mL)洗涤并在真空下干燥，得到乳白色结晶固体2-(4-(甲氧基羰基)苯基)氯化肼(hydrazinium)(16.50g，82％)。
m/z(ESI-)(M-H)-＝165；HPLC tR＝1.12min。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.98(1H，s)，10.47(3H，s)
中间体#2也可以如下制备：
在氮气下向4-肼基苯甲酸(1当量)在甲醇(12.6vol.)中的混悬液中，加入甲醇盐酸溶液(4M)(4当量，新鲜配制的)。
将该混合物在回流下搅拌3小时，然后冷却至低于15℃。固体经过滤收集，用MTBE(6.5vol.)洗涤，并在空气中干燥以产生固体产物。
TLC DCM∶MeOH，9∶1，产物Rf 0.87
mp 233.8-234.6℃
中间体#3：N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺
Figure BPA00001188289100262
将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的1M溶液(22.84ml，22.84mmol)添加到THF(25mL)中并在氮气下冷却至-78℃。经5分钟逐滴添加3，3-二甲基-2-丁酮(2.287g，22.84mmol)在THF(25mL)中的溶液。将所得溶液在氮气-78℃下搅拌15分钟。经5分钟加入2-异氰酸根合金刚烷(由2-金刚烷基胺盐酸盐通过R.Reck & C.Jochims Chem.Ber.115(1982)第864页的方法制得)(3.68g，20.76mmol)于THF(20mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后让其经1小时升温至20℃。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(150mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供黄色油。粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为0～50％EtOAc/异己烷。将纯级分蒸发至干以提供白色固体N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(4.64g，81％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.09(9H，m)，1.50(2H，d)，1.66-1.89(1OH，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.53(1.4H，s)，3.80-3.94(1H，m)，5.30(0.3H，s)，7.77-7.87(1H，m)，14.43(0.3H，s)(酮和烯醇形式2∶1的混合物)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278
中间体#3也可以如下制备：
向搅拌的2-金刚烷基胺盐酸盐(1当量)在水(5vol.)中的混悬液中，加入氢氧化钠水溶液(3M)。将DCM(5vol.)添加到所得浓稠混悬液中并分离各相。水相用DCM(4x5vol.)萃取，且将合并的有机物浓缩以产生白色固体状的游离胺。
在氮气下向所述游离胺在二甲苯(6.5vol.)中的混悬液中，加入新戊酰基乙酸乙酯(1当量)，将该混合物在回流下搅拌6.5小时。将该批料冷却至室温并浓缩至干。将残留物用甲苯(3x1vol.)然后己烷(3x1vol.)净洗。将所得固体在己烷中在50℃下煮解5分钟，然后冷却至室温。过滤白色固体，用己烷(2vol.)洗涤，并在空气中干燥。
TLC 己烷∶EtOAc，1∶1，产物Rf 0.66
mp  124.5-125.1℃
中间体#4：(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3- 氧代-戊酰胺
在氮气下向搅拌的N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#3)(5.25g，18.93mmol)在1，4-二
Figure BPA00001188289100272
烷(50mL)中的混悬液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.02mL，22.71mmol)。将所得的混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，并将所得浅乳白色的(pale cream)固体在真空下干燥以提供(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(5.83g，93％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，1.47(2H，d)，1.69-1.83(1OH，m)，2.03(2H，d)，2.92(6H，s)，3.90(1H，d)，7.24(1H，s)，7.94(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝333
中间体#4也可以如下制备：
在氮气下向N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#3)(1当量)在1，4-二
Figure BPA00001188289100281
烷(9.6vol.)中的溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.2当量)。将该混合物在回流下加热5小时，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，且该浅黄色固体直接用于下一阶段。
TLC 己烷∶EtOAc，1∶1，产物Rf 0.94(杂质：Rf 0.06+0.66)
mp 143.6-147.6℃
中间体#1：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯
Figure BPA00001188289100282
向于乙醇(100mL)中的(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#4)(4.99g，15mmol)中，一次性加入4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#2)(3.04g，15.00mmol)。加入5滴乙酸，并将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc(500mL)稀释，相继用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。
该粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为0～50％EtOAc/异己烷。将纯级分蒸发至干以提供黄色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(4.66g，71.3％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.50(2H，d)，1.69-1.95(1OH，m)，2.09(2H，d)，3.91(3H，s)，3.99(1H，d)，7.53-7.56(2H，m)，7.62(1H，s)，8.09-8.12(2H，m)，8.20(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝436
中间体#1也可以如下制备：
在氮气下向(2Z)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基-亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#4)(1当量)于甲醇(200vol.)中的溶液中，加入2-(4-(甲氧基羰基)苯基)氯化肼(中间体#2)(1当量)，然后加入乙酸(0.023当量)。将该混合物在回流下搅拌1.5小时，冷却，浓缩至低于3.5个体积(3.5vol.)，并将所得混悬液用乙酸乙酯(96vol.)稀释。该混悬液用水(34.4vol.)洗涤以获得溶液，将其用盐水(34.4vol.)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干。该粗产物在MTBE(9vol.)中制浆并搅拌15分钟。过滤该浅黄色固体，用MTBE(11.4vol.)洗涤并在真空60℃下干燥。
TLC DCM∶MeOH，9∶1，产物Rf0.86(痕量杂质Rf 0.68)
mp 193.6-194.5℃
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸也可以如下制备：
向4-肼基苯甲酸(23.35g，22.88g@100.0％，0.1504mol，1.0mol.eq)于甲醇(1250ml，12.5rel.vol)中的混悬液中，加入盐酸(34.5％w/w，15.88g，5.48g@100.0％，0.1504mol，1.0mol.eq)和水(70ml，1.4rel.vol)。将所得混悬液在20～25℃下搅拌30分钟，在20～25℃下经20分钟加入N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#4)(53.47g，50.0g@100.0％，0.150in 4mol，1.0mol.eq)的甲醇(250ml，5.0rel.vol)]溶液，随后加入盐酸(34.5％w/w，2.38g，0.82g@100.0％，0.02264mol，0.15mol.eq)和水(70.0ml，1.4rel.vol)。将反应物质温度升高到62～65℃，并维持90.0分钟。关于后处理，将甲醇溶液在大气压下浓缩直至保留剩余体积为6.0rel.vol(～300.0ml)。将所得混悬液冷却至20～25℃并搅拌1小时。将产物滤出，用乙酸乙酯(200.0ml，4.0rel.vol)洗涤，抽吸干燥30分钟。将产物在真空(100mbar)下50℃干燥8小时，得到粗制的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(47.0g，73.0％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.49(2H，d)，1.70-1.96(1OH，m)，2.09(2H，d)，3.98-4.01(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.61(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，8.20(1H，d)，13.30(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422
m.p.308.8℃(开始)
色谱条件：[HPLC]-
Zorbax SB-Aq，150x4.6mm，5μ所用流动相为应用乙腈作为溶剂的甲酸缓冲液，1.OmL/min流速，注射体积为20μL，运行时间为18分钟，应用UV检测波长为220、320nm。
保留时间[HPLC]
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸：(相对保留时间：0.77分钟)
(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(保留时间：14.2分钟)
向粗制的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(110.0g，100.0g@100.0％，0.2372mol，1.0mol.eq)在水(1000.0ml，10.0rel.vol)中的混悬液中，加入10.0％w/w氢氧化钠水溶液(109.1g，10.91g@100.0％，0.2727mol，1.15mol.eq)，并搅拌15分钟。将未溶解的产物滤出。向所得澄明水溶液(滤液)中，加入甲苯(600.0ml，6.0rel.vol)并搅拌30分钟。让反应物质沉降1.0小时以使相分离。将水层分离，经硅藻土床层过滤。向水层中加入甲醇(300.0ml，3.0rel.vol)。用稀盐酸(3.8％w/w，261.6g，9.94@100.0％，0.2727mol，1.15mol.eq)慢慢调节水层的pH至2.25～2.75。将所得混悬液搅拌1.5～2.0小时，过滤产品，用25.0％v/v甲醇/水[500.0ml，5.0rel.vol(125ml甲醇和475ml水的混合物)洗涤。将产物在真空(100mbar)下50～60℃干燥16小时，得到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(85.0g，85.0％)(形式1)。
中间体#3
N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺
Figure BPA00001188289100311
中间体#3也可以如下制备：
向2-金刚烷基胺盐酸盐(100.0g，98.0g@100％，0.5221mol，1.00mol.eq)于水(500.0ml，5.0rel.vol)中的溶液中，加入甲苯(400.0ml，4.0rel.vol)。向上述溶液中加入10.0％w/w氢氧化钠水溶液(261.02g，26.1g@100.0％，0.6526mol，1.25mol.eq)并搅拌15分钟。将有机层从水层中分离，用5.0％w/w氯化钠溶液(300.0ml，3.0rel.vol)洗涤。向有机层中，一次性加入新戊酰基乙酸乙酯(115.9g，0.6526mol，1.25mol.eq)。将反应物质回流加热，共沸收集甲苯(550.0ml，5.5rel.vol)3～3.5小时，维持温度在110℃。冷却反应物质至70-80℃，经15分钟加入正庚烷(1000.0ml，10.0rel.vol)。进一步冷却至25℃，并将所得混悬液搅拌1.0小时。悬浮固体经过滤收集，用正庚烷(400.0ml，4.0rel.vol)洗涤，并将产物在真空(100mbar)下50～55℃干燥6.0小时，得到白色结晶固体N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺113.0g，75.8％。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.09(9H，m)，1.50(2H，d)，1.66-1.89(1OH，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.53(1.4H，s)，3.80-3.94(1H，m)，5.30(0.3H，s)，7.77-7.87(1H，m)，14.43(0.3H，s)(酮和烯醇形式2∶1的混合物)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278
色谱条件：-(GC)
HP-5MS柱，氦气为载气，1.0mL/min流速，溶剂延迟时间最多达1.5分钟，炉温＝开始50℃，保持2分钟，然后以20℃/min斜线上升至280℃，注射体积为1.0μL。
保留时间(GC)
2-金刚烷胺盐酸盐(保留时间：8.1分钟)
N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(相对保留时间：1.617分钟)
中间体#4
(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰 胺
Figure BPA00001188289100321
中间体#4也可以如下制备：向N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#3)(100g，97.8g@100.0％，0.3525mol，1.0mol.eq)在正庚烷(800.0ml，8.20rel.vol)和甲苯(350.0ml，3.58rel.vol)中的混悬液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(69.25g，63.02g@100.0％，0.5288mol，1.5mol.eq)。让反应物质的温度升高至90-95℃，并维持5.0小时，然后冷却至80℃，加入正庚烷(400.0ml，4.09rel.vol)。进一步冷却至25℃，并将所得混悬液经过滤收集，用正庚烷(400.0ml，4.09rel.vol)洗涤，产物经抽吸干燥30分钟。将产物在环境温度(20～25℃)真空(100mbar)下干燥3.0小时，得到(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(100g，79.7％)
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，1.47(2H，d)，1.69-1.83(1OH，m)，2.03(2H，d)，2.92(6H，s)，3.90(1H，d)，7.24(1H，s)，7.94(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝333
色谱条件：[HPLC]-
Sunfire C18，150x4.6mm，5μ，所用流动相为应用甲醇作为有机溶剂的磷酸氢二钠缓冲液，1.0mL/min流速，注射体积为20μL，运行时间为20分钟，应用折射率检测器。
保留时间[HPLC]：
N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(保留时间：11.0分钟)
(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(相对保留时间：1.18分钟)
参考实施例2
(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺的合成
向2-金刚烷基胺盐酸盐(25.0g，0.13mol)于水(75.0ml，3.0rel.vol)中的混悬液中，加入甲苯(100.0ml，4.0rel.vol)。向上述溶液中加入10.0％w/w氢氧化钠水溶液(1.25mol.eq)并搅拌15分钟。分离有机层，水层用甲苯(75.0ml，3.0rel.vol)重萃取，合并分离后的有机层。合并后的有机层用5.0％w/w氯化钠溶液(75ml，3.0rel.vol.)洗涤并分离。向有机层中，加入新戊酰基乙酸乙酯(26.01g，0.15mol)，反应物质在110～112℃回流加热。经4～5小时共沸收集溶剂(4～5rel.vol.)。将反应物质冷却至40～45℃，在35～40℃加入正庚烷(200.0ml，8.0rel.vol)，随后在30～35℃加入DMF-DMA(26.45g，0.20mol)和三乙胺(13.48g，0.13mol)。让反应物质的温度升高至90～93℃并维持2～3小时。在反应期间共沸收集作为副产品产生的甲醇。将反应冷却至20～25℃并在此温度搅拌1.0小时。将沉淀析出的产物滤出，用正庚烷(100.0ml，4.0rel.vol)洗涤床层，并将产物在真空(50-100mbar)下35～40℃干燥3～4小时，得到(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(产率，86％)。将产物在氮气气氛下包装并贮藏在1O℃以下，因为发现其在室温下不稳定。
替代选择地可以如下制备(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺：
向2-金刚烷基胺盐酸盐(25.0g，0.13mol)于水(75.0ml，3.0rel.vol)中的混悬液中，加入甲苯(100.0ml，4.0rel.vol)。向上述溶液中加入10.0％w/w氢氧化钠水溶液(1.25mol.eq)并搅拌15分钟。分离有机层，水层用甲苯(75.0ml，3.0rel.vol)重萃取，合并分离后的有机层。合并后的有机层用5.0％w/w氯化钠溶液(75ml，3.0rel.vol.)洗涤并分离。向有机层中，加入新戊酰基乙酸乙酯(26.01g，0.15mol)，反应物质在110～112℃回流加热。经4～5小时共沸收集溶剂(4～5rel.vol.)。将反应物质冷却至40～45℃，在35～40℃加入正庚烷(200.0ml，8.0rel.vol)，随后在此相同温度下加入DMF-DMA(26.45g，0.20mol)。让反应物质的温度升高至85～90℃并维持4～5小时。在反应期间共沸收集作为副产品产生的甲醇。将反应冷却至20～25℃并在此温度搅拌1.0小时。将沉淀析出的产物滤出，用正庚烷(100.0ml，4.0rel.vol)洗涤床层，并将产物在真空(50-100mbar)下35～40℃干燥3～4小时，得到(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(产率，72％)。将产物在氮气气氛下包装并贮藏在10℃以下，因为发现其在室温下不稳定。
色谱条件：-
Sunfire C18，150x4.6mm，5μ，所用流动相为应用甲醇作为有机溶剂的磷酸氢二钠缓冲液，1.0mL/min流速，注射体积为20μL，运行时间为20分钟，应用折射率检测器。
保留时间：
N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RT：11.0分钟
(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RRT：1.18分钟。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，1.47(2H，d)，1.69-1.83(1OH，m)，2.03(2H，d)，2.92(6H，s)，3.90(1H，d)，7.24(1H，s)，7.94(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝333
如果需要，可以分离N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺中间体：
色谱条件：-
HP-5MS柱，氦气为载气，1.0mL/min流速，溶剂延迟时间最多达1.5分钟，炉温＝开始50℃，保持2分钟，然后以20℃/min斜线上升至280℃，注射体积为1.0μL。
保留时间：
2-金刚烷胺盐酸盐RT 8.1分钟
N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RRT：1.617分钟
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.09(9H，m)，1.50(2H，d)，1.66-1.89(1OH，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.53(1.4H，s)，3.80-3.94(1H，m)，5.30(0.3H，s)，7.77-7.87(1H，m)，14.43(0.3H，s)(酮和烯醇形式2∶1的混合物)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的合成(形 式-1)
Figure BPA00001188289100351
将4-肼基苯甲酸.HCl(14.11g，0.075mol)、和(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(25.0g，0.075mol)放入加套反应器中，随后加入异丙醇(315ml，12.6rel.vol.)和水(35ml，1.4rel.vol.)。将反应物质在20～25℃搅拌约45～60分钟。将内含物在78～80℃回流加热，并在此温度保持90分钟。将反应物质冷却至50～55℃，然后在此相同温度下加入水(150ml，6rel.vol.)。将内含物进一步冷却至环境温度(20～25℃)并在此相同温度下搅拌1.0小时。将沉淀析出的产物滤出，然后用1∶1比的异丙醇∶水的混合物(250ml，10.0rel.vol.)洗涤，得到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸。产物在真空50～55℃下干燥4～5小时，且没有进一步纯化地应用(产率：80％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.49(2H，d)，1.70-1.96(1OH，m)，2.09(2H，d)，3.98-4.01(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.61(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，8.20(1H，d)，13.30(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422
m.p.308.8℃(开始)
色谱条件：-
Zorbax SB-Aq，150x4.6mm，5μ所用流动相为应用乙腈作为溶剂的甲酸缓冲液，1.0mL/min流速，注射体积为20μL，运行时间为18分钟，应用UV检测波长为220、320nm。
保留时间：
[((2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RT 14.2分钟
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸RRT0.77分钟
中间体RRT 0.79(11.2分钟)
实施例1
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式2)
将如上制成的大约50mg的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(参考实施例1-形式1)装入带有磁搅拌子(flea)的管瓶中，并加入大约2ml乙腈。然后将该管瓶用盖子密封。然后让该浆料在具有磁搅拌能力的加热搅拌板中50℃下搅拌。在3天后，从该板上取下样品，取下盖子，并让浆料在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC进行了分析。通过XRPD确定该形式(形式2)是结晶的，并发现是不同于先前的形式。该材料具有310.9℃(开始)的熔点。其在18.0和17.7°处具有使用CuKa辐射测得的2θ峰。当稍后用DSC测量熔点时，发现其为309.9℃。
实施例2
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式3)
将大约20mg的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式1)装入带有磁搅拌棒的管瓶中，并加入大约2ml甲醇，然后将该管瓶用盖子密封，并在磁搅拌板上搅拌。在3天后，从该板上取下样品，取下盖子，并让浆料在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC进行了分析。通过XRPD确定该形式(形式3)是结晶的，并发现是不同于先前观察到的形式。该材料具有309.4℃(开始)的熔点。其在18.7和11.7°处具有使用CuKa辐射测得的2θ峰。当稍后用DSC测量熔点时，发现其为309.3℃。
实施例3
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式4)
将大约20mg形式1的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸和20mg形式3的材料装入带有磁搅拌棒的管瓶中，并加入大约2ml乙酸乙酯，然后将该管瓶用盖子密封，并在磁搅拌板上搅拌。在3天后，从该板上取下样品，取下盖子，并让浆料在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC进行了分析。通过XRPD确定该形式(形式4)是结晶的，并发现是不同于先前观察到的形式。该材料(形式4)具有309.1℃(开始).)的熔点。其在16.2和20.6°处具有使用CuKa辐射测得的2θ峰。当稍后用DSC测量熔点时，发现其为312.O℃。
替代选择地，在升高的温度下乙腈可用作溶剂：向干燥的纯产物((4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸形式1(80.0g)中，加入乙腈(800ml，8.0rel.vol)，并将浆料加热至75～78℃。将反应在75～78℃维持72.0小时，然后冷却至20～25℃，并在20～25℃搅拌1.0小时。将产物过滤，抽吸干燥。然后用乙腈(240.0ml，3.0rel.vol)洗涤，抽吸干燥30.0分钟。产物然后在真空(100mbar)下50℃干燥16.0小时，得到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式4)(72.0g，90.0％)。向(4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式1)5.0g于乙腈50.0ml中的混悬液中，加入形式-4材料(50mg，1％w/w，籽晶)，并在75～78℃加热12～18小时。将反应冷却至20～25℃，并在20～25℃搅拌1.0小时。将产物过滤，抽吸干燥。然后用乙腈(15ml)洗涤产物，抽吸干燥5～10.0分钟。产物然后在真空(100mbar)50℃下干燥16.0小时，得到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸形式-4(4.5g，89-90.0％)。
将如上制成的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式1)混悬于乙腈(7vol)中，用5g的(形式4)引晶并回流浆化3天(夹套温度85℃)。取样，经DSC检查(显示出2个峰)。样品在回流下搅拌另外3天(周末)，冷却至20℃，过滤，用乙腈然后用乙醚洗涤，抽吸干燥并在真空50℃下干燥48小时，得到淡黄色固体(形式4)(90％)。
替代选择地：
向4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸形式1(20.0g，0.047mol)中加入四氢呋喃(9.0rel.vol)和水(0.5rel vol)，并将混合物搅拌15分钟，然后通过滤纸过滤。剩余物用四氢呋喃(1.0rel.vol)洗涤，将合并后的滤液转移至反应器中，将反应温度升高至58～62℃。加入乙腈(20.0rel.vol)，同时维持反应在55～65℃。将反应温度升高至68±2℃，并维持22小时，然后冷却至20～25℃并搅拌2小时。将产物过滤，床层用乙腈(5.0rel.vol)洗涤。湿滤饼在真空(50-100mbar)45～50℃下干燥4小时，得到经XRPD确认的多晶型4(产率80％)。
替代选择地：
向4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸形式1(5.0g，0.012mol)中加入四氢呋喃(10.0rel.vol)，并将温度升高至58～62℃。加入乙腈(20.0rel.vol)，同时维持反应在55～65℃。将反应温度在68±2℃维持20小时。将内含物冷却至20～25℃并搅拌2小时。将产物过滤，湿滤饼用乙腈(5.0vol)洗涤，然后在真空干燥箱(50-100mbar)45～50℃下干燥4小时，得到经XRPD和固态NMR确认的多晶型4(产率90％)。
替代选择地：
向4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸形式1(5.0g，0.012mol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0rel.vol)和乙腈(5.0vol)，并将温度升高至60～65℃。加入乙腈(15.0rel.vol)，同时维持温度在55～65℃。将反应温度升高至75～78℃，并在此温度维持20小时。将内含物冷却至20～25℃并搅拌2小时。将产物过滤，床层用乙腈(5.0rel.vol)洗涤，然后在真空干燥箱(50-100mbar)45～50℃下干燥4小时，得到经XRPD确认的多晶型4(产率88％)。
替代选择地：
向4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸形式1(5.Og，0.012mol)中加入乙酸(10.0rel.vol)，并将温度升高至75～78℃。加入乙腈(20.0rel.vol)，同时维持温度在70～78℃。将混合物在75～78℃搅拌并在此温度维持22小时。将内含物冷却至20～25℃并搅拌2小时。将产物过滤，床层用乙腈(5.0rel.vol)洗涤，然后在真空干燥箱(50-100mbar)45～50℃下干燥4小时，得到经XRPD确认的多晶型4(产率66％)。
替代选择地：
向4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸形式1(5.0g，0.012mol)中加入2-甲基-THF(10.0rel.vol)，并将温度升高至70～75℃。加入乙腈(20.0rel.vol)，同时维持温度在70～75℃，然后允许在75～78℃下搅拌23小时。将内含物冷却至20～25℃并搅拌2小时。将产物过滤，床层用乙腈(5.0rel.vol)洗涤，然后在真空干燥箱(50-100mbar)45～50℃下干燥4小时，得到经XRPD确认的多晶型4(产率93％)。
替代选择地：
向合适加套反应器中，加入4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式1-如同参考实施例2中制得)(20.0g，0.047mol)，随后加入四氢呋喃(9.0rel.vol)和水(0.5rel vol)。将内含物搅拌15分钟，通过滤纸过滤，用四氢呋喃(1.0rel.vol)洗涤。将合并后的滤液转移至反应器中，将物质的温度升至58～62℃。加入乙腈(20.0rel.vol)，同时维持反应在55～65℃。将反应物质的温度升至68±2℃，并维持22小时。将内含物冷却至20～25℃并搅拌2小时。将产物过滤，床层用乙腈(5.0rel.vol)洗涤。湿滤饼在真空(50-100mbar)45～50℃下干燥4小时，得到多晶型4(80％)。

Claims (24)

1.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线衍射图谱：18.0和17.7°。
2.如权利要求1所述的晶体化合物，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：18.0、17.7、18.4和8.9°。
3.如权利要求1所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：18.0、17.7、18.4、8.9和20.5°。
4.如权利要求1所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：18.0、17.7、18.4、8.9、20.5、10.4、21.9、13.4、27.6和16.7°。
5.如权利要求1所述的晶体化合物，其具有基本上与图1所示相同的应用CuKa辐射的X射线衍射图谱。
6.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有熔点大约309.9℃(开始)。
7.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线衍射图谱：18.7和11.7°。
8.如权利要求7所述的晶体化合物，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：18.7、11.7和19.2°。
9.如权利要求7所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9和9.4°。
10.如权利要求7所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：18.7、11.7、19.2、7.8、14.1、14.9、9.4、15.6、16.1和9.6°。
11.如权利要求7所述的晶体化合物，其具有基本上与图3所示相同的应用CuKa辐射的X射线衍射图谱。
12.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有熔点大约309.3℃(开始)。
13.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线衍射图谱：16.2和20.6°。
14.如权利要求13所述的晶体化合物，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：16.2、20.6和17.7°。
15.如权利要求13所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：16.2、20.6、17.7、10.8和15.5°。
16.如权利要求13所述化合物的晶型，其具有应用CuKa辐射测得峰在以下2-θ值的X射线粉末衍射图谱：16.2、20.6、17.7、10.8、15.5、20.9、26.1、11.6和26.7。
17.如权利要求13所述的晶体化合物，其具有基本上与图6所示相同的应用CuKa辐射的X射线衍射图谱。
18.4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶型，其具有熔点大约312.0℃(开始)。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1、7和13任意一项的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
20.根据权利要求1、7和13任意一项的化合物，用于温血动物诸如人类的预防性或治疗性治疗方法中。
21.根据权利要求1、7和13任意一项的化合物，用作药物。
22.根据权利要求1、7和13任意一项的化合物在制备用于在温血动物诸如人类中产生11βHSD1抑制效果的药物中的用途。
23.产生11βHSD1抑制效果的方法，其通过给需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1、7和13任意一项的化合物。
24.根据权利要求23的方法，其中11βHSD1抑制效果用于治疗2型糖尿病。
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