CN101968480B - 药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，它主要包括以下的步骤：在不同消化阶段按照不同消化器官在一定时间内分泌出的消化液的成份和量，加入相应的仿生消化液(模拟唾液、模拟胃液、模拟十二指肠液和模拟胆汁)，再根据药物不同剂型在人体消化器官中的排空时间合理安排各个阶段的消化时间，获得全仿生消化液；而后以单层脂质体-水分配体系模拟全仿生消化液在人体胃肠中的分配、吸收情况，得到负载有微量元素的单层脂质体，而后使用消解法消解，并测定微量元素含量，依此给出基于药效角度的药物中微量元素配合物有效作用剂量的评价新方法，模拟检测可被人体吸收的微量元素含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种模拟检测方法，具体地涉及一种药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法。
背景技术
微量元素与人体健康密切相关，微量元素在人体内按照生理作用的不同可分为必需微量元素和非必需微量元素，人体必需的微量元素包括铁、镁、锌、钙和铜等，在人体内具有广泛的生理作用，如作为构成各种生物活性酶的辅助因子，参与激素、维生素的合成，及作为重要的电子传递体等，微量元素还可在药物吸收中发挥作用，药物配位化学学说认为微量元素配合物是真正的整体意义上的药物有效成分，这其中，铁、铜、锌等微量元素配合物在国内外已用于临床治疗，又比如，锌、铬与黄芩苷形成的配合物的生物活性较黄芩苷提高，疗效增强，此为微量元素配合物是药物有效性重要基础的有力佐证。
但另一方面，药物安全性对人体健康至关重要，微量元素过量对机体造成损伤，乃至致死，因此，世界卫生组织、美国环保署、美国食品与药物管理局高度重视微量元素的危险性评价。中药作为一种含有大量微量元素的载体，其微量元素分析和测定已有大量报导，但大多限于总量测定，在样品处理时则多采用固相微萃取、超临界流体萃取、加压液相萃取、微波辅助萃取或固相萃取等。另外，药物中微量元素配合物只有具有生物可给性，即可被胃、肠等主要消化器官所摄取，吸收，通过许多生物膜，才能到达作用部分，才能发挥其药效，生物可给性是评价微量元素安全性和有效性重要基础。
目前从事微量元素形态方面的研究甚少，现有的“形态研究”把微量元素形态界定为分子量分布、无机态、有机态、悬浮态、可溶态、水溶态、碱溶态、稳定态、不稳定态、水提取态或超临界CO2流体萃取态等，此类传统方法依据物理、化学性质上的差异性进行形态分离，沿用“纯粹”、“传统”的物理及化学形态概念，与生物膜的结构特性无关、与微量元素配合物在人体的消化和吸收情况无关，无法揭示各“形态”在生物可给性上的差异，无法为微量元素作用机制的阐述和有效作用剂量的制定提供依据，无法为有效性和安全性评价提供背景资料，忽视药物系统原理和人体消化系统对形态和生物可给性的影响。
目前药物中微量元素的生物可给性评价方法有溶解性和吸收性两类。溶解性评价的不足之处在于，不能测定被吸收或络合的微量元素，只能研究溶解性的非血红素微量元素；在吸收性评价中，化学平衡法是研究人体中微量元素吸收的较好方法，但烦琐耗时、费用高；全身示踪元素计数法(whole-body counting)具有辐射危害，且测量进药后血浆中微量元素含量变化对比意义不大；人结肠癌细胞(Caco-2细胞)是近年来国外采用的一种研究药物经肠吸收的体外模型，但绒毛细胞培养过程的操作难度较大：白鼠及其他动物活体实验则与人体生理环境差异较大，用其来验证药物的药理效果，其准确性尚存有疑问。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，以解决现有技术中存在的上述问题。本发明可以基于药效模拟检测可被人体吸收的微量元素含量。
本发明提供的技术方案如下：
药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，包括如下的步骤：
1)在一容器中加入含有微量元素的药物，而后加入模拟唾液，在36～38℃下振荡3～6分钟；
2)而后向上述容器中加入模拟胃液，在36～38℃下继续振荡1～4小时，获得药物的体外胃仿生消化液；
3)向步骤2中获得的体外胃仿生消化液中加入模拟十二指肠液和模拟胆汁，在36～38℃下继续振荡5～10小时，而后使用孔径为0.45μm的滤膜抽滤，获得体外胃肠全仿生消化液；
4)取蛋黄卵磷脂，将其溶于氯仿中，获得蛋黄卵磷脂的氯仿溶液；将上述溶液移入具塞的圆底烧瓶中，在旋转蒸发器上抽真空旋转蒸发，使之形成均匀的多层脂质膜，而后向其中充入氮气以防止多层脂质膜被氧化；向其中加入步骤3中获得的体外胃肠全仿生消化液，将其加入水浴恒温振荡器中，在36～38℃下振荡，使多层脂质膜全部进入全仿生消化液中，而后在-80～-71℃冷冻1h，在36～38℃下融化，反复冻融3次后，得到含单层脂质体的冻融液，该单层脂质体中负载有微量元素；
5)依次用孔径为0.45μm和0.22μm的滤膜抽滤冻融液，从溶液中分离获得负载有微量元素的单层脂质体(单层脂质体粒径为0.3～0.35μm)；
6)取上述制得的单层脂质体膜放置于聚氯乙烯消解罐中，每克单层脂质体膜依次加入7.5～8.5mL浓HNO3和3.5～4.5mL30％H2O2，于70～90℃的水浴中预处理20～30min，待黄烟散尽，再向每克单层脂质体膜依次加入3.5～4.5mL浓HNO3和1.5～2.5mL30％H2O2，加盖安全膜后，旋紧外盖后进入密闭微波消解系统消解，获得消解液，应用原子吸收光谱法、紫外可见分光光度法或电感耦合等离子质谱法对消解液中微量元素含量进行测定后获得。
本发明中所述的含有微量元素的药物不涉及药物的具体种类，可以是西药，也可以是中药，一般是指需要做微量元素含量检测的中药。
本发明建立的体外全仿生消化技术在不同消化阶段按照不同消化器官在一定时间内分泌出的消化液的成份和量，加入相应的仿生消化液，再根据药物的不同剂型在人体消化器官中的排空时间合理安排各个阶段的消化时间，并模拟消化器官有规律的蠕动，建立微量元素的模拟消化过程，以此来获得全仿生消化液，合乎中医药理论的系统观、整体观；另外，鉴于消化管和血管间的生物膜是类脂质膜，因此，本发明建立细胞膜仿生萃取技术，提取可与模拟细胞膜(即单层脂质体)结合的微量元素配合物，微量元素配合物的形态不同，靶位环境不同，亲脂性和亲水性不同，在生物膜上的吸收性能不同，生物可给性和药效必然不同，微量元素配合物对生物膜的亲合性对其有效性和安全性起着关键作用，机体对不同形态的微量元素配合物的吸收能力和吸收量亦不同。
模拟唾液、模拟胃液，模拟十二指肠液和模拟胆汁的组成成分及制备方法可如表1中所示：
表1模拟唾液、模拟胃液、模拟十二指肠液及模拟胆汁的组成成份及制备方法
根据药物中微量元素有效作用剂量胃、肠含量的加和值(胃和肠全仿生消化液单层脂质体结合态金属加和值)和微量元素日推荐允许摄入量(Reference Daily Allowance，RDA，美国食品与药物管理局(USFDA)制定，见表2)，制订推荐剂量，保证用药安全，实现安全性评价；据药物中微量元素有效作用剂量胃、肠含量的加和值和微量元素日摄入上限(Tolerable Upper Intake Level，UL，USFDA制定，见下表)，制订限制剂量，做为危险性评价的依据。
表2微量元素日推荐允许摄入量
本发明中使用的蛋黄卵磷脂与全仿生消化液的重量体积比为0.005～0.015g/1000mL，优选为0.01g/1000mL。蛋黄卵磷脂模拟细胞膜吸收，消化管和血管间的生物膜是类脂质膜，微量元素配合物只有具有细胞膜亲合性，才能进入人体，因此可用细胞膜仿生萃取技术得出能进入人体的微量元素的量。且0.005～0.015g的蛋黄卵磷脂所形成的模拟细胞膜的体积大约为2000～6000mL，远大于1000mL的全仿生消化液体积，足以吸收全部具有细胞膜亲和性的微量元素配合物。
在推荐的实施例中，还包括将步骤2中获得的体外胃仿生消化液用孔径为0.45μm的滤膜过滤的步骤。
本发明中涉及的含有微量元素的药物可以是中药材或中药复方的粉剂或水煎液等，且每日/每次给药量的粉剂或水煎液中均含有有效剂量的药物有效成分，在使用粉剂时，每克粉剂中依次加入模拟唾液2.0～3.0mL，模拟胃液90～110mL，模拟十二指肠液110～135mL和模拟胆汁40～60mL；在使用水煎液时，每mL水煎液中依次加入模拟唾液0.01～0.03mL，模拟胃液0.5～0.7mL，模拟十二直肠液0.7～0.9mL和模拟胆汁0.28～0.35mL。另外，相对于粉剂而言，水煎剂在模拟胃液、模拟十二直肠液和模拟胆汁中的消化时间均有所下降。
本发明中所述的超纯水是指将水中的导电介质几乎完全去除，又将水中不离解的胶体物质、气体及有机物均去除至很低程度的水，电阻率大于18MΩ*cm，或接近18.3MΩ*cm极限值。
与现有技术相比，本发明以单层脂质体为细胞生物膜模型，以单层脂质体-水分配体系模拟药物中的微量元素在胃、肠中的全仿生消化液分别在人体胃肠中的分配、吸收情况，以单层脂质体为固相萃取剂，提取负载有微量元素的单层脂质体，而后使用消解法消解，并应用原子吸收光谱法、紫外可见分光光度法或电感耦合等离子质谱法测定微量元素含量，依此给出基于药效角度的药物中微量元素配合物有效作用剂量的评价新方法，模拟检测可被人体吸收的微量元素含量。本发明有助于微量元素配合物剂量标准的制订，并可用于药物中微量元素配合物有效性、安全性、危险性评价。
具体实施方式
实施例1
按传统煎煮方法获得中药水煎液，称取红花粉末300g，放入600mL的烧杯中，每次加超纯水400mL，加热至沸腾并保持微沸约1h，煎煮三次，合并三次煎煮液并加热浓缩，用0.45μm滤膜过滤定容至1000mL，获得红花的水煎液1000mL；
取红花的水煎液250mL加入容量瓶中，而后向其中加入模拟唾液5mL，在37℃下恒温下振荡5min；而后加150mL模拟胃液，继续在37℃下振荡2h，获得405mL体外胃仿生消化液；
在所获得的405mL红花水煎液体外胃仿生消化液中，加入195mL十二指肠模拟液和75mL模拟胆汁，在37℃下继续振荡7h，取消化液用0.45μm滤膜抽滤，获得675mL体外胃肠全仿生消化液；将体外胃肠全仿生消化液在4℃下恒温保存。
取0.250mg蛋黄卵磷脂，将其溶于5mL氯仿中，获得蛋黄卵磷脂的氯仿溶液；将上述溶液移入具塞的圆底烧瓶中，在旋转蒸发器上抽真空旋转蒸发10min，使之形成均匀的多层脂质膜，而后向其中充入氮气以防止多层脂质膜被氧化；向其中加入上述步骤中获得的全仿生消化液25mL，将其加入水浴恒温振荡器中，在37℃下振荡0.5h，使多层脂质膜全部进入全仿生消化液中，而后在-71℃冷冻1h，在37℃下融化，反复冻融3次后，得到含单层脂质体的冻融液，该单层脂质体中负载有微量元素；依次用孔径为0.45μm和0.22μm的滤膜抽滤所获得的全部冻融液，从冻融液中分离获得负载有微量元素的单层脂质体(固体，粒径为0.3～0.35μm)，冷冻干燥后得到1.25mg负载有红花水煎液仿生消化液中微量元素的单层脂质体；而后重复上述步骤，每次加全仿生消化液25mL，直到675mL的胃肠全仿生消化液都制成冷冻干燥的单层脂质体，此时微量元素负载在单层脂质体上，即为单层脂质体结合态微量元素。
取上述制得的单层脂质体膜放置于聚氯乙烯消解罐中，每克单层脂质体膜依次加入8.0mL浓HNO3和4.0mL30％H2O2，于80℃的水浴中预处理20min，待黄烟散尽，再向每克单层脂质体膜依次加入4.0mL浓HNO3、2.0mL30％H2O2，加盖安全膜后，旋紧外盖，放入控制罐，将其置于MK-III型光纤压力自控密闭微波消解系统(上海新科微波溶样测试技术研究所)的微波炉内的旋转盘上，调节压力档2档(10atm)，5min；3档(15atm)，5min；4档(20atm)，5min，取出消解液，定容，于4℃下保存。应用原子吸收光谱法测定消解液中微量元素含量，300g红花粉末中含有单层脂质体结合态的Fe为6.852mg、Mn为1.062mg，Zn为1.446mg。
红花水煎液胃、肠全仿生消化液单层脂质体结合态金属与美国日推荐量(RDA)、最高日摄取量(UL)比较结果如表3中所示。
表3红花水煎液胃、肠全仿生消化液单层脂质体结合态金属与美国日推荐量(RDA)、最高日摄取量(UL)比较
全仿生消化后，药物的胃、肠仿生提取液更接近药物在消化系统消化后的有效成分群，微量元素也转化成细胞膜吸收前最终配合物。蛋黄卵磷脂制备的单层脂质体类似于细胞膜结构，因此单层脂质体结合态微量元素具较强的亲脂性和生物活性。因此胃消化液单层脂质体结合态金属作为评价人体胃中消化吸收量，胃肠消化液单层脂质体结合态金属作为评价人体肠消化吸收量。红花水煎液胃、肠全仿生消化液单层脂质体含量加和，即为模拟胃肠吸收微量元素的含量，依据美国日推荐量(RDA)和最高日摄取量(UL)比较可实现危险性评价，红花粉末的最大日摄取量为565.0g/day。
实施例2
按传统煎煮方法获得桃仁水煎液，称取桃仁300g，放入600mL的烧杯中，每次加超纯水400mL，加热至沸腾并保持微沸约1h，煎煮三次，合并三次煎煮液并加热浓缩，用0.45μm滤膜过滤定容至1000mL，获得桃仁水煎液1000mL；
取桃仁水煎液250mL加入容量瓶中，向其中加入模拟唾液2.5mL，在36℃下恒温下振荡6min；而后加125mL模拟胃液，继续在36℃下振荡4h，获得377mL体外胃仿生消化液；
向上述获得377mL体外仿生胃消化液中，加入178mL十二指肠模拟液和70mL模拟胆汁，在36℃下继续振荡10h，取消化液用0.45μm滤膜抽滤，获得625mL体外胃肠全仿生消化液；将全仿生消化液在4℃下恒温保存。
取0.250mg蛋黄卵磷脂，将其溶于5.00mL氯仿中，获得蛋黄卵磷脂的氯仿溶液；将上述溶液移入具塞的圆底烧瓶中，在旋转蒸发器上抽真空旋转蒸发10min，使之形成均匀的多层脂质膜，而后向其中充入氮气以防止多层脂质膜被氧化；向其中加入上述步骤中获得的全仿生消化液25mL，将其加入水浴恒温振荡器中，在36℃下振荡0.8h，使多层脂质膜全部进入全仿生消化液中，而后在-80℃冷冻1h，在36℃下融化，反复冻融3次后，得到含单层脂质体的冻融液，该单层脂质体中负载有微量元素；依次用孔径为0.45μm和0.22μm的滤膜抽滤所得的全部冻融液，从冻融液中分离获得负载有微量元素的单层脂质体(固体，粒径为0.3～0.35μm)，冷冻干燥后得到1.65mg负载有桃仁水煎液仿生消化液中微量元素的单层脂质体，而后重复上述步骤，每次加全仿生消化液25mL，直到625mL的胃肠全仿生消化液都制成冷冻干燥的单层脂质体，此时微量元素负载在单层脂质体上，即为单层脂质体结合态微量元素。
取上述制得的单层脂质体膜放置于聚氯乙烯消解罐中，每克单层脂质体膜依次加入7.5mL浓HNO3和3.5mL30％H2O2，于90℃的水浴中预处理20min，待黄烟散尽，再向每克单层脂质体膜依次加入3.5mL浓HNO3、1.5mL30％H2O2，加盖安全膜后，旋紧外盖，放入控制罐，将其置于MK-III型光纤压力自控密闭微波消解系统(上海新科微波溶样测试技术研究所)的微波炉内的旋转盘上，调节压力档2档(10atm)，5min；3档(15atm)，5min；4档(20atm)，5min，取出消解液，定容，于4℃下保存。应用紫外可见分光光度法测定消解液中微量元素含量，300g桃仁中含有单层脂质体结合态的Fe为2.337mg、Mn为2.976mg，Zn为1.959mg。
桃仁水煎液胃、肠全仿生消化液单层脂质体结合态金属与美国日推荐量(RDA)、最高日摄取量(UL)比较结果如表4中所示。
表4桃仁水煎液胃、肠全仿生消化液单层脂质体结合态金属与美国日推荐量(RDA)、最高日摄取量(UL)比较
桃仁水煎液胃、肠全仿生消化液单层脂质体含量加和，即为模拟胃肠吸收微量元素的含量，依据美国日推荐量(RDA)和最高日摄取量(UL)比较可实现危险性评价，桃仁粉末的最大日摄取量为201.6g/day。
实施例3
准确称取2.50g金线莲粉末于1000mL容量瓶，加7.5mL唾液，在38℃水浴恒温下振荡3min后，加270mL胃液，继续在38℃下振荡1h，获得金线莲粉末的胃仿生消化液，往其中加332.5mL十二指肠液和140mL胆汁，继续在38℃下振荡5h，用0.45μm滤膜抽滤，获得金线莲粉末的胃肠全仿生消化液750mL，于4℃下保存待用。
取0.250mg蛋黄卵磷脂，将其溶于5.00mL氯仿中，获得蛋黄卵磷脂的氯仿溶液；将上述溶液移入具塞的圆底烧瓶中，在旋转蒸发器上抽真空旋转蒸发10min，使之形成均匀的多层脂质膜，而后向其中充入氮气以防止多层脂质膜被氧化；向其中加入上述步骤中获得的全仿生消化液25.00mL，将其加入水浴恒温振荡器中，在38℃下振荡0.8h，使多层脂质膜全部进入全仿生消化液中，而后在-75℃冷冻1h，在38℃下融化，反复冻融3次后，得到含单层脂质体的冻融液，该单层脂质体中负载有微量元素，依次用孔径为0.45μm和0.22μm的滤膜抽滤所得的全部冻融液，从冻融液中分离获得负载有微量元素的单层脂质体(固体，粒径为0.3～0.35μm)，冷冻干燥后得到0.75mg负载有金线莲粉末仿生消化液中微量元素的单层脂质体，而后重复上述步骤，每次加全仿生消化液25mL，直到750mL的胃肠全仿生消化液都制成冷冻干燥的单层脂质体，此时微量元素负载在单层脂质体上，得到22.5mg的单层脂质体结合态微量元素。
取上述制得的单层脂质体膜放置于聚氯乙烯消解罐中，每克单层脂质体膜依次加入8.5mL浓HNO3和4.5mL30％H2O2，于70℃的水浴中预处理30min，待黄烟散尽，再向每克单层脂质体膜依次加入4.5mL浓HNO3、2.5mL30％H2O2，加盖安全膜后，旋紧外盖，放入控制罐，将其置于MK-III型光纤压力自控密闭微波消解系统(上海新科微波溶样测试技术研究所)的微波炉内的旋转盘上，调节压力档2档(10atm)，5min；3档(15atm)，5min；4档(20atm)，5min，取出消解液，定容，于4℃下保存。应用电感耦合等离子质谱法测定消解液中微量元素含量，2.5g金线莲粉末中含有单层脂质体结合态的Fe为1.8815mg、Mn为0.64075mg，Zn为0.0958mg。
金线莲粉末胃、肠全仿生消化液单层脂质体结合态金属与美国日推荐量(RDA)、最高日摄取量(UL)比较结果如表5中所示。
表5金线莲粉末胃、肠全仿生消化液单层脂质体结合态金属与美国日推荐量(RDA)、最高日摄取量(UL)比较
金线莲粉末胃、肠全仿生消化液单层脂质体含量加和，即为模拟胃肠吸收微量元素的含量，依据美国日推荐量(RDA)和最高日摄取量(UL)比较可实现危险性评价，金线莲粉末的最大日摄取量为7.8g/day。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，包括如下的步骤：
1)在一容器中加入含有微量元素的药物，而后加入模拟唾液，在36～38℃下振荡3～6分钟；
2)而后向上述容器中加入模拟胃液，在36～38℃下继续振荡1～4小时，获得药物的体外胃仿生消化液；
3)向步骤2中获得的体外胃仿生消化液中加入模拟十二指肠液和模拟胆汁，在36～38℃下继续振荡5～10小时，而后使用孔径为0.45μm的滤膜抽滤，获得体外胃肠全仿生消化液；
4)取蛋黄卵磷脂，将其溶于氯仿中，获得蛋黄卵磷脂的氯仿溶液，该蛋黄卵磷脂与全仿生消化液的重量体积比为0.005～0.015g/1000mL；将上述溶液移入具塞的圆底烧瓶中，在旋转蒸发器上抽真空旋转蒸发，使之形成均匀的多层脂质膜，而后向其中充入氮气以防止多层脂质膜被氧化；向其中加入步骤3中获得的体外胃肠全仿生消化液，将其加入水浴恒温振荡器中，在36～38℃下振荡，使多层脂质膜全部进入全仿生消化液中，而后在-80～-71℃冷冻1h，在36～38℃下融化，反复冻融3次后，得到含单层脂质体的冻融液，该单层脂质体中负载有微量元素；
5)依次用孔径为0.45μm和0.22μm的滤膜抽滤冻融液，从溶液中分离获得负载有微量元素的粒径为0.3～0.35μm的单层脂质体膜；
6)取上述制得的单层脂质体膜放置于聚氯乙烯消解罐中，每克单层脂质体膜依次加入7.5～8.5mL浓HNO3和3.5～4.5mL30％H2O2，于70～90℃的水浴中预处理20～30min，待黄烟散尽，再向每克单层脂质体膜依次加入3.5～4.5mL浓HNO3和1.5～2.5mL30％H2O2，加盖安全膜后，旋紧外盖后进入密闭微波消解系统消解，获得消解液，应用原子吸收光谱法、紫外可见分光光度法或电感耦合等离子质谱法对消解液中微量元素含量进行测定后获得。
2.根据权利要求1中所述的药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，其特征在于：所使用的蛋黄卵磷脂与全仿生消化液的重量体积比优选为0.01g/1000mL。
3.根据权利要求1或2中所述的药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，其特征在于：还包括将步骤2中获得的体外胃仿生消化液用孔径为0.45μm的滤膜过滤的步骤。
4.根据权利要求1或2中所述的药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，其特征在于：所述的药物为粉剂，每克粉剂中所依次加入的模拟唾液为2.0～3.0mL，模拟胃液为90～110mL，模拟十二指肠液为110～135mL，模拟胆汁为40～60mL。
5.根据权利要求1或2中所述的药物中可被人体吸收的微量元素含量的模拟检测方法，其特征在于：所述的药物为水煎液，每mL水煎液中所依次加入的模拟唾液为0.01～0.03mL，模拟胃液为0.5～0.7mL，模拟十二指肠液为0.7～0.9mL和模拟胆汁为0.28～0.35mL。
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| CN108387427A (zh) * | 2018-05-14 | 2018-08-10 | 刘仲 | 基于人体仿生技术的自动元素检测前处理装置及方法 |
| CN110261371B (zh) * | 2019-06-27 | 2021-11-30 | 广州天科生物科技有限公司 | 微量元素添加剂的质量控制方法 |
| WO2022140868A1 (es) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | Universidad Tecnológica Metropolitana | Sistema modular simulador gastrointestinal, portátil, que cuantifica remotamente, en tiempo real, bioaccesibilidad de metales en muestra, y método. |
| CN113588700B (zh) * | 2021-08-03 | 2022-05-31 | 南京海关工业产品检测中心 | 一种金属精矿中微元素形态的非诊断目的的体外检测方法 |
Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN1317974A (zh) * | 1998-07-14 | 2001-10-17 | 帕拉塞尔斯安有限公司 | 鉴定和证实天然组合物一致性生物功能度的方法 |
| CN1719250A (zh) * | 2004-07-06 | 2006-01-11 | 中国科学院生态环境研究中心 | 多通道人工模拟胃肠系统评估土壤污染物人体有效性方法 |
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-
2009
- 2009-10-27 CN CN 200910112738 patent/CN101968480B/zh active Active
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (4)
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| 半仿生-酶法提取的半夏白术天麻汤中甘草次酸的含量测定;王淑玲等;《承德医学院学报》;20080630;第25卷(第2期);119-120 * |
| 含朱砂中成药中微量元素的研究与测定;毛雪华;《中国优秀硕士学位论文全文数据库》;20050315(第1期);31-55 * |
| 毛雪华.含朱砂中成药中微量元素的研究与测定.《中国优秀硕士学位论文全文数据库》.2005,(第1期), |
| 王淑玲等.半仿生-酶法提取的半夏白术天麻汤中甘草次酸的含量测定.《承德医学院学报》.2008,第25卷(第2期),119-120. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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