CN101961339A - 23-hba在制备降低阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物领域，具体涉及23-羟基白桦酸(23-HBA)在制备降低阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用，本发明公开了23-羟基白桦酸与阿霉素联合用药时可以降低肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素的浓度，逆转阿霉素所致的心肌毒性，改善心脏功能，从而可以用于抗肿瘤药物阿霉素的心肌保护剂。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物领域，具体涉及23-羟基白桦酸(23-HBA)在制备降低阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用。
背景技术
阿霉素(adriamycin，ADR，或多柔比星doxorubicin，DOX)是经典的蒽醌类抗肿瘤药物，其通过抑制RNA和DNA的合成对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有较强的杀灭作用。该药自1970年用于临床治疗癌症以来，被认为是治疗实体瘤的高效、广谱抗癌药，尤其对白血病、淋巴瘤、乳腺癌等的治疗效果显著。然而，Lefrak于1973年首次报道了阿霉素引起的心脏毒性(Cancer，1973；32(2)：302-14)，此后在长期临床用药过程中进一步发现，阿霉素可造成相当数量病人的永久性心肌损伤，具体表现为其严重的急性、亚急性、慢性心肌毒性、晚期心肌毒性等，阿霉素的心肌毒性使其临床应用大受限制。目前临床上唯一上市的用于预防阿霉素心肌毒性的药物是右丙亚胺(Dexrazoxane，ICRF-187)，美国FDA已批准其配合应用于转移性乳腺癌的化疗，作为阿霉素化疗时的心脏保护标准配伍用药。但有文献报道该药可能会降低阿霉素的抗癌药效，并加重阿霉素对骨髓的抑制作用(Nat Clin Pract Oncol，2004；1(1)：16-17)。因此，寻找安全有效、不降低阿霉素抗癌药效(或具协同增敏作用)并同时能逆转阿霉素所致心肌毒性的药物成为提高阿霉素抗肿瘤疗效的关键之一。
白头翁(Pulsatilla Chinensis)是一传统中药，具有清热解毒、活血化瘀功效，中医临床主要用于结肠癌、直肠癌等肠道肿瘤及子宫颈癌、脑垂体瘤、甲状腺瘤、肺癌的治疗。23-羟基白桦酸(23-Hydroxybetulinic acid，23-HBA)是从中药白头翁中提取出来的一种五环三萜化合物，其结构式为：
分子式为C30H48O4(化学学报，1983；41(8)：739-745)。CN03152904.6公开了23-羟基白桦酸具有治疗或预防肠道肿瘤、肺癌、肝癌、脑神经胶质瘤的用途，能够作为一种直接杀伤肿瘤细胞的药物。CN200510038469.5公开了其具有抑制肿瘤血管生成的功效。CN03152904.6报道了23-羟基白桦酸的小鼠急性毒性试验，结果表明其体内毒性很低。CN200810020381.4公开了23-羟基白桦酸可以抑制P-糖蛋白(P-gp)的过度表达，从而用于多种耐药肿瘤细胞的化疗增敏，增加蒽环类(如阿霉素、柔红霉素等)、长春碱类(如长春瑞滨、长春新碱等)、紫杉醇类(如紫杉醇、多西紫杉醇)等多种抗肿瘤药对耐药肿瘤的细胞毒作用。
发明内容
本发明的目的是提供23-羟基白桦酸(23-HBA)的一种新的医药用途，即其可以用于降低抗肿瘤药物阿霉素所致的心肌毒性。病理研究结果显示阿霉素单独给药组的心肌细胞表现出明显的空泡样变性，而联用23-羟基白桦酸可改善这一病变。整体动物心脏功能检测表明，长期注射阿霉素的肿瘤小鼠左心室射血分数(EF％)和左心室短轴缩短率(FS％)等功能指标显著降低，而23-羟基白桦酸联合阿霉素用药后可逆转这一过程，从而改善心肌功能。23-羟基白桦酸与阿霉素在肿瘤小鼠模型上联合用药时，可降低阿霉素在小鼠心脏组织中的分布。肿瘤小鼠长期用药后，与阿霉素单独用药组相比，23-羟基白桦酸联合阿霉素用药组的小鼠心脏组织中阿霉素的浓度降低了约30％。
附图说明
图1：肿瘤小鼠长期用药后，对照组(Control)、单用阿霉素组(DOX)、单用23-羟基白桦酸组(23-HBA)、23-羟基白桦酸联合阿霉素用药组(23-HBA+DOX)的小鼠心脏组织病理图片。
图2：利用高分辨率小动物专用超声影像系统(vevo770)记录肿瘤小鼠M-型超声心动图。
图3：利用CRi Maestro小动物活体成像系统检测23-羟基白桦酸对肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素富集程度的影响。
图4：利用HPLC-FLD检测肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素的浓度。*，p＜0.05versus单用DOX组。
具体实施方式
实施例1：肿瘤小鼠心脏组织病理检验
实验材料：
人乳腺癌细胞MCF-7/ADR由天津血液病研究所提供，于37℃，5％CO2条件下常规培养，培养基为含10％小牛血清(PAA)的RPMI-1640(Gibco)。4-6周龄雌性SCID小鼠购于军事医学科学院实验动物中心，动物饲养和全部实验于江苏省中医院药理研究所SPF级小鼠饲养室完成。新鲜的人乳腺组织取自正常人(20-40岁)乳房成形术后切下的组织，由南京医科大学第一附属医院提供。23-羟基白桦酸由叶文才(暨南大学)教授提供，DMSO溶解后再用0.5％CMC-Na稀释成浓度为2mg/ml的均匀混悬液，灌胃剂量为40mg/kg。注射用盐酸阿霉素为浙江海正药业生产，无菌PBS配成2mg/ml贮备液，腹腔注射量为1.5mg/kg。
实验方法：
1.采用Jue Wang、Tian-Song Xia等建立的小鼠BOM模型(Breast Cancer Res Treat，2010；120(2)：337-44)，麻醉状态下将SCID小鼠背部两侧各切5-6mm切口，取固定大小的人乳腺组织(4×4×4mm)分别植入双侧切口皮下处，每侧缝合3-4针。组织移植过程无菌操作。
2.乳腺组织移植1周后，将人乳腺癌细胞MCF-7/ADR用0.25％胰酶消化计数(5×105--1×106)，重悬于0.2ml无菌PBS中，无菌环境接种于SCID小鼠背部两侧移植的乳腺组织中。
3.将接种MCF-7/ADR细胞的SCID小鼠随机分成四组：阴性对照组、单用阿霉素组、单用23-羟基白桦酸组以及23-羟基白桦酸联合阿霉素用药组。单用23-羟基白桦酸组每天灌胃2mg/ml的23-羟基白桦酸混悬液，每三天腹腔注射生理盐水(0.1ml/10g)。单用阿霉素组每天灌胃不含药的CMC-Na混悬液(0.2ml/10g)，每三天腹腔注射阿霉素1.5mg/kg。23-羟基白桦酸联合阿霉素用药组每天灌胃2mg/ml的23-羟基白桦酸混悬液，每三天腹腔注射阿霉素1.5mg/kg。阴性对照组每天灌胃不含药的CMC-Na混悬液(0.2ml/10g)，每三天腹腔注射生理盐水(0.1ml/10g)。接种细胞1周后开始给药，给药周期为3-4周。
4.给药周期结束后处死小鼠，用10％福尔马林固定心脏组织，送于东南大学附属铁道医学院病理教研室进行组织病理学检测(HE染色法)，专业病理学检测人员不知道试验方案的设计。
实验结果：
病理切片检测结果如图1所示，阴性对照组、单用23-羟基白桦酸组、23-羟基白桦酸联合阿霉素用药组的心肌细胞无明显病变，而单用阿霉素组心肌细胞中表现出明显的空泡样变性(加箭头处)。结果表明23-羟基白桦酸具有逆转阿霉素心肌毒性的作用。
实施例2：肿瘤小鼠心脏功能检测
实验材料：
同实施例1
实验方法：
肿瘤小鼠模型建立方法及给药方案同实施例1。
给药3-4周后，用阿佛丁(avertin)麻醉小鼠，麻醉剂量为0.15ml/10g体重。麻醉后的小鼠于高分辨率小动物专用超声影像系统(vevo770)下检测并记录M-型超声心动图，同时分析LVPW(左心室后壁厚度)、LVID(左心室舒张期内径)、LVS(左室收缩期内径)、EF％(左心室射血分数)、FS％(左心室短轴收缩率)等心脏功能指标。
实验结果：
M-型超声心动图如图2所示，左心室射血分数和左心室短轴收缩率的定量结果如表1所示。结果表明，与阴性对照组相比，单用阿霉素组的左心室射血分数和左心室短轴收缩率均显著下降，而23-羟基白桦酸可以逆转这一过程，从而改善小鼠心肌功能。
表1肿瘤小鼠EF％和FS％的检测结果
*，p＜0.01versus Control组；#，p＜0.01versus DOX组。
实施例3：肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素浓度测定
实验材料：
同实施例1
实验方法：
肿瘤小鼠模型建立方法及给药方案同实施例1。
给药周期结束后，处死肿瘤小鼠，取心脏组织用PBS清洗后置于CRi活体成像系统下荧光成像检测阿霉素在心肌组织中的富集程度。
取200mg心肌组织，加入超纯水1ml，匀浆。取80μl匀浆液加入30μlRIPA裂解液超声破碎，再加入30μl 10％高氯酸，振荡、高速离心后HPLC-FLD测定心肌中阿霉素的药物浓度。
实验结果：
利用CRi Maestro小动物活体成像系统检测23-羟基白桦酸对肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素分布的影响，结果分别如表2和图3所示，半定量结果显示23-羟基白桦酸可以降低小鼠离体心脏组织中阿霉素的富集程度。
表2心肌组织中阿霉素荧光半定量结果
利用HPLC-FLD方法对心肌组织中阿霉素的浓度进行测定，结果分别如表3和图4所示，23-羟基白桦酸联合阿霉素用药可以显著降低肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素的浓度。
表3心脏组织中阿霉素浓度测定结果
*，p＜0.05versus DOX组
Claims (3)
1.23-羟基白桦酸(23-HBA)用于制备降低阿霉素所致心脏毒性的药物的应用，其特征在于：所述23-羟基白桦酸可以有效降低心脏组织中阿霉素浓度，降低阿霉素的心肌毒性，改善阿霉素用药后的心脏功能。
2.23-羟基白桦酸用于制备蒽环类抗肿瘤药物心肌保护剂的用途。
3.权利要求2的用途，其中蒽环类抗肿瘤药物是阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、去甲氧基柔红霉素、去甲柔红霉素、米托蒽醌、柔红霉素苯腙、氟乙阿霉素、阿克拉霉素A和三铁阿霉素。
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