CN101953787A

CN101953787A - 包含头孢丙烯脂质体的片剂及其制备方法

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Publication number: CN101953787A
Application number: CN2010102020035A
Authority: CN
Inventors: 王丽燕
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-06-17
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2011-01-26

Abstract

本发明涉及一种头孢丙烯脂质体、其制备方法以及含有它的片剂，所述的头孢丙烯脂质体由头孢丙烯、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇组成，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶1.25～5∶1.25～5∶2.5～10。所述的头孢丙烯片剂不仅符合中国药典要求，而且具有比普通头孢丙烯药物组合物溶出度更高、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。

Description

包含头孢丙烯脂质体的片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢丙烯脂质体、其制备方法及含有它的片剂，所述的头孢丙烯片剂具有比普通头孢丙烯药物组合物溶出度更高、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点，属于医药技术领域。

背景技术

急性胆囊炎是一种常见病。在我国，据文献报道，位居急症腹部外科疾患的第2位，仅次于急性阑尾炎，较急性肠梗阻和溃疡病穿孔为多见。本病多见于35～40岁的中年人，女性发病较男性为多，尤多见于肥胖且多次妊娠的妇女。急性胆囊炎的起病是由于结石阻塞胆囊管，造成胆囊内胆汁滞留，继发细菌感染而引起急性炎症。致病的细菌主要是大肠杆菌，少数为葡萄球菌、链球菌、伤寒或副伤寒杆菌、绿脓杆菌以及厌氧菌等，偶尔可发生产气杆菌感染，胆囊内可有气体存在。急性胆囊炎采用非手术治疗比如联合抗菌药物治疗，多数可以治愈。若病人有多次发作史或有结石存在，以后需择期行胆囊切除术。鉴于老年病人胆囊炎急性发作时病情发展较快，急诊手术的死亡率远较择期手术为高，故应在缓解期进行手术。

头孢丙烯为第二代头孢菌素类药物，具有广谱抗菌作用。该药的杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成。体外试验证明，头孢丙烯对革兰阳性需氧菌中的金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌作用明显，对坚忍肠球菌、单核细胞增多性李斯特菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、Warnei葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌C、D、F、G组和草绿色链球菌具抑制作用；对耐甲氧西林葡萄球菌和粪肠球菌无效；对革兰阴性需氧菌的嗜血流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)高度敏感；可抑制Diversus枸橼酸菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、淋病奈瑟菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌和弧菌的繁殖；对不动杆菌属、肠杆菌属、摩氏摩根菌属、普通变形杆菌、普罗威登菌属、假单孢菌属的多数菌株无抗菌作用。头孢丙烯对厌氧菌中的黑色素类杆菌、艰难梭杆菌、产气荚膜杆菌、梭杆菌属、消化链球菌和痤疮丙酸杆菌具一定抑制作用，对多数脆弱杆菌株无抗菌作用。

头孢丙烯的化学名称为：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环-(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸-水合物，英文名称为：Cefprozil，结构式如下：

头孢丙烯存在顺式异构体和反式异构体，两者的比例约为9∶1。

头孢丙烯口服给药后快速吸收，2小时后可达血药浓度峰值，药物吸收后在体内分布广泛，主要分布在间隙液中。大部分以原型从尿中排泄，尿回收率60％～79％；头孢丙烯的肾清除率(CL_R)为1.78～2.53ml/min·kg，高于肾小球滤过率，提示头孢丙烯的排泄以主动肾小管分泌为一重要途径。头孢丙烯的CL_R约占总CL的2/3，并据在鼠、狗、猴及人体中进行的放射标记研究表明，头孢丙烯在尿和血浆中仅有少量代谢产物，且粪中可发现有25％的放射活性，表明头孢丙烯确实存在非肾清除途径(包括代谢和胆汁排泄，但以后者为主)(参照非专利文献)。

目前头孢丙烯主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂、胶囊剂、分散片、干混悬剂、颗粒剂和咀嚼片，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的头孢丙烯原料药制得，所得制剂的溶解性、稳定性和生物利用度均较差，不能有效发挥头孢丙烯的药理学活性。因此，需要迫切解决头孢丙烯的上述这些问题，提高生物利用度和稳定性。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹头孢丙烯以获得期望的药理学活性。

磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将头孢丙烯包裹在磷脂中形成脂质体，可以提高头孢丙烯的药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。

在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的头孢丙烯脂质体，不仅主药含量较高，其包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提高。

中国专利CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、磷脂5～40份、胆固醇1.3～10份、泊洛沙姆10～140份组成。所制得的脂质体辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，不适合主药含量较高的品种。

中国专利CN101700232A公开了一种头孢丙烯亚微乳固体制剂及其新应用，其特征在于由头孢丙烯、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和去氧胆酸钠组成，所制得的头孢丙烯亚微乳包封率较低。

中国专利CN101032489A公开了一种头孢丙烯分散片及其制备方法，所述的分散片是采用单纯的未加任何修饰的头孢丙烯原料药制得，所得制剂的溶解性、稳定性和生物利用度均较差。

本发明的头孢丙烯片剂，一天一次或一天两次给药，这样患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。

非专利文献：雷招宝.新口服头孢菌素Cefprozil.国外医药抗生素9册，15(5)，1994，360-362

专利文献1：美国专利US 4520022

专利文献2：美国专利US 4727070

发明内容

本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢丙烯脂质体及其制备方法，目的是解决头孢丙烯的溶出度问题和稳定性问题，提高头孢丙烯的生物利用度和延长贮存时间。

本发明的另一个目的还在于提供一种包含头孢丙烯脂质体的片剂及其制备方法，所述的片剂是由头孢丙烯脂质体以及药学上可接受的载体组成。

本发明的另一个目的还在于提供一种头孢丙烯或头孢丙烯脂质体或头孢丙烯片剂在制备用于治疗急性胆囊炎的药物中的应用。

本发明解决的技术方案如下：

(1)一种头孢丙烯脂质体，其特征在于，所述的头孢丙烯脂质体是由头孢丙烯、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇组成，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶1.25～5∶1.25～5∶2.5～10。

所述的头孢丙烯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物以及多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、混合消旋体或光学异构体存在。中国专利CN101225088A、CN1694888A、CN101024649A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

(2)如权利要求(1)所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶2.5～5∶2.5～5∶5～10。

(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶2.9∶2.9∶5.8。

(4)一种制备权利要求(1)至(3)任一项所述的头孢丙烯脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(A)按处方量将氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于适量有机溶剂中，混合均匀，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；

(B)称取处方量的头孢丙烯，加适量pH值为6.0～8.0的缓冲液使溶解；

(C)往干燥后的磷脂膜中加入上述缓冲液和适量用同样缓冲液溶解的、浓度为0.78mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速均质乳化，制得脂质体混悬液；

(D)将脂质体混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得头孢丙烯脂质体。

上述头孢丙烯脂质体在制备过程所加入的有机溶剂，选自无水乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种；优选为无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；最优选为无水乙醇。所用的有机溶剂的量为头孢丙烯量的1～50倍；优选为5～30倍。

上述头孢丙烯溶解所用到的缓冲液，选自磷酸盐缓冲液、枸椽酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的一种或多种，缓冲液的pH值为6.0～8.0，优选为6.5～7.5。

上述制备方法中，聚维酮K₃₀溶液的浓度为0.5mg/ml～1.5mg/ml，优选为0.78mg/ml。

(5)如权利要求(4)所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。

(6)一种头孢丙烯片剂，其特征在于，由权利要求(1)至(5)任一项所述的头孢丙烯脂质体以及药学上可接受的载体组成。

其中所述的头孢丙烯脂质体的剂量按头孢丙烯计算为50.00mg～500.00mg，优选为75.00mg～300.00mg。

其中所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。

(7)如权利要求(6)所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、芳香剂、着色剂或溶解度促进剂。

合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、甘露醇、乳糖、糖类、糖衍生物、补钙剂或它们的组合；补钙剂选自碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸苹果酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、乳酸钙或醋酸钙；

合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、干淀粉或它们的组合；

合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、淀粉或它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30；

合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石或它们的组合；

合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石或它们的组合；

合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或它们的组合；

合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合，其中水质香精选自草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或它们的组合；

合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或它们的组合；

合适的溶出度促进剂或溶解度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合；

合适的溶剂或湿润剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液。

(8)如权利要求(6)所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的头孢丙烯片剂包括如下重量比的组分：头孢丙烯∶稀释剂∶崩解剂∶粘合剂∶润滑剂∶助流剂∶矫味剂∶芳香剂∶着色剂∶溶解度促进剂＝1∶0.1～30∶0.01～10∶0.01～5∶0～5∶0～5∶0～20∶0～1∶0～1∶0～10。

(9)一种制备权利要求(6)至(8)任一项所述的头孢丙烯片剂的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(A)按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎，过筛；

(B)按处方量将各种药学上可接受的载体分别进行过筛粉碎，备用；

(C)取处方量的粘合剂溶于水或乙醇-水溶液中，制成2～15％的粘合溶液，作为粘合剂用；

(D)将已过筛的头孢丙烯脂质体和稀释剂加入上述粘合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得头孢丙烯脂质体颗粒Ⅰ，备用；

(E)将头孢丙烯脂质体颗粒Ⅰ和已过筛的崩解剂、润滑剂、助流剂在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，制得头孢丙烯脂质体颗粒Ⅱ，备用；

(F)测定头孢丙烯脂质体颗粒Ⅱ中的主药含量，计算片重；

(G)使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒Ⅱ压制成片剂。

其中所述的乙醇-水溶液为30％～90％的乙醇-水溶液，优选为30％～50％的乙醇-水溶液

(10)权利要求(1)至(3)任一项所述的头孢丙烯脂质体或权利要求(6)至(8)任一项所述的头孢丙烯片剂在制备用于治疗急性胆囊炎的药物中的应用。

本发明的包含头孢丙烯脂质体的片剂不仅符合中国药典要求，而且具有比普通头孢丙烯药物组合物溶出度更高、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。由于对本发明所述的头孢丙烯采用脂质体的形式，以及对制备工艺的研究控制，实现了药物的靶向传递，能够使药物快速、准确地到达胃肠道粘膜细胞，从而发挥疗效，提高了生物利用度，给临床用药带来了方便。

同现有技术相比，本发明提供的头孢丙烯脂质体片剂，具有以下预料不到的技术效果：

(1)本发明的头孢丙烯脂质体，包封率较高，其包封率超过80％；

(2)本发明的头孢丙烯脂质体较稳定，渗漏率较低，同时具有抗氧作用；

(3)本发明的包含头孢丙烯脂质体的片剂，不仅稳定性和生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便；

(4)本发明的包含头孢丙烯脂质体的片剂避免了释药过程中的峰谷现象，具有缓释长久的作用，可以更充分的发挥药效作用，而且毒副作用小；

(5)本发明所述的头孢丙烯脂质体内部加有溶出度或溶解度促进剂比如聚维酮K₃₀，外部亦加有溶出度或溶解度促进剂比如聚维酮K₃₀或交联聚维酮，生物利用度进一步得到提高；

(6)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的、低成本的工业化制备方法。

将本发明提供的包含头孢丙烯脂质体的片剂进行稳定性试验考察：在高温为60℃、高湿度(相对湿度90％士5％)、光照4500LX条件下分别放置10天，各项检测指标均无明显变化；在温度为40℃、相对湿度75％士5％条件下进行加速试验6个月，各项检测指标均没有明显变化；在温度为25℃、相对湿度为60％士10％条件下进行长期试验12个月，各项检测指标均没有明显变化。

本发明提供的包含头孢丙烯脂质体的片剂，进行急性毒性试验和异常毒性试验检查，结果均符合规定，安全性得到证明。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明。

实施例1：头孢丙烯脂质体的制备

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				头孢丙烯	62.50	125.00	250.00
氢化大豆卵磷脂	156.25	312.50	625.00
				氢化蛋黄卵磷脂	156.25	312.50	625.00
胆固醇	312.50	625.00	1250.00
				总计	687.50	1375.00	2750.00

制备方法：

(A)按处方量将氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于适量无水乙醇中，混合均匀，过滤，在旋转蒸发器上蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空减压干燥。所用无水乙醇的量为头孢丙烯量的30倍。

(B)称取处方量的头孢丙烯，加适量pH值为7.0的磷酸盐缓冲液使溶解。

(C)往干燥后的磷脂膜中加入上述缓冲液和适量用同样缓冲液溶解的、浓度为0.78mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速均质乳化，制得脂质体混悬液。所用缓冲液的量为头孢丙烯量的20倍。

其中设定高压均质机一级压力常压、二级压力65bar循环一次；一级压力260bar、二级压力65bar循环一次；一级压力500bar、二级压力70bar循环两次；一级压力700bar、二级压力70bar循环两次；整个过程温度控制在45℃。

检查脂质体混悬液的平均粒度分布在150～300nm内；如果脂质体混悬液的平均粒度大于300nm，设定高压均质机一级压力800bar再循环1次。

(D)将脂质体混悬液在一股冷冻干燥机上冷冻干燥，即得头孢丙烯脂质体。

实施例2：头孢丙烯脂质体的制备

原辅料名称

剂量1(mg)

剂量2(mg)

剂量3(mg)

头孢丙烯	62.50	125.00	250.00
				氢化大豆卵磷脂	181.25	362.50	725.00
氢化蛋黄卵磷脂	181.25	362.50	725.00
				胆固醇	362.50	725.00	1450.00
总计	787.50	1575.00	3150.00

制备方法：

(B)称取处方量的头孢丙烯，加适量pH值为7.5的磷酸盐缓冲液使溶解。

其中设定高压均质机一级压力常压、二级压力60bar循环一次；一级压力300bar、二级压力60bar循环一次；一级压力550bar、二级压力70bar循环两次；一级压力650bar、二级压力70bar循环两次；整个过程温度控制在45℃。

(D)将脂质体混悬液在一股喷雾干燥器上喷雾干燥，即得头孢丙烯脂质体。

实施例3：头孢丙烯脂质体的制备

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				头孢丙烯	62.50	125.00	250.00
氢化大豆卵磷脂	312.50	625.00	1250.00
				氢化蛋黄卵磷脂	312.50	625.00	1250.00
胆固醇	625.00	1250.00	2500.00
				总计	1312.50	2625.00	5250.00

制备方法：

(B)称取处方量的头孢丙烯，加适量pH值为8.0的磷酸盐缓冲液使溶解。

其中设定高压均质机一级压力常压、二级压力65bar循环一次；一级压力350bar、二级压力65bar循环一次；一级压力500bar、二级压力75bar循环两次；一级压力700bar、二级压力75bar循环两次；整个过程温度控制在45℃。

实施例4：包含头孢丙烯脂质体的片剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				头孢丙烯脂质体*	62.50	125.00	250.00
微晶纤维素	69.50	139.00	278.00
				羧甲淀粉钠	6.00	12.00	24.00
硬脂酸镁	3.00	6.00	12.00

微粉硅胶	1.50	3.00	6.00
				聚维酮K30	7.50	15.00	30.00
30％乙醇溶液	适量	适量	适量
				片重	150.00	300.00	600.00

*取实施例1制备的头孢丙烯脂质体，剂量按头孢丙烯计算。

制备方法：

(A)按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎，过80目筛；

(B)按处方量将微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶分别过100 目筛粉碎，备用；

(C)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，作为粘合剂用；

(D)将已过筛的头孢丙烯脂质体和微晶纤维素，加入10％的聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，18目整粒，制得头孢丙烯脂质体颗粒Ⅰ；

(E)将头孢丙烯脂质体颗粒Ⅰ和已过筛的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，制得头孢丙烯脂质体颗粒Ⅱ，备用；

(F)测定头孢丙烯脂质体颗粒Ⅱ中的主药含量，计算片重；

(G)使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒压制成片剂，制成10000片，即得。

实施例5：包含头孢丙烯脂质体的片剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				头孢丙烯脂质体*	62.50	125.00	250.00
微晶纤维素	68.00	136.00	272.00
				羧甲淀粉钠	6.00	12.00	24.00
硬脂酸镁	3.00	6.00	12.00
				微粉硅胶	1.50	3.00	6.00
聚维酮K30	9.00	18.00	36.00
				50％乙醇溶液	适量	适量	适量
片重	150.00	300.00	600.00

*取实施例2制备的头孢丙烯脂质体，剂量按头孢丙烯计算。

制备方法：

(A)按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎，过80目筛；

(B)按处方量将微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶分别过100目筛粉碎，备用；

(C)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50％乙醇溶液中，制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，作为粘合剂用；

(D)将已过筛的头孢丙烯脂质体和微晶纤维素，加入10％的聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过30目筛制粒，60℃烘干，16目整粒，制得头孢丙烯脂质体颗粒Ⅰ；

(F)测定头孢丙烯脂质体颗粒Ⅱ中的主药含量，计算片重；

实施例6：包含头孢丙烯脂质体的片剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				头孢丙烯脂质体*	62.50	125.00	250.00
微晶纤维素	71.00	142.00	284.00
				羧甲淀粉钠	6.00	12.00	24.00
硬脂酸镁	3.00	6.00	12.00
				微粉硅胶	1.50	3.00	6.00
聚维酮K30	6.00	12.00	24.00
				30％乙醇溶液	适量	适量	适量
片重	150.00	300.00	600.00

*取实施例3制备的头孢丙烯脂质体，剂量按头孢丙烯计算。

制备方法：

(A)按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎，过80目筛；

(D)将已过筛的头孢丙烯脂质体和微晶纤维素，加入10％的聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得头孢丙烯脂质体颗粒Ⅰ；

(F)测定头孢丙烯脂质体颗粒Ⅱ中的主药含量，计算片重；

实施例7：包封率的测定

取本发明实施例1～3制备的头孢丙烯脂质体和专利文献CN101700232A中实施例1和实施例3制备的样品(对照样品1和对照样品2)进行包封率的测定，高效液相色谱法检测头孢丙烯的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。

取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH7.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上，装入层析柱内(200mm×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例1～5制得的头孢丙烯脂质体，加水使溶解，制成每1ml中约含有头孢丙烯10mg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析柱顶部，用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝8∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测头孢丙烯的含量M1。

包封率％＝M1/M×100％。

分别考察0、1、3、6、12个月，结果如下表：

试验结果表明，本发明实施例1～3制备的样品的包封率均达到80％以上，其中实施例2的包封率达到83％，实施例3的包封率达到91％；而对照样品1的包封率只有75％，对照样品2的包封率为80％，说明由本发明的头孢丙烯脂质体的包封率比对照样品1、对照样品2的还要高，有其优越性。

实施例8：稳定性考察

取本发明实施例1～3制备的头孢丙烯脂质体和专利文献CN101700232A中实施例4制备的样品(对照样品3)在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，结果见下表：

试验结果表明，本发明实施例4～6制备的样品各项检测指标均无明显的变化，而有关物质比对照样品3的还要低，溶出度比对照样品3高，说明由本发明的头孢丙烯脂质体制备的头孢丙烯片剂在提高稳定性方面有优越性。

实施例9：本发明的头孢丙烯片剂用于治疗急性胆囊炎的用途

临床前准备：

1、病例的选择

患者59例，其中男性23位，女性36位，年龄为35～40岁，平均年龄为37.2岁。临床主要表现为：

(1)、突发性右上腹持续性绞痛，伴向右肩胛下区放射，伴有恶心、呕吐；

(2)、发冷、发热、纳差、腹胀；

(3)、病人有轻度黄疸；

(4)、过去曾有类似病史，脂餐饮食诱发，夜间发病；

(5)、右上腹肌紧张，压痛或反跳痛，莫菲(Murphy)征阳性，病人可触及肿大胆囊有压痛。

经化验结果(白细胞总数＞10×10⁹/L核左移)、腹部X线摄片(胆囊区可见阳性结石)、B超检查(显示胆囊增大，壁厚＞3.5mm，内有强光团伴声影)、静脉胆道造影(胆囊不显影)以及CT检查(显示胆囊结石)，最后确诊为急性胆囊炎。

急性胆囊炎患者均采用非手术治疗，即积极进行排石治疗和抗菌治疗。由于头孢丙烯口服给药后在体内分布广泛，并有部分通过胆汁排泄，故首选用头孢丙烯片剂进行抗菌治疗，治疗效果非常理想。

2、治疗方法

将患者分为治疗组、对照组和上市样品组；治疗组21例，对照组18例，上市样组20例，三组患者性别、年龄、病程差异均无显著性。

治疗组给药本发明实施例3制备的头孢丙烯片剂(规格：0.25g)，每次0.5g，每日2次，两周为一疗程；

对照组给予倍他米松片(规格：0.5mg)，口服2片，每日3次，两周为一疗程；替硝唑片(规格：0.5g)，口服2片，每日1次，连续服用7天；

上市样品组给予中美上海施贵宝制药有限公司的施复捷(规格：0.5g)，每次0.5g，每日2次，两周为一疗程。

各组在进行抗菌药物治疗的同时，还进行下列治疗：低脂饮食或禁食、纠正水电解质和酸碱平衡失调、解痉止痛以及利胆。

3、疗效评定标准疗效判定标准分为痊愈、好转、无效3级。痊愈为症状和体征完全消失，疗效指数为100％；好转为症状和体征明显好转，疗效指数＞60％；无效为症状和体征无明显好转，疗效指数＜20％，痊愈率与好转率合计为总有效率。

治愈是指经药物或于手术治疗后症状体征消失，切口愈合，无并发症；好转是指经药物或胆囊造瘘后急性症状缓解；未愈是指治疗后症状体征未改善。

临床试验结果：

1、疗效评价

三组治疗结束时总体疗效见下表。三组临床疗效经检验，治疗组与对照组比较总有效率分别为95.5％和70.0％，差异有显著性(P＜0.01)；治疗组与上市样组比较，总有效率分别为95.5％和90.5％，差异有显著性(P＜0.05)。

三组治疗结束时总体疗效

组别	例数	痊愈	好转	无效	总有效率
						治疗组	21	17(81.0％)	3(14.2％)	1(4.8％)	95.2％
对照组	18	8(44.4％)	5(27.8％)	5(27.8％)	72.2％
						上市样品组	20	14(70.0％)	4(20.0％)	2(10.0％)	90.0％

注：与对照组相比较：*P＜0.01；与上市样品相比较：P＜0.05。

2、结束语

急性胆囊炎是胆囊的急性化脓性炎症，80％伴有胆囊结石，是临床常见的急腹症之一。引起本病的常见原因包括：(1)结石在胆囊管嵌顿引起梗阻、胆囊内胆汁郁积，浓缩的胆盐损害胆囊粘膜引起炎症。(2)细菌感染，常见的致病菌为大肠杆菌，产气杆菌，绿脓杆菌等，大多从胆道逆行而来。(3)化学刺激：高浓度胆汁酸盐刺激胆囊粘膜引起急性炎症。近年来，随着国人的饮食习惯的改变和高龄化，城市人的胆囊结石发病率明显升高，故急性胆囊炎以城市居民为多，成年人发病率高，老年人发病率更高，肥胖女性发病率高，据统计女∶男为2∶1。本病急性症状反复发作可转为慢性胆囊炎。目前本病外科治疗治愈率高。病情轻的单纯性胆囊炎可选用药物治疗；对于化脓性或坏疽性胆囊炎应及时手术治疗，避免并发症发生。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

此外应理解，在本发明所提及的所有公开物和专利在这里都被全部引入作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。

Claims

1.一种头孢丙烯脂质体，其特征在于，所述的头孢丙烯脂质体是由头孢丙烯、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇组成，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶1.25～5∶1.25～5∶2.5～10。

2.如权利要求1所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶2.5～5∶2.5～5∶5～10。

3.如权利要求1、2任一项所述的头孢丙烯脂质体，其特征在于，其中头孢丙烯∶氢化大豆卵磷脂∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇的重量比为1∶2.9∶2.9∶5.8。

4.一种制备权利要求1至3任一项所述的头孢丙烯脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。

6.一种头孢丙烯片剂，其特征在于，由权利要求1至5任一项所述的头孢丙烯脂质体以及药学上可接受的载体组成。

7.如权利要求6所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、芳香剂、着色剂或溶解度促进剂。

8.如权利要求6所述的头孢丙烯片剂，其特征在于，所述的头孢丙烯片剂包括如下重量比的组分：头孢丙烯∶稀释剂∶崩解剂∶粘合剂∶润滑剂∶助流剂∶矫味剂∶芳香剂∶着色剂∶溶解度促进剂＝1∶0.1～30∶0.01～10∶0.01～5∶0～5∶0～5∶0～20∶0～1∶0～1∶0～10。

9.一种制备权利要求6至8任一项所述的头孢丙烯片剂的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(A)按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎，过筛；

(D)将已过筛的头孢丙烯脂质体和稀释剂加入上述粘合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得头孢丙烯脂质体颗粒I，备用；

(E)将头孢丙烯脂质体颗粒I和已过筛的崩解剂、润滑剂、助流剂在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，制得头孢丙烯脂质体颗粒II，备用；

(F)测定头孢丙烯脂质体颗粒II中的主药含量，计算片重；

(G)使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒II压制成片剂。

10.权利要求1至3任一项所述的头孢丙烯脂质体或权利要求6至8任一项所述的头孢丙烯片剂在制备用于治疗急性胆囊炎的药物中的应用。