CN101945664A - 用α胸腺肽和激酶抑制剂的组合治疗黑素瘤 - Google Patents

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Abstract

在人类患者中用组合疗法来治疗黑素瘤或黑素瘤转移，其包括在治疗方案期间将治疗黑素瘤的组合给药于人类黑素瘤患者，所述组合包括α胸腺肽和激酶抑制剂。

Description

用α胸腺肽和激酶抑制剂的组合治疗黑素瘤
对相关申请的交叉参考
本申请要求提交于2007年12月13日的美国临时申请61/013,476的优先权，将其内容全文引入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及黑素瘤治疗领域。
背景技术
在美国皮肤癌是癌症的最常见形式。在2007年，美国癌症学会(American Cancer Society)估计约8,110例死亡来自黑素瘤，并且预期在该国家诊断出另外59,940例黑素瘤。
黑素瘤是主要见于皮肤并且也见于肠和眼(葡萄膜黑素瘤(uveal melanoma))中的黑素细胞的恶性瘤。它是比较罕见类型的皮肤癌的一种，但引起大多数皮肤癌相关的死亡。
所述治疗包括通过外科手术除去肿瘤；辅助治疗；化学疗法和免疫疗法或放射疗法。原发性黑素瘤转移是特别危险的。
在本领域仍然需要改进的黑素瘤治疗。
发明内容
根据本发明，在人类患者中治疗黑素瘤或黑素瘤转移的方法为组合疗法，其包括在治疗方案期间将黑素瘤治疗组合给药于人类黑素瘤患者，所述组合包括α胸腺肽(alpha thymosin peptide)和激酶抑制剂。
具体实施方式
本发明涉及在人类患者中治疗黑素瘤或黑素瘤转移的方法。所述方法包括将有效治疗黑素瘤的组合给药于人类黑素瘤患者，所述组合包括α胸腺肽和激酶抑制剂。
在某些实施方案中，所述组合还包括对抗黑素瘤或治疗黑素瘤的一种或多种其他药物。
α胸腺肽包括胸腺肽α1(Tα1)肽，所述Tα1包括天然存在的Tα1以及合成性Tα1和具有天然存在的Tα1的氨基酸序列、与天然存在的Tα1的氨基酸序列基本相似或为其缩短的序列形式的重组Tα1，以及具有取代的、删除的、延长的、置换的或修饰的序列的Tα1的生物活性类似物，所述生物活性类似物具有与Tα1基本相似的生物活性，例如Tα1衍生的肽具有与Tα1的足够氨基酸同源性，从而其以基本相同的方式发挥功能，具有与Tα1基本相同的活性。α胸腺肽的合适剂量可以在约0.001-10mg/kg/日的范围内。
术语“胸腺肽α1”和“Tα1”是指具有美国专利号4,079,137中披露的氨基酸序列的肽，将其内容引入本申请作为参考。
胸腺肽α1(Tα1)最初从胸腺肽级分5(Thymosin Fraction 5，TF5)中分离，已经对其进行了序列分析和化学合成。Tα1是具有28个氨基酸的肽，分子量为3108。
有效量的α胸腺肽为下述的量：其可以是对应于约0.1-20mg Tα1，约1-10mg Tα1，约2-10mg Tα1，约2-7mg Tα1，或约3-6.5mg Tα1范围内的剂量单位，并且可包含约1.6、3.2或约6.4mg Tα1，或约3.2或约6.4mg Tα1。一个剂量单位可每日给药一次，或每日给药数次。
黑素瘤具有各种时期(stage)，其可包括0期、I期、II期、III期和IV期以及它们的进一步分类。在某些实施方案中，所治疗的黑素瘤是恶性转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所治疗的黑素瘤是I期、II期、III期或IV期黑素瘤。在其他实施方案中，所治疗的黑素瘤是M1a期、M1b期或M1c期黑素瘤。
在治疗方案中给药α胸腺肽，所述治疗方案包括给予患者激酶抑制剂。这些包括但不限于，索拉非尼(sorafenib)。
本发明的方法包括在治疗方案的疗程期间将α胸腺肽与激酶抑制剂一起给药。所述激酶抑制剂可连续(即，每日)给药，每日多次，每隔一日等，并且在治疗方案疗程期间可与α胸腺肽同时给药或分开给药，例如在治疗方案的疗程期间在与给药α胸腺肽相同的一天(或相同的几天)或在不同的几天给药激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述激酶抑制剂以例如约10-2000mg/日、约50-1000mg/日或约50-800mg/日的给药剂量范围给药。每日剂量可为例如约50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg等等。
本发明的发明人意料不到地发现，α胸腺肽与激酶抑制剂一起给药使得受试者的毒性(例如，包括体重减轻)得到了意料不到的减小，并且保护受试者不受毒性的影响，而所述毒性是由对受试者给药所述激酶抑制剂所引起的。
如上所述，在某些实施方案中，所述组合还包括对抗黑素瘤或治疗黑素瘤的一种或多种其他药物。所述其他药物可以是抗肿瘤药如烷化抗肿瘤药(AlkAA)，其包括但不限于达卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)。组合中的其他一种或多种药物如烷化抗肿瘤药(AlkAA)可在以下的剂量范围内给药于患者：例如约700-1300mg/m2/日，在约800-1200mg/m2/日的剂量范围，约1000mg/m2/日的剂量。
在治疗方案中，组合中的各种组分可与其他组分同时或分开给药。
在某些实施方案中，治疗方案包括数天，用α胸腺肽(包括胸腺肽α1(Tα1))来治疗，其中在治疗方案的至少一部分以约0.5-10mg/日的剂量范围将Tα1给药于患者。在某些实施方案中，Tα1剂量在约1.5-7mg/日的范围内，或在约1.6-6.4mg/日的范围内。在某些实施方案中，Tα1剂量在约1.7-10mg/日的范围内，约1.7-7mg/日或约3-7mg/日的范围内。示例性剂量包括约1.6、3.2和6.4mg/日。
在某些实施方案中，治疗方案包括给药α胸腺肽约1-10日的一段时间，接下来的约1-5日不给药α胸腺肽；或α胸腺肽可每日给药，持续约3-5日，接下来的约2-4日不给药α胸腺肽。可供选择地，每日给药α胸腺肽，持续约4日，接下来的约3日不给药α胸腺肽。
根据一个实施方案，本发明包括α胸腺肽和激酶抑制剂在制备有效治疗黑素瘤的药物组合或药物中的用途，所述药物组合或药物用于在治疗方案中在人类黑素瘤患者中治疗黑素瘤或黑素瘤转移。
根据一个实施方案，所述药物以有效治疗黑素瘤或黑素瘤转移的量用在治疗方案中，在所述治疗方案期间基本上不包括将任何免疫刺激性细胞因子给药于所述患者。
根据一个实施方案，所述LDH血液水平低于475IU/L。
根据一个实施方案，所述LDH血液水平在100-335IU/L之间。
一个实施方案是包括所述α胸腺肽的药物组合的制备，所述组合还包括用在治疗方案疗程期间的激酶抑制剂，其中胸腺肽和激酶抑制剂可分开或一起给药。
根据一个实施方案，所述激酶抑制剂是索拉非尼。
根据一个实施方案，所述药物用在包含数日的治疗方案中，所述α胸腺肽包括胸腺肽α1(Tα1)，以及在所述治疗方案的至少一部分期间以0.5-10mg/日的剂量范围将Tα1给药于所述患者。
根据一个实施方案，所述Tα1剂量在1.5-7mg/日的范围内。
根据一个实施方案，所述Tα1剂量为3.2mg/日。
根据一个实施方案，所述Tα1剂量为6.4mg/日。
根据一个实施方案，所述α胸腺肽是Tα1，以及所述药物用在治疗方案中，所述治疗方案包括每日给药Tα1，持续约1-10日的一段时间，接下来的约1-5日不给药所述Tα1。
根据一个实施方案，所述Tα1用于每日给药，持续约3-5日，接下来的约2-4日不给药所述Tα1。
根据一个实施方案，所述Tα1用于每日给药，持续约4日，接下来的约3日不给药所述Tα1。
本发明还涉及α胸腺肽和激酶抑制剂在制备用于给药于黑素瘤患者的药物组合中的用途，其中所述α胸腺肽和所述激酶抑制剂可分开或一起给药，以及包括α胸腺肽、激酶抑制剂的试剂盒，以及任选用于黑素瘤治疗的说明书。
实施例1
胸腺肽α-1、DTIC和索拉非尼的组合治疗在荷载皮下B16黑素瘤的小鼠中的抗肿瘤效能。
缩写
BW          体重
CO2         二氧化碳
DTIC        达卡巴嗪
g           克
IR        抑制率
kg        千克
L         长度
mg        毫克
mL        毫升
NA        不适用
PBS       磷酸盐缓冲生理盐水
SD        标准偏差
Tα-1     胸腺肽α-1
TV        肿瘤体积
TW        肿瘤重量
W         宽度
概述
在该研究中，在荷载B16黑素瘤细胞的C57BL/6小鼠中评价了Tα-1与化学治疗药物DTIC和索拉非组合的抗肿瘤作用。也监测了给药方案的毒性作用。总共90只小鼠被皮下植入了鼠类B16细胞，接下来采用Tα-1、索拉非尼或DITC单独或组合治疗，持续14个连续日。同时，在第3、6和9日经由腹腔注射(i.p.)在两组中给予9H10。Tα-1和DITC通过皮下(s.c)注射每日给药，索拉非尼通过口服(p.o.)每日给药。总共使用了7组：组1：媒介物；组2：索拉非尼80mg/kg；组3：DITC 5mg/kg；组4：Tα-16mg/kg；组5：Tα-16mg/kg+索拉非尼80mg/kg；组6：索拉非尼80mg/kg+DITC5mg/kg；以及组7：索拉非尼80mg/kg+DITC 5mg/kg+Tα-16mg/kg。每三日测量肿瘤体积和体重，并在研究的结束时第16日时测量肿瘤重量。
肿瘤测量数据显示，在第12日和第15日，除组3外所有治疗的平均肿瘤体积统计学上显著地小于组1的平均肿瘤体积。在第16日，所有治疗组的平均肿瘤重量低于组1。组2、组3、组4、组5、组6和组7的PItw值分别是85.76％、28.41％、43.35％、70.41％、86.34％和84.05％，表示所有治疗方案的有效性。
贯穿本研究的疗程，在索拉非尼-治疗组(组6和组7)中发现两只动物死亡。此外，索拉非尼治疗组的平均体重显著地下降。这些观察结果表明索拉非尼治疗的强毒性作用。贯穿本研究的疗程，Tα-1单独使用时不引起体重的任何减轻，表示Tα-1不是有毒的。Tα-1与索拉非尼组合使用时，它减弱了与索拉非尼治疗相关的体重减轻。
总之，该研究中所用的肿瘤模型是有效的，因为肿瘤生长被阳性对照药DTIC抑制了。测试物Tα-16mg/kg的每日给药对抗肿瘤生长是有效的。索拉非尼治疗对该模型中的肿瘤抑制也是有效的。结果表明Tα-1对增强为黑素瘤患者设计的化学疗法和/或免疫疗法的抗肿瘤作用是有价值的。此外，Tα-1与化学疗法的组合在减小化学疗法的毒副作用方面具有额外的价值。
引言
胸腺肽α-1(Tα-1)是具有潜在抗肿瘤活性的免疫调节剂。达卡巴嗪(DTIC)是用于患有黑素瘤患者的常规化疗治疗药物。索拉非尼是用于黑素瘤患者的在研药物(investigational drug)。在此，在作为同基因的(syngeneic)黑素瘤模型的皮下植入有B16细胞的C57BL/6小鼠中，评价了Tα-1、索拉非尼和DTIC的组合的抗肿瘤作用。检查肿瘤生长以探索所述组合对黑素瘤治疗的治疗潜能。测量宿主动物的体重以评价组合治疗的毒性作用。
材料与方法
测试物和对照物
在该研究中，将PBS用作阴性对照物(媒介物)。将测试物Tα-1(SciClone)溶解于PBS溶液中以达到表1中所标明的适当给药浓度。将Tα-1溶液储存在2-8℃并在一周内用完。将DTIC(Sigma)最初溶解于0.01N HCl中，然后用PBS稀释至1mg/mL。将DTIC给药溶液保持在冰上，避光，并在一日之内使用。将索拉非尼(Shanghai Yingxuan Pharmaceutical Co.，LTD)以64mg/mL(相当于给药浓度的4倍，表1)的浓度溶解于Cremophor EL/乙醇(50∶50；Sigma Cremophor EL，95％乙醇)的混合物中，用铝箔包住，并在室温储存。每3日，新鲜配制该4倍储备溶液。在使用当日，通过用水将储备溶液稀释至1倍来配制最终的给药溶液。
表1：剂量制剂
Figure BPA00001201924700071
试验系统与动物饲养
鼠类B16黑素瘤细胞
将鼠类B16黑素瘤细胞从北京协和医学院与中国医学科学院(PUMC&CAMS，北京，中国)基础医学院细胞培养中心的储备液(stock)解冻。在用于实验之前，使所述肿瘤细胞在C57BL/6小鼠中适应。
试验系统
从实验动物科学中心(CAMS，北京，中国)接收了四十五只雄性和四十五只雌性健康的、首次用于实验的(naive)的C57BL/6小鼠。研究开始时，这些动物为六周龄，体重在18和22克之间。
动物饲养
使动物按组圈养在高压灭菌过的鞋盒状笼子里，采用高压灭菌过的木屑作为垫草。将动物室的温度保持在22至25℃，相对湿度保持在40至60％。除被研究相关的事件中断外，保持12-小时光照/12-小时黑暗的循环。对动物随意喂养无菌水和北京KeAoXieLi鼠类膳食(经过检验的)。使所有动物在肿瘤接种之前适应3日。
实验操作
肿瘤细胞适应
按照无菌组织培养操作，从液氮储备液中取出一小瓶B16黑素瘤细胞，并将其放置于37℃的水浴中。进行温和的涡旋，直至小瓶的内容物解冻。使用组织培养/无菌操作，立即采用TD5A-WS离心机将细胞在1000rpm、20-25℃离心5分钟。离心后，将细胞混悬于0.1至0.5mL生理盐水(NS)中，并皮下注射至10只小鼠(0.1mL/小鼠，约1×106细胞)中。7-10日后，当肿瘤直径大约为1cm时，通过过量CO2对动物实施安乐死，并切除肿瘤。对20只小鼠重复该操作以产生足够数量的、具有足够移植力(transplantability)的B 16黑素瘤细胞。
肿瘤细胞接种
在肿瘤植入的当日，将于0.1mL中的大约1×106细胞皮下注射至每只小鼠的右侧腋区。将肿瘤植入的当天定义为第0日。
研究设计和治疗方案
在第3日，将动物随机分配至九个不同的重量匹配的(weight-matched)且肿瘤大小匹配的(tumor-size-matched)组。在第3日，使用根据表2的方案开始给药。简单而言，从第3-15日，Tα-1、DTIC和索拉非尼每日给药一次。
表2：治疗方案和研究设计
抗肿瘤作用的评价
从第1日至第15日，每日检查两次死亡率(mortality)和垂死率(moribundity)，每3日记录一次体重，每3日使用测径器测量一次肿瘤。在研究的结束时(第16日)，通过CO2窒息法对动物实施安乐死，将肿瘤切除并称重。
基于肿瘤大小，用下式计算肿瘤体积(TV)：[TV＝(长×宽×宽)/2]。根据以下方程计算对TV(PITV)的百分比抑制(PI)：
PITV(％)＝(TV媒介物-TV药物治疗的)/TV媒介物×100
用在尸体剖检(necropsy)日(第16日)测量的肿瘤重量(TW)进一步评价测试物的抗肿瘤作用。使用以下方程计算对TW的PI：
PITW(％)＝100×(TW媒介物-TW药物治疗的)/TW媒介物。
使用Excel电子表格进行PITV和PITW的计算，并经研究负责人再检查。
治疗毒性的评价
采用研究动物的体重连同药物引起的动物死亡一起评价了所有治疗方案的毒性。使用Excel根据下面的方程计算了体重的抑制：
PIBW(％)＝100×(BW媒介物-BW药物治疗的)/BW媒介物
统计分析
使用学生t检验，对肿瘤体积、肿瘤重量和体重进行了组间比较。小于0.05的P值被认为是统计学上显著的。
结果
死亡率
贯穿本研究的疗程，有两只动物死亡。组7(索拉非尼+DITC+Tα-1)中的一只小鼠在第7日死亡，组6(索拉非尼+DITC)中的另一只小鼠在第13日死亡。当发现死亡时，在死亡的动物中没有可测量的肿瘤负荷或相当小的肿瘤负荷。此外，在死亡之前观察到了显著下降的体重。这些观察结果共同表明死亡与药物治疗有关，而不是肿瘤生长的结果。
肿瘤大小
肿瘤大小的原始测量数据在附录1-10中制成了表格。所计算的平均肿瘤体积和每个治疗组对媒介物组的统计检验结果在表3-7中制成了表格。
在第3日和第6日，只有少数小鼠具有可触及的肿瘤，媒介物对照组和任何治疗组之间在肿瘤体积上均没有统计学差异。在第9日，组1(媒介物对照)、组3(DITC)和组4(Tα-1)中的大多数小鼠，以及组2(索拉非尼)、组5(索拉非尼+Tα-1)中的只有少数小鼠，在组6(索拉非尼+DTIC)和组7(索拉非尼+DTIC+Tα-1)中记录了肿瘤；组2以及组5-7中每一组的平均肿瘤体积均统计学上显著地小于组1(p＜0.05)。在第12日和第15日，组1-7中的所有存活小鼠显示可触及的肿瘤，且除组3(DITC)外每一个药物治疗组的平均肿瘤体积均统计学上显著地小于媒介物对照组(p＜0.05)。
肿瘤重量
第16日所测量的肿瘤重量的原始数据在附录11中制成了表格。基于肿瘤重量所计算的百分抑制(PItw)值以及每个药物治疗组和媒介物组之间的统计比较结果在表8中制成了表格。如表8中所示，每个治疗组的平均肿瘤重量均低于媒介物组的平均肿瘤重量。组2、组3、组4、组5、组6和组7的PItw值分别是85.76％、28.41％、43.35％、70.41％、86.34％和84.05％。
体重
体重测量的原始数据列于附录12-17中。每个治疗组对媒介物组的统计比较结果在表9-14中制成了表格。
如表9-14中所显示的，在第0、3和6日，每个治疗组和媒介物对照组之间均没有显著的差异。在第9日，与媒介物组相比，组6(索拉非尼+DITC)和组7(索拉非尼+DITC+Tα-1)显示体重的下降，分别下降了7.89％(p＜0.05)和7.67％(p＜0.05)，并且对其他组而言，体重上没有统计学上显著的差异。在第12日，组2(索拉非尼单独)、组6(索拉非尼+DITC)和组7(索拉非尼+DITC+Tα-1)的体重分别低于媒介物对照组的体重8.22％(p＜0.05)、7.99％(p＜0.05)和11.88％(p＜0.01)。与三个索拉非尼-治疗组相反，相对于媒介物组，其他治疗组在体重上不显示任何差异。在第15日，组7(索拉非尼+DITC+Tα-1)的PIBW值是8.71％(p＜0.05)，而其他治疗组的体重未统计学上显著地不同于媒介物组。这些结果显示，贯穿本研究的疗程，组3(采用DITC单独治疗)、组4(Tα-1单独)和组5(索拉非尼+Tα-1)的体重没有统计学差异。化疗药物索拉非尼，单独使用或与DITC组合使用，均与体重减轻相关，特别是它与DITC组合使用时。索拉非尼与Tα-1的组合似乎减弱索拉非尼-相关的体重减轻。例如，在第12日，索拉非尼单独组有8.22％(p＜0.05)的体重减轻，而索拉非尼+Tα-1组中的体重减轻为4.20％并且是统计学上不显著的。然而，Tα-1与两种化疗药物(索拉非尼+DTIC)的组合不减少体重减轻。这可能表明，化疗药物组合的毒性作用太强了以至于不能被Tα-1减弱。
结论与讨论
总之，该研究中所用的肿瘤模型是有效的，因为肿瘤生长被阳性对照药DTIC抑制了。测试物Tα-16mg/kg的每日给药对抗肿瘤生长是有效的。贯穿本研究的疗程，与媒介物对照组中动物的平均肿瘤体积相比，接受Tα-1治疗的组4中动物的平均肿瘤体积显著地减少了50-60％。在Tα-1-治疗的动物中，在第16日测量的肿瘤重量减少了43.35％。基于第16日所取的肿瘤重量测量，索拉非尼治疗导致85.76％的肿瘤生长抑制。当索拉非尼或索拉非尼+DITC与Tα-1组合使用时，没有额外的肿瘤抑制。这可能是由这样的事实造成的，即索拉非尼的肿瘤抑制太强了并且几乎没有空间让Tα-1发挥相加或协同作用。DTIC引起肿瘤生长的适度抑制(例如，基于肿瘤重量，28.41％)，但本研究中未探索DTIC和Tα-1的组合作用。当9H10+DTIC与Tα-1进一步组合时，肿瘤抑制率高达62.05％(表8)。尽管这些变化(例如，28.41％至51.35％)是适度的并且不是统计学上显著的，但这些观察结果表明，Tα-1对增强为黑素瘤患者设计的常规化学疗法和/或免疫疗法的抗肿瘤作用是有价值的。测试方案的精化(例如，索拉非尼剂量的减少，测试的延长，存活终点的使用)可能有助于阐明Tα-1的相加或协同作用。
索拉非尼治疗组的平均体重显著地减少。加上在索拉非尼-治疗组中观察到的动物死亡，这表示化学治疗的强毒性作用。贯穿本研究的疗程，Tα-1单独使用时不引起任何统计学上显著的体重减轻，表明Tα-1不是有毒的。当Tα-1与索拉非尼组合使用时，它实际上减弱了由索拉非尼治疗引起的体重减轻。因此，Tα-1与化学疗法的组合使用可证明额外的价值。
表3：第3日的肿瘤大小统计结果
Figure BPA00001201924700111
  6   索拉非尼+DTIC   10   0.000±0.0002   50.00   0.5560
  7   索拉非尼+DTIC+Tα-1   10   0.001±0.0017   -700.00   0.2092
表4：第6日的肿瘤大小统计结果
Figure BPA00001201924700121
表5：第9日的肿瘤大小统计结果
Figure BPA00001201924700122
表6：第12日的肿瘤大小统计结果
Figure BPA00001201924700123
表7：第15日的肿瘤大小统计结果
Figure BPA00001201924700131
表8：第16日的肿瘤重量统计结果
Figure BPA00001201924700132
表9：第0日的体重统计结果
Figure BPA00001201924700133
表10：第3日的体重统计结果
Figure BPA00001201924700141
表11：第6日的体重统计结果
表12：第9日的体重统计结果
Figure BPA00001201924700143
表13：第12日的体重统计结果
Figure BPA00001201924700144
  2   索拉非尼   10   20.09±1.534   8.2229   0.0180
  3   DTIC   10   22.09±1.079   -0.9137   0.7426
  4   Tα-1   10   21.24±1.623   2.9694   0.3732
  5   索拉非尼+Tα-1   10   20.97±0.865   4.2028   0.1202
  6   索拉非尼+DTIC   10   20.14±1.753   7.9945   0.0299
  7   索拉非尼+DTIC+Tα-1   9   19.29±0.895   11.8826   0.0004
表14：第15日的体重统计结果
Figure BPA00001201924700151
Figure BPA00001201924700171
Figure BPA00001201924700181
Figure BPA00001201924700191
Figure BPA00001201924700201
Figure BPA00001201924700211
Figure BPA00001201924700221
Figure BPA00001201924700231
实施例2
在该方案中，Tα1在治疗方案中以0.5-10mg/日的剂量范围给药于黑素瘤患者。
所述黑素瘤患者也采用索拉非尼(400mg剂量水平，每日两次)治疗。

Claims (18)

1.一种在人类患者中用组合疗法来治疗黑素瘤或黑素瘤转移的方法，其包括在治疗方案期间将有效治疗黑素瘤的组合给药于人类黑素瘤患者，所述组合包括α胸腺肽和激酶抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述激酶抑制剂包括索拉非尼。
3.权利要求1的方法，其中所述治疗方案包含数日，所述α胸腺肽包括胸腺肽α1(Tα1)，以及在所述治疗方案的至少一部分期间以约0.5-10mg/日的剂量范围将所述Tα1给药于所述患者。
4.权利要求3的方法，其中所述剂量在约1.5-7mg/日的范围内。
5.权利要求3的方法，其中所述剂量在约3-7mg/日的范围内。
6.权利要求3的方法，其中所述剂量为约3.2mg/日。
7.权利要求3的方法，其中所述剂量为约6.4mg/日。
8.权利要求1的方法，其中所述α胸腺肽为Tα1，以及所述治疗方案包括每日给药Tα1约1-10日的一段时间，接下来的约1-5日不给药所述Tα1。
9.权利要求8的方法，其中所述Tα1每日给药，持续约3-5日，接下来的约2-4日不给药所述Tα1。
10.权利要求8的方法，其中所述Tα1每日给药，持续约4日，接下来的约3日不给药所述Tα1。
11.权利要求1的方法，其中所述激酶抑制剂以约10-2000mg/日的剂量范围给药于所述患者。
12.权利要求1的方法，其中所述激酶抑制剂以约50-800mg/日的剂量范围给药于所述患者。
13.权利要求1的方法，其中所述组合还包括给药烷化抗肿瘤药物(AlkAA)。
14.权利要求13的方法，其中所述烷化抗肿瘤药物(AlkAA)包括达卡巴嗪(DTIC)。
15.权利要求13的方法，其中所述烷化抗肿瘤药物(AlkAA)以约700-1300mg/m2/日的剂量范围给药于所述患者。
16.权利要求13的方法，其中所述烷化抗肿瘤药物(AlkAA)以约800-1200mg/m2/日的剂量范围给药于所述患者。
17.权利要求1的方法，其中所述α胸腺肽减小所述激酶抑制剂在所述患者中的毒性。
18.权利要求17的方法，其中所述毒性包括所述患者的体重减轻。
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