CN101939000A - 用于治疗病理性眼部血管增生的物质和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了给予二十二碳六烯酸抑制血管病理性增生的方法。本发明的组合物由于它们是稳定的、生物可利用的，并且可以被配制为水溶液，因此是有利的。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2007年12月17日提交的流水号为61/014,180的美国临时申请的优先权，所述申请以引用的方式全文纳入本文。
背景技术
视力缺损的人在进行日常活动时面临许多挑战，并且/或者可能无法完全看清他们周围的事物。本发明特别关注的是由视网膜损伤导致的视力缺损，这发生在诸如早产儿视网膜病或糖尿病视网膜病的病症中。
糖尿病视网膜病是一种进行性疾病，特征在于由糖尿病导致的视网膜血管异常，例如血管壁变薄、血管泄漏以及新血管周围出血和瘢痕化。糖尿病视网膜病导致人的视力受损，进而导致严重的视力模糊，并且有可能导致失明。
糖尿病影响了超过1600万的美国人。世界卫生组织指出糖尿病在全世界范围内折磨着1亿2千万人，并且估计到2025年该数字将增加到3亿。糖尿病患者面临许多并发症，包括肾衰竭、非创伤性截肢、心脏病发作或中风发病率增加、神经损伤和视力减退。糖尿病视网膜病是一种通常为糖尿病患者所患有的视力缺损形式。
由于显著的医疗进步，糖尿病患者能够比过去存活更长的时间。然而，病人患有糖尿病的时间越久，患糖尿病视网膜病的几率越高。糖尿病视网膜病影响超过530万美国人，其是美国成年人失明的主要原因。在美国，每年有12000至24000人由于糖尿病而失明。
尽管对糖尿病视网膜病的治疗已经取得了进步，但并发症如丧失视敏度、丧失夜视力、丧失间接视力仍然很显著，并且有时治疗会失败。目前，激光凝固是晚期疾病的最有效治疗形式。不幸的是，现有的治疗方案不够理想，并且即使成功地进行了葡萄糖控制，糖尿病通常仍会继续发展。
早产儿视网膜病(ROP)是一种发生在早产婴儿中的视网膜血管发育障碍。在正常发育时，血管由眼后部中央部分向外生长至边缘。在早产儿中，该过程并不完整，并且可增生血管的异常生长会导致瘢痕组织形成、视网膜脱落以及可能完全失明。
ROP是7岁以下儿童失明的主要原因。显著的病例特性为视网膜血管内皮中的新生血管形成以及会导致出血的血-视网膜屏障(BRB)中的水肿和分解，在最严重的情况下，组织损伤和视网膜瘢痕化最终会导致失明。
新生儿重症监护治疗病房中护理的改善已经降低了中度早产儿中早产儿视网膜病的发病率。然而，具有讽刺意味的是，在过去几乎没有机会存活的极早产儿存活几率不断增加反而增加了早产儿视网膜病的发病率。由于这些极早产儿患ROP的风险最高，因此应当警惕该病症现在可能会再次变得很常见。
对于那些视网膜病变正在发展的婴儿，需要进行治疗。冷冻疗法和激光治疗对该病的晚期阶段有一些效果，拯救了一定比例的否则已经失明的眼的部分视力，但是该疾病的预防还有待对主要诱发因素和内在病理生理学的更好的理解。
目前的研究表明通过利用某些化合物可以实现对视网膜血管损伤的预防，所诉视网膜血管损伤标志着视网膜病变。已经证明，在视网膜上皮细胞中，谷氨酰胺缺乏会导致血管内皮生长因子(VEGF)表达上调(Abcouwer S.et al.，“Response of VEGF expression to aminoacid deprivation and inducers of endoplasmic reticulum stress”，InvestOphthalmol Vis Sci，August 2002，pp.2791-8，Vol.43，No.8)。患病最严重的早产儿在接受辅助供氧期间缺乏谷氨酰胺，这是一种已知的ROP发展中的诱发因素。在此期间的VEGF的过表达也被认为与ROP的发病有关，在此期间补充谷氨酰胺有可能会下调VEGF。精氨酸是产生氧化亚氮的反应的底物，氧化亚氮是一种非常有效的血管舒张剂，视网膜血管的血管舒张也会防止新生血管形成。氧化亚氮还具有许多其他有益效果，并且目前通常被用于治疗危重病婴儿的肺病。
已知蛋白在消化系统中被转化为氨基酸，并且所产生的氨基酸会被身体用于生长和发育。所给予的用于治疗或预防措施的蛋白和肽也是公知的。与单个氨基酸相比，寡肽可更好地被肠道吸收。
然而，包括使用含有甘氨酰-谷氨酰胺二肽的胃肠道外全面营养(TPN)的实验表明含有甘氨酰-谷氨酰胺的TPN制剂具有潜在的副作用(美国专利5,189,016)。
还已经描述了使用精氨酰-谷氨酰胺二肽来预防肌肉分解、微生物感染以及病理性血管增生。参见WO 03/017787和WO 05/030242。这些氨基酸已经在复合组合物中进行了描述(Miyazawa et al.(1976)Journal of Faculty of Fisheries and Animal Husbandry Hiroshima15(2)：161-169；和JP 2119762)。
随着成年发病的糖尿病的增加、糖尿病人寿命的延长以及极早产儿存活率的升高，许多个体目前都有甚至更高的患视网膜病变的风险。尽管存在针对这两种病症的治疗方案如激光疗法，但是结果不够理想并且该疾病通常仍会继续发展。本领域中仍然非常需要可预防视网膜疾病的组合物。
发明内容
本发明提供了用于预防血管的病理性增生的物质和方法。根据本发明，对这些血管过度增生的预防特别优选地是对某些眼部病症的治疗，包括治疗具有患早产儿视网膜病风险的早产儿和具有患糖尿病视网膜病的个体。
本发明中所具体的举例说明的是使用二十二碳六烯酸(DHA)治疗眼部病症。在一个具体的实例中，使用含有DHA的组合物治疗新生儿以便以一种安全且易吸收的制剂提供有益效果。
在本发明的一个实施方案中，将DHA与精氨酸和谷氨酰胺共同给药。
优选地，本发明的组合物和方法抑制不想要的血管的过度增生。本发明的组合物也是有利的，因为其可安全的用于人和动物，并且可以很容易地被配制成水溶液。
本发明的化合物可以按照已知的用于制备药用组合物的方法来配制。通常，将本发明的组合物配制成可使得有效量的一种或多种生物活性化合物与一种适合的载体结合，以便促进所述组合物的有效给药。
本发明提供了包含以下成分的药物组合物：作为活性成分的有效量的DHA或其盐，以及一种或多种无毒的可药用载体或稀释剂。药物载体或赋形剂可包含不与所述化合物发生相互作用的惰性成分，或者与所述化合物发生相互作用但是不会影响所需效果的成分。通常，所述制剂是通过以下方式制备：使所述活性成分与液体载体和/或细颗粒固体载体均匀地且紧密地缔合，然后如果需要的话对产品的外型进行定型。用于本发明的这类载体的实例包括乙醇、二甲基亚砜、甘油、二氧化硅、氧化铝、淀粉，以及相当的载体和赋形剂。
具体实施方式
本发明提供了含有治疗性化合物的组合物以及给予所述组合物的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种新的、安全的且负担得起的疗法，用于治疗病理性眼部血管增生。
本发明包括给予ω-3脂肪酸，特别是长链多不饱和脂肪酸(PUFA)如DHA。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予花生四烯酸(AA)。
本发明考虑到了给予以任何适合的制剂(包括例如盐)和延长释放的制剂(例如含有聚乙二醇(PEG)的制剂)的形式给予DHA。
优选地，本发明提供了一种具有以下特性的组合物：优良的水溶性、灭菌稳定性、长期稳定性以及人和动物的生物利用度。本发明的一个实施方案提供了一种包含药物水溶液的组合物，所述药物溶液含有DHA、精氨酸和谷氨酰胺。
本发明考虑到了给予可被受试者消化和吸收的任意形式的精氨酸和谷氨酰胺。在一个实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺的形式为游离氨基酸或盐、前体和/或其前药。在一个具体的实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺的形式为游离精氨酸和游离谷氨酰胺。
在另一个实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺的形式为精氨酰-谷氨酰胺二肽。在该实施方案中，该二肽的溶解度可能高于单个氨基酸的溶解度。
在另一个具体的实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺的形式为游离精氨酸和游离谷氨酰胺。在另一个实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺的形式为谷氨酰胺-谷氨酰胺二肽和游离精氨酸。在一个具体的实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺的形式为甘氨酰-谷氨酰胺二肽和游离精氨酸。
含有或者富含精氨酸和谷氨酰胺的任何合成的或天然存在的二肽、三肽或其他小分子寡肽可用于实施本发明，只要所述制剂包括可产生预期效果的有效量的精氨酸和谷氨酰胺。精氨酸和谷氨酰胺具体形式的选择取决于制剂的具体用途。例如，给予精氨酸-谷氨酰胺二肽而非游离氨基酸，使得可以溶液形式给予相同数量的氨基酸残基，所述溶液较不高渗，并因此具有较低的重量克分子渗透压浓度。
在另一个实施方案中，蛋白质或蛋白质水解产物可作为精氨酸和谷氨酰胺的来源。精氨酸和谷氨酰胺来源的实例包括多聚精氨酸和多聚谷氨酰胺的肽、含有多聚精氨酸和多聚谷氨酰胺的嵌段的肽，以及交替含有精氨酸和谷氨酰胺的肽。对于含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的寡肽、肽和蛋白的情况，可以将这些前药制剂设计成例如在精氨酸-谷氨酰胺二肽的每一侧均紧邻着切割位点，使得所述寡肽、肽和蛋白在与酶、酸或其他因子接触时会生成所述二肽。
在一个实施方案中，可以使用多个以切割位点间隔开的精氨酸＝谷氨酰胺二肽制备多肽。当使所述多肽与能分解所述多肽的切割因子接触时，该多肽被分离为多个精氨酸-谷氨酰胺二肽。这种产生二肽的切割可以作为生产过程的一部分来实施，或者在体内由例如消化酶和/或酸实施。
如果在一些实施方案中将所述精氨酸-谷氨酰胺二肽以前药形式给药，则可以经由被动(如水解)机制或生物介导的(如生物催化或酶催化的)机制将所述前药以受控速率转化为生物活性化合物。在该实施方案中，所述前药的体内转化可在疾病的靶组织中以高的治疗安全范围提供局部治疗效果。
在一些实施方案中，所述精氨酸-谷氨酰胺二肽使得环化为焦谷氨酸盐的谷氨酰胺最少。在一个具体的实施方案中，本发明的精氨酸-谷氨酰胺二肽具有一个N-末端氨基酸(其为精氨酸)和一个C-末端氨基酸(其为谷氨酰胺)。
如果提供精氨酸-谷氨酰胺二肽，则了解本发明公开内容的本领域技术人员可以很容易地合成和/或配制所述精氨酸-谷氨酰胺二肽。或者，所述二肽可以购自，例如Bachem Biosciences，Inc.，该公司出售一种精氨酸-谷氨酰胺二肽盐。DIPEPTIVENTM可购自Fresenius Kabi，Uppsala，Sweden，其为一种N(2)-L-丙氨酰-谷氨酰胺的20％溶液。其他信息可以在
et al.，The J.of Nutrition(Suppl)：2562S-2568S(2001)中找到。如果使用所述精氨酸-谷氨酰胺二肽，则其可以为任何纯度或级别，并且可以为适合被包括在受试者饮食中的纯度和级别。
除非上下文中另有规定，否则本文中所用的术语“包括”考虑到了任选的“由...构成”和“基本上由...构成”的情形。
在本发明的一个具体实施方案中，本文所述的组合物可用于防止患者体内的异常视网膜血管的增生。因此，这些组合物可以被给予具有患视网膜疾病风险的早产儿或糖尿病患者。考虑到了肠内和肠胃外制剂。
如下文中所更加详细讨论的，除DHA以及任选的所述精氨酸和谷氨酰胺和/或AA外，本发明的临床溶液还可以含有例如右旋糖、液体乳液、维生素、矿物质、微量元素和其他组分。具体氨基酸制剂的选择取决于具体的用途。精氨酸和谷氨酰胺的总量在所述水溶液中的浓度可以为例如约0.1至约25.0重量％。所述浓度还可以为0.1％至10％或者0.2％至5％。
对于肠胃外给药，可以通过Y-接法将所述溶液的供应设备与葡萄糖溶液或其他肠胃外溶液的供应设备连接起来。还可以将所述溶液与葡萄糖溶液和/或其他肠胃外溶液混合以产生可以通过肠胃外给药的混合物。
在一个方法中，本发明包括：鉴别患有或者具有患病理性血管化风险的个体，然后向个体提供本发明的含DHA的组合物以及关于DHA抑制病理性血管化活性的指导或信息。
本发明的组合物可用于各种治疗目的。具体地，如本文中所述，本发明的化合物可有效抑制血管视网膜病以及其他形式的病理性血管增生。因此，这些化合物可用于预防性和治疗性地处理具有患病理性血管增生(包括血管视网膜病和与肿瘤有关的脉管系统)的动物(包括任何其他哺乳动物)。
所述化合物及含有所述化合物的组合物的治疗应用可以通过本领域技术人员现在已知或预期将已知的任何适合的治疗方法和技术来实现。
本发明所提供的组合物通常给予至需要预防或治疗病理性血管增生的哺乳动物，特别是人、狗或猫，它们均意在被本文的术语“患者”所涵盖。包括血管增生的病理性病症包括例如肿瘤生长、与年龄相关的黄斑退行性改变、与血管成形术和/或支架有关的血管增生、糖尿病视网膜病和早产儿视网膜病。因此，DNA可被用于治疗血管生成相关疾病。血管生成相关疾病包括美国专利5,759,547中所公开的那些疾病，所述专利通过引用的方式全文纳入本文中。
所述组合物是通过以下方式给药的：将DHA掺入到一种药物组合物中，所述药物组合物任选地包括精氨酸和谷氨酰胺或无毒的可药用盐，以及它们的无毒的可药用载体。
所采用的DHA的量为有效量，即足以引起所需的药理学反应的量。这通常是足以使病理性血管增生的一个或多个症状减轻的量。对于视网膜病，有效量是足以使新血管形成退行的量和/或足以使视敏度提高的量。
本发明所给予的DHA的量可以为每天每千克体重约3mg至每天每千克体重约150mg。在本发明的一个实施方案中，所述量为每天每千克体重约6mg至每天每千克体重约100mg。在另一个实施方案中，所述量为每天每千克体重约15mg至每天每千克体重约60mg。在本发明的另一个实施方案中，所述量为每天每千克体重约102mg至每天每千克体重约206mg。在另一个实施方案中，所述量为每天每千克体重约20mg。在一个具体的实施方案中，所述量为每天每千克体重约50mg。在另一个实施方案中，所述量为每天每千克体重约17mg。
如果作为本发明的一部分给药，则本发明组合物的单次剂量可包含每天约90mg DHA至每天约180mg DHA。在另一个实施方案中，本发明组合物的单次剂量可包含每天约100mg DHA至每天约200mgDHA。
如果作为本发明的一部分给药，则所给予的精氨酸和谷氨酰胺总量可以为每天每千克体重约50mg至每天每千克体重约1000mg。在另一个实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺总量可以为每天每千克体重约375mg至每天每千克体重约750mg。在另一个实施方案中，所给予的精氨酸和谷氨酰胺总量可以为每天每千克体重约62.5mg至每天每千克体重约125mg。
如果作为本发明的一部分给药，则本发明组合物的单次剂量可包含每天约110mg每天约220mg的精氨酸和谷氨酰胺总量。在另一个实施方案中，本发明组合物的单次剂量可包含每天约125mg至每天约250mg的精氨酸和谷氨酰胺总量。
如果作为本发明的一部分给药，则所给予的AA的量可以为每天每千克体重约5mg至每天每千克体重约150mg。在本发明的一个实施方案中，所述量的变化范围为每天每千克体重约10mg至每天每千克体重约120mg。在另一个实施方案中，所述量的变化范围为每天每千克体重约15mg至每天每千克体重约90mg。在另一个实施方案中，所述量的变化范围为每天每千克体重约20mg至每天每千克体重约60mg。术语“可药用载体”或“载体”是指相对较惰性且无毒的任何常用赋形剂或给药设备。DHA可以与或不与载体一起给药。当用于治疗视网膜病时，一个实施方案是将DHA给予至视网膜区域或者视网膜周围的脉管系统或者流向视网膜的脉管系统。示例性载体包括碳酸钙、蔗糖、右旋糖、甘露糖、白蛋白、淀粉、纤维素、硅胶、聚乙二醇(PEG)、脱脂奶粉、米粉、硬脂酸镁等。DHA可以为全身给药或局部给药(例如通过注射或扩散)。适合的载体(例如药物载体)还包括，但不限于，无菌水、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。这类制剂可以被消毒，并且如果需要的话，可以将其与不会与所述活性化合物发生有害反应的辅助试剂混合，所述辅助试剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等。还可以在需要时将它们与其他活性物质(例如酶抑制剂)结合，以降低代谢性降解。优选地但不是必须地，使用载体(例如可药用载体)来给予DHA。
适合用于与DHA以及任选的精氨酸、谷氨酰胺或AA一起使用的无毒可药用载体对于药物制剂领域的技术人员来说是显而易见的。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)。适合的载体的选择将取决于所选具体剂型的确切性质。
添加物可以采取多种形式，包括但不限于丸剂、可食用棒剂、饮料或混合饮料。本发明的化合物可以与其他组分例如可溶性纤维化合物结合。所述可溶性纤维化合物可以为例如刺槐胶、瓜尔胶、果胶、阿拉伯胶或欧车前(psyllium)。
得益于本发明的公开内容，本领域技术人员可以很容易地将本发明的化合物配制为丸剂、棒剂或者其他可食用组合物，以便实现容易的且愉悦的食用。可按照本文所述的方式使用这些治疗性组合物。在一个实施方案中，本发明的DHA可作为单位剂型的营养补充物给药。
所述新组合物的治疗应用可以通过本领域技术人员现在已知或预期将已知的任何适合的治疗方法和技术来实现。
治疗剂量范围可由了解本发明公开内容的本领域技术人员来确定。当然，这类治疗剂量范围将随着患者的身材、物种和身体状况，患者医学病症的严重程度、所采用的具体剂型、给药途径等而变化。此外，可对给药途径进行选择以缓慢地释放所述化学制品，例如缓慢的静脉输注。
本发明的一个实施方案可以以肠胃外给药，特别是静脉给药作为给药途径。肠胃外剂型应当是无菌的并且无热原的，并且是按照常规的药学方法制备的。所述肠胃外制剂可以为有机的、水性的或者混合的有机/水性制剂，并且还可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、等渗性调节剂以及其他可用于肠胃外制剂的添加剂。
对于肠胃外应用，特别适合的是可注射的无菌溶液(优选油性或水性溶液)，以及悬液、乳液或植入物。具体地，用于肠胃外给药的载体包括右旋糖的水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物等。安瓿是方便的单位剂量。
根据本发明，利用给药设备或置于所述局部组织位置处附近的植入物进行的所述化合物及其制剂的局部给药还确保在所述局部组织患病位置处维持活性药物成分的有效且安全的水平。
根据本发明，本发明化合物和/或其制剂的局部眼部给药减弱了眼部的病理性疾病的发展。因此，本发明化合物和/或其制剂的局部眼部给药确保在眼中直接提供有效但安全可控浓度的DHA。
本文所述的眼部疗法在治疗新生血管性眼部疾病方面明显优于包括全视网膜光凝术的现有激光手术治疗方式，后者可能伴随着严重的眼部组织损伤。在后部新生血管性眼部疾病(例如与年龄相关的黄斑退行性改变和糖尿病视网膜病)的实例中，目标眼部病症及待治疗的组织特别位于视网膜、脉络膜和角膜的眼区室。
DHA可被局部给予眼、视网膜区、脉络膜区或相关脉管系统。所述组合物也可以被给予至眼角膜。所述组合物扩散至眼内并且与视网膜或周围的脉管系统接触(例如滴眼剂、乳剂或凝胶)。
本发明的组合物及其制剂是有利的，因为它们克服了与以下因素相关的问题：稳定性、毒性、靶组织特异性的缺乏、安全性、效力、生物利用度的程度和差异性。
本发明的另一个实施方案提供了与其他药理学疗法相结合的DHA的局部给药。本发明考虑到了，使用其他靶向类似或不同疾病机制的药剂的组合疗法与使用任一具体药剂的各个单一疗法相比的优势在于，更高的效力和安全性。
在一个实施方案中，通过将DHA与其他药剂同时局部(例如在眼部组织中)给药来使用DHA治疗新生血管性眼部疾病，所述其他药剂的作用是通过药理学机制阻断血管发生。可以与DHA同时给药的药剂包括但不限于，用于治疗新生血管性眼部疾病(AMD和糖尿病视网膜病)的血管内皮生长因子VEGF阻断剂(例如通过VEGF中和结合分子如Macugen(Eyetech)和Lucentis(兰尼单抗，Genentech)、角鲨胺乳酸酯(Genaera Corporation)；和VEGF酪氨酸激酶抑制)以及用于治疗黄斑水肿的糖皮质激素(例如曲安西龙)。
可以给予一种或多种活性剂。当给予多于一种活性剂时，所述试剂的给药可以同时或及时序贯进行。所述试剂可以按先后顺序给药或同时给药。所述方法还包括与其他用于治疗视网膜病或其他本文所述疾病的药物共同给药。
所给予的组合物为单一剂量或在一段时期内的多个剂量以产生所需效果。
在给予患有上述适应症的主体的剂量取决于以下因素：待治疗的具体病症、所涉及的宿主的类型、其年龄、体重、健康状况、如果有的话同步治疗的类型，以及治疗频率和治疗比率。本领域技术人员将能够根据这些和其他因素确定适合的剂量。
为确保给予这类剂量以进行所需治疗，本发明的新药物组合物可包括占所述组合物总重量的约0.1％至45重量％，特别是1％至15重量％的精氨酸和谷氨酰胺总量，所述组合物总量包括载体或稀释剂。
在用于研究精氨酰-谷氨酰胺二肽对跨上皮细胞电阻(TER)和血管内皮生长因子(VEGF)的作用的视网膜细胞培养物模型中，其证明了所述二肽增加TER同时降低VEGF，这两种所需效果均与血管增生性视网膜疾病的减轻有关。
本文所参考或引用的所有专利、专利申请、临时申请和公开文本均通过引用的方式全文纳入本文，只要它们不与本说明书的明确教导矛盾。
下文是举例说明用于实施本发明的方法的实施例。该实施例不应被认为是限制性的。除非另有规定，否则所有百分数均为重量百分数，并且所有溶剂混合物比例均为体积比。
实施例1
早产儿视网膜病(ROP)是儿童失明的主要原因。补充精氨酸或谷氨酰胺会使得早产儿的临床结果得以改善。在该研究中，在接受OIR模型的小狗中检查Arg-Gln单独口服给药以及其与DHA组合口服给药的保护作用。
方法：在出生后第12天(P12)将哺乳母兽(nursing dam)和小狗返回到正常的室内空气中，并且用下述物质每天强饲两次：Arg-Gln、DHA、Arg-Gln+DHA或赋形剂(P12-P17)。以相同方式处理含氧量正常的小狗。在P17天，给小狗灌注FITC标记的右旋糖。将一只眼睛用石蜡包埋、横切片并且进行H&E(苏木精和伊红)染色，以分析视网膜前新生血管形成。移除第二只眼的视网膜，并且就血管生长进行显微镜分析，所述血管生长可通过血管密度来评估。
结果：与赋形剂相比，Arg-Gln二肽DHA使视网膜前新生血管形成减少的最多(35±1％，P＜0.001)，DHA为45±2％，P＜0.001，二者的组合为67±2％，P＜0.001。在P17小狗中，与赋形剂(30.4±7.9％)相比，所有测试化合物均显著地减少了所评估的血管闭塞区域(Arg-Gln：4.8±1.0％，P＝0.03；DHA：3.6±1.3％，P＝0.04；组合：5.4±0.7％，P＝0.02)。最后，在所有经治疗的小狗组中高氧暴露后的视网膜内血管密度(血管再生长的一个量度)均明显高于用赋形剂处理的小狗，但是仍低于含氧量正常的小狗中的血管密度。
结论：使用单独的Arg-Gln二肽或其与DHA的组合物进行的处理在OIR小鼠模型中均显著抑制了视网膜前新生血管形成，减少了血管闭塞，并且恢复了血管密度。
实施例2-用于肠内给药的营养组合物
本发明的组合物可以为用于肠内给药的营养组合物(完全营养的或补充营养的)。即，其被设计用于口服、胃内或经幽门使用。本发明的组合物可以为基于乳、基于大豆或基于其他食品来源的婴儿配方或成人营养组合物。所述组合物可以被制成用于婴儿、小儿和成年人群的粉末、液体浓缩物或者即用液体营养组合物配方。通过包含可接受水平的维生素和矿物质，本发明的组合物可被制备为完全营养膳食。本发明的组合物可提供最小、部分或全面营养支持。本发明可以为饮食产品的形式，如婴儿配方、早产儿配方、人乳增强剂、食物产品、乳品替代品或者代餐或补充剂。本文所用的术语“婴儿配方”是指通过作为人乳替代品来满足婴儿营养需求的组合物。方便地，市售婴儿配方可添加有DHA，并且可用在本发明的方法中。
在一个实施方案中，所述组合物可以为含有DHA，以及任选的精氨酸、谷氨酰胺或AA的医疗食品。在一些实施方案中，所述组合物为酸化的产品(如医疗食品法规所要求的)。
本发明的一个实施方案为含有DHA，以及任选的精氨酸和谷氨酰胺的食品添加剂。AA也可以用在本发明的方法和组合物中。所述食品添加剂被设计用于与食品或营养组合物(如婴儿配方)一起给药，并且或者可以与所述食品或营养组合物混合，然后被受试者摄食，或者可以在食品或营养组合物被摄食之前或之后给予所述受试者。本发明的食品添加剂包含一定量DHA和以及任选的精氨酸和谷氨酰胺，其量可有效预防或治疗早产儿视网膜病、糖尿病视网膜病、血管增生性视网膜病或异常血管化增生等。
本发明的婴儿配方中的DHA量可以为约2mg/100kcal至约100mg/100kcal。在另一个实施方案中，DHA的量可以为约5mg/100kcal至约75mg/100kcal。在另一个实施方案中，DHA的量可以为约15mg/100kcal至约60mg/100kcal。在另一个实施方案中，DHA的量可以为约17mg/100kcal至约50mg/100kcal。在一个具体的实施方案中，DHA的量为约17mg/100kcal。在一个具体的实施方案中，DHA的量为约51mg/100kcal。在一个具体的实施方案中，DHA的量为约34mg/100kcal。
如果被包括在婴儿配方中，则所述婴儿配方中精氨酸和谷氨酰胺的总量为约50mg/100kcal至约150mg/100kcal。在一个具体的实施方案中，精氨酸和谷氨酰胺的总量为约62.5mg/100kcal至约125mg/100kcal。在另一个实施方案中，精氨酸和谷氨酰胺的总量为约21mg/100kcal至约42mg/100kcal。
如果被包括在婴儿配方中，则所述婴儿配方中AA量可以为约4mg/100kcal至约100mg/100kcal。在另一个实施方案中，AA的量可以为约10mg/100kcal至约67mg/100kcal。在另一个实施方案中，AA的量可以为约20mg/100kcal至约50mg/100kcal。在一个具体的实施方案中，AA的量可以为约25mg/100kcal至约40mg/100kcal。在一个实施方案中，AA的量为约30mg/100kcal。
在一个实施方案中，一种含DHA的新婴儿配方为完全营养的。术语“完全营养的”是指所述组合物含有足以长期维持健康的人类生命的营养。本发明的婴儿配方含有被设计用于满足人类婴儿营养需求的成分，即蛋白质、碳水化合物、脂质来源以及其他营养素如维生素和矿物质。
除DHA外，本发明的组合物还可以含有氮源(即氨基酸和/或蛋白质)，其量通常为每100kcal总组合物中约1g至约10g，优选每100kcal约2g至约6g；每100kcal总组合物中脂质源的量通常为0g以上，最高至约6g，优选约0.5g至约5.5g，更优选约2g至约5.5g；并且每100kcal总组合物中非纤维碳水化合物源的量通常为约5g至约20g，优选约7.5g至约15g。所述完全营养的组合物中维生素和矿物质的量通常足以100％满足美国的推荐每日摄取量(RDI)，其为约500至约3000kcal，优选地为约1000至约3000kcal。在一个具体的实施方案中，所述组合物可以不含蛋白质。在这样的实施方案中，所述组合物可以含有一种包括100％游离氨基酸的等同蛋白质来源。
在本发明的营养组合物的一个实施方案中，维生素和矿物质的量足以100％满足RDI，为约500至约3000kcal，优选地为约1000至约3000kcal。本文所用的RDI意在指Federal Registet，Vol.58，No.3，Wednesday，Jan.6，1993，2227页中公开的那些，其为：维生素A，5,000个国际单位；维生素C，60毫克；硫胺，1.5毫克；核黄素，1.7毫克；烟酸，20毫克；钙，1.0克；铁，18毫克；维生素D，400个国际单位；维生素E，30个国际单位；维生素B6，2.0毫克；叶酸，0.4毫克；维生素B12，6微克；磷，1.0克；碘，150微克；镁，400毫克；锌，15毫克；铜，2毫克；生物素，0.3毫克；泛酸，10毫克。
在一个实施方案中，所述新的婴儿配方包含其量低于所述配方的0.1重量％的精氨酸和谷氨酰胺总量。优选地，所述配方中精氨酸和谷氨酰胺的量为所述配方的约0.001重量％至0.098重量％，更优选的量为约0.01重量％至0.098重量％。
在本发明的方法中，给予婴儿的本发明的婴儿配方或食品添加剂的量为足以预防或治疗早产儿视网膜病、糖尿病视网膜病、血管增生性视网膜病或异常血管化增生。
所述组合物中的蛋白质源可以为本领域中已知的任何适合的蛋白，只要它与所述组合物中的其他组分相容。所述蛋白质源可包括乳蛋白、脱脂乳固体、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、动物蛋白、谷蛋白、植物蛋白或者它们的组合。所存在的蛋白质源可以为脱脂乳固体、脱脂乳固体与乳清蛋白的结合物、脱脂乳固体和/或乳清蛋白的部分水解产物、大豆蛋白分离物或者部分水解的大豆蛋白分离物。所述婴儿配方可以以酪蛋白或者乳清为主。所述蛋白质源可以是完整的、部分水解的或者充分水解的。在一些实施方案中，所述蛋白质源可以为完整蛋白和水解蛋白的结合物。所述蛋白质源可以为分离物或浓缩物。在另一个实施方案中，蛋白质的量的变化范围为约1至约5g/100kcal。
所述婴儿配方中碳水化合物源可以为任何本领域中已知适合用在婴儿配方中的任何适合的碳水化合物。典型的碳水化合物源包括蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、乳糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、稻米糖浆固体、稻米淀粉、变性玉米淀粉、变性木薯淀粉、米粉、豆粉以及它们的组合。在另一个实施方案中，碳水化合物的量的变化范围为约8至约12g/100kcal。
所述婴儿配方中脂质源可以为任何本领域中已知适合用在婴儿配方中的任何适合的脂质或脂肪。典型脂质源包括乳脂、红花油、蛋黄脂质、橄榄油、椰子油、棕榈油、棕榈坚果油、大豆油、向日葵油、鱼油及来源于它们的部分如液态棕榈油、中链苷油三酯(MCT)和脂肪酸酯，其中所述脂肪酸为例如花生四烯酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、亚麻酸、油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸等。如果使用长链多不饱和脂肪酸源，则其可以为本领域中已知的任何源，如船用油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质、脑脂质等。LCPUFA可以为天然形式或精炼形式。本文中也考虑到了可以使用各种油的高油酸形式，如高油酸向日葵油和高油酸红花油。中链苷油三酯中所含的辛酸和癸酸浓度高于常规油中辛酸和癸酸的通常浓度，例如总脂肪酸含量中有四分之三为辛酸且四分之一为癸酸。在一个实施方案中，脂质或脂肪的量的变化范围可为约3至约7g/100kcal。
完全营养组合物含有所有被认为是日常饮食中所必需的维生素和矿物质，并且这些应以营养显著量存在。本领域技术人员应认识到已经确定了某些已知为正常生理功能所必需的维生素和矿物质的最低需求。医师还应理解的是，为补偿在这类组合物的加工和贮藏过程中的某些损失，还需要提供额外的适宜量(过剩的)的维生素和矿物质成分。
为选择用在本发明的婴儿配方中的特定维生素或矿物质化合物，需要考虑该化合物的化学性质——对所用具体加工条件的相容性和保质期。
任选地存在于本发明的组合物中的矿物质、维生素和其他营养素的实例包括维生素A、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、叶酸、硫胺、肌醇、核黄素、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和L-肉碱。所加入的矿物质通常为盐的形式。除相容性和稳定性方面的考虑外，具体矿物质和其他维生素的存在情况以及量也会随着目标婴儿人群而稍微变化。
本发明的婴儿配方通常还包含乳化剂和稳定剂，如大豆卵磷脂、角叉藻聚糖等。
本发明的婴儿配方可任选地包含可具有有益效果的其他物质，如乳铁传递蛋白、核苷酸、核苷、免疫球蛋白等。
在一些本发明的实施方案中，本发明的组合物包含益生菌(probiotic)和/或益菌生(prebiotics)。术语“益生菌”是指对宿主健康产生有益效果的微生物。本领域中已知的任何益生菌均可被包括在所述组合物中，只要其适合与所述组合物中的其他组分结合。例如，所述益生菌可选自乳酸杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)。或者，所述益生菌可以为鼠李糖乳酸杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)。本文所用的术语“益菌生”是指一种可刺激益生菌生长和/或活性的不可消化的食品成分。在该实施方案中，本领域中已知的任何益菌生均可被包括在所述组合物中，只要其适合与所述组合物中的其他组分结合。在一个具体的实施方案中，所述益菌生可选自聚右旋糖、低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、菊粉、低聚异麦芽糖、低聚木糖、半乳糖苷果糖及其组合。
本发明的婴儿配方为浓缩液形式、即食液体形式或粉末形式。当然，如果为粉末形式，则将所述配方用水稀释至正常浓度以成为即食形式。
本发明的液体婴儿配方的重量克分子渗透压浓度(即食时)通常为约100至1100mOsm/kg H2O，更通常为约200至700mOsm/kg H2O。
如果需要的话，可以利用本领域中已知的技术将本发明的婴儿配方灭菌，所述技术例如热处理如高压灭菌或甑馏等。
本发明的婴儿配方可被包装在本领域中已知用于存储营养产品的任何类型的容器中，例如玻璃、具线纹纸板、塑料、涂覆金属罐等。在一些实施方案中，经由吹瓶-灌装-封口包装技术包装所述组合物。在其他实施方案中，所提供的组合物为单一剂量容器的形式。对所述组合物的包装可在无菌条件下进行。在一些实施方案中，制备所述组合物以使得可经由鼻胃管、鼻十二指肠管或鼻空肠管将其直接递送给婴儿。
本发明的婴儿配方在重新溶解后为耐贮存的。术语“耐贮存”是指即食形式的配方仍处于单一均相(即在肉眼检查时未分为多个相)，或者是指在冰箱中储藏过夜后，在肉眼检测时增稠剂未作为沉淀析出。由于所述产品的增稠性质，本发明配方的优势还在于仍然为流体(即在冰箱中储藏过夜时未胶凝成为固体)。
在本发明的方法中，将包含DHA以及任选的精氨酸和谷氨酰胺的婴儿配方给予婴儿。给药形式为口服，这包括管喂养。
本发明提供了一种具有所需稳定性和物理特性的可市售产品，并且所述产品中几乎没有或没有可观察到的与美拉德反应相关的褐化效应副产物。此外，在重新溶解后的一段可接受时期内(或者如果被制备为液体，则是在保质期内)，本发明的组合物为基本上均一的。本发明特别适用于婴儿配方制品，用于预防和治疗早产儿视网膜病，但是其同样适用于其他特别用于选定人群的基本饮食，所述人群具有患糖尿病视网膜病、血管增生性视网膜病或异常血管化增生等的风险或被疑似患有上述疾病。
应理解的是，本文所述的实施例和实施方案均仅用于说明目的，并且对本发明的各种改进或变化对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且意在被包括在本申请的精神和范围内。
Claims (20)
1.一种用于抑制病理性血管增生的方法，其中所述方法包括给予需要这类抑制的患者以DHA。
2.权利要求1所述的方法，用于治疗病理性眼部血管增生。
3.权利要求2所述的方法，其中所述血管增生与早产儿视网膜病或糖尿病视网膜病有关。
4.权利要求1所述的方法，其中在哺乳动物中血管增生受到抑制。
5.权利要求1所述的方法，其还包括给予精氨酸和谷氨酰胺或者其盐。
6.权利要求1所述的方法，其包括全身给药DHA。
7.权利要求1所述的方法，其中所述给药为肠内给药。
8.权利要求1所述的方法，其中所给予的DHA为水性制剂。
9.权利要求4所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
10.权利要求1所述的方法，其还包括给药AA。
11.一种药物组合物，基本上由DHA和Arg-Gln或者其盐，以及一种可药用载体组成。
12.一种用于肠内给药以预防或治疗选自以下的病症的制剂，所述病症为早产儿视网膜病、糖尿病视网膜病、血管增生性视网膜病或异常的血管化增生，其中所述制剂包含DHA。
13.权利要求12所述的制剂，还包括精氨酸和谷氨酰胺。
14.一种婴儿配方，包括一种蛋白质源、一种脂肪源、一种碳水化合物源、DHA、精氨酸和谷氨酰胺。
15.权利要求14所述的婴儿配方，其中所述精氨酸和谷氨酰胺为精氨酸-谷氨酰胺二肽的形式。
16.权利要求14所述的婴儿配方，还包括AA。
17.权利要求14所述的婴儿配方，其中DHA的含量为约15mg/100kcal至约60mg/100kcal。
18.权利要求14所述的婴儿配方，其中DHA的含量为约17mg/100kcal至约50mg/100kcal。
19.权利要求14所述的婴儿配方，其中精氨酸和谷氨酰胺的总量为约21mg/100kcal至约42mg/100kcal。
20.权利要求14所述的婴儿配方，其中精氨酸和谷氨酰胺的总量为约62.5mg/100kcal至约125mg/100kcal。
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