CN101909639A - 用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物，所述组合物含有下述的(a)～(f)的成分：(a)抗氧化剂、(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、(d)锌、(e)硒、(f)辅酶Q10。

Description

用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物
技术领域
本发明涉及用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物。
背景技术
在施行癌化学疗法时，除了基础疾病以外，由于药物的有害作用的影响，会对骨髓、神经组织、消化管粘膜细胞等带来损害，从而引起骨髓抑制、肾损害、恶心、呕吐(食欲不振)、脱发、口腔炎等副作用(非专利文献1)。
在施行癌化学疗法时，由于化学疗法而造成机体损伤，从而引起活性氧大量产生，因此捕捉这些活性氧的抗氧化物质的消耗发生亢进。
另外，由于用于修复损伤组织的DNA合成、蛋白合成的亢进，所以锌的需求量上升，另一方，由于炎症却导致锌的尿中排泄量增大。因此，补给足够量的抗氧化维生素、锌等的微量营养素变得非常重要。
然而，由于癌化学疗法的主要的副作用是食欲不振、口腔炎、呕吐，因此不能确保充分的摄取量，仅通过进食，微量营养素的补给是不如意的。而且，锌等的微量营养素的缺乏会损害味觉、嗅觉，存在陷入憎恶伤口治愈延迟的恶性循环的危险。从品质生活(Quality of life QOL)的观点出发，寻求对这些副作用的预防对策也非常重要。
非专利文献1：伊东明彦Japan J.Cancer Chemother 29(4)2002
发明内容
本发明的目的在于，提供用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物。
本发明人等，使施行癌化学疗法的患者摄取了含有下述的(a)～(f)的成分的组合物，确认其有效性时发现，其在减轻癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用的或者改善癌化学疗法中的营养状态方面是有效的，最终完成了本发明。
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10、
本发明的要点如下所述。
(1)一种用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物，所述组合物含有下述的(a)～(f)的成分：
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
(2)根据(1)所述的组合物，其中，抗氧化剂为抗氧化维生素。
(3)根据(2)所述的组合物，其中，抗氧化维生素为选自维生素C、维生素E和β-胡萝卜素中的至少一种。
(4)根据(1)～(3)中的任一项所述的组合物，其中，所述组合物还含有维生素D3和/或铁。
(5)根据(1)～(4)中的任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、维生素B1、B2、B6、烟酸、泛酸、叶酸、维生素B12、维生素A、锌、硒、辅酶Q10、维生素D3和铁。
(6)根据(5)所述的组合物，所述组合物以每一个给药单位计，含有维生素C 500±100mg、维生素E 20±4mg、β-胡萝卜素6.6±1.32mg、维生素B1 3±0.6mg、维生素B2 3±0.6mg、维生素B6 5±1mg、烟酸15±3mg、泛酸10±2mg、叶酸800±160μg、维生素B12 10±2μg、维生素A(以视黄醇当量计)550±110μg、锌10±2mg、硒50±10μg、辅酶Q10 15±3mg、维生素D3 3.7±0.74μg和铁5±1mg，且所述组合物的能量为80±16千卡。
(7)根据(1)～(6)中的任一项所述的组合物，其中，所述组合物还含有生物素、半乳糖寡糖、钾、钙、镁和磷。
(8)根据(7)所述的组合物，所述组合物以每一个给药单位计，含有生物素50±10μg、半乳糖寡糖2±0.4g、钾90±18mg、钙70±14mg、镁3±0.6mg和磷30±6mg。
(9)根据(1)～(8)中的任一项所述的组合物，所述组合物分散于可服用的液体中。
(10)根据(9)所述的组合物，其中，所述液体为果汁。
(11)根据(9)或(10)所述的组合物，其中，每一个给药单位的容量为125±25mL。
(12)一种减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的方法，所述方法包括以对于减轻癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态而有效的剂量，将下述的(a)～(f)的成分给药于被验者的步骤，
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
(13)下述的(a)～(f)的成分在制造用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物中的应用，
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
(14)一种使用于减轻癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物，所述组合物含有下述的(a)～(f)的成分，
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
根据本发明的组合物，可以减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态。
本说明书，包含作为本申请的优先权基础的日本专利申请，即日本特愿2008-001801的说明书和/或附图中所记载的内容。
附图说明
图1A表示总蛋白(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数。*，**，***表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的值(*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。在非给药组中，作为营养指标的总蛋白从第2次以后，相对于第1次明显地减少。
图1B表示总蛋白(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示血中的总蛋白浓度(g/dl)，横轴表示各测定次数。在实测值中，在两组间未见显著性差异。
图2A表示白蛋白(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数的经时变化。*，**，***表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。在非给药组中，第2次以后明显地减少，但是在给药组中明显地增加。
图2B表示白蛋白(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示血中的白蛋白浓度(g/dl)，横轴表示各测定次数。在实测值中，均在正常值内变动，两组间未见显著性差异。
图3A表示前白蛋白(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数的经时变化。*表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(*p＜0.05)。给药组中显示增加趋势，非给药组中显示减少趋势。
图3B表示前白蛋白(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示血中的前白蛋白浓度(mg/dl)，横轴表示测定次数。在实测值中，虽然没有显著性差异，但是在给药组中显示了增加趋势，在非给药组中显示了减少趋势。
图4A表示自由基生成能(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数的经时变化。*，**表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(*p＜0.05，**p＜0.01)。自由基生成能在非给药组中显示增加趋势，但是在给药组中明显地减少。
图4B表示自由基生成能(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示血中自由基生成能(Unit)，横轴表示测定次数。非给药组可以看出增加趋势，在给药组中可以看出减少趋势。
图5A表示过氧化脂质(差)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将相对于第1次的测定值之差在各组中求平均值，并将其图形化。纵轴表示nmol/ml，横轴表示各测定次数的经时变化。*表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(*p＜0.05)。在给药组中，在第2次、第3次中可以看出减少趋势。
图5B表示过氧化脂质(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示Unit，横轴表示测定次数。在非给药组中，几乎没有变化，在给药组中，在第2次、第3次中可以看出减少趋势，但是在第5次为与第1次大致相同的值。
图6A表示维生素A(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数的经时变化。*，**表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(*p＜0.05，**p＜0.01)。在给药组中明显地增加，在非给药组中明显地减少。
图6B表示维生素A(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示血中维生素A浓度(IU/dl)，横轴表示各测定次数。在非给药组中显示减少趋势，在给药组中显示增加趋势。
图7A表示维生素C(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数的经时变化。**表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(**p＜0.01)。在非给药组中几乎没有变化，但是在给药组中明显地增加。
图7B表示维生素C(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示血中维生素C浓度(μg/ml)，横轴表示各测定次数。在给药组中显示增加趋势，在第2次、第4次中相对于非给药组也明显地增加。
Figure BPA00001178909100061
表示在2组之间显示有显著性差异(p＜0.05)的数值。
图8A表示维生素E(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数的经时变化。*表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(*p＜0.05)。在给药组中明显地增加。
图8B表示维生素E(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组、方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并将其图形化。纵轴表示血中维生素E浓度(mg/dl)，横轴表示各测定次数。在非给药组中，显示相对于第1次减少的趋势，但是在给药组中显示增加的趋势。
图9A表示Zn(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将第1次的测定值设为100％时的变化率在各组中求出平均值，并将其图形化。纵轴表示％，横轴表示各测定次数的经时变化。**表示在各组中，相对于第1次的值存在显著性差异的数值(**p＜0.01)。非给药组中减少，但是在给药组中明显地增加。
图9B表示Zn(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，对各组求平均值，并进行图形化。纵轴表示血中锌浓度(μg/dl)，横轴表示各测定次数。对于非给药组而言，显示出慢慢减少的趋势。在给药组中，虽然第5次显示减少，但是直到第4次为止都显示增加趋势。
图10A表示淋巴球数(变化率)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，分别将相对于第1次的测定值之差在各组中求平均值，并将其图形化。***表示与第1次比较存在显著性差异(p＜0.001)的数。纵轴表示％，横轴表示各测定次数。给药组、非给药组都显示在第2次上升，其后减少的趋势。
图10B表示淋巴球数(实测值)的测定结果。菱形◆印记为给药组，方形■印记为非给药组，将各组的平均值进行图形化。纵轴表示总淋巴球数(x100mm3)，横轴表示各测定次数。在第2次中，对于非给药组，显示了显著性的增加(*p＜0.05)，但是其后减少。在给药组中显示若干减少的趋势。
图11表示食欲不振的结果。黑柱为给药组，斜线柱为非给药组。纵轴表示食欲不振的等级与次数的乘积的平均值，横轴表示测定与测定之间的期间。在第1～2次、第3～4次时，在给药组中食欲不振多发，第2～3次时，非给药组的食欲不振多发。*，**，***表示在2组之间存在显著性差异(*p＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)。
图12表示恶心、呕吐的结果。黑柱为给药组，斜线柱为非给药组。纵轴表示恶心、呕吐的等级与次数的乘积的平均值，横轴表示测定与测定之间的期间。在第1～2次中的给药组，第2～3次的非给药组中，恶心、呕吐明显地多发。**，***表示在2组之间存在显著性差异(**P＜0.01，***P＜0.001)。
图13表示疲劳感的结果。黑柱为给药组，斜线柱为非给药组。纵轴表示疲劳感的等级与次数的乘积的平均值，横轴表示测定与测定之间的期间。在第1～2次时给药组中为出现疲劳感，但是第3～4次中即使在非给药组中也未出现疲劳感。***表示在2组之间存在显著性差异(***P＜0.001)。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细地说明。
本发明提供用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物，所述组合物含有下述的(a)～(f)的成分。
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
由此，利用含有维生素类和锌、硒等微量元素，还含有辅酶Q10等的组合物，可诱导机体内的机能，例如促进代谢、抗炎症作用等，进而通过增强抗氧化作用等，可以减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、改善癌化学疗法中的营养状态。
在本发明的组合物所含的成分中，大至分为与活性氧除去相关的成分组、代谢辅助因子以及细胞成长促进因子。
抗氧化剂、锌、硒和辅酶Q10是与活性氧除去相关的成分组。在癌化学疗法施行时，因化学疗法而引起机体损伤，从而导致活性氧大量产生，因此捕捉该活性氧抗氧化物质的消耗发生亢进。与活性氧除去相关的上述成分起到了改善抗氧化物质的消耗的重要作用。
抗氧化剂对于由化学疗法所致机体损伤而引起的氧化应激有着强效的还原作用。作为这样的抗氧化剂，可举出例如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素等抗氧化维生素。维生素E、维生素C等抗氧化维生素具有还原型和氧化型的类型，通过获取活性氧所具有的游离自由基，而自身被氧化，显示除去活性氧的效果。这些抗氧化维生素，由于起作用的阶段不同，因此优选不单独使用，而优选同时使用。维生素组的摄取量受到进食内容的影响，特别是对于需要进食限制的患者而言有时存在不足的倾向。因此，本发明的组合物优选组合含有多种抗氧化维生素。另外，对于上述抗氧化维生素的之一维生素C而言，不但具有作为抗氧化剂的作用，还与cAMP亢进、脂质可溶化作用直接相关，另外，还具有骨胶原形成、机体异物解毒、诱导干扰素产生、抗组胺作用、免疫机能增强、抗病毒、抗细菌等各种作用，因此，作为抗氧化维生素，优选至少含有维生素C。此外，作为上述抗氧化剂，将上述抗氧化维生素剂以优选的实施方式进行了例示，但是抗氧化剂并不限于抗氧化维生素剂，可以使用多酚、儿茶酚等在食品等中所含的抗氧化性物质对上述抗氧化维生素剂进行替代或补充。
硒是抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶的构成物质，锌是抗氧化酶超氧化物岐化酶的构成物质。
辅酶Q10具有强抗氧化作用，因此可以期待其对由氧化应激引起的疾患的预防、防止效果。另外，其是与ATP产生相关的成分，因此通过对其进行补充，也可以期待营养素的代谢顺利地进行的效果。
作为抗氧化剂，使用抗氧化维生素时，在组合物中的添加量，以一个给药单位的含量计，对于维生素C而言，100mg～2000mg为适当，优选300mg～1000mg，对于维生素E而言，3mg～600mg为适当，优选5mg～300mg，对于β-胡萝卜素而言，2.0mg～10.0mg为适当，优选5.0mg～7.0mg。
本发明的在组合物中的添加量，以一个给药单位的含量计，例如，对于锌而言，1.2～30mg为适当，优选9～12mg，对于硒而言，10～250μg为适当，优选30～60μg。
辅酶Q10的含量，以一个给药单位计，1.0～1000mg为适当，优选2～100mg。
作为本组合物中所含的代谢辅助因子，可以添加维生素B1、B2、B6、B12、烟酸、泛酸或叶酸的任一种或全部。这些辅助代谢的维生素组具有作为与糖质、脂质、氨基酸的代谢相关的辅酶的作用，是生命活动重要的成分。例如，维生素B1以TPP(焦磷酸硫胺)的形式，维生素B2以FMN(黄素单核苷酸)，FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)的形式，与糖酵解体系、TCA循环、β氧化的调节相关。维生素B6以磷酸吡哆醛等的形式与氨基酸代谢相关。烟酸以NAD，NADP的形式，与糖酵解系、脂质代谢相关。另外，泛酸以CoA的形式，与TCA循环、氨基酸代谢、脂质代谢相关。叶酸以FH4的形式，参与氨基酸代谢、核酸代谢。维生素B12以C0B12的形式，与氨基酸代谢相关。
因此，这些维生素组是构成分别不同的辅酶的成分，因此，作为上述代谢辅助因子，优选使用上述的维生素组的全部。特别是这些维生素组的摄取量根据能量、蛋白质摄取的量的不同而受影响，对于癌化学疗法中的患者之中的食物摄取量少的患者、或吸收率、利用率低的患者而言，总体上有不足的趋势。因此，对于这些患者而言，为了高效地进行创伤治愈等所必需的细胞内的能量供给，优选在组合物中添加上述全部的维生素组。
上述维生素组在组合物中的添加量，以一个给药单位的含量计，对于维生素B1而言，0.5～10mg为适当，优选1.0～5.0mg，对于维生素B2而言，0.5～20mg为适当，优选1～10mg，对于维生素B6而言，1.6mg～60.0mg为适当，优选3.0～8.0mg，对于维生素B12而言，1.1～50.0μg为适当，优选5.0～15.0μg，对于烟酸而言，1～100mg为适当，优选5～50mg，对于叶酸而言，200μg～1.1mg为适当，优选600～1000μg，对于泛酸而言，1～100mg为适当，优选5～50mg。
另外，本组合物中所含的细胞成长促进因子，是能够促进细胞的分类、增殖的因子，作为该细胞成长促进因子，例如可以使用叶酸、维生素B12或维生素A等的任一种或全部。叶酸、维生素B12除了具有作为机体内的代谢辅助因子的机能，还具有促进细胞的分类、增殖的作用。另外，维生素A除了作为抗氧化维生素的机能之外，还具有促进细胞分类、增殖的机能。通过促进细胞增殖、分类，可以促进T细胞等免疫细胞的增殖，因此使免疫力提高，进而提高对于感染的防御能力。
各成分在组合物中的添加量，以一个给药单位的含量计，叶酸、维生素B12如上所述，对于维生素A(视黄醇当量)而言，10μg～3000μg为适当，优选100μg～550μg。
另外，也可以补充上述成分以外的其他添加物质。例如，对于癌化学疗法施行时等的食物摄取少的患者，会产生铁缺乏等，因此可以在组合物中添加铁。铁是血红蛋白的构成成分，因此不足时有造成贫血的可能性。通过配合铁，可以期待对贫血症状的预防、防止、改善效果。另外，可以添加钙、用于促进钙的吸收的维生素D(例如，维生素D3)等。进而，可以添加调整肠的物质，例如，棉子糖(raffinose)等。相对于本发明的组合物一个给药单位，铁的含量以0.5～50mg为适当，优选1.0～30mg，维生素D3的含量以1.0μg～10.0μg为适当，优选2.0μg～8.0μg。
本发明的一个优选形式是含有维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、维生素B1、B2、B6、烟酸、泛酸、叶酸、维生素B12、维生素A、锌、硒、辅酶Q10、维生素D3和铁的组合物。本发明的一个更优选形式是，在一个给药单位中含有维生素C 500±100mg、维生素E 20±4mg、β-胡萝卜素6.6±1.32mg、维生素B1 3±0.6mg、维生素B2 3±0.6mg、维生素B6 5±1mg、烟酸15±3mg、泛酸10±2mg、叶酸800±160μg、维生素B12 10±2μg、维生素A(视黄醇当量)550±110μg、锌10±2mg、硒50±10μg、辅酶Q1015±3mg、维生素D33.7±0.74μg和铁5±1mg，能量为80±16千卡的组合物。
本发明的组合物优选还可以含有α-硫辛酸和/或铬。
α-硫辛酸与糖代谢的促进相关。可以认为其刺激细胞内存在的葡萄糖转运蛋白(GLUT-4)向细胞膜的调动，可以使基于肌肉、肌肉细胞中的胰岛素的糖的摄取大幅地增加。
对于α-硫辛酸的含量，例如，相对于一个给药单位，20～1000mg为适当，优选25～100mg。
铬提高胰岛素受体的结合能力，通过提高胰岛素受体数、胰岛素受体激酶活性来增加胰岛素感受性。
铬的含量例如，相对于一个给药单位，5～50μg为适当，优选10～40μg。
另外，本发明的组合物可以含有上述的成分以外的其他成分。例如，可以含有生物素、半乳糖寡糖、钾、钙、镁、磷等。通过含有这些，在进行病人进食等限制的进食中，可以防止成分缺乏。
另外，在本发明的组合物中，例如，在一个给药单位中，生物素的含量以1～200μg为适当，优选10～100μg，半乳糖寡糖的含量以0.1～20g为适当，优选1～10g，钾的含量以10～1000mg为适当，优选15～500mg，钙的含量以1～2300mg为适当，优选10～600mg，镁的含量以0.1～10mg为适当，优选1～5mg，磷的含量以1～3500mg为适当，优选5～1050mg。
作为本发明的组合物的一个优选形式，以一个给药单位计，含有生物素50±10μg、半乳糖寡糖2±0.4g、钾90±18mg、钙70±14mg、镁3±0.6mg和磷30±6mg。
对于本发明的组合物的能量而言，以一个给药单位计，5～200千卡为适当，优选20～150千卡。另外，对于一般成分，例如，以一个给药单位计，蛋白质的含量可以设为0.4±0.08g左右或0.7±0.14g左右，碳水化合物的含量可以设为11.1±2.22g左右或21.2±4.24g左右，钠的含量可以设为30±6mg左右。
本发明的组合物可以通过本领域技术人员所周知的方法进行制备。例如，将上述各成分混合，以粉末、颗粒、片剂、液体制剂等剂型进行制备。液体制剂由于对于经口摄取困难的患者来说可以通过经管给药，因此是更优选的剂型。
将本发明的组合物以液体制剂的形式进行制备时，分散或溶解组合物的液体只要是通常可以服用的液体，且不使各成分对机体的作用减退，就没有特别的限制，例如，可以使用水、生理盐水等。从经口给药中味觉提高的目的出发，可以使用果汁。作为果汁，可举出蓝莓果汁、葡萄果汁、李子果汁、柠檬果汁、橘子果汁、胡萝卜汁、苹果果汁、菠萝果汁，从可以缓和维生素C、维生素B组的酸味、气味的观点出发，优选胡萝卜汁、蓝莓果汁、葡萄果汁。为液体制剂时，相对于一个给药单位的容量，10～250ml为适当，优选50～200ml，更优选125±25mL。另外，对于为液体制剂时的水分含量而言，例如，相对于一个给药单位，可以设为116±23.2g左右或110±22g左右。
将本发明的组合物的成分表(125±25mL中)的例子示于下表1中。
[表1]
[表1]
Figure BPA00001178909100141
基于如上所述制备的组合物在减轻癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的效果，可以通过以下的方法进行确认：对施行癌化学疗法的患者给予该组合物，并在给药前后进行生化学的检查(例如，红血球数，白血球数，白血球分类，淋巴球数，血小板数，总蛋白，白蛋白，血糖值，总胆固醇，甘油三酯，CRP，Hb，前白蛋白，自由基生成能，过氧化脂质，抗氧化维生素(VA，VC，VE)，Zn等)，进行基于征询调查的QOL评价(例如，口腔炎的有无、食欲不振的有无、恶心/呕吐的有无、倦怠感的有无，腹泻的有无，副作用的发现频率)等，观测给药前后的测定值的变化。或者，也可以将给予了该组合物的组的测定值与给予了安慰剂(例如，市售的饮料)的组(对照组)的测定值进行比较。
血液中的基准值分别是，红血球数440万～540万个/mm3(男性)，380万～460万个/mm3(女性)，白血球数4000～8000个/μl，白血球分类(嗜中性粒细胞杆状核3～6％，嗜中性粒细胞分叶核45～55％，嗜酸性细胞1～5％，嗜碱性细胞0～1％，淋巴球25～45％，单核白血球4～7％)，总淋巴球数1500～3000mm3，血小板数13万～40万/μl，总蛋白6.5～8.2g/dl，白蛋白3.5～5.0g/dl，空腹时血糖值70～110mg/dl，总胆固醇120～220mg/dl，三甘油酯40～150mg/dl，CRP 0～0.2mg/dl，Hb 14～18g/dl，前白蛋白10～40mg/dl，自由基生成能0.0～1.3nmol/ml，过氧化脂质，抗氧化维生素(VA60～320IU/dl，VC0.5～1.4mg/dl，VE0.6～2.4mg/dl)，Zn70～140μg/dl。对于给予了本发明的组合物的患者的生化学的检查的结果而言，若测定值在这些基准值的范围内，则可以说是减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激、或者改善癌化学疗法中的营养状态。
如上所述，本发明的组合物可以使用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态。可以将本发明的组合物在一日内，以相当于一个给药单位的给药量，给予施行癌化学疗法的患者。给药可以通过经口或经管来进行。
实施例
以下，通过实施例具体地说明本发明。此外，这些实施例是用于说明本发明的示例，并不限定本发明的范围。
〔制备例1〕组合物的制备
作为组合物，制备在含胡萝卜提取液的果汁液中含有各种成分的组合物。在该组合物1剂(125ml)中，含有维生素A(视黄醇当量)300μg、β-胡萝卜素6.6mg、维生素B1 3mg、维生素B2 3mg、维生素B6 5mg、维生素B12 10μg、维生素C 500mg、烟酸15mg、叶酸800μg、维生素D3 3.7μg、维生素E 20mg、生物素50μg、泛酸10mg、铁5mg、锌10mg、铜0.01mg、硒50μg、钾90mg、钙70mg、镁3mg、磷30mg、钠30mg、辅酶Q1015mg、半乳糖寡糖2.0g。
〔实施例1〕组合物的有效性
目的：对施行癌化学疗法的血液肿瘤患者，给予作为维生素、微量元素补给饮料的组合物(在制备例1中制备)，针对化学疗法中所引起的氧化应激和副作用的减轻、营养状态的改善、对患者的QOL的影响的有效性进行研究。
研究方法
对象：征得同意的预定实行癌化学疗法的血液肿瘤患者
对象制品：制备例1中制备的组合物(125mL/剂)
给药方法：对预定进行癌化学疗法、得到同意的新的血液肿瘤患者进行登记，利用信封法，分成制备例1中制备的组合物的摄取组(给药组)、非摄取组(非给药组)。对于给药组，癌化学疗法从开始日(第一疗程开始日)至第二疗程结束日，除了通常的进食之外给予在制备例1中制备的组合物1剂(125ml)/日。非给药组仅进行通常的进食。
对于血液检查，将癌化学疗法开始(在制备例1中制备的组合物的给药开始前日)设定为1日，设定第1日，第10日，第22日(第一疗程结束日)，第32日(第二疗程第10日)，第43日(第二疗程结束日)5个采集点。
此外，将给药之外所摄取了的进食记载在“食物日记”中，设定为避免供给维生素·微量元素等的摄取。
症例数：给药组6症例，非给药组6症例(合计12症例)
给药前后的评价项目：
1)血液检查
红血球数、白血球量、白血球分类、淋巴球数、血小板数、总蛋白、白蛋白、血糖值、总胆固醇、三甘油酯、总胆红素、直接胆红素、AST、ALT、Al-p、BUN、肌酐、Na、K、Cl、CRP、Hb
2)特别检查
前白蛋白、自由基生成能、过氧化脂质、抗氧化维生素(VA、VC、VE)、Zn
3)尿一般性检查
蛋白(定性)，糖(定性)，尿胆素原(定性)
4)基于调查的QOL评价
口腔炎的有无、食欲不振的有无、恶心、呕吐的有无、倦怠感的有无、腹泻的有无、副作用的发现频率
结果：将结果示于图1～13。
对于作为营养状态的指标的白蛋白，与化学疗法开始时点相比，在给药组中明显地(p＜0.01)增加，在非给药组中明显地(p＜0.001)减少。但是，实测值中均为在正常值内变动。对于前白蛋白而言，非给药组中未见变化，但是在给药组中明显地(p＜0.05)增加。总蛋白可以看出在两组中有减少趋势，在非给药组中明显地(p＜0.001)减少。另外，作为活性氧量的指标的自由基生成能，在非给药组中可以看出若干上升趋势，但是在给药组中却明显地(p＜0.01)减少。对于过氧化脂质而言，在给药组中于第2次、第3次时减少，但是从第4次以后为增加，第5次时与第1次的值大致相同。对于具有抗氧化作用的维生素A、维生素C、维生素E和锌，在非给药组中减少，在给药组中明显地(P＜0.01)增加。作为免疫能力的指标的淋巴球数，在给药组中可见若干的增加，但是几乎没有变化，但是在非给药组中，在第2次测定时可见约2000mm3的增加，而从第3次测定以后开始减少。
另一方面，对于化学疗法中引起的副作用而言，在副作用症状变得特别严重的第2～3次的时期，食欲不振、恶心、呕吐、疲劳感的情况，给药组相对于非给药组均明显地(P＜0.01)减少，可以看到副作用的减轻效果。
考察：
可以认为，本发明的组合物对于改善在癌化学疗法中引起的氧化应激和增加抗氧化力特别有效，对于营养状态的改善有效。
本说明书所引用的所有刊载物、专利和专利申请均作为原样不变的参考被援引入本说明书中。
产业上的可利用性
本发明的组合物，可以作为向施行癌化学疗法的患者补给微量元素的饮食品来使用，用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态是有效的。

Claims (14)

1.一种用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物，所述组合物含有下述的(a)～(f)的成分：
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，抗氧化剂为抗氧化维生素。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，抗氧化维生素为选自维生素C、维生素E和β-胡萝卜素中的至少一种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还含有维生素D3和/或铁。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物含有维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、维生素B1、B2、B6、烟酸、泛酸、叶酸、维生素B12、维生素A、锌、硒、辅酶Q10、维生素D3和铁。
6.根据权利要求5所述的组合物，所述组合物以每一个给药单位计，含有维生素C 500±100mg、维生素E 20±4mg、β-胡萝卜素6.6±1.32mg、维生素B1 3±0.6mg、维生素B2 3±0.6mg、维生素B6 5±1mg、烟酸15±3mg、泛酸10±2mg、叶酸800±160μg、维生素B12 10±2μg、维生素A以视黄醇当量计550±110μg、锌10±2mg、硒50±10μg、辅酶Q10 15±3mg、维生素D3 3.7±0.74μg和铁5±1mg，且所述组合物的能量为80±16千卡。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还含有生物素、半乳糖寡糖、钾、钙、镁和磷。
8.根据权利要求7所述的组合物，所述组合物以每一个给药单位计，含有生物素50±10μg、半乳糖寡糖2±0.4g、钾90±18mg、钙70±14mg、镁3±0.6mg和磷30±6mg。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的组合物，所述组合物分散于可服用的液体中。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述液体为果汁。
11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中，每一个给药单位的容量为125±25mL。
12.一种减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的方法，
所述方法包括以对于减轻癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态而有效的剂量，将下述的(a)～(f)的成分给药于被验者的步骤，
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
13.下述的(a)～(f)的成分在制造用于减轻在癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物中的应用，
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
14.一种使用于减轻癌化学疗法中引起的氧化应激和/或副作用、或者改善癌化学疗法中的营养状态的组合物，所述组合物含有下述的(a)～(f)的成分，
(a)抗氧化剂、
(b)选自维生素B1、B2、B6、烟酸和泛酸中的至少一种成分、
(c)选自叶酸、维生素B12和维生素A中的至少一种成分、
(d)锌、
(e)硒、
(f)辅酶Q10。
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