CN101896265A - 金属氧化物颗粒及其制备方法和使用方法 - Google Patents

金属氧化物颗粒及其制备方法和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了金属氧化物颗粒和含有金属氧化物颗粒的组合物。同样也公开了金属氧化物颗粒的制备和使用方法。

Description

金属氧化物颗粒及其制备方法和使用方法
技术领域
本发明涉及金属氧化物颗粒，包含金属氧化物颗粒的组合物，金属氧化物的制备方法，以及金属氧化物的使用方法。
背景技术
在快速色谱柱(flash chromatography columns)和高效液相色谱(HPLC)柱中，对填充介质施加相对高的填充压力以形成致密的分离介质。例如，高至达到或大于1500psi的填充压力是通常的填充压力。暴露在这样高填充压力的期间，一部分的填充介质，例如金属氧化物颗粒，可能会破碎形成微粒材料的细屑(fines)。在填充过程中产生的细屑量的增加会导致一些操作问题包括但不限于，流体流过柱子时的过量阻力、不均匀流体流过柱子和降低的柱效。
在本领域中，一直努力开发具有最佳性能的颗粒，例如金属氧化物颗粒，以使得颗粒一旦柱填充到色谱柱或柱体(cartridge)中，对于各种色谱应用特别是用于快速色谱法(flash chromatography)提供提高的效率、装载(loading)和分辨率(resolution)。
本领域中需要适用于色谱的金属氧化物颗粒，所述颗粒当用于填充柱或柱体(cartridge)时，提供所希望的柱效、样品装载(sampleloading)和样品分辨率(sample resolution)，尤其是用于高压色谱应用。
发明简述
本发明通过发现新型金属氧化物颗粒解决了上述的一些困难和问题。所述金属氧化物颗粒具有颗粒大小和颗粒大小分布，这提供了改善的在填充的柱中的颗粒填充密度和颗粒表面积，同时保持低的柱反向压力(column back pressure)。此外，所述颗粒具有孔体积大小(porevolume size)和分布，这提供所需的至金属氧化物颗粒和样品和/或洗脱剂(eluant)的传质和理想的从金属氧化物颗粒和样品和/或洗脱剂的传质。该新型金属氧化物颗粒特别适用于快速色谱柱作为色谱介质。所述新型金属氧化物颗粒通常是非常纯的、多孔、基本无大孔、无定形的金属氧化物颗粒，和可以用作色谱介质，无需表面改性(即，未键合(unbonded)或正相(normal phase))或经表面改性(即，键合(bonded)或反相(reverse phase)，HIC等)。
在一个示例性实施方式中，本发明的色谱介质包含多孔金属氧化物颗粒，其具有(i)跨距值(span value)为约1.5或更低，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小(median particle size)为约50μm或更低。所述跨距值为约1.2或更低。所述中值颗粒大小可以为约30-50μm。
在另一个示例性实施方式中，本发明的色谱介质包含多孔金属氧化物颗粒，其具有(i)跨距值为约50μm或更低，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小小于约50μm。所述跨距值范围可以为约40μm或更低。所述中值颗粒大小可以为约30-50μm。
在另一个示例性实施方式中，本发明的金属氧化物颗粒包含用于快设速色谱的多孔金属氧化物颗粒，其包含(i)孔体积分布，使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80
Figure GPA00001157502500021
或更低的孔，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小小于约50μm。在一个可替换的示例性实施方式中，所述颗粒可以被处理以除去细的细屑(fines)和超细细屑(ultrafines)。在另一个实施方式中，金属氧化物颗粒可以具有高纯度，使得杂质包含少于约0.02wt％，基于所述颗粒总重量。
本发明也涉及用于快速色谱的多孔金属氧化物颗粒的制备方法。在一个示例性方法中，制备多孔金属氧化物颗粒的方法包含：形成多孔金属氧化物颗粒；水热熟化(hydrothermally aging)所述多孔颗粒；干燥所述多孔颗粒；研磨所述多孔颗粒；分类(classifying)所述颗粒和处理所述颗粒以从颗粒表面除去超细细屑。
本发明还涉及使用金属氧化物颗粒的方法。在使用金属氧化物颗粒的示例性方法中，该方法包括制备色谱柱的方法，其包括将金属氧化物颗粒引入到色谱柱中，所述多孔金属氧化物颗粒包含(i)孔体积分布，使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80
Figure GPA00001157502500022
或更低的孔，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小小于约50μm。在一个可替换的示例性实施方式中，所述颗粒可以被处理以除去细屑和超细细屑。在另外的使用金属氧化物颗粒的示例性方法可以包含使用上述色谱柱，在通过所述色谱柱时，将一种或多种材料从另一种材料中分离。
在另一个使用金属氧化物颗粒的示例性方法中，该方法包含制备色谱柱的方法，其包括将金属氧化物颗粒引入到色谱柱中，所述多孔金属氧化物颗粒包含使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布，跨距值为约1.5或更低。所述跨距值可以为约1.2或更低。所述中值颗粒大小可以为约30-50μm
在另一个使用金属氧化物颗粒的示例性方法中，该方法包含制备色谱柱的方法，其包括将金属氧化物颗粒引入到色谱柱中，所述多孔金属氧化物颗粒包含使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布，颗粒大小范围d90-d120为约50μm或更低。跨距值可以为约40μm或更低。所述中值颗粒大小可以为约30-50μm。
本发明进一步涉及色谱柱、制备色谱柱的方法和使用色谱柱的方法，其中色谱柱包含多孔金属氧化物颗粒，所述多孔金属氧化物颗粒包含(i)孔体积分布，使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80
Figure GPA00001157502500031
或更低的孔，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小小于约50μm。在一个可替换的示例性实施方式中，所述颗粒可以被处理以除去细屑和超细细屑。
在进一步示例性实施方式中，本发明涉及色谱柱、制备色谱柱的方法以及使用色谱柱的方法，其中色谱柱包含多孔金属氧化物颗粒，所述多孔金属氧化物颗粒包含使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布和跨距值为约1.5或更低。所述跨距值可以为约1.2或更低。所述中值颗粒大小可以为约30-50μm。
在进一步示例性实施方式中，本发明涉及色谱柱、制备色谱柱的方法以及使用色谱柱的方法，其中色谱柱包含多孔金属氧化物颗粒，所述多孔金属氧化物颗粒包含使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布和颗粒大小范围d90-d120为约50μm或更低。跨距值可以为约40μm或更低。所述中值颗粒大小可以为约30-50μm。
通过研究本申请已公开的实施例和提交的权利要求的详细描述，本发明的上述特征和优点以及其它特征和优点显而易见。
附图说明
图1A描述了本发明的示例性二氧化硅颗粒的扫描电镜(SEM)图像；
图1B描述了本发明处理前的示例性二氧化硅颗粒的扫描电镜(SEM)图像；
图2描述了本发明的示例性二氧化硅颗粒的孔体积分布分析；
图3描述了本发明的示例性二氧化硅颗粒的颗粒分布分析；
图4描述了色谱图，其显示与常规二氧化硅颗粒相比的本发明的使用示例性二氧化硅颗粒所显示出的增加的样品分辨率(sampleresolution)；
图5描述了色谱图，其显示与常规二氧化硅颗粒相比的本发明的使用示例性二氧化硅颗粒的增加的样品装载(loading)；
图6描述了本发明确定用于本发明色谱颗粒的跨距和跨距范围的颗粒大小数据。
发明详述
为了加强对本发明原理的理解，下文是对本发明的特定实施方式的描述，并且使用特定语言来描述所述特定实施方案。然而，应当理解的是，特定语言的使用并无意于限制本发明的范围。认为对本发明内容的变更、进一步修改以及对所讨论的本发明原理的进一步应用对于本领域的普通技术人员是正常的。
本发明涉及到多孔金属氧化物颗粒。本发明还涉及到制备多孔金属氧化物颗粒的方法，以及使用多孔金属氧化物颗粒的方法。下文提供了对示例性多孔金属氧化物颗粒、制备多孔金属氧化物颗粒的方法、以及使用多孔金属氧化物颗粒的方法的描述。
必须指出，除非文中清楚地表明，否则在本文中和权利要求中使用的单数形式“该”、“所述”(“a”，“an”和“the”)包括复数含义。因此，例如，“氧化物(an oxide)”包括这种氧化物的复数，而且“氧化物(oxide)”包括一种或多种氧化物和本领域技术人员已知的其等同物，等等。
在描述公开内容的实施方案中使用的，例如，修饰组合物中成分的数量、浓度、体积、方法温度、方法时间、回收率(recoveries)或产率、流率(flow rate)、以及同样的数值和其范围的“约”是指，例如，通过通常的测量和处理程序；通过在这些程序中非故意的误差；通过用于实现方法的成分的不同；和类似的理由，可能发生的数值的变化。术语“约”还包括由于具有特殊起始浓度的配方(formulation)或混合物熟化(aging)而发生变化的数量，和混合或加工具有特殊起始浓度的配方或混合物而发生变化的数量。无论如何，被术语“约”修饰的权利要求包括这些数量的等同物。
在文中使用的术语“键合相”是指已经通过与官能化合物反应表面改性的色谱介质(如金属氧化物颗粒)以改变介质的选择性。例如，使金属氧化物颗粒与十八烷基三氯硅烷反应形成“反相”。在另一个实例中，金属氧化物颗粒与氨基丙基三甲氧基硅烷反应，然后氨基的季胺化形成“阴离子交换相”。在第三种实例中，键合相可以通过金属氧化物颗粒与氨基丙基三甲氧基硅烷反应然后与酰氯形成酰胺而形成。其他键合相包括二醇、氰基、阳离子、亲和性、手性、HILIC等。
在文中使用的术语“快速色谱(flash chromatography)”是指方法通过溶于流动相中的混合物在压力下通过装于相对大直径柱或柱体中的固定相(即色谱介质)，它将混合物中待测量分析物从另一种分子中分离，并允许它被分开。
在文中使用的术语“细屑”是指亚微细粒(submicron)大小的颗粒。
在文中使用的术语“杂质”是指存在于金属氧化物颗粒中的金属离子，当颗粒被用于色谱时其影响样品分辨率。
在文中使用的术语“不规则的”，当它用于金属氧化物颗粒时，是指从一个颗粒到下一个颗粒的颗粒形状不是一致的(即，无规的颗粒形状)。
在文中使用的术语“金属氧化物”被定义为二元的(binary)氧化合物，其中金属是阳离子，氧化物(oxide)是阴离子。所述金属可以包括类金属(metalloids)。金属包括元素周期表上在从硼至钋的对角线左侧的那些元素。类金属或半金属包括在此线上的那些元素。金属氧化物的实例包括二氧化硅、氧化铝、氧化钛、氧化锆等，和其混合物。
在文中使用的术语“pH调节剂”是指当溶于水中时，给予溶液氢离子活性高于在纯水中的任何化学化合物，即，pH低于7.0。
在文中使用的术语“样品负荷容量(sample loading capacity)”是指可以注入色谱柱体中并保持两种化合物之间底线分离(baselineline separation)的两种化合物的最大重量数量。
在文中使用的术语“样品分辨率”是指如下等式所定义的两个峰之间的分辨率(r)：
r＝(v2-v1)/0.5(w1+w2)
其中，v＝洗脱体积，w＝底部峰宽(洗脱体积)，1＝峰1，2＝峰2。
在文中使用的术语“堆积密度”是指很多材料颗粒的质量除以它们所占体积。所述体积包括颗粒间的空间和单个颗粒的孔内部空间。堆积密度(填充的)的测定是通过根据DIN EN ISO 787-11填充压紧体积表中所述测试材料样品来实施的。200ml样品填入250ml测试圆柱体并被称重。所述测试圆柱体附有体积表和仪器，由J.EngelsmannAG商购得到的Engelsmann Volumeter被接入。样品被填充，不低于5000次，直至材料床水平保持不变。然后，记录样品的体积，根据下式计算堆积密度：
堆积密度[g/l]＝样品重量[g]/样品重量[ml]x 1000
在文中使用的术语“跨距”被定义为颗粒大小分布的宽度的尺寸(measure)。所述跨距(体积)范围是通过从d90颗粒大小(即，90体积％颗粒小于的大小)中减去d12颗粒大小(即，12体积％颗粒小于的颗粒大小)测量的，其是使用透射电镜显微照片(transmissionelectron photomicrographs)(TEM)颗粒大小测量方法生成的。例如，使用常规数码图像分析软件分析研磨的颗粒样品的TEM，测定体积称重中值粒径(volume weighted median particle diameters)和大小分布。所述术语“跨距”被定义为(d90-d12)/d50的比例，并如附图6所描述。
在文中使用的术语“超细细屑”被定义为非常小的或纳米颗粒，包括小于0.1微米(100nm)大小的那些。
本发明的金属氧化物颗粒具有使该金属氧化物颗粒与已知金属氧化物颗粒相比能够提供一种或多种优点的物理结构和性质。本发明通过发现新型金属氧化物颗粒解决了上述的一些困难和问题。所述金属氧化物颗粒具有颗粒大小和颗粒大小分布，这提供了改善的在填充柱中的颗粒填充密度(packing density)和颗粒表面积，同时保持低的柱反向压力(column back pressure)。此外，所述颗粒具有孔体积大小(pore volume size)和分布，这提供所需的至金属氧化物颗粒和样品和/或洗脱剂的传质和所需的从金属氧化物颗粒和样品和/或洗脱剂的传质。该新型金属氧化物颗粒特别适用于快速色谱柱作为色谱介质。所述新型金属氧化物颗粒通常是非常纯的、多孔、基本无大孔、无定形的金属氧化物颗粒，和可以用作色谱介质，无需表面改性(即，未键合(unbonded)或正相(normal phase))或经表面改性(即，键合(bonded)或反相(reverse phase)，HIC等)。在一个本发明示例性实施方式中，所述颗粒具有当其被用作色谱介质(特别地，作为快速色谱介质)时提供显著优点的颗粒大小分布和表面条件。
在另一个示例性实施方式中，本发明色谱介质包含多孔金属氧化物颗粒，其具有(i)跨距值(span value)可以为约1.5或更低，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小(median particle size)为约50μm或更低。所述跨距值(span value)为约1.4或更低，约1.3或更低，约1.2或更低，约1.1或更低，或约1.0或更低。所述颗粒大小分布可以使得中值颗粒大小为约49μm或更低，约48μm或更低，约47μm或更低，46μm或更低，45μm或更低，44μm或更低，43μm或更低，42μm或更低，41μm或更低，40μm或更低，39μm或更低，38μm或更低，37μm或更低，36μm或更低，35μm或更低，34μm或更低，33μm或更低，32μm或更低，31μm或更低，30μm或更低。
在另一个示例性实施方式中，本发明色谱介质包含多孔金属氧化物颗粒，其具有(i)跨距值(span value)为约50μm或更低，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小(median particle size)小于约50μm。所述跨距值(span value)可以为约49μm或更低，约48μm或更低，约47μm或更低，46μm或更低，45μm或更低，44μm或更低，43μm或更低，42μm或更低，41μm或更低，40μm或更低，39μm或更低，38μm或更低，37μm或更低，36μm或更低，35μm或更低，34μm或更低，33μm或更低，32μm或更低，31μm或更低，30μm或更低。所述颗粒大小分布可以使得中值颗粒大小为约49μm或更低，约48μm或更低，约47μm或更低，46μm或更低，45μm或更低，44μm或更低，43μm或更低，42μm或更低，41μm或更低，40μm或更低，39μm或更低，38μm或更低，37μm或更低，36μm或更低，35μm或更低，34μm或更低，33μm或更低，32μm或更低，31μm或更低，30μm或更低。
在另一个示例性实施方式中，本发明的金属氧化物颗粒包含多孔金属氧化物颗粒，其包含(i)孔体积分布，使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80
Figure GPA00001157502500081
或更低的孔，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小(median particle size)小于约50μm。在一个可替换的示例性实施方式中，所述颗粒可以被处理以除去细屑和超细细屑。金属氧化物颗粒可以具有高纯度，使得杂质包含少于约0.02wt％，基于所述颗粒总重量。
本发明的金属氧化物颗粒具有不规则颗粒形状，其具有中值最大颗粒尺寸(median largest particle dimension)(即，最大直径尺寸)。通常，本发明的金属氧化物颗粒具有的中值最大颗粒尺寸为小于约100μm，更通常地，小于约50μm。在本发明一个理想的示例性实施方式中，金属氧化物颗粒具有的中值最大颗粒尺寸为约10μm至约50μm，更理想地，约30μm至约50μm。
优选的颗粒分布是那些当金属氧化物颗粒包括中值颗粒大小(体积)为约20、25、30或35μm至50、55、50或65μm；跨距值(体积)为小于或等于约50、55、50、45、40或30μm；大于约90μm的颗粒部分小于或等于20、15、10、5、2、1体积％，或大于0至1体积％的金属氧化物颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于20、15、10、5、2、1体积％，或大于0至1体积％的金属氧化物颗粒。非常重要的是请注意，在这里提到的任何有关中值颗粒大小、跨距值和大于100μm的颗粒部分以及小于10μm的颗粒部分中的任何数量可以以任何组合使用构成所述金属氧化物颗粒。例如，合适的金属氧化物颗粒分布包括中值颗粒大小(体积)为约35μm至约65μm，跨距值(体积)为小于或等于约55μm；大于约90μm的颗粒部分小于或等于约10体积％金属氧化物颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于10体积％的金属氧化物颗粒。优选的金属氧化物颗粒分布包括中值颗粒大小(体积)为约35μm至约65μm，跨距值(体积)为小于或等于约50μm；大于约90μm的颗粒部分小于或等于约12体积％金属氧化物颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于12体积％的金属氧化物颗粒。更优选的金属氧化物颗粒分布包括中值颗粒大小(体积)为约35μm至约65μm，跨距值(体积)为小于或等于约45μm；大于约90μm的颗粒部分小于或等于约10体积％金属氧化物颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于10体积％的金属氧化物颗粒。甚至更优选的金属氧化物颗粒分布包括中值颗粒大小(体积)为约35μm至约65μm，跨距值(体积)为小于或等于约40μm；大于约90μm的颗粒部分小于或等于约12体积％金属氧化物颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于10体积％的金属氧化物颗粒。因此，所述分布具有相对窄的跨距和非常小数量的具有相对大(如大于100μm)和相对小(如小于10μm)的颗粒。参看附图3。
例如，使用透射电子显微技术(TEM)进行测量，本发明的多孔金属氧化物颗粒通常的长径比小于约1.4。在此使用的术语“长径比”用于描述(i)金属氧化物颗粒平均最大颗粒尺寸和(ii)金属氧化物颗粒平均最大横断面颗粒尺寸之间的比率，其中横断面颗粒尺寸与金属氧化物颗粒最大颗粒尺寸基本垂直。在本发明的一些实施方式中，金属氧化物颗粒的长径比小于约1.3(或小于约1.2，或小于约1.1，或小于约1.05)。通常，金属氧化物颗粒的长径比在约1.0-约1.2之间。
本发明的多孔金属氧化物颗粒也具有能使该金属氧化物颗粒成为理想色谱介质的孔体积(pore vlume)。通常，经氮气孔隙率仪测量，金属氧化物颗粒的孔体积为至少约0.40cc/g。在本发明的一个示例性实施例中，经氮气孔隙率仪测量，多孔金属氧化物颗粒的孔体积为约0.40cc/g-约1.4cc/g。在本发明的另一个示例性实施例中，经氮气孔隙率仪测量，多孔金属氧化物颗粒的孔体积为约0.75cc/g-约1.1cc/g。
本发明的多孔金属氧化物颗粒的平均孔径为至少约30埃
Figure GPA00001157502500091
在本发明的一个示例性实施方案中，金属氧化物颗粒的平均孔径为约40
Figure GPA00001157502500092
-约100
Figure GPA00001157502500093
在本发明的另一示例性实施方案中，金属氧化物颗粒的平均孔径为约40
Figure GPA00001157502500094
-约80所述颗粒的孔体积可以在分散体被干燥后经氮气孔隙率仪测量。一般，至少约0.5cc/g颗粒孔体积是来自具有孔径大小为80或更低的孔。在本发明的一个本发明的多孔金属氧化物颗粒示例性实施方案中，至少0.7cc/g-0.9cc/g孔体积是来自具有孔径大小小于80
Figure GPA00001157502500097
的孔。在这些实施方案中，高至95％的孔的直径小于100
Figure GPA00001157502500101
至少80％和高至95％的金属氧化物颗粒的孔的直径为80
Figure GPA00001157502500102
或更低。颗粒的总孔体积为约0.5cc/g至约2.0cc/g，实施方案包括金属氧化物颗粒具有的总孔体积测量为约0.5至约1.5，对于某些金属氧化物颗粒实施方案而言，为约0.7至约1.2cc/g。对于干燥颗粒的孔体积是在分散体已经进行pH调解，在105℃缓慢干燥至少16小时，并在350℃真空活化2小时后，使用BJH氮气孔隙率仪进行测量的。
经BET氮气吸附法(即，布鲁诺埃梅特特勒方法(Brunauer EmmetTeller Method))测量，本发明的多孔金属氧化物颗粒还具有至少约150m2/g的表面积。在本发明的一个示例性实施方案中，金属氧化物颗粒具有约400m2/g-约700m2/g的BET表面积。在本发明的另一示例性实施方案中，金属氧化物颗粒具有约450m2/g-约500m2/g的BET表面积。
在本发明的一个示例性实施方案中，金属氧化物颗粒可具有高纯度，使得杂质非常低。例如，杂质包括金属离子或包含金属离子的化合物，如铁、铝、钠、铬、铯、铜、钾、锂、镧系、镍、铅、磷、锰、钼、钙、钛、钒、钇、锌、镁，可以少于约0.05wt％，优选小于约0.04wt％，更优选小于约0.03wt％，甚至更优选小于约0.02wt％，基于颗粒总重量。
在本发明的一个示例性实施方案中，处理金属氧化物颗粒除去细屑和/或超细细屑。本发明的示例性金属氧化物颗粒的放大视图见图1A，由放大率1000的扫描电子显微镜(SEM)提供。本发明处理前的金属氧化物颗粒的放大视图见图1B，由放大率1000的扫描电子显微镜(SEM)提供。如图1B所示，金属氧化物颗粒在颗粒表面上包含超细细屑，它阻挡了颗粒的孔。在图1A中，示例性金属氧化物颗粒具有不规则形状、相对窄的颗粒大小分布，在金属氧化物颗粒表面上没有小的细屑。进而，如图2和图3所示，示例性的金属氧化物颗粒经认定具有优异的颗粒特性。
作为上述本发明金属氧化物颗粒物理性质的结果，所述金属氧化物颗粒很适合作为液相色谱(尤其是快速色谱)应用中色谱介质或固定相。所述颗粒大小分布允许均匀填充，因此更均匀流体流过快速柱(flash column)或柱体(cartridge)，这导致更好的柱效。此外，所述颗粒大小和孔径分布允许更高的样品装载和更高的样品分辨率。此外，所述颗粒大小分布也防止过多的流体流的抗力，这提供了所需的低的柱内反向压力。此外，本发明颗粒的颗粒大小分布提供了等于或低于具有中值颗粒大小大的颗粒大小分布的颗粒的堆积密度。进而，如上所述，经认定，本发明金属氧化物颗粒在其上具有少量超细细屑，使得颗粒的孔隙度(porosity)得到改善。这样的颗粒结构解释了为什么本发明金属氧化物颗粒提供了当在液相色谱应用中(尤其在快速色谱应用中)使用所需性能特性。
另外，由于本发明金属氧化物颗粒的经认定的多孔性梯度(porosity gradient)，当应用于填充柱时，金属氧化物颗粒提供了良好的质量传递性质。因为，在色谱分离过程中，大部分的分子并不扩散到颗粒的最中心，前面所述的放射状延伸的多孔性梯度允许颗粒内外的质量传递增加，使得能够获得改善的柱效。
所公开的金属氧化物颗粒的上述性质进一步参看图2和图3详细说明。
如图2所示，在本发明的一个实施方案中，示例性金属氧化物颗粒具有使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80
Figure GPA00001157502500111
或更低的孔的孔体积分布，优选至少约0.6cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80
Figure GPA00001157502500112
或更低的孔的孔体积分布，更优选至少约0.7cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80或更低的孔，甚至更优选至少约0.8cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为80或更低的孔。如图2所示，平均孔径跨距值(mean pore diameter span value)非常小，使得多于约0.50cc/g孔体积由直径为约50至约80
Figure GPA00001157502500115
的孔获得，优选0.55cc/g孔体积由直径为约50至约80
Figure GPA00001157502500116
的孔获得，更优选0.50cc/g孔体积由直径为约50至约80
Figure GPA00001157502500117
的孔获得，甚至更优选0.65cc/g孔体积由直径为约50至约80
Figure GPA00001157502500118
的孔获得。
图3描述了本发明的示例性二氧化硅颗粒的颗粒大小分析。如图3所示，本发明金属氧化物颗粒具有(1)窄的跨距值；和(2)少量的细屑。例如，这样的金属氧化物颗粒分布包括中值颗粒大小(体积)为约35μm至约65μm，跨距值(体积)为少于或等于约55μm，大于约90μm的颗粒部分小于或等于约10体积％的金属氧化物颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于10体积％的金属氧化物颗粒。
本发明还涉及金属氧化物颗粒的制备方法。用于形成本发明金属氧化物颗粒的原料，以及用于形成本发明金属氧化物颗粒的方法步骤如下讨论。
本发明金属氧化物颗粒的制备方法可以由一些含金属氧化物的原料获得。例如，合适的用于制备二氧化硅的原料包括，但不限于，金属硅酸盐，如碱金属硅酸盐。
本发明也涉及多孔金属氧化物颗粒的制备方法。在一个示例性方法中，制备多孔金属氧化物颗粒的方法包含：形成多孔金属氧化物颗粒；水热熟化(hydrothermally aging)所述多孔颗粒；干燥所述颗粒；研磨所述多孔颗粒；分类(classifying)所述颗粒和处理所述颗粒以从颗粒表面除去超细细屑。
本发明金属氧化物颗粒通常被使用多步法制备。例如，二氧化硅颗粒是通过混合碱金属硅酸盐(如硅酸钠)的水溶液与强酸如硝酸或硫酸制备的，所述混合在合适的搅拌条件下进行，形成清澈的(clear)二氧化硅溶胶，在少于约1.5小时，其被放到水凝胶(hydrogel)中，即大粒凝胶(macrogel)。然后，洗涤所得到的凝胶。在水凝胶中形成的金属氧化物(即，SiO2)的浓度通常是约10至约50，优选约20至约35，更优选约30至约35重量％，凝胶的pH为约1至约9，优选约1至约4。可以使用宽范围混合温度，通常地，该范围为约20至约50℃。
新形成的水凝胶通过在连续移动的水流中沉浸进行简单地洗涤，这滤去不需要的盐，留下约99.5重量％或更纯的金属氧化物。
pH、温度和水洗持续时间影响金属氧化物的物理性质，如表面积(SA)和孔体积(PV)。例如，在65-90℃、pH为8-9持续15-36小时洗涤的二氧化硅凝胶一般具有SA为250-400m2/g和形成具有PV为1.4-1.7cc/gm的气凝胶。在50-65℃、pH为3-5持续4-25小时洗涤的二氧化硅凝胶一般具有SA为700-850m2/g和形成具有PV为0.6-1.3cc/gm的气凝胶。
干燥率对于最终金属氧化物颗粒的表面积和孔体积具有影响。在一个示例性实施方案中，干燥步骤包括将二氧化硅产品的倾析后的体积或滤饼摊开到托盘中，以形成厚约1.25cm的二氧化硅饼；将容纳二氧化硅饼的托盘置于炉温为约140℃的重力对流加热炉中约20小时；从炉中移出托盘和二氧化硅；收集二氧化硅。然后，干燥的二氧化硅材料可进行接下来的任选上浆(sizing)和键合。
在另一个示例性实施方案中，如上述干燥或洗涤后的金属氧化物颗粒经受处理，从颗粒表面除去超细细屑。在该实施方式中，从金属氧化物颗粒表面除去至少30wt％，优选至少约40wt％，更优选至少约50wt％，甚至更优选至少约50wt％，基于超细细屑总重量。例如，颗粒可以与解除(dissolve)超细细屑的材料混合，例如通过降低包含颗粒的浆料(slurry)或分散体的pH。这可以通过形成颗粒与接着添加酸或任何降低pH的添加剂的浆料或分散体而达到。这样的pH调节剂包括，但不仅限于，有机或无机酸。例如，pH调节剂可以包括无机酸，包括卤化氢溶液，如盐酸(HCl)，氢碘酸(HI)，氢氟酸(HF)和氢溴酸(HBr)，硫酸(H2SO4)，硝酸(HNO3)，磷酸(H3PO4)，铬酸(H2CrO4)等；磺酸包括甲磺酸(aka mesylic acid)(MeSO3H)，乙磺酸(aka esylic acid)(EtSO3H)，苯磺酸(aka besylic acid)(PhSO3H)，甲苯磺酸(aka tosylic acid，或(C6H4(CH3)(SO3H))等；羧酸包括甲酸、乙酸等；或其混合物。pH调节剂的浓度可以是任何数量，这取决于调节pH的能力，不过通常为10-50体积％，基于溶液的体积。用于实施pH调节的时间长度可以是1小时至2天或更多。所述方法可以在任何温度实施，包括室温，但是升高温度可以减少所述方法的时间。pH调节后，洗涤和干燥颗粒。
可以使用普通填充程序将所述颗粒填充在常规快速色谱柱体(cartridge)中，例如美国专利U.S.Patents Nos.7,138,061，7,008,541，6,949,194和6,565,745；欧洲专利E.P.Patent No.1316798B1；或美国专利申请U.S.Patent Applications Nos.2004/0084375A1和2003/0173294A1所描述的那些。例如，柱体可以被填充，其中介质是淤浆于溶剂中并装载于柱体填充容器中。于1000bar压力，使溶剂通过系统以填充柱体。可替换地，在真空或压力和振动(vibration)组合情况下，可以使用干燥填充颗粒。
本发明进一步涉及到使用金属氧化物颗粒的方法。在使用金属氧化物颗粒的示例性方法中，该方法包含制备色谱柱的方法，其包括将至少一种多孔金属氧化物颗粒引入到色谱柱中，所述多孔金属氧化物颗粒包含(i)孔体积分布，使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小80
Figure GPA00001157502500131
或更低的孔，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小(median particle size)少于约50μm。在一个可替换的示例性实施方式中，所述颗粒可以被处理以除去超细细屑。在另外的使用金属氧化物颗粒的示例性方法可以包含使用上述色谱柱，在通过所述色谱柱的同时，将一种或多种材料从另一种材料中分离。
本发明进一步涉及到使用金属氧化物颗粒的方法。如上述所述，所述金属氧化物颗粒可以用作色谱介质，如快速色谱介质。在快速色谱柱体中使用金属氧化物颗粒作为色谱介质的方法的变型如图4和图5所描述。
图4描述了色谱图，其显示与常规二氧化硅颗粒(发现于由Teledyne Isco Inc.商购得到的
Figure GPA00001157502500141
Cartridges中)相比的本发明的使用示例性二氧化硅颗粒的具有增加的分辨率(resolution)；
图5描述了色谱图，其显示与常规二氧化硅颗粒(发现于由Teledyne Isco Inc.商购得到的
Figure GPA00001157502500142
Cartridges中)相比的本发明的使用示例性二氧化硅颗粒的增加的样品装载(loading)，最大装载量在两个样品之间基线分辨率(baseline resolution)消失的点测定。
所述色谱证实本发明二氧化硅颗粒提供了具有意想不到的较高的样品负荷容量和样品分辨率的快速色谱柱体。
实施例
下面通过实施例更详细的描述本发明，不应该以任何方式将下述实施例解释为对本发明范围的限制。相反，应该清楚地理解可通过手段获得各种其他实施方案、改进和它的等同物，这些可由本领域技术人员在阅读过本文的描述后联想到，而不脱离本发明精神和/或提交的权利要求的范围。下面的实施例物质为二氧化硅，但是在本发明中可以使用任何金属氧化物。
实施例1
在罐中连续混合12000升硫酸和42000升硅酸钠，得到氧化钠与硫酸盐的摩尔比例为0.85-0.95，并形成溶胶。所得到的溶胶温度为50-50℃，这有助于胶凝化方法和原始凝胶的所需孔结构的形成。一旦胶凝化完成，所述凝胶被排放和于50℃、pH为2-5下重复使用水洗涤，除去硅酸钠。为了进一步调整凝胶的孔结构，通过改变温度(50-50℃)和凝胶的pH(2-8)熟化(aged)，这提供Ostwald-ripening凝胶。使用加热空气(180-250℃)，所得水凝胶被干燥为干溶胶。然后，颗粒上浆是使用机械分类研磨(mechanical classifier mill)实施的，除去最终产物的粗端(coarse end)(高于90微米的颗粒)。进而，将颗粒分类，除去低于20微米的细屑。使用Lehman sieve machine(于50微米切)最终产物粗糙端(coarse end)。颗粒分类，中值颗粒大小小于50μm，跨距值小于约1.2。表1描述了与本发明实施例1和2颗粒大小分布比较，两种商购产品633N(available from Grace DavisonDiscovery Sciences)和Super
Figure GPA00001157502500151
Si60cartridge(available fromMerck KgaA)的颗粒分布。
表1
实施例2
将220Ibs实施例1得到的二氧化硅颗粒加入至1drum20°盐酸(31％)和110加仑(gallons)城市供水的混合物中，在室温(即25℃)过滤24小时。将过滤的凝胶泵入压滤机，并用2000加仑城市供水洗涤，形成滤饼。所需水量将基于产物的表面积分批确定。增加水量将降低二氧化硅颗粒的表面积。滤饼被置入圆筒(lined drums)中在晚些时间干燥；或直接进入Grieve Dryer托盘中，其从Grieve Corporation商购得到。在Grieve Dryer中于275°F干燥滤饼16小时。然后将干燥材料卸载(unloaded)在干净、使用后的筒(clean，used drums)中。
二氧化硅颗粒的说明如下：
  性质
  总挥发物   6.0-9.0％
  200目   2.0％max.
  Fe2O3   0.007％max
  pH   3.0-6.0
  表面积   450-500
实施例3
使用快速色谱法作为分离技术，其中使用实施例2中所制备的二氧化硅颗粒。通过使用振动的干燥填充将12g二氧化硅颗粒填充至圆柱型筒(21.1mm ID x 77mm床长度)中。将所述柱体放入购自Teledyne Isco Inc.的
Figure GPA00001157502500161
快速色谱系统。将乙酰基丙酮和甲基对羟基苯甲酸酯溶于1％v/v己烷和异丙醇(95∶5)在三氟乙酸(TFA)中。将样品注入柱体中。然后，包含己烷和乙酸乙酯(80∶20)的流动相以36ml/min流速注入柱体中。在室温25℃运行该色谱柱。于254nm，使用UVD 170S检测器(购自Dionex Corp.，Sunnyvale，CA)实施检测。使用购自Teledyne Isco Inc.的
Figure GPA00001157502500162
Cartridges在相同条件情况下注入同样的样品。结果如图4所示。
实施例4
使用快速色谱法作为分离技术，其中使用实施例1和2中所制备的二氧化硅颗粒。通过使用振动的干燥填充将12g二氧化硅颗粒填充至圆柱型筒(21.1mm ID x 77mm床长度)中。将所述柱体放入购自Teledyne Isco Inc.的
Figure GPA00001157502500163
快速色谱系统。将乙酰基丙酮和甲基对羟基苯甲酸酯溶于1％v/v己烷和异丙醇(95∶5)在三氟乙酸(TFA)中。将样品注入柱体中。然后，包含己烷和乙酸乙酯(80∶20)的流动相以36ml/min流速注入柱体中。在室温25℃运行该色谱柱。于254nm，使用UVD 170S检测器(购自Dionex Corp.，Sunnyvale，CA)实施检测。使用购自Teledyne Isco Inc.的
Figure GPA00001157502500164
Cartridges在相同条件情况下注入同样的样品。结果如图5所示。
所示色谱证实本发明二氧化硅颗粒提供了快速色谱柱体，其具有意想不到的较高的样品负荷容量和样品分辨率。所示负荷容量为至少约1.5倍于现有技术快速柱体的负荷容量，优选至少约1.75倍，更优选至少约2，甚至更优选至少约2.25倍于现有技术快速柱体的负荷容量。
尽管用了有限数量的实施方案对本发明进行叙述，但是这些特殊的实施方案并不意欲限制本文所另行说明和要求保护的本发明范围。本领域的普通技术人员可理解：通过研究本文的示例性实施方案，可能进行进一步的改进、等同化和变型。除非另有说明，实施例以及说明书的其余部分中，所有的份(parts)和百分数都以重量计。此外，意欲通过引用或其他方式使在说明书和权利要求中所列举的任何数值范围，诸如代表特定的一组性质、测量单位、条件、物理状态或百分数的那些，完全包含任何此范围内的数值(包括所列举的任何范围内的任何数值子集)。例如，只要一个以RL为下限、RU为上限的数值范围被公开，任何落入该范围的数值R也被明确的公开。特别地，下列在范围内的数值R被明确的公开：R＝RL+k(RU-RL)，其中k是从1％-100％的伴有1％的增量的变量范围，例如，k是1％、2％、3％、4％、5％....50％、51％、52％....95％、96％、97％、98％、99％或100％。此外，如上文所计算的由任何两数值R所代表的任何数值范围也被明确公开。除本文所显示和描述的之外，通过前文说明和附带的附图，本发明的任何修改对本领域的技术人员都变得显而易见。意欲使这些修改落入本发明的权利要求范围内。

Claims (31)

1.色谱介质，其包含多孔金属氧化物颗粒，其具有(i)跨距值为约1.5或更低，以及(ii)使得中值颗粒大小为小于约50μm的颗粒大小分布。
2.权利要求1的色谱介质，其中所述跨距值为约1.2或更低。
3.权利要求1的色谱介质，其中使得所述中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布。
4.色谱柱体，其包含权利要求1的多孔金属氧化物颗粒。
5.色谱柱体的使用方法，所述方法包括下述步骤：
(a)使流体通过权利要求4所述色谱柱体。
6.色谱介质，其包含多孔金属氧化物颗粒，其具有(i)跨距值为约50μm或更低，以及(ii)使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布。
7.权利要求6的色谱介质，其中所述跨距值为约40μm或更低。
8.权利要求6的色谱介质，其中使得所述中值颗粒大小低于约50μm的颗粒大小分布。
9.多孔二氧化硅颗粒，其包含(i)孔体积分布，使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为
Figure FPA00001157502400011
或更低的孔，以及(ii)颗粒大小分布，使得中值颗粒大小小于约50μm，其中所述颗粒被处理以除去超细细屑。
10.权利要求9的多孔二氧化硅颗粒，其中颗粒具有使得至少约0.6cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为
Figure FPA00001157502400012
或更低的孔的孔径分布。
11.权利要求9的多孔二氧化硅颗粒，其中所述颗粒具有体积中值颗粒大小为约35μm至约65μm，体积跨距值为小于或等于约55μm；大于约90μm的颗粒部分小于或等于约10体积％二氧化硅颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于10体积％的二氧化硅颗粒。
12.权利要求9的多孔二氧化硅颗粒，其中所述颗粒是基本不规则的。
13.权利要求9的多孔二氧化硅颗粒，其中所述颗粒具有中值颗粒大小为小于约50μm，孔体积为约0.50cc/g-约1.4cc/g，平均孔径为约约
Figure FPA00001157502400022
14.权利要求9的多孔二氧化硅颗粒，其中所述颗粒具有中值颗粒大小为约30μm至约50μm，孔体积为约0.75cc/g-约1.1cc/g，平均孔径为约
Figure FPA00001157502400023
约
Figure FPA00001157502400024
15.权利要求9的多孔二氧化硅颗粒，其中所述颗粒具有中值颗粒大小为约30μm至约50μm。
16.制备快速色谱介质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)形成多孔二氧化硅颗粒；
(b)水热熟化所述多孔颗粒；
(c)干燥所述多孔颗粒；
(d)研磨所述多孔颗粒；
(e)分类所述颗粒；和
(f)处理所述颗粒以从颗粒表面除去超细细屑。
17.权利要求16的方法，其中所述颗粒包含(i)使得至少约0.5cc/g所述颗粒孔体积来自具有孔径大小为
Figure FPA00001157502400025
或更低的孔的孔体积分布，以及(ii)使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布。
18.制备色谱柱体的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)将至少一种根据权利要求16方法形成的二氧化硅颗粒引入色谱柱中。
19.使用色谱柱的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)使流体通过色谱柱，该色谱柱包含至少一种根据权利要求16方法形成的二氧化硅颗粒。
20.通过权利要求16的方法形成的二氧化硅颗粒。
21.权利要求16的方法，其中基于超细细屑总重量，至少约30wt％超细细屑被从颗粒表面除去。
22.色谱柱体，其包含二氧化硅颗粒，其中所述颗粒具有体积中值颗粒大小为约35μm至约65μm，体积跨距值为小于或等于约55μm；大于约90μm的颗粒部分小于或等于约10体积％二氧化硅颗粒；以及小于约10μm的颗粒部分小于或等于10体积％的二氧化硅颗粒；堆积密度等于或低于具有中值颗粒大小为较大的颗粒大小分布的颗粒的堆积密度。
23.色谱柱体，其包含二氧化硅颗粒，该颗粒被处理以除去表面超细细屑，其中所述颗粒形成色谱介质床，其负荷容量大于包含没有被处理以除去表面超细细屑的二氧化硅颗粒的色谱柱体的负荷容量。
24.色谱介质，包含多孔二氧化硅颗粒，其具有(i)跨距值为约1.5或更低，以及(ii)使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布。
25.权利要求24的色谱介质，其中跨距值为约1.2或更低。
26.权利要求24的色谱介质，其中颗粒大小分布使得中值颗粒大小低于约50μm。
27.色谱柱体，其包含权利要求24的多孔二氧化硅颗粒。
28.色谱柱体的使用方法，所述方法包括下述步骤：
(a)使流体通过权利要求27的色谱柱体。
29.色谱介质，其包含多孔二氧化硅颗粒，其具有(i)跨距值为约50μm或更低，以及(ii)使得中值颗粒大小小于约50μm的颗粒大小分布。
30.权利要求29的色谱介质，其中所述跨距值为约40μm或更低。
31.权利要求29的色谱介质，其中颗粒大小分布使得中值颗粒大小小于约50μm。
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