CN101874055B - 通过酶催化制备官能化聚合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过酶催化和方法合成的官能化远螯聚合物和用脂酶催化剂通过迈克尔加成使聚合物官能化以及使通过酶催化例如通过使用多官能偶联剂和酶催化剂制备的单官能或双官能(远螯)聚合物交联。使用南极假丝酵母脂酶B(Candida antarctica lipase B)实现甲基丙烯酸乙烯酯与聚(乙二醇)、聚(异丁烯)和聚(二甲基硅氧烷)的定量酯交换。另外，甲基丙烯酸酯官能化聚(乙二醇)单甲醚已使用南极假丝酵母脂酶B通过迈克尔加成与氨基乙氧基聚(乙二醇)单甲醚成功偶联。胺官能化聚(乙二醇)还用于使用相同酶通过将所述聚合物迈克尔加成到三丙烯酰基六氢三嗪上制备基于聚(乙二醇)的树状体和凝胶。1H和13C NMR谱学证实所述官能化聚合物的结构。

Description

通过酶催化制备官能化聚合物的方法
交叉引用
本申请要求享有2007年9月27日提交的美国临时申请第60/975,625号和2008年3月28日提交的美国临时申请第61/040,395号的优先权，它们通过全文引用结合到本文中来。
技术领域
本发明涉及通过酶催化使聚合物官能化的方法和由此生成的聚合物质。更详细地讲，本发明涉及用催化剂通过酯交换处理制备官能化聚合物的方法。在各实施例中，本发明涉及一种用脂酶催化剂通过酯交换处理制备官能化二醇醚、官能化聚异丁烯和官能化聚硅氧烷的方法。在其它实施例中，本发明涉及用脂酶催化剂通过迈克尔加成(Michael addition)使聚合物官能化和使通过使用多官能偶联剂和酶催化剂通过如本发明概述的酶催化制备的单官能或双官能(远螯)聚合物交联。
发明背景
用酶天然或合成聚合物改性对于通常需要苛刻反应条件的传统化学改性反应是一种环境友好的备选方案。除了在官能化反应中使用酶的优势(即，温和反应条件和高度特异性转化)之外，文献中仅报道了少数涉及天然聚合物或合成聚合物的实例。
已使用蘑菇酪氨酸酶将酚官能团引入壳聚糖中。合成途径包括将酚酶催化氧化成邻醌，其从该酶解离并自由扩散到壳聚糖聚合物的亲核胺位点。除了向壳聚糖中掺入醌之外，根据通过紫外-可见谱学测定还观察到醌随后聚合成低聚酚。这些反应的有效性没有论述。已通过使用离子对枯草杆菌蛋白酶Carlsberg蛋白酶(subtilisin Carlsbergprotease)在有机溶剂中酯交换用脂肪酸使多糖官能化。已经观察到，该酶使多糖上的伯羟基选择性地酰基化，直链淀粉和β-环糊精中每个葡萄糖部分的取代度分别为0.185和0.250。乳糖通过在乙酸钠缓冲液中使用米曲霉(Aspergillus oryzae)进行转糖基作用而连接到羟乙基纤维素(HEC)的羟基上。尽管每个HEC单元中可用的位点数为3，但是通过该方法得到的最大取代度仅为0.033。相同天然聚合物HEC近来已通过在枯草杆菌蛋白酶Carlsberg存在下在无水吡啶中用丙酸乙烯酯和丙烯酸乙烯酯进行酶促酯交换来改性。纤维素的这些生物转化是有前景的；然而，低转化率限制了它们的可行性。已报道使用发面酵母己糖激酶作为酶和ATP作为磷酰基供体使棉纤维素磷酸化。该纤维素中0.03％的吡喃葡糖单元磷酸化引起染色性和耐燃性改善。在此所列的所有实例都受低转化率阻碍。
即使已报道了少数关于使用酶催化使合成聚合物官能化的实例，它们也是以低转化率为特征。例如，聚丙烯腈纤维中16％的侧腈基通过腈水合酶转化为相应酰氨，引起纤维表面的亲水性显著增加。已使用蘑菇酪氨酸酶将聚(4-羟基苯乙烯)(PHS)接枝到壳聚糖上。在该方法中，首先使PHS中1-2％的酚部分酶促氧化，随后使所得聚合物与壳聚糖的胺基团反应。已经报道了聚[N-(2-羟丙基)-11-甲基丙烯酰基氨基十一碳酰氨-共-苯乙烯]和相应单体与乙酸乙烯酯、乙酸苯酯、乙酸4-氟苯酯和硬脂酸苯酯的脂酶催化酰基化。1H NMR结果揭示该单体的反应性比共聚物的反应性高且共聚物可以最高达40％的转化率酰基化。另外，人们发现共聚物的反应性取决于指出反应动力学上的空间位阻和疏水性效应的共聚物组成。已经报道了通过南极假丝酵母脂酶B(Candida antarctica lipase B)催化酯化合成有机硅碳水化合物大分子单体。在真空下使二酸-末端段硅氧烷与α，β-乙基葡糖苷大量反应。酯化以高区域选择性(＞98％)在葡糖苷的伯羟基(C6)处发生，但电喷雾电离质谱(ESI MS)显示存在单酯和二酯的混合物。
已表明现有技术中通过多种策略制备基于聚烯烃的远螯聚合物，例如甲基丙烯酸酯封端的聚异丁烯(PIB-MA)。在一个实施例中，首先通过用t-BuOK脱氯化氢而使通过引发-转移剂(inifer)技术制备的PIB-Clt转化为相应外-烯烃，接着进行硼氢化/氧化以生成PIB-OH，随后通过用甲基丙烯酰氯酰基化使PIB-OH转化为PIB-MA。在另一方法中，PIB-OH通过使烯丙基封端的PIB硼氢化/氧化来合成，烯丙基封端的PIB通过用烯丙基三甲基硅烷使活性PIB+末端猝灭来制备，用甲基丙烯酰氯使PIB-OH转化为PIB-MA。另一方法描述如何通过用甲基丙烯酸钠亲核取代PIB-CH2-CH2-CH2-Br(通过使烯丙基封端的PIB反马氏(anti-Markovnikov)氢溴化制备)合成PIB-MA。前述方法也适用于具有烯属端基的市售PIB，Glissopal
Figure GPA00001143053600031
2300。还描述了定量合成伯羟基封端的PIB和Glissopal-OH。
尽管存在如本文所述的现有技术，但是需要进一步改善通过酶催化进行的官能化聚合物(单官能或双官能(远螯)聚合物)的制备，当与有毒酰基化剂如甲基丙烯酰氯和催化剂比较时，这是一种环境友好的方法；且其可用于由这些官能化聚合物制备的生物材料。
发明概述
本发明提供通过酶催化制备的方法和官能化聚合物和由此生成的聚合物质。在本发明的一个实施方案中，所述官能化聚合物通过在酯交换反应中在有效量的酶催化剂存在下使聚合物与至少一种酰基供体反应来制备。其它官能化聚合物可通过酶催化由其它化学反应如环氧化、迈克尔加成、水解或其它技术制备。
在本发明的另一实施方案中，在有效量的脂酶存在下使聚(乙二醇)与至少一种酯进行酯交换以形成官能化的远螯聚合物。
此外，本发明提供通过酶催化制备远螯聚合物的方法。所述方法包括以下步骤：在酯交换反应中在有效量的脂酶存在下使二醇醚如聚乙二醇与至少一种酯反应。
本发明还提供通过酶催化制备的方法和官能化的基于聚烯烃的聚合物和由此生成的聚合物质。在本发明的一个实施方案中，所述官能化聚合物通过在酯交换反应中在有效量的酶催化剂存在下使基于聚烯烃的聚合物与至少一种酰基供体反应来制备。其它官能化聚合物可通过酶催化由其它化学反应如环氧化、迈克尔加成、水解或其它技术制备。
在本发明的另一实施方案中，在有效量的酯酶存在下，用至少一种酯对羟基官能化的聚异丁烯进行酯交换以形成单官能化或双官能化(远螯)聚合物。
在本发明的又一实施方案中，制备了一种嵌段共聚物。通过酶催化制备所述嵌段共聚物的方法包括以下步骤：在有效量的酶催化剂存在下，通过迈克尔加成反应使通过酶促酯交换制备的甲基丙烯酸酯官能化的聚合物与另一带胺官能团的聚合物反应。
在本发明的又一实施方案中，制备了一种树状体(dendrimer)。制备所述树状体的方法包括以下步骤：在有效量的酶催化剂存在下使聚醚二胺与官能化的氮杂环反应。根据所述反应的化学计量，将形成聚合物凝胶。
在本发明的另一实施方案中，制备了另一种树状体。制备所述树状体的方法包括以下步骤：在有效量的酶催化剂存在下使氨基乙氧基二醇醚与官能化的氮杂环反应。
附图简述
图1说明乙酸乙烯酯与聚(乙二醇)的酯交换的流程图；
图2为酰基化之前(A)和酰基化之后(B)PEG(Mn＝1000g/mol，Mw/Mn＝1.06)的1H NMR谱；
图3为酰基化之前(A)和酰基化之后(B)PEG(Mn＝1000g/mol，Mw/Mn＝1.06)的13C NMR谱；
图4为甲基丙烯酸酯化PEG(Mn＝2000g/mol，广泛MWD)的1HNMR谱；
图5为甲基丙烯酸酯化PEG(Mn＝2000g/mol，广泛MWD)的13CNMR谱；
图6说明甲基丙烯酸乙烯酯与聚异丁烯的酯交换的流程图；
图7a和图7b为甲基丙烯酸酯化之前和之后聚异丁烯的1H NMR谱；
图8a和图8b为甲基丙烯酸酯化之前和之后聚异丁烯的13C NMR谱；
图9为根据本发明的一个实施方案的聚异丁烯-甲基丙烯酸酯聚合物的尺寸排阻色谱迹线；
图10a和图10b为甲基丙烯酸酯化之前和之后Glissopal-OH的1HNMR谱；
图11a和图11b为甲基丙烯酸酯化之前和之后Glissopal-OH的13C NMR谱；
图12a为Glissopal-OH的1H NMR谱；
图12b为Glissopal-OH与甲基丙烯酸乙烯酯大量反应的反应产物的1H NMR谱；
图13说明甲基丙烯酸乙烯酯与聚(二甲基硅氧烷)反式酯化的流程图；
图14a为聚(二甲基硅氧烷)二醇的1H NMR；
图14b为聚(二甲基硅氧烷)二醇与甲基丙烯酸乙烯酯的反应产物的1H NMR；
图15a为聚(二甲基硅氧烷)单甲醇的1H NMR谱；
图15b为聚(二甲基硅氧烷)单甲醇与甲基丙烯酸乙烯酯的反应产物的1H NMR谱；
图16a为聚(二甲基硅氧烷)二醇的1H NMR；
图16b为聚(二甲基硅氧烷)二醇与甲基丙烯酸乙烯酯大量反应的反应产物的1H NMR；
图17a为聚(二甲基硅氧烷)单甲醇的1H NMR谱；
图17b为聚(二甲基硅氧烷)单甲醇与甲基丙烯酸乙烯酯大量反应的反应产物的1H NMR谱；
图18说明两种聚(乙二醇)之间的甲基丙烯酸乙烯酯连接反应的流程图；
图19为根据本发明的一个实施方案的第一步即聚(乙二醇)单甲醚与甲基丙烯酸乙烯酯之间的反应的产物的1H NMR谱；
图20为图18中所描绘反应的产物的1H NMR谱；
图21说明根据本发明的一个实施方案用于形成树状体的核的反应的流程图；用HO-PEG-OH进行酯交换将实现第一生成。
图22说明根据本发明的另一实施方案关于选择性反应的反应流程图；
图23为根据图22的反应制备的被单取代的化合物的1H NMR谱；
图24说明使用迈克尔加成的树状体合成；
图25说明使叶酸缀合到聚(乙二醇)单甲醚上的反应的流程图。
发明详述
本发明的一个实施方案涉及通过酶催化制备官能化聚合物的方法。在本发明的一个实施例中，所述官能化聚合物通过在酯交换反应中使多元醇与酯和有效量的酶催化剂反应来制备。其它化学反应如环氧化、迈克尔加成、水解或其它技术也可用以通过酶催化制备官能化聚合物。
在本发明的一个实施方案中，所述多元醇包括但不限于不饱和二醇，例如聚丁二烯二醇；或饱和二醇，例如乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、氨基乙氧基二醇醚(例如氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚)、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇或2，3-丁二醇、2-甲基-1，4-丁二醇、2，3-二甲基-2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇；不饱和三醇，例如蓖麻油(即，三聚蓖麻酸酰基甘油(triricinoleoyl glycerol))；饱和三醇，例如1，2，4-丁三醇、1，2，6-己三醇、三羟甲基乙烷(即1，1，1-三(羟甲基)乙烷)、三羟甲基丙烷(即，2，2-二(羟甲基)-1-丁醇)、三乙醇胺、三异丙醇胺；不饱和四醇，例如2，4，6-三(N-甲基-N-羟甲基-氨基甲基)苯基；饱和四醇，例如季戊四醇(即，四羟甲基甲烷)、四羟基亚丙基乙二胺(即，N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)-乙二胺)；及其它多元醇，例如甘露醇(即，1，2，3，4，5，6-己六醇(hexanehexyl))和山梨醇。
本发明的另一实施方案涉及通过酶催化制备官能化聚合物的方法。在本发明的一个实施例中，所述官能化聚合物通过在酯交换反应中使聚烯烃或聚烯烃衍生物质与酯和有效量的酶催化剂反应来制备。其它化学反应如环氧化、水解或其它技术也可用以通过酶催化制备官能化聚合物。
在本发明的另一实施方案中，所述聚烯烃或聚烯烃衍生物质包括但不限于聚氯丁二烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷)、丁腈橡胶、丁苯橡胶、氯化聚乙烯、氯磺化聚乙烯、环氧氯丙烷橡胶、丁基橡胶或卤丁基橡胶。上述物质可为用于制备所述官能化聚合物的羟基官能化的物质。
在本发明的又一实施方案中，酰基供体是指在酶催化剂和底物存在下能够引起酯形成的化合物。酰基供体的实例包括乙酸丁酯、乙酸乙基苯酯、乙酸乙酯、三氯乙酸乙酯、三氟乙酸乙酯、乙酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯、甲氧基乙酸乙酯、丁酸2，2，2-三氟乙酯、双烯酮、丙酸乙烯酯和甲基丙烯酸乙烯酯。
在本发明的其它实施方案中，所述酶催化剂能够催化酯交换反应。具体地说，所述酶催化剂为脂酶(lipase)或酯酶(esterase)。这类脂酶或酯酶的实例有柱状假丝酵母(Candida cylindracea)、解脂假丝酵母(Candida lipolytica)、皱落假丝酵母(Candida rugosa)、南极假丝酵母(Candida antarctica)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)、粘稠地霉菌(Geotrichum viscosum)、白地霉(Geotrichum candidum)、爪哇毛霉(Mucor javanicus)、米黑毛霉(Mucor mihei)、猪胰腺、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、伏氏根霉(Rhizopus delemar)、雪白根霉(Rhizopus niveus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、黑曲霉(Aspergillus niger)、娄地青霉(Penicillium roquefortii)、沙门柏干酪青霉(Penicilliumcamembertii)或杆菌属(Bacillus spp.)和嗜热性芽胞杆菌(Bacillusthermoglucosidasius)的酯酶。还发现Amano脂酶(Amanolipase)在催化迈克尔加成中有效。所提到的酶为市售的，例如自Novozymes BiotechInc.，Denmark购得。
材料、方法和表征
材料
固定在大孔聚丙烯酸树脂珠粒(Novozyme 435；Aldrich)上的南极假丝酵母脂酶B(CALB)、得自爪哇毛霉的Amano脂酶M(Aldrich)、聚(乙二醇)(Mn＝2000、4600、10,000g/mol、广泛分子量分布MWD，Aldrich；和Mn＝1000、10,100g/mol，Mw/Mn＜1.1，American PolymerStandards Corp.)、α-ω-二氨基封端的聚(乙二醇)(Mn＝2,000g/mol，Mw/Mn＜1.1，Polymer Source Inc.)、ω-氨基封端的聚(乙二醇)单甲醚(Mn＝2,000g/mol，Mw/Mn＜1.1，Polymer Source Inc.)、聚乙二醇单甲醚(Mn＝2,000g/mol，广泛MWD，Aldrich)、硅醇封端的聚(二甲基硅氧烷)(Mn＝3,300g/mol，Aldrich)、单甲醇封端的聚(二甲基硅氧烷)(Mn＝5,000g/mol，Gelest)、甲基丙烯酸乙烯酯(98％，Alfa Aesar)、三乙胺(≥99.5％，Aldrich)和叶酸(98％，Aldrich)均以原样使用。使用前经二苯甲酮钠(Aldrich)蒸馏四氢呋喃(Fischer Scientific)和己烷(FisherScientific)，并经氯化钙(Aldrich)蒸馏乙酸乙烯酯(≥99％，Aldrich)。
Glissopal
Figure GPA00001143053600081
2300(标称Mn＝2,145g/mol，Mw/Mn＝1.98)得自BASF的馈赠。伯羟基官能化PIB(PIB-OH和Glissopal-OH)如S.Ummadisetty，J.P.Kennedy J.Polym.Sci.Part A Polym.Chem.2008，46，4236中所述来制备。
表征
在Varian Mercury-300NMR谱仪上分别在300MHz和75MHz下记录1H NMR谱和13C NMR谱。将氘化氯仿(Chemical IsotopeLaboratories，99.8％CDCl3)和二甲亚砜-d6[Chemical IsotopeLaboratories(D，99.9％)]用作溶剂。非氘化氯仿在δ7.27ppm和δ77.23ppm处的共振分别为1H NMR谱和13C NMR谱的内部参考；且非氘化二甲亚砜在δ2.5ppm和δ39.51ppm处的共振峰分别用作1HNMR谱和13C NMR谱的内部参考。酰基化或甲基丙烯酸酯化之前和之后PEG和PIB的分子量(MW)和分子量分布(MWD)使用两种不同的尺寸排阻色谱(SEC)装置通过尺寸排阻色谱测定。第一系统由Waters515HPLC泵、Waters 2487双重吸收UV检测器、Wyatt OPTILAB DSP干涉计量折光仪、Wyatt DAWN EOS多角度光散射检测器、WyattViscoStar粘度计、Wyatt QELS准弹性光散射仪、Waters 717plus自动进样器和6个Styragel
Figure GPA00001143053600091
管柱(HR0.5、HR1、HR3、HR4、HR5和H6)组成。使RI检测器和所述管柱处于35℃恒温下且将经CaH2新鲜蒸馏的THF用作流动相，流速为1mL/min。第二装置为装备有Waters 410差示折光计、Wyatt DAWN EOS光散射检测器和3个处于35℃恒温下的Styragel
Figure GPA00001143053600092
管柱(HR1、HR4E和HR5E)的Waters 150C-Plus系统，其中THF作为流动相，流速为1mL/min。结果使用ASTRA软件(WyattTechnology)分析，对于PEG和PIB来说，dn/dc(特定折射指数增值)分别为0.068和0.108且假定100％物质回收。
酯交换方法
在所述酯交换方法中，在有效量的酶催化剂存在下使酯与多元醇反应。在本发明的一个实施方案中，所述酯为乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙烯酯或其组合。在本发明的另一实施方案中，所述多元醇为聚(乙二醇)。在本发明的又一实施方案中，所述酶催化剂为脂酶，其中所述脂酶为CALB。具体地说，当在THF(约4.5mL)中在CALB(约10mg/mL)存在下使约3当量酯(乙酸乙烯酯(约0.11mL，1.2mmol)或甲基丙烯酸乙烯酯(约0.14mL，1.2mmol))与聚(乙二醇)(约0.2g，0.2mmol)反应且在约50℃下将反应混合物以约300rpm搅拌24小时时，进行酯交换方法。所述反应之后，将混合物过滤以除去所述酶。THF、未反应的乙酸乙烯酯和副产物乙醛通过旋转蒸发器除去，并在真空烘箱中在室温下将聚合物干燥约24小时。在滤出所述酶之后使甲基丙烯酸酯官能化聚合物沉淀到己烷中并在真空烘箱中在室温下干燥约24小时。
对于酯交换反应，选择乙酸乙烯酯(VA)和甲基丙烯酸乙烯酯(VMA)作为合适的酰基供体，因为它们通过形成迅速互变为乙醛的不稳定烯醇(即，乙烯醇)而使酯交换反应基本不可逆。在酯交换反应中所用的数种脂酶中，发现CALB是最具活性且稳定的脂酶之一。将THF用作溶剂，因为其具有相对低的极性，能够维持酶的催化活性构像，并且是聚合物的良好溶剂。使用无水条件以防止可能的水解；且所述反应在50℃下进行，因为酶稳定性的最佳温度范围为40-60℃。
确定在所利用的实验条件(图1)下使窄MWD PEG和宽MWDPEG与乙酸乙烯酯定量反应。酰基化之前和之后PEG(Mn＝1,000g/mol，Mw/Mn＝1.06)的1H NMR谱示于图2中。在δ4.6ppm处(a)归属于所述聚合物的末端羟基的质子的峰消失，而在δ2.0ppm处(e)和δ4.1ppm处(b)分别观察到对应于酰基端基的甲基质子和紧挨酯键的亚甲基质子的新峰。根据酰基端基的三个甲基质子(e)与邻近酰基端基的两个亚甲基质子(b)的整数比，容易地计算以100％计的转化率。用所有PEG样品反应顺利进行，生成α-ω远螯PEG-乙酸酯。
对应于图2的13C NMR谱示于图3中。在原料的13C NMR谱中在δ60ppm处观察到的与羟基端基连接的碳在反应之后消失且在δ20.8ppm和δ170.7ppm处观察到的新共振分别归属于酰基端基的甲基碳和羰基碳。
按照相同策略，使用甲基丙烯酸乙烯酯作为所述酯制备聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯化聚(乙二醇)(Mn＝2,000g/mol，广泛MWD)的1H NMR谱和13C NMR谱分别示于图4和图5中。甲基丙烯酸酯基的两个亚乙烯基质子(δ5.7(a)和δ6.0(b))和三个甲基质子δ1.9(c)和邻近甲基丙烯酸酯端基的两个亚甲基质子(d)的整数比为1∶1∶3∶2，其指出定量官能化。
在所述13C NMR谱，与酰基官能化的PEG类似，没有观察到在560ppm处归属于邻近原料中羟基-端基的碳的峰，且新的共振出现在证实产物结构的预期位置。所有PEG样品皆定量反应，生成α-ω远螯的PEG-甲基丙烯酸酯。
根据本文提供的数据，成功合成并表征了α-ω远螯PEG-乙酸酯和PEG-甲基丙烯酸酯。该合成策略涉及使用使反应不可逆的乙烯酯进行的酶催化酯交换。
在本发明的另一实施方案中，所述酯交换方法包括在有效量的酶催化剂存在下使酯与聚烯烃反应。在本发明的一个实施方案中，所述酯可选自乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙烯酯和其组合。在本发明的另一实施方案中，所述聚烯烃为聚异丁烯。在本发明的又一实施方案中，所述酶催化剂为脂酶，其中所述脂酶为CALB。
具体地说，根据如图6所示的流程图对伯羟基封端的PIB(PIB-OH)(Mn＝5,240g/mol且Mn/Mw＝1.09)进行酶促甲基丙烯酸酯化。使用己烷溶剂，因为酶的催化活性构象在低极性溶剂中得以最佳保持。所述酯交换方法用置于含有己烷(约5mL)、CALB(约10mg/mL)和甲基丙烯酸乙烯酯(约0.1mL，0.8mmol)的10mL圆底烧瓶中的PIB-OH(约0.4g，0.08mmol)进行。所述烧瓶用隔片密封并用氮气净化。在50℃下将所得溶液以300rpm搅拌24小时。在滤出所述酶之后，使聚合物沉淀到甲醇中并在室温下在真空中干燥24小时(产量：约0.25g，转化率：约100％)。
提供甲基丙烯酸酯化之前PIB的1H NMR谱(如图7a所示)和甲基丙烯酸酯化之后PIB的1H NMR谱(如图7b所示)。在δ3.6ppm处对应于紧挨羟基的-CH2-质子的共振消失(如图7a所示)且归属于亚乙烯基[δ5.6(c)、δ6.1(d)]、甲基[δ2.0(b)]和邻近甲基丙烯酸酯端基的亚甲基质子[δ4.2(a)]的新共振出现在预期位置。(c)∶(d)∶(a)∶(b)的整数比为1∶1∶2∶3，其表明定量官能化。使用THF溶剂在24小时后提供不完全转化，但在类似条件下以定量产量得到了PEG-MA。在这一点上，我们不了解该差异的原因。我们希望得到酶聚合机理的更透彻了解，我们正在对此作积极研究。
提供甲基丙烯酸酯化之前PIB的13C NMR谱(如图8a所示)和甲基丙烯酸酯化之后PIB的13C NMR谱(如图8b所示)。甲基丙烯酸酯化之后原料中δ62.0处与紧挨羟基的-CH2-质子连接的碳向低磁场转移到δ66.0，且新的共振出现在预期位置，证实了产物的结构。
PIB-MA(Mn＝5,260g/mol且Mn/Mw＝1.11)的SEC迹线示于图9中。因为不知道PIB-OH和PIB-MA的dn/dc，所以所述Mn值未必准确；然而，偏差应该是次要的且测量值与实验误差内的预期值相符。
在本发明的另一实施方案中，如根据图6所示的流程图所见，还对由Glissopal
Figure GPA00001143053600121
2300(由BASF生产的市售PIB，其具有约82％外部未端不饱和部分和约18％内部末端不饱和部分)制备的Glissopal-OH进行酶促甲基丙烯酸酯化。测量结果揭示Glissopal
Figure GPA00001143053600122
2300的Mn＝3,520g/mol且Mn/Mw＝1.37，所得Glissopal-OH的Mn＝3,570g/mol、Mn/Mw＝1.34。
提供甲基丙烯酸酯化之前Glissopal-OH的1H NMR谱(如图10a所示)和甲基丙烯酸酯化之后Glissopal-OH的1H NMR谱(如图10b所示)。如图10b所见，-CH2-质子共振从δ3.3-3.6ppm向低磁场转移到δ3.8-4.0ppm，且对应于亚乙烯基[δ5.6(e)和6.2ppm(d)]和甲基丙烯酸酯端基的甲基质子[δ1.9ppm(c)]的新峰出现在预期位置，整数值证实定量官能化。Glissopal-MA的Mn＝3,720g/mol且Mn/Mw＝1.45。如图11a和11b所见，Glissopal-OH和Glissopal-MA的13C NMR谱也证实了产物的结构。
在本发明的另一实施方案中，对由Glissopal
Figure GPA00001143053600131
2300制备的Glissopal-OH进行大量酶促甲基丙烯酸酯化。将Glissopal-OH(约0.39g，0.11mmol)置于含有甲基丙烯酸乙烯酯(约0.14mL，1.11mmol)和CALB(约10％重量，以反应物的总重量计)的5mL圆底烧瓶中。所述烧瓶用隔片密封并用氮气净化。在50℃下将所得混合物以约300rpm搅拌约24小时。所述反应之后，在约50℃下在减压下将聚合物干燥3小时。Glissopal-OH的1H NMR谱和Glissopal-OH与甲基丙烯酸乙烯酯大量反应的反应产物的1H NMR谱分别示于图12a和图12b中。与在THF中的反应(图10a和图10b)类似，转化是定量的。δ3.3-3.5ppm处对应于紧挨Glissopal-OH中的羟基的-CH2-质子的共振在甲基丙烯酸酯化后向低磁场转移到δ3.8-4.0ppm；且对应于甲基丙烯酸酯端基的亚乙烯基[δ5.6(e)和6.1ppm(d)]和甲基质子[δ2.0ppm(c)]的新峰出现在预期位置。
在本发明的又一实施方案中，所述酯交换方法包括在有效量的酶催化剂存在下使酯与聚硅氧烷反应。在本发明的一个实施方案中，所述酯可选自乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙烯酯和其组合。在本发明的另一实施方案中，所述聚硅氧烷为聚二甲基硅氧烷。在本发明的又一实施方案中，所述酶催化剂为脂酶，其中所述脂酶为CALB。
在包括软接触透镜应用的水凝胶生产中可将甲基丙烯酸酯官能化的聚二甲基硅氧烷用作大分子单体。它们可通过使一定量的聚二甲基硅氧烷二醇与预定量的甲基丙烯酰氯反应或者与二异氰酸酯反应接着与甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)反应制备。在前一情况下，使用甲基丙烯酰氯是不利的，因为其具有高毒性。在后一情况下，即使使用适当的化学计量，也不可避免链延长。因此，酶促酯交换策略可为生产该大分子单体的备选策略。
在本发明的一个实施方案中，甲基丙烯酸酯官能化的聚(二甲基硅氧烷)通过将聚二甲基硅氧烷二醇(约0.75g，约0.23mmol)引入含有CALB(约10mg/mL)、甲基丙烯酸乙烯酯(约0.17mL，约1.4mmol)和约10mL经二苯甲酮钠蒸馏的THF的25mL圆底烧瓶中来制备。所述烧瓶用隔片密封并用氮气净化。在50℃下将所得溶液以约300rpm搅拌约24小时。所述反应之后，滤出所述酶，在约50℃下在减压下将聚合物干燥过夜(产量：约0.66g)。在本发明的另一实施方案中，并且按照相同方法，使聚二甲基硅氧烷单甲醇(约0.98g，约0.2mmol)甲基丙烯酸酯化，产量为约0.85g。这两个反应示意性示于图13中。
如图14a和图14b所见，示出PDMS二醇的1H NMR和PDMS二醇与VMA的反应产物的1H NMR。δ5.65和6.20ppm(a和b)处的亚乙烯基质子和δ1.95ppm(c)处的甲基丙烯酸酯基的甲基质子证明PDMS二醇确实与VMA反应。原料NMR谱中δ1.5和2.25ppm处的峰无法分配给任何质子。然而，甲基丙烯酸酯化之后，两个峰消失。为了确定这些峰是否来自羟基质子，将氧化氘加到NMR溶液中，但观察到谱没有变化。
图15a和图15b示出PDMS单甲醇的1H NMR和PDMS单甲醇与VMA的反应产物的1H NMR。产物的NMR表明，如自甲基丙烯酸酯基δ5.60和6.20ppm(l和m)处的亚乙烯基质子和δ1.95ppm处的甲基质子(k)可见，得到了所要的甲基丙烯酸酯化的PDMS。亚乙烯基质子(l)和(m)和(b′)之间的比率为1∶1∶2，其与预期结构一致，虽然在硅的1H NMR中，整数比未必很好地显示出产物的相对量。
在本发明的又一实施方案中，甲基丙烯酸酯官能化聚(二甲基硅氧烷)通过将聚二甲基硅氧烷二醇(约1.04g，约0.32mmol)引入含有CALB(约10％重量，以反应物的总重量计)和甲基丙烯酸乙烯酯(约0.23mL，约1.9mmol)的5mL圆底烧瓶中来大量制备。所述烧瓶用隔片密封并用氮气净化。在50℃下将所得混合物以约300rpm搅拌约24小时。所述反应之后，滤出所述酶；在约50℃下在减压下将聚合物干燥过夜。在本发明的又一实施方案中，按照相同方法对聚二甲基硅氧烷单甲醇(约1.12g，约0.22mmol)进行甲基丙烯酸酯化。甲基丙烯酸酯化之前和之后硅醇封端的聚(二甲基硅氧烷)的1H NMR谱分别示于图16a和图16b中，甲基丙烯酸酯化之前和之后单甲醇封端的聚(二甲基硅氧烷)的1H NMR谱分别示于图17a和图17b中。
如图17b中所指出，通过1H核磁共振谱观察到单甲醇封端的聚(二甲基硅氧烷)与甲基丙烯酸乙烯酯完全反应，产生纯甲基丙烯酸酯化聚合物。另外，因为甲基丙烯酸酯化后对应于骨架甲基质子的在δ-0.05至0.25ppm范围内的峰的整数值大致保持相同，所以所得聚合物中没有链延长。
在本发明的又一实施方案中，将甲基丙烯酸乙烯酯用作接头(linker)，即通过使酯交换反应产物(其通过在有效量的酶催化剂存在下使二醇醚和甲基丙烯酸乙烯酯反应制备)与氨基乙氧基二醇醚在有效量的酶催化剂存在下进行迈克尔加成反应。在本发明的一个实施方案中，所述二醇醚可为聚乙二醇单甲醚且所述氨基乙氧基二醇醚为氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚。在本发明的又一实施方案中，所述酶催化剂为脂酶，其中所述脂酶为CALB或Amano脂酶M(ALM)。所述反应示意性示于图18中。
在有效量的酶催化剂存在下二醇醚与甲基丙烯酸乙烯酯的酯交换反应产物通过将约1.0g聚乙二醇单甲醚(约0.5mmol)和约0.168g甲基丙烯酸乙烯酯(约1.5mmol)溶解于约22.5mL蒸馏过的THF中制备。随后将约225mg CALB(约10mg/mL)加到所述溶液中。在约50℃下将悬浮液搅拌约24小时。所述CALB使用烧结漏斗用真空泵滤出。所述THF和未反应的VMA通过在减压(约50mbar)下在约40℃下蒸发除去。将白色产物溶解于蒸馏过的THF中并使其在约150mL己烷中沉淀。在真空中将沉淀物干燥且产物的1H NMR示于图19中。
聚合物偶联反应通过将约0.1g氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚(约50μmol)和0.1575g甲基丙烯酸酯官能化聚(乙二醇)单甲醚(约1.5当量)溶解于约5mL无水DMSO中进行。将约200mg CALB加到所述溶液中并搅拌约72小时。将产物离心并将上部溶液收集到容量瓶中。在真空下在约70℃下将溶剂除去。在真空下将沉淀物干燥，产物的1HNMR示于图20中。使用相同方法，可制备嵌段共聚物，例如PEG-PIB、PEG-PDMS和其变体(二嵌段、三嵌段或多嵌段)。
在本发明的又一实施方案中，所述酯交换方法包括通过在有效量的酶催化剂存在下使聚醚二胺或氨基乙氧基二醇醚与官能化氮杂环反应制备树状体。在本发明的一个实施方案中，所述聚醚二胺为聚乙二醇二胺且所述氨基乙氧基二醇醚为氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚。在本发明的另一实施方案中，所述官能化氮杂环包括官能化吡啶、官能化二嗪、官能化三嗪和官能化四嗪。官能化三嗪的一个实例为三丙烯酰基六氢三嗪。在本发明的又一实施方案中，所述酶催化剂为脂酶，其中所述脂酶为CALB。
在本发明的一个实施方案中，如图21所见，树状体可通过迈克尔加成反应制备。然而，基于化学计量，当约0.2g(约0.1mmol)聚乙二醇二胺和约0.0977g(约0.4mmol)三丙烯酰基六氢三嗪在约5mL无水DMSO中反应时形成聚合物凝胶。将约50mg CALB(约10mg/mL)加到所述溶液中。在约50℃下将悬浮液搅拌约24小时。产物为凝胶化交联聚乙二醇。
在本发明的另一实施方案中，所述树状体可通过如图22所见的迈克尔加成反应通过将约0.1g(约50μmol)氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚和约0.0125g(约50μmol)三丙烯酰基六氢三嗪溶解于约5mL无水DMSO中制备。将约50mg(约10mg/mL)CALB加到所述溶液中。在约50℃下将悬浮液搅拌约24小时。产物的1H MR分析见图23。
在本发明的另一实施方案中，设想还可出于药物递送目的将通过如上所述用酶催化剂进行的酯交换方法制备的官能化聚合物进一步改性。在一个实施例中，设想可在酶催化剂存在下使甲基丙烯酸酯官能化二醇醚(例如甲基丙烯酸酯官能化聚(乙二醇)单甲醚)与维生素(例如叶酸)、矿物和其组合反应以形成可给予患者的药物。在本发明的一方面，所述药物通过在Amano脂酶M存在下使甲基丙烯酸酯官能化聚(乙二醇)单甲醚与叶酸经迈克尔加成反应来反应，以形成叶酸改性的甲基丙烯酸酯官能化聚(乙二醇)单甲醚化合物而制备(图24)。
图25说明使叶酸缀合到聚(乙二醇)单甲醚上的反应的流程图。在该实施例中，在室温下将叶酸(0.33g，0.75mmol)溶解于DMSO(10mL)中，随后将溶解于2.5mL THF中的甲基丙烯酸酯官能化聚(乙二醇)单甲醚(0.5g，0.25mmol)逐滴加到叶酸溶液中。为了中和反应介质，加入0.3mL三乙胺，随后加入CALB(125mg)。将反应烧瓶用隔片密封，用氮气净化，且在50℃下将混合物以300rpm搅拌4天。所述酶通过使所述溶液离心来除去。在减压下除去溶剂并将THF加到粗产物中以使聚合物溶解。使所述聚合物沉淀到己烷中。
基于上述公开内容，现将显而易见的是，如本文所述的通过酶催化制备官能化聚合物的方法将实现上文所阐述的目标。因此，应理解任何变化明显落入所要求保护的发明的范围内，因此，特定组分要素的选择可在不脱离本文公开并描述的发明的精神的情况下确定。

Claims (20)

1.一种通过酶催化制备官能化聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：
在酯交换反应中在酶催化剂存在下使聚合物与至少一种酰基供体反应，产生酯交换反应产物；和
其后在酶催化剂存在下将所述酯交换反应产物与亲核试剂在迈克尔加成反应中反应。
2.权利要求1的方法，其中所述聚合物为二醇醚。
3.权利要求2的方法，其中所述二醇醚为聚(乙二醇)。
4.权利要求2的方法，其中所述二醇醚选自聚(乙二醇)、聚乙二醇单甲醚和氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚。
5.权利要求1的方法，其中所述聚合物为聚硅氧烷。
6.权利要求5的方法，其中所述聚硅氧烷为聚二甲基硅氧烷。
7.权利要求1的方法，其中所述聚合物为羟基官能化的聚异丁烯。
8.权利要求1的方法，其中所述至少一种酰基供体为酯。
9.权利要求8的方法，其中所述酯选自乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙烯酯、丙烯酸乙烯酯、己二酸二乙烯酯及其混合物。
10.权利要求1的方法，其中所述酶催化剂为南极假丝酵母脂酶B。
11.权利要求1的方法，其中所述至少一种酰基供体使所述酯交换反应基本不可逆。
12.权利要求11的方法，其中通过形成互变为乙醛的不稳定烯醇而使得所述酯交换反应基本不可逆。
13.一种通过酶催化制备远螯聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：
在酯交换反应中在有效量的脂酶存在下使二醇醚与至少一种酯反应，产生酯交换反应产物；和
其后在酶催化剂存在下将所述酯交换反应产物与亲核试剂在迈克尔加成反应中反应。
14.权利要求13的方法，其中所述二醇醚选自聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚和氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚。
15.权利要求14的方法，其中所述二醇醚为氨基乙氧基聚乙二醇单甲醚。
16.权利要求13的方法，其中所述至少一种酯选自乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙烯酯、丙烯酸乙烯酯、己二酸二乙烯酯及其混合物。
17.权利要求13的方法，其中所述脂酶为南极假丝酵母脂酶B。
18.权利要求13的方法，其中所述酯交换反应为不可逆的。
19.权利要求1的方法，其中所述亲核试剂选自氨基乙氧基二醇醚和胸腺嘧啶。
20.权利要求13的方法，其中所述亲核试剂选自氨基乙氧基二醇醚和胸腺嘧啶。
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