CN101868236A - 用于治疗胃食管返流性疾病的组合物 - Google Patents

用于治疗胃食管返流性疾病的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在需要治疗的患者中治疗GERD的方法。所述方法包括口服给予所述患者有效量的结构式I的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物衍生物，其中所述有效量为化合物的从约一个至约三个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。

Description

用于治疗胃食管返流性疾病的组合物
相关申请
本申请要求2007年6月7日提交的美国临时申请号60/933,535的权益。以上申请的全部内容通过引用结合于本文。
发明背景
胃食管返流(Gastroesophageal reflux)是其中胃内容物(如，胃酸)返流或从胃回流进入食管的身体病症。频繁的返流事件(如，每周两次或更多次)可导致更严重的问题，已知如胃食管返流性疾病(GERD)。GERD的最常见的症状是胸骨(breastbone)或胸板(sternum)后灼烧感或不适感，并且被称为消化不良或胃灼热。消化不良也可模拟心肌梗塞或严重心绞痛的症状。GERD的其它症状包括吞咽困难、吞咽痛、出血、胃灼热和呼吸系表现，诸如哮喘、复发性肺炎、慢性咳嗽、由于酸吸入和/或迷走神经的刺激所致间歇性喘鸣、耳痛、声嘶、喉炎和咽炎。
导致GERD的返流事件，可在患者中发生，发生时间在日间(即，当患者处于觉醒状态)、在晚间(即，当患者处于非觉醒状态)或种时间期间(合并返流者)。在晚间发生的GERD被称为夜间GERD。照此，有三种截然不同的GERD患者人群：日间(或白天)GERD患者；晚间或夜间GERD患者和合并GERD患者(即，晚间和日间两者均有)。
夜间GERD与日间或白天GERD截然不同，不仅在返流事件发生的时间上，而且在作为返流结果而出现的损伤的严重程度上。更特别地，夜间GERD可特别损伤咽和喉，并且在夜间GERD和哮喘之间存在强相关性。增加的损伤与夜间GERD相关，这是因为正常帮助保护不让返流的天然机制(如，产生唾液和吞咽)减低，此当患者睡眠时出现。这种减低使得食管更易受伤并且可增加微量吸入。此外，在睡眠时，身体处于斜卧位，消除了重力影响，而这种影响可从食管清除胃内容物。睡眠紊乱也与导致日间睡眠的夜间GERD关联并且显著降低总体生活质量。
在慢性的基础上，GERD使食管遭受溃疡形成或食管炎，并且可导致更严重的并发症，诸如，食道侵蚀、食道梗阻、显著性失血和食管穿孔。在超过65岁的患者中20-30％发生严重的食道溃疡。除了食道侵蚀和溃疡外，食道粘膜的延长的暴露于胃酸可导致称为Barrett′s食管的病症。Barrett′s食管是以用异常的柱状上皮置换正常鳞状上皮为特征的食道紊乱。在组织结构上的这种改变在临床上是重要的，不仅作为严重返流的指征，还作为癌症的指征。
相信许多因素促成GERD的发病。一些因素涉及正常工作的食道下端括约肌(LES)机制的失效。这些因素包括，例如，增加的一过性食管下端括约肌松弛(TLESR)和降低的食道下端括约肌(LES)静止张力。LES为涉及食管下端3厘米的区域的生理学上的、非解剖学上的区域，像身体中的其它平滑肌括约肌一样(如，肛门和尿道)，LES紧张性收缩以防止返流。在健康人中，该肌肉仅在吞咽期间松弛以使食物通过，并且也为平均每小时发生三至四次称为TLESR的现象。在GERD患者中，TLESR的频率可更高，例如，高至每小时八次或更多次，而LES的缺陷使得出现返流。可促成GERD的其它因素包括延迟的胃排空和无效的食道清理。
因此，GERD的程度和严重性不仅取决于胃食管返流的存在，而且取决于以下因素，包括可获得的返流的胃液容量、返流的物质的效能、返流的物质停留在食管中的时间间隔和食道组织经受住伤害以及伤害后自身修复的能力。
现行的治疗GERD的方法包括生活方式改变，诸如减重、避免某些加重GERD的症状的食物和避免过度弯腰。抬高床头有助于减少夜间返流。尽管这些避免策略可以是有用的，单单改变生活方式用于治疗GERD的效应不获支持。
用于治疗GERD的药物包括常规的抗酸剂，例如，仅提供短期缓解的
Figure GPA00001013811200031
和
Figure GPA00001013811200032
H2受体拮抗剂，例如，尼扎替丁(
Figure GPA00001013811200033
)、雷尼替丁(
Figure GPA00001013811200034
)、法莫替丁(
Figure GPA00001013811200035
和PEPCID)、罗沙替丁(
Figure GPA00001013811200037
或)和西咪替丁(
Figure GPA00001013811200039
)，在控制GERD症状上更具有效力，但是不治疗其根本的疾病。然而，接受H2受体拮抗剂的患者对药物产生耐受性，使药物在其能够抑制酸分泌的能力方面无效(Fackler等，Gastroenterology，122(3)：625-632(2002))。
更强力的分泌抑制剂，诸如质子泵抑制剂，例如，艾美拉唑(
Figure GPA000010138112000310
)、奥美拉唑(
Figure GPA000010138112000311
和)、兰索拉唑(PREV
Figure GPA000010138112000313
)、雷贝拉唑(
Figure GPA000010138112000314
Figure GPA000010138112000315
)和泮托拉唑(
Figure GPA000010138112000316
)比H2受体拮抗剂更有效，但是非常贵且它们的功效依赖于在食物刺激时对活性质子泵的抑制，因此对于夜间GERD的发生作用小或无效。
促胃肠动力药(Prokinetic)是用于治疗GERD的另一类药物。促胃肠动力药作用以刺激胃肠运动。刺激可通过直接作用于平滑肌或通过作用于肠肌层神经丛而发生。胃肠道的运动功能是主要由多巴胺调节的抑制机制与主要通过乙酰胆碱的释放调节的刺激事件之间在平滑肌细胞水平上的平衡的表现。因此，胃肠运动可由多巴胺拮抗剂，诸如甲氧氯普胺和多潘立酮刺激，或由释放乙酰胆碱的物质，诸如甲氧氯普胺或5-HT4受体激动剂，西沙必利(
Figure GPA000010138112000317
)刺激，或直接由结合于平滑肌细胞的毒蕈碱受体的胆碱能药物，诸如乌拉胆碱(bethanechol)刺激。促胃肠动力药可既刺激运动性又协调不同的胃肠道段之间的活动性。
当前在市场上没有可获得的既有效又安全的促胃肠动力药。例如，已经报告在服用选择的促胃肠动力药西沙必利的患者中，有严重的心律失常包括室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes)和QT延长。作为结果，已经对该药作为处方药实施严格限制。再有，多巴胺拮抗剂，甲氧氯普胺和多潘立酮的应用，与患者可耐受性的缺乏关联，不想要的CNS效应，诸如机能障碍(diskinesia)和不想要的心血管效应，诸如QT延长。
在文献中描述的用于GERD的其它促胃肠动力药，包括普莫曲格(CAS号：194093-42-0)，也已知为DDP733(Dynogen DevelopmentProgram 733)和MKC-733。例如，Yamazaki的美国专利号6,967,207报告，除了其促胃肠动力药活性外，普莫曲格还具有胃酸抑制活性，使其在GERD治疗中有利。然而，其它文献(如，Coleman，N.S.等.新的5-HT3受体激动剂MKC-733对人上胃肠道运动的作用(Effect of aNovel 5-HT3 Receptor Agonist MKC-733 on Upper GastrointestinalMotility in Humans)。Aliment Pharmacol Ther 2003；18(10)：1039-1048)，报告普莫曲格于4.0mg剂量使胃排空延长并使胃底松弛(两者均是在GERD的治疗中不需要的作用)，但是在0.2mg和1.0mg剂量显示没有显著对使胃排空增加或胃底产生影响(在治疗GERD中增加胃排空是期望的作用)。照此，汇总文献应该可以期望，对于GERD的治疗，适宜的剂量范围应该大于每剂量1.0mg(为了达到使胃排空增加)和小于每剂量4.0mg(以避免胃底松弛和延迟胃排空)。
纵观上述，需要对于GERD，尤其是n-GERD的更好的治疗选项。
发明简述
本发明基于DDP733的剂量发现，其显著小于每剂量1mg，特别用于GERD的治疗。
本发明涉及在有需要的患者中治疗GERD的方法。所述方法包括给予所述患者有效量的结构式I的噻吩并[3，2-b]吡啶化合物或其药学上可接受的盐(如，DDP733)或其N-氧化物衍生物。在具体的实施方案中，GERD是n-GERD。
更特别地，本发明涉及在有需要的患者中治疗GERD的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的结构式I代表的化合物：
Figure GPA00001013811200051
其中：
R1代表氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基或C7-C18芳烷基；
R2代表氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巯基或C1-C6烷基硝基；
Y代表-O-或
其中R3代表氢或C1-C6烷基；和A由下式表示
Figure GPA00001013811200053
其中：n是1至约4的整数；R4代表氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C7-C18芳烷基或其药学上可接受的盐或N-氧化物衍生物，
其中的有效量为化合物的从约一个至约三个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。
在结构式I的特别的实施方案中，Y代表-O-或
Figure GPA00001013811200061
R1代表氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基或C7-C18芳烷基；R2代表氢、C1-C6烷基或卤素；和A由下式表示
Figure GPA00001013811200062
其中：n是2或3；和R4代表C1-C6烷基。
在更特别的实施方案中，用于本发明的化合物由结构式I表示，其中R1代表氢或C1-C3烷基；R2代表氢、C1-C3烷基或卤素；R3代表氢；R4代表C1-C3烷基和n是2或3的整数。
在另一个特别的实施方案中，5-HT3受体激动剂由结构式V表示：
Figure GPA00001013811200063
或其药学上可接受的盐。
在更特别的实施方案中，结构式V化合物的标示星号(*)的手性碳原子具有(R)构型。在结构式V中列出的、在指定的手性碳上具有(R)构型的化合物的化学名是：(R)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4，7-二氢-7-氧代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。
在最特别的实施方案中，(R)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4，7-二氢-7-氧代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺呈现单盐酸盐形式，且可被称为MKC-733，Dynogen Development Program 733(DDP733)和普莫曲格(CAS编号：194093-42-0)。
在另一个实施方案中，给药是经口服。
在另一个实施方案中，患者是人。在特别的实施方案中，病人是女性。在另一个特别的实施方案中，病人是男性。
在又一个实施方案中，以从约0.2至约0.5mg的单一日剂量给予化合物。在再一个实施方案中，剂量为约0.5mg。
本发明还提供在有需要的患者中治疗GERD的方法，所述方法包括口服给予患者有效量的、由以下结构表示的化合物：
Figure GPA00001013811200071
或其药学上可接受的盐，其中的有效量为化合物的从约一个至约三个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。
在特别的实施方案中，所给予化合物的星号标示的碳原子为(R)构型。在更特别的实施方案中，具有(R)构型的化合物呈现单盐酸盐的形式。
本发明还提供在有需要的病人中治疗GERD的方法，所述方法包括口服给予患者有效量的DDP733，其中的有效量为化合物的从约一个至约三个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。在具体的实施方案中，有效量是化合物的一个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。在更具体的实施方案中，有效量是DDP733的一个日剂量，且剂量为约0.5mg。在尤其更具体的实施方案中，有效量是DDP733的一个日剂量，剂量为约0.5mg且患者罹患n-GERD。
在本发明的方法的具体的实施方案中，患者罹患n-GERD。
在一个实施方案中，以从约0.2mg至约0.5mg的单一日剂量给予本文描述的化合物(如，式V化合物)。在具体的实施方案中，单一剂量为约0.5mg。在特别的实施方案中，单一剂量的给药与患者的就寝时间一致。在另一个实施方案中，单一日剂量的本化合物与酸抑制剂共同给予。在具体的实施方案中，酸抑制剂是质子泵抑制剂(PPI)。在特别的实施方案中，质子泵抑制剂可选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。在更具体的实施方案中，质子泵抑制剂与从约0.2mg至约0.5mg(如，约0.5mg)的单一剂量的本化合物共同给予，给药与患者的就寝时间一致(即，在该天患者的最后一餐和患者的就寝时间之间的期间)。
在另一个实施方案中，一天两次或三次给予本文描述的化合物。例如，每天两次或三次给药，每次给药从约0.2mg至约0.5mg。在特别的实施方案中，给药量为约0.5mg，一天给药三次，总量为约1.5mg。在更特别的实施方案中，一天三次给药与患者的早餐时间一致、与患者的中餐时间一致和与患者的就寝时间一致。在又另一个实施方案中，与两个或三个日剂量的一个或所有剂量的本化合物共同给予酸抑制剂。在特别的实施方案中，酸抑制剂是质子泵抑制剂(PPI)。在特别的实施方案中，质子泵抑制剂可选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
与患者的早餐或中餐时间一致包括在开始用餐前最多至两个小时或用餐结束后最多两个小时。与患者的就寝时间一致包括在该天患者的最后一顿用餐后至患者的就寝时间之间的期间。
本发明还涉及本文描述的化合物(如，结构式I化合物如DDP733)在制备在需要治疗的病人中治疗GERD，尤其是n-GERD的药物中的应用，其中所述药物呈现用于口服给药的和包含从约0.2mg至约0.5mg的化合物的单位剂型。在具体的实施方案中，结构式I化合物是DDP733。在尤其更具体的实施方案中，DDP773以约0.5mg存在。
本发明还涉及用于在有需要的患者中治疗GERD的药用组合物。该药用组合物包含从约0.2mg至约0.5mg的本文描述的化合物(如，结构式I化合物如DDP733)和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，药用组合物中的化合物是DDP733。在尤其更具体的实施方案中，DDP733的量为约0.5mg。
图的描述
所述图是显示采用多通道腔内阻抗技术对在摄取致返流(refluxogenic)食物后接受0.5mg、0.8mg和1.4mg的DDP733和安慰剂的患者测量的返流事件总平均数。
如在附图中阐述的，从下列更具体描述的本发明的作为实例的实施方案中，将明白前述内容，其中如参考文字指的是贯穿不同观察中相同的部分。图未必要按规定比例绘制，强调而非阐述本发明的实施方案。
发明详述
本发明的作为实例的实施方案描述如下。
在美国专利号5,352,685(其全部内容通过引用结合于本文)中描述的结构式I噻吩并[3，2-b]吡啶化合物。结构式I的噻吩并[3，2-b]吡啶衍生的化合物已知具有5-HT3受体激动剂活性。
5-HT3受体激动剂
神经递质血清素于1948年首次被发现并在随后经受实质性的科学研究。血清素，也称为5-羟色胺(5-HT)，在中枢和外周作用于离散的5-HT受体。目前，至少确认有十四个血清素受体亚型并被划入七个家族，5-HT1至5-HT7。这些亚型共享同源序列并且显示其对具体配体的特异性上具有某些类似性。当这些受体都结合血清素，它们启动不同的信号通路以实施不同的功能。例如，血清素已知经由5-HT1P和5-HT4受体激活粘膜下层内在神经，导致例如蠕动和分泌反射的启动。然而，血清素也已知经由5-HT3受体激活外在神经，导致例如启动和感知包括恶心、鼓胀和疼痛的不愉快的肠感觉。5-HT受体的命名法和分类的综述可在Neuropharm.，33：261-273(1994)和Pharm.Rev.，46：157-203(1994)中找到。
5-HT3受体是配体-门控离子通道，其广泛分布于人胃肠道中以及其它中枢和外周位置的肠神经元上。已经发现这些通道的激活和因而产生的神经细胞去极化，影响内脏疼痛和结肠传输的调节。拮抗5-HT3受体具有影响肠道感觉和运动功能的效力。
如在本文所使用的，5-HT3受体指的是天然存在的5-HT3受体(如，哺乳动物的5-HT3受体(如，人((智人)Homo sapiens)5-HT3受体、鼠科(如，大鼠、小鼠)5-HT3受体、猫科(如，猫)5-HT3受体))和指具有与相应的天然存在的5-HT3受体一样的氨基酸序列的蛋白质(如，重组蛋白质)。该术语包括天然存在的变体，诸如多形态的或等位基因的变体，以及剪接的变体。
如在本文所使用的，术语5-HT3受体激动剂指促进(诱使或增强)至少一种5-HT3受体功能特征的物质(如，分子、化合物)。在一个实施方案中，5-HT3受体激动剂结合5-HT3受体(即，为5-HT3受体激动剂)。在某些实施方案中，激动剂为部分激动剂。如在本文所使用的，部分激动剂指无论使用怎样高的浓度都不能产生最大的5-HT3受体激活的激动剂。可通过任何适宜的方法对5-HT3受体激动剂(如，5-HT3受体激动剂)进行鉴定和活性评估。例如，可通过化合物从大鼠皮质膜取代[3H]格拉司琼的能力，确定5-HT3受体激动剂对5-HT3受体的结合亲和力(Cappelli等，J.Med.Chem.，42(9)：1556-1575(1999))。此外，可在体外，对例如，在Cappelli等中描述的，在NG 108-15细胞中的5-HT3受体-依赖的[14C]胍盐(guanidinium)摄取，评估化合物的激动剂活性。
适用于本发明的噻吩并[3，2-b]吡啶衍生的化合物由结构式I表示：
Figure GPA00001013811200111
其中：
R1代表氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基或C7-C18芳烷基；
R2代表氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巯基或C1-C6烷硫基；
Y代表-O-或
Figure GPA00001013811200112
其中R3代表氢或C1-C6烷基；和A由下式表示
Figure GPA00001013811200113
其中：n是1至约4的整数；R4代表氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C7-C18芳烷基
或其药学上可接受的盐。
应该明白的是，当结构式I的R1是氢时，具有由结构式IA表示的互变异构形式的化合物被包括在结构式I的定义范畴内。
Figure GPA00001013811200121
同样地，应该明白的是，结构式IA包括由结构式I表示的互变异构形式，此时R1是氢。
在一个实施方案中，由结构式I代表5-HT3受体激动剂可为N-氧化物衍生物。
在结构式I的另一个实施方案中，Y代表-O-或
Figure GPA00001013811200122
R1代表氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基或C7-C18芳烷基；R2代表氢、C1-C6烷基或卤素；和
A由下式表示
其中：
n是2或3；和R4代表C1-C6烷基。
在具体的实施方案中，5-HT3受体激动剂由结构式I表示，其中R1代表氢或C1-C3烷基；R2代表氢、C1-C3烷基或卤素；R3代表氢；R4代表C1-C3烷基和n是2或3的整数。
在更特别的实施方案中，5-HT3受体激动剂由结构式V表示：
或其药学上可接受的盐。
在再一个实施方案中，由结构式V表示的化合物是N-氧化物衍生物。
在最特别的实施方案中，结构式V化合物在标示星号(*)的手性碳原子具有(R)构型。在结构式V中列出的、在指定的手性碳上具有(R)构型的化合物的化学名是：(R)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4，7-二氢-7-氧代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。当化合物呈现单盐酸盐形式时，已知为MKC-733，Dynogen Development Program 733(DDP733)和普莫曲格(CAS号：194093-42-0)。当结构式V化合物在标示星号(*)的手性碳原子上具有(S)构型时，化学名是(S)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4，7-二氢-7-氧代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。
应该理解，结构式V包括由结构式VA描述的互变异构形式：
Figure GPA00001013811200132
同样地，应该理解，结构式VA包括由结构式V表示的互变异构体形式。
例如，当结构式V的指定的手性碳具有(R)构型时，则化合物称为：(R)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4，7-二氢-7-氧代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，应该明白的是，其包括互变异构形式：(R)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。
同样地，当结构式VA的指定的手性碳具有(R)构型时，则化合物称为：(R)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，应该明白的是，其包括互变异构体形式：(R)-N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4，7-二氢-7-氧代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。
如在本文所使用的，术语“化合物”意欲包括其任何溶剂化物和水合物。因而，应该明白的是，当由名称和结构提及任何化合物时，包括其溶剂化物和水合物。
胃酸抑制剂
胃酸抑制剂是在胃肠道抑制胃酸分泌的药物。用作存在于胃壁细胞表面的组胺、胃泌素或毒蕈碱受体的任何之一的抑制剂(如，拮抗剂)的药物，可抑制胃酸分泌。抑制胃酸分泌的其它药物通过抑制在胃壁细胞发现的酶H+-K+ATP酶，常常被称为质子泵起作用。
组胺受体的拮抗剂常常被称为H2受体拮抗剂，并且包括药物诸如西咪替丁和雷尼替丁。毒蕈碱受体的拮抗剂包括药物，诸如哌仑西平和丙胺太林。胃泌素受体的拮抗剂包括药物诸如丙谷胺。H+-K+ATPase酶系统的抑制剂包括可逆的和不可逆的两种抑制剂，诸如分别为艾美拉唑()和索普拉生或AZD0865。
H+-K+ATP酶(质子泵)抑制剂
H+-K+ATP酶抑制剂是可用于通过抑制胃酶H+-K+ATP酶并因此调节胃液的酸度，来治疗胃肠疾病的化合物。更特别地，这些抑制剂通过特异性抑制存在于胃壁细胞的H+-K+ATP酶，抑制胃酸分泌(酸产生的最终步骤)。H+-K+ATP酶(质子泵)抑制剂能够不可逆地和/或可逆地结合。被称为质子泵抑制剂(PPIs)的药物典型地包括不可逆的抑制剂。被称为酸泵拮抗剂(APAs)的药物典型地包括可逆的抑制剂。
质子泵抑制剂(PPIs)包括苯并咪唑化合物，例如，艾美拉唑(
Figure GPA00001013811200151
)、奥美拉唑(
Figure GPA00001013811200152
和(奥美拉唑与抗酸剂组合的口服混悬剂))、兰索拉唑()、雷贝拉唑(
Figure GPA00001013811200155
Figure GPA00001013811200156
)和泮托拉唑(
Figure GPA00001013811200157
)。这些质子泵抑制剂含位于取代的苯并咪唑和吡啶环之间的亚磺酰基。在中性pH中，艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑在化学上是稳定的、脂溶性的，缺乏抑制活性的弱碱。这些未荷电的弱碱从血液达到壁细胞并弥散进入分泌小管，在那里药物变得质子化，并因此被捕获。质子化物质(species)重排以形成次磺酸和亚磺酰胺，后一物质能够与H+-K+ATP酶的硫氢基相互作用。完全抑制发生在每个酶分子对抑制剂的两个分子。相信质子泵抑制剂的作用的特异性源自：a)H+-K+ATP酶的选择性分布；b)反应性抑制剂的催化产生对于酸性条件的需求；和c)泌酸小管(acidic canuliculi)内质子化药物和阳离子亚磺酰胺的捕获以及与靶酶的接近。古德曼和吉尔曼主编的治疗学的药理学基础(Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版，第901-915页(1996)。
在抑制H+-K+ATP酶方面，酸泵拮抗剂(APAs)不同于PPIs。例如，对于APAs，酸诱导的转化是不必需的，且酶动力学典型地显示可逆地结合至酶。此外，APAs可在给药后比PPIs更快起作用。适宜的APAs包括，但不限于那些在Sachs等的美国专利号6,132,768和美国公布申请号US2004/0058896A1(其各自的内容通过引用结合于本文)中描述的药物。适宜的APAs的实例包括，但不限于YH 1885(Yuhan Co.)；CS-526(Sankyo)；AZD0865(AstraZeneca)；和索普拉生(Altana AG)。
H2受体拮抗剂
H2受体拮抗剂抑制由组胺、其它的H2受体激动剂、胃泌素和在更小的程度上的毒蕈碱型激动剂引发的胃酸分泌。H2受体拮抗剂也抑制基础和夜间酸分泌。
H2受体拮抗剂竞争性抑制组胺与H2受体之间的相互作用。它们是高度选择性的且对于H1受体少有或没有作用。尽管H2受体存在于包括血管和支气管平滑肌的多数组织中，它们似乎在调节生理功能上而不是胃酸分泌方面具有最小作用。H2受体拮抗剂减少分泌的胃液容量和降低其氢离子浓度。然而，尽管它们的良好抗分泌特性，H2受体拮抗剂不无异议地被公认为胃保护剂。H2受体拮抗剂包括尼扎替丁
Figure GPA00001013811200161
雷尼替丁法莫替丁(PEPCID
Figure GPA00001013811200163
)、罗沙替丁(
Figure GPA00001013811200165
或
Figure GPA00001013811200166
)和西咪替丁古德曼和吉尔曼主编的治疗学的药理学基础(Goodman& Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版，第901-915页(1996)。然而，接受H2受体拮抗剂的患者发展为对药物耐受，表现为药物在抑制酸分泌中无效(Fackler等，Gastroenterology，122(3)：625-632(2002))。
给药模式
可将用于本发明的方法的化合物配制适用于口服、透皮、舌下、颊下、胃肠外、直肠、鼻内、支气管内或肺内给药。口服给药是优选的。对于口服给药，化合物可呈片剂或胶囊剂形式，所述片剂或胶囊剂由常规方法，用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂为诸如粘合剂(如，聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土)；崩解剂(如，羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(如，月桂基硫酸钠)。如果需要，可采用适宜的方法和包衣材料对片剂包衣，所述包衣材料为诸如从Colorcon，West Point，PA可获得的
Figure GPA00001013811200168
薄膜包衣系统(如，
Figure GPA00001013811200169
OY型、OY-C型、Organic Enteric OY-P型、Aqueous Enteric OY-A型、OY-PM型和
Figure GPA00001013811200171
White、32K18400)。
在具体的实施方案中，口服形式是含DDP733和非活性成分甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉和硬脂酸镁的片剂，其用
Figure GPA00001013811200172
薄膜包衣料包衣。例如，0.5mg剂量的DDP733可包含：0.5mg的DDP733；甘露醇89.9mg；玉米淀粉24.7mg；微晶纤维素6.8mg；胶态二氧化硅0.7mg；聚乙烯吡咯烷酮2.7mg；滑石粉0.7mg；硬脂酸镁4.0mg；和Opadry white32K184006.5mg(片芯总量＝130.0mg；包衣后的总量136.5mg)。
适用于口服给药的液体制剂可呈现溶液剂、糖浆剂或悬浮剂的形式。可采用常规方法，用药学上可接受的添加剂制备液体制剂，所述添加剂为诸如助悬剂(如，山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水溶媒(如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(如，对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于颊下给药，用于本发明的方法的化合物可呈现以常规方法配制的片剂或菱形锭剂的形式。
对于胃肠外给药，可将用于本发明的方法的化合物配制用于注射或输注，例如，静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或用于以大剂量和/或持续输注给药。可使用在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，其任选含其它配方剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
对于直肠给药给药，用于本发明的方法的化合物可呈现栓剂或灌肠剂的形式。
对于舌下给药，可采用常规方法配制片剂。
对于鼻内、支气管内或肺内给药，可使用常规的制剂。
再有，可将用于本发明的方法的化合物配制成缓释制剂。例如，可用对活性剂化合物提供缓释和/或控释特性的适宜的聚合物或疏水材料，配制本化合物。照此，可以微粒形式，例如，通过注射，或以糯米纸囊剂或圆片(discs)的形式通过植入，给予用于本发明的方法的化合物。
共同给药
另外的治疗剂可用于治疗GERD的方法和在本文描述的本发明组合物中。适宜用于本发明的另外的治疗剂包括，但不限于酸抑制剂(如，质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和酸泵拮抗剂)和酸中和剂，诸如抗酸剂，例如，
Figure GPA00001013811200181
和
Figure GPA00001013811200182
一般地，另外的治疗剂应该是用于治疗GERD的药物。优选地，另外的治疗剂不降低初始给药的治疗效应和/或加强初始给药的治疗效应。另外的治疗剂(如，胃酸抑制剂，诸如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或酸泵拮抗剂)的治疗有效量将取决于患者的年龄、性别和体重、患者的当前医疗状况。熟练的技术人员依据这些和其它因素应该能够确定适当的剂量。当另外的治疗剂是被认可的药物时，可使用通常推荐的剂量。
当本发明的方法包括共同给药时，共同给药指的是给予第一个量的结构式I化合物或其药学上可接受的盐(如，DDP733)和第二个量的另外的治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂是胃酸抑制剂(如，质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或酸泵拮抗剂)。
共同给药包括以基本上是同时的方式给予第一个量的式I化合物(如，DDP733)和另外的治疗剂，例如在具有第一个和第二个量的固定比率的单一的药用组合物，例如，胶囊剂或片剂中，或各自在多重的、分散的胶囊剂或片剂中。此外，这样的共同给药也包括各个化合物以任一顺序的序贯方式的应用。当共同给药包括分开给予第一个量的式I化合物或其药学上可接受的盐(如，DDP733)和第二个量的另外的治疗剂(如，胃酸抑制剂，诸如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或酸泵拮抗剂)时，充分及时地给予所述化合物以实现理想的治疗效应。例如，可导致理想的治疗效应的每次给药之间的时间段的范围可以在从数分钟至数小时之间，并且可在考虑了各化合物的特性，诸如效能、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性后确定。
在具体的实施方案中，当共同给药包括口服给予在单一组合物中的第一个量的式I化合物(如，DDP733)和第二个量的胃酸抑制剂时，胃酸抑制剂首先释放，随后是式I化合物。药物的释放可发生在胃、十二指肠或两者。例如，可配制单一口服组合物，这样式I化合物(如，DDP733)和胃酸抑制剂在胃、十二指肠或两者中释放。此外，可配制该组合物以首先释放胃酸抑制剂，随后是式I化合物(如，DDP733)。采用任何适宜的制剂技术，诸如在上面描述的那些，药物的交错释放可在单一组合物中实现。例如，多种包衣厚度和/或不同包衣剂可提供从单一组合物中交错释放各药物，并在上胃肠道的需要的位置释放。在具体的实施方案中，可制备具有两个部分的单一组合物。部分1可为胃酸抑制剂，而部分2可为式I化合物(如，DDP733)。在给药后的第一个步骤，单一组合物分成各个部分。部分1可开始立即释放，而部分2可配制成立即释放、稍后释放，或既立即释放又稍后释放(交错释放)。
当共同给药包括或者同时或者序贯给予作为分开的组合物的式I和胃酸抑制剂时，可配制分开的组合物以实现需要的释放模式。例如，可配制分开的组合物以主要在十二指肠而不是在酸性环境的胃中释放。此外，考虑到分开的组合物的给药之间的时间差，可配制分开的组合物，这样先释放胃酸抑制剂，随后释放式I化合物。可利用多种制剂技术，诸如胃潴留技术、包衣技术和使用适宜的赋形剂和/或载体以达到需要的释放。
给药
有效量的式I化合物(如，DDP733)可为范围从约一至约三个日剂量(如，两个或三个日剂量)的化合物，其中剂量从约0.2mg至约0.5mg(如，约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg或约0.5mg)。可以在一天24小时中的相等的时间间隔(如，一天3次，每8小时一次)或在一天24小时中的变化的间隔，给予式I化合物(如，DDP733)的剂量。
当使用单一剂量时，可与患者的早餐时间一致、与患者的中餐时间一致或与患者的就寝时间一致地给予单一剂量。在具体的实施方案中，单一剂量的给药与患者的就寝时间一致。在更特别的实施方案中，与酸抑制剂(如，质子泵抑制剂)一起共同给予单一剂量。在还一个实施方案中，与从约0.2mg至约0.5mg(如，0.5mg)的单一剂量一起共同给予酸抑制剂(如，质子泵抑制剂)。在具体的实施方案中，与从约0.2mg至约0.5mg(如，0.5mg)的单一剂量一起共同给予酸抑制剂(如，质子泵抑制剂)，给药与患者的就寝时间一致(即，该天患者的最后一餐与患者的就寝时间之间的期间)。在特别的实施方案中，质子泵抑制剂可选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
当使用多重剂量时，给药为每天两次或三次，每次给予从约0.2mg至约0.5mg。在特别的实施方案中，约0.5mg的量为一天给药三次，每天总量为1.5mg。在更特别的实施方案中，一天三次给药与患者的早餐时间一致、与患者的中餐时间一致和与患者的就寝时间一致。在还一个实施方案中，质子泵抑制剂(PPI)与三个剂量中的一个或多个共同给予。在特别的实施方案中，质子泵抑制剂可选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
与患者的早餐或中餐时间一致包括在开始用餐前最多至两个小时或用餐结束后最多两个小时。与患者的就寝时间一致包括在该天患者的最后一餐后至患者的就寝时间之间的期间。
可以单位剂型配制用于本发明的方法的化合物。术语“单位剂型”指的是物理上不连续的单位，适宜作为用于正在被治疗的患者的单位剂量，其各单位含经计算以产生所需治疗效应的预定量的活性物质，任选与适宜的药用载体结合。单位剂型可为用于单一日剂量或多次日剂量(如，每天约2或3次)中的一次。当使用多次日剂量时，每次给药的单位剂型可为相同或不同的。
对于式I化合物，各个剂量典型地可含从约0.2mg至约0.5mg。在优选的实施方案中，式I化合物为DDP733并以在单一剂量中或在2或3个剂量中的约0.2mg至约0.5mg(如，0.5mg)的单位剂型存在。
应该明白的是，GERD与GORD(胃-食道返流疾病)是同义词。
患者，如在本文所使用的，指动物，诸如哺乳动物，包括，但不限于灵长类(如，人)、牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其它的牛、羊、马、犬、猫科动物、啮齿动物或鼠科动物类。在具体的实施方案中，患者是人。
如在本文所使用的，治疗和处理指减少与GERD关联的至少一种症状。例如，患者可经历减少胃灼热、酸味、反胃、吞咽困难、吞咽痛、出血、反酸水(water brash)、食道侵蚀、食道梗阻和呼吸系统表现，诸如哮喘、复发性肺炎、咳嗽、间歇性喘鸣、耳痛、声嘶、喉炎和咽炎中的一种或多种症状。
如在本文所使用的，有效量指的是足以引起需要的生物学反应的量。在本发明中，需要的生物学反应是减少(完全或部分)与GERD关联的症状中至少一种症状。如同使用任何治疗，对多重症状紊乱，例如，GERD的具体的治疗，有利的是，治疗患者经历的许多紊乱相关症状是有利的。
本发明还包括用于治疗GERD，尤其是n-GERD的药剂盒。该药剂盒包括从约一个至约三个剂量的式I化合物，其中各剂量为从约0.2mg至约0.5mg，以及用于依据本发明的方法给予化合物的使用说明插页。在具体的实施方案中，式I化合物是DDP733。在最特别的实施方案中，该药剂盒提供约0.5mg的DDP733的剂量并且用于单一日剂量。
如在本文所使用的，术语药学上可接受的盐指的是所给予的、由以下药学上可接受的无毒酸(包括其无机酸和有机酸)制备的化合物的盐。这样的无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自，例如，有机酸的脂肪族酸、芳族酸、羧酸和磺酸类，这样的酸的实例为甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、葡糖酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、羟基乙酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、褐藻酸、半乳糖醛酸等。
临床试验
本文报告的临床试验是1b期，随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究。在本研究中，给予28个健康志愿者DDP733(0.5、0.8和1.4mg)的剂量和安慰剂，然后给予致返流膳食(refluxogenic meal)。在完成致返流膳食后两个小时期间，采用食道内阻抗检测返流事件。
临床试验的结果显示，与安慰剂相比，DDP733的0.5mg的剂量在减少主要临床终点的返流事件数目方面，达到统计上的显著性。附图显示，与安慰剂相比，接受0.5mg DDP733的患者的返流事件减少40％。与安慰剂相比，0.8和1.4mg剂量在返流事件的数目上不显示具统计上的显著性减少(图)。
基于Coleman等的工作(Coleman，N.S.等.新的5-HT3受体激动剂MKC-733对人胃肠道上段运动性的作用(Effect of a Novel 5-HT3Receptor Agonist MKC-733 on Upper Gastrointestinal Motility inHumans)Aliment Pharmacol Ther 2003；18(10)：1039-1048)，在0.5mg剂量达到的显著效应是意想不到的。更特别地，Coleman等报告DDP733在4.0mg剂量延迟胃排空和使胃底松弛(两者均为在GERD的治疗中是不期望的效应)，但是显示在0.2mg和1.0mg剂量对胃底或增加胃排空无显著作用(胃排空增加在GERD的治疗中是期望的效应)。照此，汇总文献应该可以期望，对于GERD的治疗，适宜的剂量范围应该大于每剂量1.0mg(为了达到使胃排空增加)和小于每剂量4.0mg(以避免胃底松弛和延迟胃排空)。然而，本发明的发明人已经发现，剂量显著小于在文献中报告的对胃排空或胃底松弛无显著效应的剂量，基于其能够减少返流事件的数目，特别用于GERD的治疗。
研究细节
-1b期，随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究。
-28位健康志愿者
-三个研究周期：访问总数＝4
(1)十天筛选(2次访问)；
(2)两周的治疗周期(第1-14天)(2次访问：第1天，是第2次筛选访问的同一天，和第8天)；和
(3)研究周期结束的一天(1次访问)。
第1天将患者随机分配至治疗组(筛选周期的第2次访问的同一天)。对于完成的研究，将各患者以随机序列暴露于DDP733的一个剂量水平(即，0.5mg、0.8mg和1.4mg)和暴露于安慰剂中，以完成约一周的给药，各自有两个给药方案(DDP733和安慰剂)。六个治疗顺序为：
  治疗顺序   给药周期1(第1-6天*)   给药周期2(第8-13天*)
  1   安慰剂   0.5mg DDP733
  2   0.5mg DDP733   安慰剂
  3   安慰剂   0.8mg DDP733
  4   0.8mg DDP733   安慰剂
  治疗顺序   给药周期1(第1-6天*)   给药周期2(第8-13天*)
  5   安慰剂   1.4mg DDP733
  6   1.4mg DDP733   安慰剂
*第7天和第14天没有给药
例如，在研究中，有7位患者接受0.5mg剂量的DDP733。在第1个给药周期的开始，在0.5mg组的3个患接受安慰剂，而4位患者接受0.5mg的药物。然后在第2个给药周期的开始，对已经接受药物的3位患者给予安慰剂，而起先接受安慰剂的4位患者给予药物。将同样的随机方法应用于0.8mg组(14位患者)和1.4mg组(7位患者)。
随机分组后，患者接受第一个剂量的研究药物(第1天)。在监测下给予药物，然后通过测压法以评估患者的LES位置和压力，并且通过多通道腔内阻抗(impedance)技术和pH(MII-pH)方法，以检测摄入致返流膳食(香肠和蛋早餐三明治以及一杯8盎斯的咖啡)后的返流事件的数目来评价患者。检测的剂量仅是在试验的最初这天(第1天)的给药剂量。患者继续给药另外五天，然后在第8天返回进入下一访问前有一天没有研究药物。在治疗周期的第8天(即，第二个给药周期的第一天)实施同样的过程。
以上描述的、以评估在第1天和第8天的药物动力学终点的方法的概要阐明如下：
-禁食8小时
-研究药物给药；
-测压法：标准恢复健康和食道下端括约肌的定位(给予研究药物后45分钟)；
-测量静息LESP 15分钟(从给予研究药物后的45分钟至60分钟)；
-去除测压法用的导管和插入MII-pH探针(给予研究药物后一个小时)；
-致返流膳食；
-MII/pH检测2小时(完成饮食后5分钟开始)。
除了评估LESP和返流事件的数目，也在第1天和第8天对患者进行评价，以确定以下症状的发生频率：与致返流膳食相关的胃灼热；反胃；和酸味。
在第一个给药周期的第2-6天和第二个给药周期的第8-13天，于早餐、中餐和晚餐前的0.5至1小时，患者自我给药三个剂量的研究药物。在第7天(第二次评估前的那天)不服用药物，以冲洗一周的治疗。
研究目标：
-描绘DDP733对食道-相关药物动力学测量的效应的特征，包括志愿者摄入致返流膳食后的返流事件、食道下端括约肌压力和特异性症状(胃灼热、泛吐酸水、酸味)中的变化。
-描绘在志愿者中DDP733的安全性和耐受性的特征。
临床终点检测：
-主要的：减少在刺激性方法(致返流膳食后)期间的食道返流，如由MII-pH检测的，；
-次要的：(a)改变与摄入致返流膳食关联的返流相关性症状(胃灼热、反胃、酸味)；和
(b)改变食道下端括约肌压力；
结果：
附图显示，与安慰剂相比，DDP733的0.5mg的剂量对返流事件数目减少的主要临床终点达到统计上的显著性(p＝0.0313)。显著地，该返流事件的约40％减少在临床上是有意义的。0.8mg和1.4mg的剂量，与安慰剂相比，没有显示返流事件数目的具有统计学上意义的显著减少。采用Wilcoxon符号秩检验(Wilcoxon signed-rank test)对配对数据进行统计学分析。
对于LESP和返流相关症状的次要的终点，在接受DDP733(0.5mg、0.8mg和1.4mg)的治疗组与安慰剂之间没有统计学意义上的显著性差异。
安全性检测：
安全性检测包括监测生命体征和不良事件、临床实验室检验和心电图(ECGs)表现。DDP733在所有剂量上是安全的并且耐受良好。没有导致停药的显著的不良事件(SAEs)报告和不良事件(AEs)。
药物相关不良事件(恶心、呕吐、搔痒症、皮疹、斑疹、潮红/潮热和腹痛/不适)都为温和的/中等的，1-5天内消除且不需要药物。没有观察到肝脏或心脏异常。
虽然参考其作为实例的实施方案而特别清楚地描述了本发明，本领域技术人员应该明白，可进行形式和细节上的多种变化，而不背离包括在附属权利要求书中的本发明的范围。

Claims (36)

1.一种在有需要的病人中治疗GERD的方法，所述方法包括口服给予所述患者有效量的、由以下结构所代表的化合物：
Figure FPA00001013811100011
或其药学上可接受的盐，其中所述有效量为化合物的从约一个至约三个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。
2.权利要求1的方法，其中所述患者罹患n-GERD。
3.权利要求1或2的方法，其中星号标示的碳原子呈(R)构型。
4.权利要求3的方法，其中所述化合物呈单盐酸盐的形式。
5.权利要求1或2的方法，其中所述化合物以单次日剂量给予。
6.权利要求5的方法，其中的剂量为约0.5mg。
7.权利要求6的方法，其中的单次剂量的给药与患者的就寝时间一致。
8.权利要求6的方法，其还包括共同给予质子泵抑制剂。
9.权利要求8的方法，其中所述质子泵抑制剂选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
10.权利要求1或2的方法，其中的化合物一天给药两次。
11.权利要求10的方法，其中的剂量为约0.5mg。
12.权利要求11的方法，其还包括共同给予质子泵抑制剂。
13.权利要求12的方法，其中所述质子泵抑制剂选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
14.权利要求1或2的方法，其中的化合物一天给药三次。
15.权利要求14的方法，其中的剂量为约0.5mg。
16.权利要求15的方法，其中的化合物给药与患者的早餐、中餐和就寝时间一致。
17.权利要求15的方法，其还包括共同给予质子泵抑制剂。
18.权利要求17的方法，其中的质子泵抑制剂选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
19.一种在有需要的病人中治疗GERD的方法，所述方法包括口服给予所述患者有效量的DDP-733，其中的有效量是DDP-733的一个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。
20.权利要求19的方法，其中的患者罹患n-GERD。
21.权利要求19或20的方法，其中单次日剂量为约0.5mg。
22.权利要求21的方法，其中单次剂量的给药与患者的就寝时间一致。
23.权利要求22的方法，其还包括共同给予质子泵抑制剂。
24.权利要求23的方法，其中所述质子泵抑制剂选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
25.一种在有需要的人中治疗GERD的方法，所述方法包括口服给予所述患者有效量的DDP-733，其中的有效量为DDP-733的两个或三个日剂量，且剂量为从约0.2mg至约0.5mg。
26.权利要求25的方法，其中的化合物以两个日剂量给予。
27.权利要求26的方法，其还包括共同给予质子泵抑制剂。
28.权利要求27的方法，其中所述质子泵抑制剂选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
29.权利要求25的方法，其中的化合物一天给药三次。
30.权利要求29的方法，其中的化合物的给药与患者的早餐、中餐和就寝时间一致。
31.权利要求30的方法，其还包括共同给予质子泵抑制剂。
32.权利要求31的方法，其中所述质子泵抑制剂选自：艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。
33.一种在有需要的病人中治疗n-GERD的方法，所述方法包括口服给予患者有效量的DDP-733和质子泵抑制剂，其中0.5mg的DDP-733和质子泵抑制剂存在于单一组合物中。
34.权利要求33的方法，其中的单一组合物包括两个截然不同的部分，其中第一个部分含约0.5mg DDP733和第二个部分含质子泵抑制剂。
35.权利要求34的方法，其中第二个部分被配制为立即释放的形式。
36.权利要求35的方法，其中第一个部分被配制为提供立即释放和延迟释放两种形式。
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