CN101863889A - 左亚叶酸钙的纯化方法 - Google Patents
左亚叶酸钙的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101863889A CN101863889A CN200910082212A CN200910082212A CN101863889A CN 101863889 A CN101863889 A CN 101863889A CN 200910082212 A CN200910082212 A CN 200910082212A CN 200910082212 A CN200910082212 A CN 200910082212A CN 101863889 A CN101863889 A CN 101863889A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- calcium levofolinate
- ethanol
- levofolinate
- acid
- purification process
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 title claims abstract description 48
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000001334 megalocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
左亚叶酸钙的纯化方法，将左亚叶酸钙粗品加入纯化水中，溶解；用酸调PH至6.0～7.5后，加入乙醇，过滤，滤液中再加入乙醇搅拌后结晶。用本发明的方法，仅进行一次重结晶，即可达到左亚叶酸钙的欧洲药典标准。
Description
技术领域：
本发明涉及左亚叶酸钙的纯化方法。
背景技术：
左亚叶酸钙作为药物主要用于治疗巨红细胞叶酸贫血症，作为解毒药主要用于提高叶酸拮抗物的耐药力，是肿瘤治疗中用途广泛的辅助药物。
合成左亚叶酸钙只能得到左亚叶酸钙的粗品，必须纯化后方可药用。
左亚叶酸钙是手性化合物，其纯化具有一定难度，现有技术的纯化方法均存在许多不足。
如US5710271，制备左亚叶酸钙是用四氢叶酸氯化环合物在有机胺等碱存在下水解，再用大量二氯化钙置换有机胺。最后，经水重结晶得到产物。但本发明人在研究中发现按该专利方法得到的产物中，有机残留和无机残渣等杂质较多，难以达到药用要求，如不能达到欧洲药典的要求。
另外，中国专利CN1456561提到用水对左亚叶酸或钙盐进行重结晶，该方法需进行1～3次，但并未公开详细的重结晶方法。
发明内容：
本发明的目的是提供一种左亚叶酸钙的纯化方法，以得到药用要求的左亚叶酸钙。具体目标是通过一次重结晶，即达到左亚叶酸钙的欧洲药典标准。
本发明的纯化方法步骤如下：
①将左亚叶酸钙粗品加入纯化水中，溶解；
②用酸调PH至6.0～7.5后，加入乙醇，过滤，收集滤液；
③在滤液中再加入乙醇搅拌后，放置结晶。
所得到的结晶即左亚叶酸钙的纯化产物。
在上述步骤①中，左亚叶酸钙粗品与纯化水的用量比为1∶20～32(W/W)；另外，也可以根据情况加入适量活性炭，如加入左亚叶酸钙处理量的5％～20％(W/W)的活性炭。
在上述步骤②中，所述酸可以用常用的无机酸，如盐酸；乙醇的用量与左亚叶酸钙的投料量的比例为4～8∶1(W/W)。
在上述步骤③中，乙醇的用量与左亚叶酸钙的投料量的比例为30～50∶1(W/W)；所得到的结晶的后处理方法可按制药行业的常规方法进行，如滤出固体、洗涤、烘干或晾干等。
经按EP5.6版标准检验，用本方法制备的左亚叶酸钙纯化产物符合相应药用标准。
本方法操作可控，方便，收率高而稳定，手性含量检测合格，适合工业化生产。
具体实施方式：
下面实施例为本发明的方法举例详述，但不以任何方式限制本发明的范围。
说明：
1、实施例中左亚叶酸钙含量和手性的检测方法按EP5.6版标准执行
(1)左亚叶酸钙含量的测定
检测仪器：Waters2695-2487；
色谱柱：十八烷基硅烷(150mm×4.6mm 5μm)；
检测波长：254nm；
流动相：乙腈-10％四丁基氢氧化铵-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(160∶20∶820)(用磷酸调PH为6.8±0.2)；
柱温：35℃。
(2)左亚叶酸钙手性含量的测定
检测仪器：Waters2695-2487；
色谱柱：大环糖肽替考拉宁(TEIcoplanin)键合硅胶为填充剂(Chirobotic T 250mm×4.6mm 5μm)；
检测波长：289nm；
流动相：甲醇-1％冰醋酸(用三乙胺调PH为4.5)(45∶55)；
柱温：35℃；
2、左亚叶酸钙粗品用US5446156方法获得。
实施例1
在10L三口瓶中加入蒸馏水9.0kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70℃(70-75℃)，投入左亚叶酸钙粗品313g(HPLC91.55％，λ＝254nm)，当固体物完全溶解后加入活性碳20g，降温到25℃，用稀盐酸调节PH值6.0，然后加入乙醇2.1kg，继续降温到18-20℃，减压过滤，然后往滤液中加入乙醇14.7kg。搅拌均匀后室温(10-25℃)静置12-15小时。过滤，滤饼用300ml蒸馏水和700ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1.2kg洗，再用适量乙醚洗两次，50℃减压干燥8小时，得145g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量99.2％(药典标准97.0～102％)，右亚叶酸钙含量0.30％(药典标准≤0.5％)，其余项目均符合欧洲药典标准。
实施例2
在10L三口瓶中加入蒸馏水7.8kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70℃(70-75℃)，投入左亚叶酸钙粗品313g(HPLC91.55％，λ＝254nm)，降温到25℃，用稀盐酸调节PH值7.1，然后加入乙醇1.4kg，继续降温到18-20℃，减压过滤，然后往滤液中加入乙醇11.0kg。搅拌均匀后室温(10-25℃)静置12-15小时。过滤，滤饼用300ml蒸馏水和700ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1.2kg洗，再用适量乙醚洗两次，50℃减压干燥8小时，得137g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量98.6％，右亚叶酸钙含量0.32％，全检质量符合欧洲药典标准。
实施例3
在20L三口瓶中加入蒸馏水10.0kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70℃(70-75℃)，投入左亚叶酸钙粗品313g(HPLC91.55％，λ＝254nm)，当固体物完全溶解后加入活性碳60g，降温到25℃，用稀盐酸调节PH值6.5，然后加入乙醇2.3kg，继续降温到1820℃，减压过滤，然后往滤液中加入乙醇15.1kg。搅拌均匀后室温(10-25℃)静置12-15小时。过滤，滤饼用300ml蒸馏水和700ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1.2kg洗，再用适量乙醚洗两次，50℃减压干燥8小时，得146g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量99.4％，右亚叶酸钙含量0.30％，全检质量符合欧洲药典标准。
实施例4
在20L三口瓶中加入蒸馏水6.6kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70℃(70-75℃)，投入左亚叶酸钙粗品295g(HPLC94.35％，λ＝254nm)，降温到25℃，用稀盐酸调节PH值6.2，然后加入乙醇1.92kg，继续降温到18-20℃，减压过滤，然后往滤液中加入乙醇11.8kg。搅拌均匀后室温(10-25℃)静置12-15小时。过滤，滤饼用250ml蒸馏水和600ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1.2kg洗，再用适量乙醚洗两次，50℃减压干燥8小时，得133g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量99.3％，右亚叶酸钙含量0.35％，全检质量符合欧洲药典标准。
Claims (5)
1.左亚叶酸钙的纯化方法，步骤如下：
①将左亚叶酸钙粗品加入纯化水中，溶解；
②用酸调PH至6.0～7.5后，加入乙醇，过滤，收集滤液；
③在滤液中再加入乙醇搅拌后，放置结晶。
2.权利要求1所述的左亚叶酸钙的纯化方法，所述左亚叶酸钙粗品与纯化水的用量比为1∶20～32(W/W)；所述酸是无机酸；步骤②中乙醇的用量与左亚叶酸钙投料量的比例为4～8∶1(W/W)。
3.权利要求2所述的左亚叶酸钙的纯化方法，所述无机酸是盐酸。
4.权利要求1所述的左亚叶酸钙的纯化方法，步骤③中乙醇的用量与左亚叶酸钙粗品的投料量的比例为30～50∶1(W/W)。
5.权利要求1～5中任一所述的左亚叶酸钙的纯化方法，步骤①还包括加入左亚叶酸钙粗品投料量的5％～20％(W/W)的活性炭。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910082212 CN101863889B (zh) | 2009-04-20 | 2009-04-20 | 左亚叶酸钙的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910082212 CN101863889B (zh) | 2009-04-20 | 2009-04-20 | 左亚叶酸钙的纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101863889A true CN101863889A (zh) | 2010-10-20 |
| CN101863889B CN101863889B (zh) | 2013-07-03 |
Family
ID=42955846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910082212 Expired - Fee Related CN101863889B (zh) | 2009-04-20 | 2009-04-20 | 左亚叶酸钙的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101863889B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5134235A (en) * | 1987-05-15 | 1992-07-28 | Eprova A.G. | Process for separating folinic acid |
| CN1401647A (zh) * | 2002-09-13 | 2003-03-12 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高比旋度的左旋亚叶酸钙及拆分方法 |
| CN101407518A (zh) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | 南京莱尔生物化工有限公司 | (6r,s)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法 |
-
2009
- 2009-04-20 CN CN 200910082212 patent/CN101863889B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5134235A (en) * | 1987-05-15 | 1992-07-28 | Eprova A.G. | Process for separating folinic acid |
| CN1401647A (zh) * | 2002-09-13 | 2003-03-12 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高比旋度的左旋亚叶酸钙及拆分方法 |
| CN101407518A (zh) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | 南京莱尔生物化工有限公司 | (6r,s)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101863889B (zh) | 2013-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101486669B (zh) | 一种合成牛磺酸的方法 | |
| CN110627925B (zh) | 一种精制舒更葡糖钠的方法 | |
| JP2019520460A (ja) | スガマデックスの製造及び純化方法 | |
| CN102477059B (zh) | 一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法 | |
| CN103204823B (zh) | 一种1,2-苯并异噻唑-3-酮的提纯方法 | |
| KR102077838B1 (ko) | 페라미비르 삼수화물의 신규한 제조 방법 및 이의 수계 건조 | |
| CN109293679A (zh) | 一种头孢唑林乙酰氧基类似物的制备方法 | |
| CN104557735A (zh) | 一种高纯度磺胺多辛的制备方法 | |
| CN102234313B (zh) | 一种匹多莫德的合成方法 | |
| CN103435567B (zh) | 缬沙坦的精制方法 | |
| CN112441952A (zh) | 一种大麻二酚-3-磺酸及其制备方法和应用、大麻二酚衍生物 | |
| CN109422642B (zh) | 苯甲酸的精制方法、药用级苯甲酸钠的生产方法和设备 | |
| CN111718329A (zh) | 一种德拉沙星杂质iv及产品精制方法 | |
| CN101863889B (zh) | 左亚叶酸钙的纯化方法 | |
| CN103880863B (zh) | 一种氨苄西林钠的制备方法 | |
| CN104788429B (zh) | 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法 | |
| CN104803972A (zh) | 3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN102557980B (zh) | 结晶制备高纯辣椒碱单体的方法 | |
| CN102432516B (zh) | 奥拉西坦的精制方法 | |
| CN101781350B (zh) | 一种用混合溶剂纯化熊去氧胆酸的方法 | |
| CN104262361B (zh) | 一种头孢替唑钠的制备工艺 | |
| CN105777738A (zh) | 一种利伐沙班原料药及其制备方法 | |
| CN111548310B (zh) | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 | |
| CN104557689A (zh) | 制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的方法 | |
| CN110563715A (zh) | 咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130703 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |