CN101851245B - 茼蒿素类化合物及其合成方法与应用 - Google Patents

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CN101851245B CN2010101967409A CN201010196740A CN101851245B CN 101851245 B CN101851245 B CN 101851245B CN 2010101967409 A CN2010101967409 A CN 2010101967409A CN 201010196740 A CN201010196740 A CN 201010196740A CN 101851245 B CN101851245 B CN 101851245B
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Abstract

本发明茼蒿素类化合物及其合成方法与应用，该化合物具有烯醇醚-螺环缩酮-缩醛和不饱和侧链。该化合物是茼蒿素类化合物，具有如下结构式：
Figure DSA00000157886600011
结构式中环外双键可为顺式或反式；Ar＝C2-14的不饱和烃基，R1＝甲基或C2-14的不饱和烃基。该化合物具有适合工业化生产的简便方法和明显的昆虫拒食活性。

Description

茼蒿素类化合物及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及茼蒿素类化合物；特别是涉及茼蒿素类化合物及其合成方法与应用。该化合物具有烯醇醚-螺环缩酮-缩醛和不饱和侧链的螺环化合物，其合成方法以路易斯酸为催化剂，该化合物作为昆虫拒食活性农药合成的应用。
背景技术
据有关资料统计，世界范围内每年用于农药化学方面的投资超过了四十亿美元，而其中一半以上的费用用于杀虫剂，但每年仍有15％左右的农作物因病虫害而白白流失，由此造成的影响在发展中国家尤其严重。当今世界人口的增长与粮食紧缺的矛盾越来越突出，如何防止病虫害，增加农作物的产量是目前急需解决的问题。这个问题的解决只有依靠科技进步，当然不仅是农业科技的进步，还有化学领域的科技进步。当前农作物的防护手段主要依赖于广谱化学杀虫剂的应用，这些化合物尽管非常实用有效，可其存在的缺点同样显而易见；首先因为这些化合物在杀虫时很少具有选择性，常常在杀死害虫的同时，害虫的天敌也难逃厄运，而害虫在产生抗药性后，则需要加大杀虫剂的剂量才能达到灭害的目的，如此恶性循环的后果是生态环境的破坏。其次合成农药一般很难分解，也很难被农作物吸收代谢，残留在的农药长期滞留在农产品上，对人体、牲畜、环境造成了很大的危害。为了解决这些问题，根据自然界中各种植物向我们展示的多姿多彩的病虫害防治手段——昆虫拒食剂。
茼蒿又名蓬蒿，为菊科菊属植物，在江南地区为春秋两季常见蔬菜，因茼蒿有独特香味而免受昆虫侵袭。Z.H.Wu，J.C.Li，Y.Z.Chen，A.J.Yu，Z.R.Feng，J.Shen，Y.L.Wu，P.F.Guo，Y.L.Wang，Natural Product R&D公开了剖析茼蒿素精油成分而分离出的一种具有明显拒食活性的化合物——茼蒿素：1-Z和1-E，即一个结构独特的带有一个长链共轭炔烃支链的螺环缩酮烯醇醚化合物。可单纯从茼蒿中分离出茼蒿素活性成分是难以满足要求的，况且在分离过程中，其活性组分易变，试图通过合成类似化合物，进一步改进其活性，中国发明专利ZL93112444.1“茼蒿素类新化合物”公开了茼蒿素类新化合物，具有下列化学式A或B：
Figure GSB00000665424600011
A呋喃式茼蒿素类似物        B螺环式茼蒿素类似物
该茼蒿素类化合物的合成方法系采用价廉易得的糠醛作原料，按Org.Syn.Coll.425中的方法制备呋喃丙烯酸，再用Raney镍还原得到呋喃丙酸，经氢化铝锂还原得呋喃丙醇，继与丁基锂作用得5-位锂化合物，在同一反应瓶中与不饱和醛反应得到。
中国发明专利ZL97106696.5“一种茼蒿素类化合物的制备方法极其用途”公开了另一类新的茼蒿素类化合物，即具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物：
Figure GSB00000665424600012
并提供了制备该类化合物的几种合成方法：
(1)、呋喃丙醇或丁醇与丁基锂及不饱和醛或酮反应得得呋喃二醇化合物。
(2)、呋喃丙醇或丁醇用乙酰基保护得到乙酰化合物，经Vilsmier-Hack反应获2-甲醛的呋喃乙酰化合物，与炔基负离子反应后，再脱乙酰基得呋喃二醇化合物。
(3)、将上述(1)、(2)的二醇化合物在溶剂中和室温或回流温度下用质子酸、硅胶、离子交换树脂或路易斯酸催化脱水发生环化反应。
(4)、将(3)产物用Pa-C催化下通氢气。
但是由于该方法中中间体-呋喃二醇化合物的合成须通过锂试剂反应获得，这样导致成本过高而难以工业化生产。为了降低成本，避免使用锂试剂。
发明内容
本发明的目的就是克服现有技术存在的问题，提供一种可以实现工业化生产的，成本较低的含有烯醇醚-螺环缩酮-缩醛类结构特征且含有不饱和侧链的茼蒿素类似物。
本发明的另一目的是提供制备上述茼蒿素类化合物的方法。
本发明的目的还提供这类化合物的用途。
本发明的茼蒿素类化合物具有如下结构式：
Figure GSB00000665424600021
结构式中环外双键可为顺式或反式；Ar＝C2-18不饱和烃基、
Figure GSB00000665424600022
和R1＝C1-14的烷基或C2-14的不饱和烃基；X＝-CH2-或-CH2CH2-；其中不饱和键烃基为含卤素的苯基、Ph、PhZ、PhW、PhC≡C、ZPhC≡C、WPhC≡C、PhC≡C-C≡C、ZPhC≡C-C≡C、WPhC≡C-C≡C、萘、ZPhW或R2C≡C，R2＝C3-14的烷基或C3-14的不饱和烃基，其中Z或W＝H、推电子基团或吸电子基团，所述的推电子基团为HO、CH3O、OC2H5Cl或Br，吸电子基团是NO2、CN或CF3。
上述各种具体的物质都含有烯醇醚-螺环缩酮-缩醛这样一个共同的特定结构。该结构与现有文献和专利所报道的螺环缩酮-烯醇醚类化合物相比，多引入了一个缩醛结构片段，药理上多了一个与生物体相关蛋白作用的位点，提高了其拒食活性。
本发明可以以下化合物为例：
Figure GSB00000665424600024
Figure GSB00000665424600031
本发明的化合物可以进一步描述为有以下结构的化合物：
Figure GSB00000665424600041
Figure GSB00000665424600051
本发明提供一种极为简便的合成方法。现有的螺环缩酮-烯醇醚类化合物合成方法是以呋喃二醇在酸性条件下发生分子内脱水为关键步骤，本发明烯醇醚-螺环缩酮-缩醛类化合物合成方法是以呋喃丙醛醚在酸性条件发生缩醛化为关键步骤合成得到。
本发明的的茼蒿素类化合物的制备方法，可以用下述两条路线制得：
第一条路线：
Figure GSB00000665424600052
本合成方法从呋喃衍生物出发，与芳基甲醛加成，再上烷基保护，脱硅保护，氧化，关环得目标产物。其中，Ar为
Figure GSB00000665424600053
或
Figure GSB00000665424600054
或者是Ar为C2～C18不饱和烃基；R1＝H、C1-14的烷基或C2-14的不饱和烃基；X＝-CH2-或-CH2CH2-；Ar与R1中的不饱和烃基均为含卤素的苯基、Ph、PhZ、PhW、PhC≡C、ZPhC≡C、WPhC≡C、PhC≡C-C≡C、ZPhC≡C-C≡C、WPhC≡C-C≡C、萘、ZPhW或R2C≡C，R2＝C3-14的烷基或C3-14的不饱和烃基，所述Z或W＝H、HO、CH3O、OC2H5Cl、Br、NO2、CN或CF3；P1为TMS、TES、TBS、TBDPS羟基保护基团。
第二条路线：
本合成方法从带侧链的呋喃甲醇出发，与炔基加成，再上烷基保护，脱酸酯保护，氧化，关环得目标产物。其中Ar，R1，X如前所述，P2为乙酰基或苯甲酰基。
具体可以采用以下两条路线的的方法合成：
第一条路线：
(1)在有机溶剂中，低温条件下
Figure GSB00000665424600056
在强碱作用下反应1-4小时，然后与芳基甲醛反应得到化合物
Figure GSB00000665424600061
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，反应温度在-60℃到-85℃之间，强碱包括正丁基锂、叔丁基锂等，反应时间4-10小时，
Figure GSB00000665424600062
与强碱的摩尔比为1∶1～1∶1.5，与芳基甲醛的摩尔比为1∶1～1∶1.5，其中P1包括TMS、TES、TBS、TBDPS等羟基保护基团，其中Ar，X如前所述；
(2)在有机溶剂中，0-40℃条件下，
Figure GSB00000665424600064
用强碱处理0.5-1.5小时后与烷基化试剂反应得到
Figure GSB00000665424600065
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，强碱包括NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾等强碱，烷基化试剂包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴乙烷、碘乙烷、异丙基溴、苄溴、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯等烷基化试剂，与强碱的摩尔比为1∶1～1∶1.5，
Figure GSB00000665424600067
与烷基化试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶1.5，其中P1包括TMS、TES、TBS、TBDPS等羟基保护基团，其中Ar，R1，X如前所述。
(3)在有机溶剂中，0～25℃条件下，
Figure GSB00000665424600068
在四丁基氟化铵作用下得到
Figure GSB00000665424600069
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，反应时间为2-3小时，
Figure GSB000006654246000610
与四丁基氟化铵的摩尔比为1∶1～1∶1.5，其中P1包括TMS、TES、TBS、TBDPS等羟基保护基团，其中Ar，R1，X如前所述。
(4)在有机溶剂中，0～40℃条件下，
Figure GSB000006654246000611
在PCC作用下得到其中有机溶剂包括二氯甲烷等溶剂，
Figure GSB000006654246000613
与PCC的摩尔比为1∶1～1∶2.5，反应时间3-10小时，其中Ar，R1，X如前所述。
(5)在有机溶剂中，-50～45℃温度条件下
Figure GSB000006654246000614
在酸的作用下得到
Figure GSB000006654246000615
其中有机溶剂包括甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚等溶剂，其中酸包括二价铜盐、三价铁盐、二价镱盐、四价锡盐、银盐、锌盐、复合盐或硼化合物等路易斯酸，甲酸、乙酸、对甲基苯甲酸、苯乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等有机酸和盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氯酸，高氯酸等无机酸，
Figure GSB00000665424600071
与酸的摩尔比为1∶0.1-1∶0.5，反应时间0.5～15小时，其中Ar，R1，X如前所述。
第二条路线：
(1)在有机溶剂中，低温条件下
Figure GSB00000665424600072
或在强碱作用下反应1-4小时，然后与
Figure GSB00000665424600074
反应得到化合物
Figure GSB00000665424600075
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，反应温度在-60℃到-85℃之间，强碱包括正丁基锂、叔丁基锂等，反应时间4-10小时，
Figure GSB00000665424600076
与强碱的摩尔比为1∶2～1∶3，与
Figure GSB00000665424600078
的摩尔比为1∶1～1∶1.5，
Figure GSB00000665424600079
与强碱的摩尔比为1∶1～1∶1.5，
Figure GSB000006654246000710
与
Figure GSB000006654246000711
的摩尔比为1∶1～1∶1.5，其中P2包括乙酰基、苯甲酰基及其它芳香甲酰基，其中Ar，X如前所述。
(2)在有机溶剂中，0-40℃条件下，
Figure GSB000006654246000712
用强碱处理0.5-1.5小时后与甲基化试剂反应得到
Figure GSB000006654246000713
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，强碱包括NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾等强碱，烷基化试剂包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴乙烷、碘乙烷、异丙基溴、苄溴、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯等烷基化试剂，
Figure GSB000006654246000714
与强碱的摩尔比为1∶1～1∶1.5，其中P2包括乙酰基、苯甲酰基及其它芳香甲酰基，其中Ar，R1，X如前所述。
(3)在甲醇和水的混合溶剂中，0～40℃条件下
Figure GSB000006654246000715
在碱作用下得到
Figure GSB000006654246000716
其中甲醇与水的体积比为10∶1～1∶1，碱为Na2CO3、K2CO3等碱，反应时间10-20小时，与碱的摩尔比为＝1∶0.5～1∶1.5，其中P2包括乙酰基、苯甲酰基及其它芳香甲酰基，其中Ar，R1，X如前所述。
(4)在有机溶剂中，0～40℃条件下，在PCC作用下得到
Figure GSB00000665424600083
其中有机溶剂包括二氯甲烷等溶剂，
Figure GSB00000665424600084
与PCC的摩尔比为1∶1～1∶2.5，反应时间3-10小时，其中Ar，R1，X如前所述。
(5)在有机溶剂中，-50～45℃温度条件下
Figure GSB00000665424600085
在酸的作用下得到
Figure GSB00000665424600086
其中有机溶剂包括甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚等溶剂，其中酸包括二价铜盐、三价铁盐、二价镱盐、四价锡盐、银盐、锌盐、复合盐或硼化合物等路易斯酸，甲酸、乙酸、对甲基苯甲酸、苯乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等有机酸和盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氯酸，高氯酸等无机酸，与酸的摩尔比为1∶0.1-1∶0.5，反应时间0.5～15小时，其中Ar，R1，X如前所述。
相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明的方法成功地将A环进行了烯醇醚化，在B环引入了缩醛结构，并引入含有炔基的侧键。该路线具有反应条件温和、简便而专一的特点，并可用于工业化生产，而且本发明的化合物具有明显的昆虫拒食活性，可以用于昆虫拒食。本发明所合成的物质有别于其它的专利(如中国发明专利ZL97106696.5)，本发明所合成的物质在B环结构含有缩醛结构，与其它专利所报道的螺环缩酮-烯醇醚类化合物相比，多引入了一个缩醛结构片段，药理上多了一个与生物体相关蛋白作用的位点，提高了其拒食活性。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但本发明要求保护的范围不局限于实施例的的内容。
本发明的合成方法有两种，侧链不含炔基的茼蒿素类化合物由第一种方法制得，而侧链含有炔基的茼蒿素类化合物由第二种方法制得。第一种方法的原理是羟基保护的呋喃丙醇在强碱的作用下呋喃环C5位成盐，亲核进攻芳香醛的醛基生成侧链带羟基的呋喃衍生物
Figure GSB00000665424600089
羟基在碱作用下成盐与烷基化试剂反应接上烷基，另一条侧链脱去羟基保护基团，在PCC氧化下成醛
Figure GSB000006654246000810
此醛在酸作用下发生呋喃环去芳香化和烷氧基转移同时发生亲核进攻生成侧链不带炔基的产物
Figure GSB00000665424600091
第二种方法的原理是炔或烯基二溴化物
Figure GSB00000665424600092
在强碱的作用下成盐，进攻取代呋喃甲醛
Figure GSB00000665424600093
得到带炔基醇侧链的的呋喃衍生物
Figure GSB00000665424600094
羟基在碱作用下成盐与烷基化试剂反应接上烷基，另一条侧链脱去羟基保护基团，在PCC氧化下成醛
Figure GSB00000665424600095
此醛在酸作用下发生去芳香化和烷氧基转移同时发生亲核进攻生成侧链带炔基的产物
Figure GSB00000665424600096
第一种方法和第二种方法都是为了得到带有羟基侧链的呋喃衍生物，以作为合成目标产物的原料。两种方法最起始的原料不同，结果也有不同，第二种方法得到的是带炔基的侧链，但原理相同，都是与强碱生成盐再进攻醛得到带有羟基侧链的呋喃衍生物。因为两种方法使用的羟基保护基不同，脱去羟基保护基的方法也不一样。两种合成方法的最后一个关键的步骤，都使用了我们同样的处理方法，分别得到
Figure GSB00000665424600097
和
Figure GSB00000665424600098
实施例1，按照第一条路线：
(1).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600099
和50mL四氢呋喃，-78℃下加入等当量的丁基锂，反应2小时后加入等当量的苯甲醛，再反应1小时，氯化铵溶液淬灭反应，分离得到
Figure GSB000006654246000910
产率97％。
(2).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB000006654246000911
和100mL四氢呋喃，室温下加入等当量的甲醇钠，升至40℃，反应30min后加入碘甲烷，反应3小时后分离得到
Figure GSB000006654246000912
产率约99％。
(3).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600101
和100mL四氢呋喃，室温下加入等当量的TBAF，反应2小时后分离得到
Figure GSB00000665424600102
产率96％。
(4).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600103
和100mL二氯甲烷，室温下加入2.5当量PCC，反应3小时后分离得到
Figure GSB00000665424600104
产率92％。
(5).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600105
和100mL的DMF，加入0.1-0.2当量的新制YbCl2，升温到55℃，反应2.5小时，分离得到，
Figure GSB00000665424600106
产率64％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600107
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.630～7.143(5H，m)，6.368(1H，d，J＝6Hz)，6.084(1H，d，J＝6Hz)，5.439(1H，s)，5.310(1H，d，J＝5.4Hz)，3.415(3H，s)，2.493(1H，m)，2.347(1H，m)，2.171(1H，m)，2.074(1H，m)
13C NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：155.793，135.974，131.899，129.428，128.425，125.836，121.147，105.968，101.576，55.263，33.682，31.435，29.702
MS(ESI)：m/z＝243(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3086，3020，2983，1650，1591，1492，1491.
元素分析：C15H16O3计算值：C％，73.75，H％，6.60，实测值：C％，73.65，H％，6.61。
实施例2，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的醛是对甲氧基苯甲醛，分离得到的是
Figure GSB00000665424600108
产率95％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600109
分离得到的是
Figure GSB000006654246001010
产率约99％。
步骤3加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB000006654246001012
产率93％。
步骤4的反应物是
Figure GSB00000665424600111
分离得到的是
Figure GSB00000665424600112
产率91％。
步骤5的反应物是
Figure GSB00000665424600113
分离得到的是
Figure GSB00000665424600114
产率69％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600115
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.256～6.843(4H，m)，6.095(1H，d，J＝6Hz)，5.881(1H，d，J＝6Hz)，5.348(1H，s)，5.129(1H，d，J＝5.4Hz)，3.782(3H，s)，3.259(3H，s)，2.483(1H，m)，2.356(1H，m)，2.166(1H，m)，2.062(1H，m)；
13C NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：159.683，154.326，134.558，129.549，129.865，128.986，125.426，120.217，105.906，100.476，56.863，36.586，31.235，27.982
MS(ESI)：m/z＝273(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3080，3017，2986，1654，1594，1490，1497.
元素分析：C16H18O4计算值：C％，70.06，H％，6.61，实测值：C％，70.15，H％，6.63。
实施例3，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的醛是对硝基苯甲醛，分离得到的是
Figure GSB00000665424600116
产率80％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600117
分离得到的是产率95％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600119
分离得到的是产率94％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246001111
分离得到的是
Figure GSB000006654246001112
产率94％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB000006654246001113
分离得到的是
Figure GSB000006654246001114
产率45％。
经检测，制得化合物：其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：8.125～7.568(4H，m)，6.465(1H，d，J＝6Hz)，5.817(1H，d，J＝6Hz)，5.659(1H，s)，5.102(1H，d，J＝5.4Hz)，3.532(3H，s)，2.596(1H，m)，2.352(1H，m)，2.104(1H，m)，1.982(1H，m)
MS(ESI)：m/z＝288(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3085，3019，2990，1651，1589，1492，1475.
元素分析：C15H15NO5计算值：C％，62.28，H％，5.23，N％，4.84，实测值：C％，62.43，H％，5.32，N％，4.96。
实施例4，按照第一条路线，，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的醛是间氯苯甲醛，分离得到的是
Figure GSB00000665424600122
产率94％。
步骤2加入的反应物是分离得到的是产率约99％。
步骤3加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB00000665424600126
产率95％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600127
分离得到的是
Figure GSB00000665424600128
产率89％。
步骤5加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB000006654246001210
产率52％。
经检测，制得化合物：其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.426～7.011(4H，m)，6.526(1H，d，J＝6Hz)，5.802(1H，d，J＝6Hz)，5.425(1H，s)，5.110(1H，d，J＝5.4Hz)，3.244(3H，s)，2.156(1H，m)，2.126(1H，m)，2.041(1H，m)，2.009(1H，m)
MS(ESI)：m/z＝277(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3089，3017，2985，1660，1578，1494，1454.
元素分析：C15H15ClO3计算值：C％，64.64，H％，5.42，Cl％，12.72，实测值：C％，64.46，H％，5.56，Cl％，12.83
实施例5，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
Figure GSB000006654246001212
产率95％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600131
分离得到的是
Figure GSB00000665424600132
产率97％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600133
分离得到的是产率96％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600135
分离得到的是
Figure GSB00000665424600136
产率90％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB00000665424600137
分离得到的是
Figure GSB00000665424600138
产率85％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600139
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.695～7.153(7H，m)，6.478(1H，d，J＝6Hz)，5.843(1H，d，J＝6Hz)，5.441(1H，s)，5.102(1H，d，J＝5.4Hz)，3.247(3H，s)，2.248(1H，m)，2.116(1H，m)，2.109(1H，m)，1.995(1H，m)
MS(ESI)：m/z＝293(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3087，3020，2987，1661，1575，1497，1460.
元素分析：C19H18O3，计算值：C％，77.53，H％，6.16实测值：C％，77.62，H％，6.25
实施例6，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的醛是分离得到的是
Figure GSB000006654246001311
产率94％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB000006654246001312
分离得到的是
Figure GSB000006654246001313
产率99％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB000006654246001314
分离得到的是
Figure GSB000006654246001315
产率96％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246001316
分离得到的是
Figure GSB000006654246001317
产率86％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB00000665424600141
分离得到的是
Figure GSB00000665424600142
产率49％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600143
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：6.789～6.663(3H，m)，6.385(1H，d，J＝6Hz)，5.927(2H，s)，5.791(1H，d，J＝6Hz)，5.611(1H，s)，5.114(1H，d，J＝5.4Hz)，3.255(3H，s)，2.244(1H，m)，2.109(1H，m)，2.089(1H，m)，2.011(1H，m)
MS(ESI)：m/z＝287(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3085，3024，2989，1667，1570，1488，1465.
元素分析：C16H16O5，计算值：C％，66.66，H％，5.59实测值：C％，66.84，H％，5.62
实施例7，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的醛是
Figure GSB00000665424600144
分离得到的是产率86％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600146
分离得到的是
Figure GSB00000665424600147
产率96％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600148
分离得到的是
Figure GSB00000665424600149
产率95％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246001410
分离得到的是
Figure GSB000006654246001411
产率87％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB000006654246001412
分离得到的是
Figure GSB000006654246001413
产率50％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB000006654246001414
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：8.754～7.566(4H，m)，6.486(1H，d，J＝6Hz)，5.857(2H，s)，5.791(1H，d，J＝6Hz)，5.425(1H，s)，5.110(1H，d，J＝5.4Hz)，3.268(3H，s)，2.268～1.995(4H，m)
MS(ESI)：m/z＝244(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3089，3027，2986，1664，1572，1481，1467.
元素分析：C14H15NO3，计算值：C％，68.56，H％，6.16，N％，5.71，实测值：C％，68.69，H％，6.22，N％，5.84
实施例8，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的醛是
Figure GSB00000665424600151
分离得到的是产率88％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600153
分离得到的是
Figure GSB00000665424600154
产率95％。
步骤3加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB00000665424600156
产率95％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600157
分离得到的是
Figure GSB00000665424600158
产率92％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600159
分离得到的是
Figure GSB000006654246001510
产率46％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB000006654246001511
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：6.773～6.366(3H，m)，6.395(1H，d，J＝6Hz)，5.668(2H，s)，5.591(1H，d，J＝6Hz)，5.413(1H，s)，5.121(1H，d，J＝5.4Hz)，3.278(3H，s)，2.259～1.998(4H，m)
MS(ESI)：m/z＝249(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3090，3032，2989，1667，1574，1489，1375.
元素分析：C13H14O3S，计算值：C％，62.38，H％，5.64，S％12.81，实测值：C％，62.48，H％，5.63，S％，12.79。
实施例9，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1相同。
步骤2加入的烷基化试剂是溴乙烷，分离得到的是
Figure GSB000006654246001512
产率89％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB000006654246001513
分离得到的是
Figure GSB000006654246001514
产率95％。
步骤4加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB000006654246001516
产率91％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB000006654246001517
分离得到的是
Figure GSB000006654246001518
产率60％。
经检测，按照第一条路线制得化合物：
Figure GSB000006654246001519
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.631～7.142(5H，m)，6.362(1H，d，J＝6Hz)，6.083(1H，d，J＝6Hz)，5.435(1H，s)，5.310(1H，d，J＝5.4Hz)，3.415(2H，q)，2.491～2.002(4H，m)，1.204(3H，t)
MS(ESI)：m/z＝257(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3084，3021，2980，1652，1589，1490，1495.
元素分析：C16H18O3计算值：C％，74.39，H％，7.02，实测值：C％，74.38，H％，7.00，
实施例10，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1相同。
步骤2加入的烷基化试剂是异丙基溴，分离得到的是
Figure GSB00000665424600161
产率95％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600162
分离得到的是产率94％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600164
分离得到的是
Figure GSB00000665424600165
产率91％。
步骤5加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB00000665424600167
产率60％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600168
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.642～7.142(5H，m)，6.360(1H，d，J＝6Hz)，6.048(1H，d，J＝6Hz)，5.455(1H，s)，5.310(1H，d，J＝5.4Hz)，3.368(1H，m)，2.502～1.996(4H，m)，1.258(6H，d)
MS(ESI)：m/z＝271(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3083，3019，2982，1648，1591，1495，1494.
元素分析：C17H20O3计算值：C％，74.97，H％，7.40，实测值：C％，75.00，H％，7.42，
实施例11，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1相同。
步骤2加入的烷基化试剂是苄溴，分离得到的是产率89％。
步骤3加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB000006654246001611
产率96％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246001612
分离得到的是
Figure GSB000006654246001613
产率90％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246001614
分离得到的是
Figure GSB000006654246001615
产率48％。
经检测，制得化合物：其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.436～7.023(10H，m)，6.368(1H，d，J＝6Hz)，6.154(1H，d，J＝6Hz)，5.444(1H，s)，5.311(1H，t，J＝5.4Hz)，4.563(2H，s)，2.468～2.048(4H，m)
MS(ESI)：m/z＝319M-H)+.
IR(film，cm-1)：3078，3016，2996，2981，1645，1591，1490，1493.
元素分析：C21H20O3计算值：C％，78.73，H％，6.29，实测值：C％，78.61，H％，6.31，
实施例12，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB00000665424600172
分离得到的是
Figure GSB00000665424600173
产率91％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600174
分离得到的是
Figure GSB00000665424600175
产率约99％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600176
分离得到的是
Figure GSB00000665424600177
产率94％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600178
分离得到的是
Figure GSB00000665424600179
产率91％。
步骤4加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB000006654246001711
产率52％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB000006654246001712
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.396～7.105(5H，m)，6.552(1H，d，J＝6Hz)，5.874(1H，d，J＝6Hz)，5.235(1H，s)，5.028(1H，d，J＝5.4Hz)，3.619(3H，s)，2.223～1.659(6H，m)
MS(ESI)：m/z＝257(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3085，3037，2988，1669，1575，1486，1379.
元素分析：C16H18O3计算值：C％，74.39，H％，7.02，实测值：C％，74.56，H％，7.06。
实施例13，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB000006654246001713
加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
Figure GSB00000665424600181
产率95％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600182
分离得到的是
Figure GSB00000665424600183
产率96％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600184
分离得到的是
Figure GSB00000665424600185
产率96％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600186
分离得到的是
Figure GSB00000665424600187
产率90％。
步骤5加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB00000665424600189
产率82％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB000006654246001810
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.685～7.235(7H，m)，6.477(1H，d，J＝6Hz)，5.802(1H，d，J＝6Hz)，5.453(1H，s)，4.998(1H，t，J＝5.4Hz)，3.252(3H，s)，2.015～1.769(6H，m)
MS(ESI)：m/z＝307(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3078，3016，2987，1661，1575，1478，1462.
元素分析：C20H20O3，计算值：C％，77.90，H％，6.54实测值：C％，77.82，H％，6.55。
实施例14，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB000006654246001811
加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
Figure GSB000006654246001812
产率95％。
步骤2加入的反应物是加入的烷基化试剂是溴乙烷，分离得到的是
Figure GSB000006654246001814
产率95％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600191
分离得到的是
Figure GSB00000665424600192
产率95％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600193
分离得到的是
Figure GSB00000665424600194
产率90％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB00000665424600195
分离得到的是
Figure GSB00000665424600196
产率85％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600197
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.685～7.234(7H，m)，6.477(1H，d，J＝6Hz)，5.813(1H，d，J＝6Hz)，5.453(1H，s)，4.985(1H，t，J＝5.4Hz)，3.458(2H，q)，2.015～1.769(6H，m)，1.245(3H，t)
MS(ESI)：m/z＝321(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3058，3019，2958，1661，1573，1497，1462.
元素分析：C21H22O3，计算值：C％，78.23，H％，6.88实测值：C％，78.12，H％，6.85。
实施例15，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB00000665424600198
加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
Figure GSB00000665424600199
产率95％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB000006654246001910
加入的烷基化试剂是异丙基溴，分离得到的是
Figure GSB000006654246001911
产率96％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB000006654246001912
分离得到的是产率92％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246001914
分离得到的是
Figure GSB000006654246001915
产率90％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB00000665424600201
分离得到的是
Figure GSB00000665424600202
产率78％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600203
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.678～7.234(7H，m)，6.471(1H，d，J＝6Hz)，5.802(1H，d，J＝6Hz)，5.453(1H，s)，5.012(1H，t，J＝5.4Hz)，3.156(1H，m)，2.015～1.769(6H，m)，1.124(6H，d)
MS(ESI)：m/z＝335(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3081，3022，2988，1661，1573，1497，1454.
元素分析：C22H24O3，计算值：C％，78.54，H％，7.19实测值：C％，78.42，H％，7.11
实施例16，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB00000665424600204
加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
Figure GSB00000665424600205
产率90％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600206
加入的烷基化试剂是苄溴，分离得到的是
Figure GSB00000665424600207
产率95％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600208
分离得到的是
Figure GSB00000665424600209
产率95％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246002010
分离得到的是
Figure GSB000006654246002011
产率90％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB000006654246002012
分离得到的是产率59％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB000006654246002014
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.468～7.103(12H，m)，6.487(1H，d，J＝6Hz)，5.792(1H，d，J＝6Hz)，5.453(1H，s)，5.104(1H，t，J＝5.4Hz)，4.568(2H，s)，2.015～1.769(6H，m)
MS(ESI)：m/z＝383(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3110，3025，2987，1659，1574，1497，1463.
元素分析：C26H24O3，计算值：C％，81.22，H％，6.29实测值：C％，81.26，H％，6.25。
实施例17，按照第二条路线：
(1).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的苯乙炔和50mL四氢呋喃，-78℃下加入等当量的丁基锂，反应2小时后加入与苯乙炔等当量的
Figure GSB00000665424600211
再反应1小时，氯化铵溶液淬灭反应，分离得到
Figure GSB00000665424600212
产率92％。
(2).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600213
和100mL四氢呋喃，室温下加入等当量的甲醇钠，升至40℃，反应30min后加入碘甲烷，反应3小时后分离得到产率96％。
(3).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600215
和100mL甲醇与水的混合溶剂(v/v＝10∶1)，室温下加入0.5当量的碳酸钠，反应10小时分离得到
Figure GSB00000665424600216
产率90％。
(4).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600217
和100mL二氯甲烷，室温下加入2.5当量PCC，反应3小时后分离得到产率89％。
(5).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
Figure GSB00000665424600219
和100mL的DMF，加入0.1-0.2当量的新制YbCl2，升温到55℃，反应2.5小时，分离得到
Figure GSB00000665424600221
产率46％。
经检测，制得化合物：其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.420～7.243(5H，m)，6.468(1H，d，J＝6Hz)，5.984(1H，d，J＝6Hz)，5.326(1H，s)，5.129(1H，d，J＝5.4Hz)，3.558(3H，s)，2.653～2.004(4H，m)
MS(ESI)：m/z＝259(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3095，3045，2978，1667，1574，1485，1377.
元素分析：C17H16O3计算值：C％，76.10，H％，6.01，实测值：C％，76.21，H％，6.16，
实施例18，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB00000665424600223
分离得到的是
Figure GSB00000665424600224
产率95％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600225
分离得到的是
Figure GSB00000665424600226
产率约99％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600227
分离得到的是
Figure GSB00000665424600228
产率89％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600229
分离得到的是
Figure GSB000006654246002210
产率89-96％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB000006654246002211
分离得到的是
Figure GSB000006654246002212
产率45-87％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB000006654246002213
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.482～7.081(5H，m)，6.531(1H，d，J＝6Hz)，5.961(1H，d，J＝6Hz)，5.525(1H，s)，5.128(1H，d，J＝5.4Hz)，3.389(3H，s)，2.146～1.786(6H，m)
MS(ESI)：m/z＝281(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3088，3043，2987，1665，1574，1491，1385.
元素分析：C18H18O3计算值：C％，76.57，H％，6.43，实测值：C％，76.48，H％，6.49，
实施例19，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB00000665424600231
分离得到的是
Figure GSB00000665424600232
产率92％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600233
分离得到的是产率96％。
步骤3加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB00000665424600236
产率90％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600237
分离得到的是
Figure GSB00000665424600238
产率89％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB00000665424600239
分离得到的是产率46％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB000006654246002311
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：8.563(2H，d)，7.423(2H，d)，6.446(1H，d，J＝6Hz)，5.969(1H，d，J＝6Hz)，5.453(1H，s)，5.028(1H，m，J＝5.4Hz)，3.258(3H，s)，2.584～1.952(4H，m)
MS(ESI)：m/z＝268(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3096，3045，2988，1667，1574，1485，1375.
元素分析：C16H15NO3计算值：C％，71.36，H％，5.61，N％，5.20，实测值：C％，71.31，H％，5.66，N％，5.25
实施例20，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB000006654246002312
分离得到的是
Figure GSB000006654246002313
产率95％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB000006654246002314
分离得到的是
Figure GSB000006654246002315
产率95％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600241
分离得到的是产率89％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB00000665424600243
分离得到的是
Figure GSB00000665424600244
产率93％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB00000665424600245
分离得到的是
Figure GSB00000665424600246
产率48％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600247
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：8.559(2H，d)，7.458(2H，d)，6.446(1H，d，J＝6Hz)，5.969(1H，d，J＝6Hz)，5.456(1H，s)，4.965(1H，m，J＝5.4Hz)，3.247(3H，s)，2.249～1.795(6H，m)
MS(ESI)：m/z＝282(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3096，3043，2898，1665，1574，1486，1378.
元素分析：C17H17NO3计算值：C％，72.07，H％，6.05，N％，4.94，实测值：C％，72.18，H％，6.09，N％，4.85
实施例21，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是：
步骤1加入的反应物是
Figure GSB00000665424600248
分离得到的是产率92％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB000006654246002410
加入的烷基化试剂是溴乙烷，分离得到的是
Figure GSB000006654246002411
产率96％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB000006654246002412
分离得到的是
Figure GSB000006654246002413
产率90％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246002414
分离得到的是
Figure GSB000006654246002415
产率89％。
步骤5加入的反应物是
Figure GSB00000665424600251
分离得到的是
Figure GSB00000665424600252
产率46％。
经检测，制得化合物：
Figure GSB00000665424600253
其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.102～6.895(3H，m)，6.478(1H，d，J＝6Hz)，5.864(1H，d，J＝6Hz)，5.129(1H，m)，4.865(1H，s)，3.438(2H，q)，2.243～1.985(4H，m)，1.054(3H，t)
MS(ESI)：m/z＝287(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3065，3045，2978，1667，1574，1485，1384.
元素分析：C16H16O3S计算值：C％，66.64，H％，5.59，S％，11.12，实测值：C％，66.71，H％，5.56，S％，11.26
实施例22，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是：
步骤1加入的反应物是分离得到的是产率95％。
步骤2加入的反应物是
Figure GSB00000665424600256
分离得到的是产率97％。
步骤3加入的反应物是
Figure GSB00000665424600258
分离得到的是产率89％。
步骤4加入的反应物是
Figure GSB000006654246002510
分离得到的是产率89％。
步骤5加入的反应物是分离得到的是
Figure GSB000006654246002513
产率47％。
经检测，制得化合物：其物理常数为：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3，PPM)：7.215～6.805(8H，m)，6.474(1H，d，J＝6Hz)，5.856(1H，d，J＝6Hz)，5.118(1H，m)，4.865(1H，s)，4.769(2H，s)，2.133～1.875(6H，m)
MS(ESI)：m/z＝363(M-H)+.
IR(film，cm-1)：3105，3033，2987，1665，1574，1498，1386.
元素分析：C22H20O3S计算值：C％，72.50，H％，5.53，S％，8.80实测值：C％，72.58，H％，5.49，S％，8.75
实施例23，实施例1-22所得的茼蒿素类化合物均用丙酮-水(1∶1)混合物稀释到浓度为500PPm。采用叶碟法测定选择性与非选择性拒食活性。将新鲜木薯叶片用打孔器打成直径2cm的叶碟，处理叶碟浸人待测药液中1秒，取出晾干后放人垫有滤纸保湿的培养皿(直径9cm)中。对照叶碟用丙酮+水(1∶1)浸渍。选择性试验的每个培养皿交叉放人2片处理叶碟和2片对照叶碟，非选择性试验的每个培养皿放人4片处理叶碟，然后分别接人1头已饥饿4小时的供试大采粉蝶，每处理设15次重复。处理完毕后将培养皿置于25±1℃养虫室中，分别于24小时和48小时调查试虫取食情况，计算拒食率。上述实施例的检测结果见表1。
Figure GSB00000665424600261
Figure GSB00000665424600262
表1化合物对大采粉蝶拒食活性
从以上拒食活性测定可以看出：本发明合成的螺环缩酮-烯醇醚-缩醛结构的茼蒿素类化合物拒食率为95％-98％，比螺环缩酮-烯醇醚的茼蒿素类化合物具有更高的拒食活性(61-93％)；而本发明合成的螺环缩酮-烯醇醚-缩醛结构的茼蒿素类各不同的化合物相比，侧链带炔基的目标化合物普遍比侧链不带炔基的目标化合物的拒食活性更高，侧链带有噻吩的目标化合物基拒食活性也不带有噻吩的目标化合物的拒食活性更高。本发明方法合成的含缩醛结构的目标化合物、侧链带有炔基和噻吩的目标化合物对其拒食活性有提高的作用。

Claims (2)

1.一种茼蒿素类化合物，其特征在于：具有如下结构式：
Figure FSB00000682838600011
2.具有昆虫拒食活性的如权利要求1所述的茼蒿素类化合物在农药中的应用。
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