CN101851143A - 一种胺和氨基酸烷基化的方法 - Google Patents
一种胺和氨基酸烷基化的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101851143A CN101851143A CN201010185145A CN201010185145A CN101851143A CN 101851143 A CN101851143 A CN 101851143A CN 201010185145 A CN201010185145 A CN 201010185145A CN 201010185145 A CN201010185145 A CN 201010185145A CN 101851143 A CN101851143 A CN 101851143A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amine
- amino acid
- alcohol
- reaction
- alkylating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
一种胺和氨基酸烷基化的方法，涉及一种胺和氨基酸提供一种高效、温和、环保、化学选择性的胺和氨基酸烷基化的方法。在反应瓶中加入胺或氨基酸；催化剂和烷基化试剂，抽除体系中的空气，通入氢气，使整个体系处于氢气氛中，反应后过滤除去催化剂，滤饼洗涤，滤液经减压浓缩后得到产品；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C；所述烷基化试剂为醇。直接用醇做底物，与卤代烃相比方便易得。反应直接脱水缩合使胺烷基化，避免使用了卤代烃产生卤盐，水是唯一的副产物，是一种绿色的方法。反应条件温和，文献报道反应条件苛刻，大多需要在高温的条件下反应，而此反应直接在室温下进行。催化剂可以回收重复利用，具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种胺和氨基酸，尤其是涉及一种胺和氨基酸烷基化的方法。
背景技术
胺是一类很重要的化学物质。不仅在大型或者精细化工中作为聚合物和染料，而且在药物和农药化学当中扮演着重要角色。很多天然产物，如生物碱、氨基酸和核苷酸中都含有氨基的官能团。由于氨基部分独特的生物学特性，因此在许多化学药物化学治疗中发挥着核心作用。
在有机合成化学中，胺烷基化是一类最基础、最重要的反应。通常胺烷基化的方法主要有以下3种方法：
1、通过胺与卤代烃的烷基化反应，但是这种方法会产生废弃的盐作为副产物，从环境保护的角度考虑这是不可取的。
2、醛或酮的还原氨基化，但这种方法通常需要苛刻的还原性条件，许多官能团在此条件下不容易共存。上述两类反应的原料，卤代烃和醛酮一般需从醇制备得到。
3、通过过渡态金属催化醇作为烷基化试剂的方法。通常文献报道的方法只适用于芳香胺类的化合物，而且通常需要均相催化剂，在高温条件下才能实现，例如钌、铑、铱等催化剂。2009年，Ruano及其合作者在Chem.Commun.上报道了，以兰尼镍为催化剂，醇作为烷基化试剂，芳香伯胺及其N-亚砜基衍生物还原单烷基化的方法。
在现有的工业技术中，N-甲基取代的胺通常是通过醇与甲胺或者二甲胺在高温高压下，以铜、镍或者钴为基的氢化/脱氢催化剂上进行反应。
英国专利GB-B-1 106 084公开了一种二甘醇与一甲胺，在一种含有例如CuO/ZnO的沉淀催化剂上，在150～400℃，在30～400bar下进行的反应。
美国专利US 3 709 881公开了二甘醇与甲胺在一种镍催化剂上，例如在硅藻土上的镍，在100bar和在225～250℃进行的反应，生成产率20％～60％的N-甲基吗啉。
以上两种在应用和产率方面都不令人满意，且反应条件苛刻。
再有，欧州专利EP-A-0 440 829公开了再含铜的沉淀催化剂(由在多孔的氧化铝上合氧化铝水合物上的铜构成)上，在催化剂量的碱性碱金属或碱土金属化合物存在下，从二醇和烷基胺制备N-取代的环胺。虽然这种方法能满足产率的工业要求，但是这种情形下所用的催化剂有效期有限且机械稳定性不足。
2002年，中国专利CN 1083827C公开了一种在氢气存在下，在BaO，Cr2O3和ZnO为催化剂，醇作为烷基化试剂，烷基胺或二烷基胺直接烷基化的方法，但是此方法的反应体系复杂，应用范围很有限。
综上所述，发展一种高效、温和、环境友好的胺烷基化方法显得尤为重要。
N，N-二甲基氨基酸是组成环肽生物碱的一类重要化合物，超过200种的环肽生物碱含有此类特征结构，一些具有生物活性的天然产物中发现的N-甲基和N，N-二甲基氨基酸残基如下所示：
N，N-dimethyl N，N-dimethylleucine N，N-dimethylisoleucine
valine(Dov，1) (N，N-diMe-Ieu，2) (N，N-diMe-Ile，3)
N，N-dimethyl- N-Methyl-trans-4- N-methylpipecolic acid
phenylalanine(4) hydroxy-L-proline(5) (Mep)(6)
例如N，N-二甲基缬氨酸在许多生物碱中均能找到，如海兔毒素10和15，还有他们的类似物如TZT-1027(auristatin PE)、西马多丁(LU103793)和synthadotin(ILX651)，这些化合物均作为抗癌药物进行二期临床试验。
最近，从海洋蓝细菌中分离得到的grassystatins A-C也含有此类的氨基酸残基，它们都是潜在的组织蛋白酶E的抑制剂。氨基酸残基4～6均能在环肽的生物碱中找到。另外，化合物7是一种天然产物。特别要强调的是化合物8(Mep)，它是一族抑制癌细胞增长的天然产物tubulysin的残基片段，此类天然产物的抑制癌细胞增长活性是长春碱和紫杉醇20～100倍。所以，发展一种温和的、绿色的、化学选择性的方法应用于氨基酸残基的合成上，在制药工业上具有很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效、温和、环保、化学选择性的胺和氨基酸烷基化的方法。
本发明的技术方案是在氢气条件下，以Pd/C或Pd(OH)2/C作为催化剂，醇作为烷基化试剂。
本发明的具体步骤如下：
在反应瓶中加入胺或氨基酸；催化剂和烷基化试剂，抽除体系中的空气，通入氢气，使整个体系处于氢气氛中，反应后过滤除去催化剂，滤饼洗涤，滤液经减压浓缩后得到产品；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C；所述烷基化试剂为醇。
所述胺可为伯胺或仲胺等，优选芳胺或脂肪胺等，最好是1-苯甲酰基哌嗪7或N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺9等。
所述氨基酸可为天然或非天然氨基酸等，优选DL-脯氨酸11、(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸13、哌啶-2-羧酸14、DL-亮氨酸15、DL-苯丙氨酸16、L-缬氨酸17、L-异亮氨酸18、(S)-4-(3-羟基-2-(甲基氨基)丙基)苯酚19等中的一种。
所述醇可选自C1～C20的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等中的一种。
所述Pd/C是金属钯黑吸附于活性炭上，所述Pd(OH)2/C是氢氧化钯吸附于活性炭上，这两种催化剂可选自各种比例含量(Pd的含量)的物种，特别是10％Pd/C和20％Pd(OH)2/C。
所述胺或氨基酸与钯的物质的量比可为1∶(0.5～10)，优选1∶1。
所述醇的用量为大过量。
所述氢气可为高纯氢，压力可为1个标准大气压。
所述抽除体系中的空气，可在减压条件下进行。
醇可以通过氮气氛下的蒸馏回收，回收率达80％。如果产物不纯，可通过硅胶柱层析法纯化。
所述催化剂可通过以下方法回收：
反应完成后，Pd/C或Pd(OH)2/C可通过水泵减压操作过滤，用醇洗涤后，重新用于胺和氨基酸的烷基化反应。
本发明的重要意义在于：
1)直接用醇做底物，与卤代烃相比方便易得。
2)反应直接脱水缩合使胺烷基化，避免使用了卤代烃产生卤盐，水是唯一的副产物，是一种绿色的方法。
3)反应条件温和，文献报道反应条件苛刻，大多需要在高温的条件下反应，而此反应直接在室温下进行。
4)催化剂可以回收重复利用。综上所述，此方法具有很好的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
一.醇作为烷基化试剂胺的烷基化，实施结果如表1所示。
表1 醇作为烷基化试剂胺的烷基化[a]
[a]反应条件：0.1mmol胺，5mL醇，100mg 10％Pd/C或者80mg 20％Pd(OH)2/C，室温.
[b]硅胶柱层析得到的产率.
[c]ND＝未测定.
实施例1 合成1-苯甲酰基-4-甲基哌嗪(8a)
向反应瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7(0.1mmol，19mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气，薄层层析法监测，21h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到黄色油状液体8a(17.3mg，85％)。用同样的方法，10％Pd/C(100mg)换成20％Pd(OH)2/C(80mg)，反应47h得到8a(12.6mg，62％)。IR(film)vmax：2936，2850，2786，1632，1424，1296，1271，1168，1141，1128，1019，1004cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(s，3H)，2.35(br s，2H)，2.48(br s，2H)，3.44(br s，2H)，3.79(br s，2H)，7.28-7.42(s，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：42.0，46.0，47.5，55.0(2C)，127.0，128.4，129.6，135.8，170.3；MS(ESI)：m/z 205.1(M+H+，100)。
实施例2 合成1-苯甲酰基-4-乙基哌嗪(8b)
向反应瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7(0.1mmol，19mg)，乙醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气，薄层层析法监测，20h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的乙醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到黄色油状液体8b(19.4mg，89％)。用同样的方法，10％Pd/C(100mg)换成20％Pd(OH)2/C(80mg)，反应44h得到8b(16.1mg，74％)。IR(film)vmax：2970，2924，2805，1632，1577，1427，1290，1260，1165，1119，1013，cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(br s，2H)，2.43(q，J＝7.2Hz，2H)，2.50(br s，2H)，3.43(br s，2H)，3.79(br s，2H)，7.36-7.40(s，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：11.8，42.2，47.7，52.2，52.4，53.0，127.0，128.4，129.6，135.8，170.2；MS(ESI)：m/z 219.1(M+H+，100)。
实施例3 合成1-苯甲酰基-4-丙基哌嗪(8c)
向反应瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7(0.1 mmol，19mg)，正丙醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气，薄层层析法监测，30h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的正丙醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到黄色油状液体8c(17.6mg，76％)。用同样的方法，10％Pd/C(100mg)换成20％Pd(OH)2/C(80mg)，反应50h得到8c(21.3mg，92％)。IR(film)vmax 2964，2921，2866，2805，2765，1632，1427，1372，1293，1278，1159，1015，1001cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51(tqapparent sextet，J＝7.7，7.4Hz，2H)，2.33(t，J＝7.7Hz，2H)，2.38(br s，2H)，2.52(br s，2H)，3.44(br s，2H)，3.50(br s，2H，)，7.39(s，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：11.8，19.9，42.2，47.7，52.9，53.4，60.5，127.0，128.4，129.6，136.0，170.2；MS(ESI)：m/z 233.1(M+H+，100)。
实施例4 合成1-苯甲酰基-4-异丙基哌嗪(8d)
向反应瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7(0.1mmol，19mg)，异丙醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气，薄层层析法监测，138h后，用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的异丙醇洗涤，最后将滤液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)纯化后得到黄色油状液体8d(14.8mg，64％)。IR(film)vmax：2969，2924，2853，2811，1631，1576，1424，1283，1262，1177，1012cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，2.45(br s，2H)，2.58(br s，2H)，2.72(h，J＝6.6Hz，1H)，3.42(br s，2H)，3.79(br s，2H)，7.38(s，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：18.3，42.3，48.0，48.3，49.0，54.6，127.0，128.4，129.5，135.9，170.1；MS(ESI)：m/z 233.1(M+H+，100)。
实施例5 合成N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺(10a)
向反应瓶中加入N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺9(0.1 mmol，17.9mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气，薄层层析法监测，47h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝150∶10∶1)纯化后得到得到黄色油状液体10a(12.4mg，60％)。IR(film)vmax：3317，3061，2921，2921，2851，2817，2781，1646，1582，1537，1488，1463，1308cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78(dd apparent quint，J＝6.0Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(m，2H)，7.39-7.50(m，3H)，7.75-7.80(m，2H)，8.36(br s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：25.4，40.5，45.4，59.3，126.8，128.4，131.1，134.9，167.0；MS(ESI)：m/z 207.1(M+H+，100)。
实施例6 合成N-(3-(二乙基氨基)丙基)苯甲酰胺(10b)
向反应瓶中加入N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺9(0.1 mmol，17.9mg)，乙醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气，薄层层析法监测，67h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的乙醇洗涤，最后将滤液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝150∶10∶1)纯化后得到得到黄色油状液体10b(18.3mg，78％)。IR(film)vmax ：3317，3064，2967，2927，2872，2851，2808，1638，1580，1540，1488，1369，1299，1071cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(t，J＝7.2Hz，6H)，1.77(dd apparent quint，J＝5.8Hz，2H)，2.59(q，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝5.8Hz，2H)，3.58(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)，7.78-7.82(m，2H)，8.65(br s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：11.4，24.9，41.0，46.8，53.3，127.0，128.3，131.0，134.9，167.0；MS(ESI)：m/z 235.1(M+H+，100)。
二.醇作为烷基化试剂氨基酸的烷基化，实施结果如表2所示。
表2催化氢化条件下醇作为烷基化试剂氨基酸的烷基化反应.[a]
[a].反应条件：0.1 mmol氨基酸，5mL醇，100mg 10％Pd/C或者80mg 20％Pd(OH)2/C，室温。
[b].ND＝未测定.。
[c].分离得到的产率。
实施例7 合成(R/S)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸(12)
向反应瓶中加入DL-脯氨酸11(0.1mmol，11.5mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，24h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体12(11.5mg，89％)。用同样的方法，10％Pd/C(100mg)换成20％Pd(OH)2/C(80mg)，反应60h得到12(10.7mg，83％)。M.p.168-169℃(EtOH).IR(KBr)vmax：3430，3064，2857，1628，1473，1455，1400，1321cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)δ：2.00-2.11(m，1H)，2.11-2.29(m，2H)，2.52-2.65(m，1H)，3.00(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.97-4.04(m，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：22.8，28.8，40.8，56.5，70.5，173.3；MS(ESI)：m/z 152.0(M+Na+，100)。
实施例8 合成(2S，4R)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-羧酸(5)
向反应瓶中加入(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸13(0.1 mmol，13.1mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，48h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体5(12.6mg，87％)。[α]D 20-90.0(c 0.13，CH3OH){lit.[15][α]D 20-95.0(c 0.1，CH3OH)}；M.p.238-240℃(MeOH)(lit.[16]237-241℃).IR(KBr)vmax：3418，1625，1403，1339，1208，1071cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)δ：2.20-2.31(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，3.06(s，3H)，3.21(d，J＝13.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝13.0，4.6Hz，1H)，4.21(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，4.62-4.67(m，1H)；12CNMR(100MHz，D2O)δ：38.3，43.2，62.7，69.5，70.1，172.9；MS(ESI)：m/z 145.9(M+H+，100)。
实施例9 合成(R/S)-1-甲基哌啶-2-羧酸(6)
向反应瓶中加入哌啶-2-羧酸14(0.1mmol，12.9mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，27h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体6(12.9mg，90％)。用同样的方法，10％Pd/C(100mg)换成20％Pd(OH)2/C(80mg)，反应60h得到6(13.4mg，94％)。M.p.208-209℃(EtOH)(lit.[10]208-210℃).IR(KBr)vmax：3401，3026，2959，2933，2860，1614，1393，1354，1322，1284，1114cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)δ：1.53-1.66(m，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.87-2.03(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，2.91(s，3H)，3.04-3.13(m，1H)，3.50-3.58(m，2H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：16.9，21.0，22.6，28.0，42.4，54.5，69.0，174.1；MS(ESI)：m/z144.1(M+H+，100)。
实施例10合成(R/S)-2-(二甲基氨基)-4-甲基戊酸(2)
向反应瓶中加入DL-亮氨酸15(0.1mmol，13.1mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，48h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体2(14.9mg，94％)。M.p.192-194℃(EtOH)(lit.[12]194℃).IR(KBr)vmax：3436，2960，2869，1625，1472，1378，1341，1323，1146，1119cm-1；1HNMR(400MHz，D2O)δ：0.95-1.01(t，6H)，1.60-1.80(m，3H)，2.90(br s，6H)，3.58(dd，J＝9.7，4.1Hz，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：20.7，22.7，25.1，36.8，40.1，42.3，70.3，173.5；MS(ESD：m/z 160.1(M+H+，100)。
实施例11合成(R/S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酸(4)
向反应瓶中加入DL-苯丙氨酸16(0.1mmol，16.5mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，72h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体4(17.8mg，92％)。M.p.229-230℃(MeOH)(lit.[13]228℃).IR(KBr)vmax：3430，3031，2921，1616，1418，1378，1348，1335，1287，1177，1144，1089，1025cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)δ：2.94(br s，6H)，3.13(dd，J＝13.7，9.2Hz，1H)，3.35(dd，J＝13.7，5.7Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：34.0，41.5，42.4，72.2，127.5，129.0，129.2，135.4，172.2；MS(ESI)：m/z 194.0(M+H+，100)。
实施例12 合成(S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酸(Dov，1)
向反应瓶中加入L-缬氨酸17(0.1mmol，11.7mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，80h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体1(13.5mg，93％)。[α]D 20+45.4(c 0.80，H2O){lit.[13][α]D 14+40.6(c 2，H2O)}；M.p.154-156℃(EtOH/CH3COCH3)(lit.[13]154℃).IR(KBr)vmax：3436，2961，2765，1604，1461，1421，1372，1351cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)δ：0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，2.29-2.42(m，1H)，2.89(d，J＝7.4Hz，6H)，3.43(d，J＝5.1Hz，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：15.8，19.3，26.0，40.0，43.0，76.1，171.6；MS(ESI)：m/z 146.0(M+H+，100)。
实施例13 合成(2S，3S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酸(3)
向反应瓶中加入L-异亮氨酸18(0.1mmol，13.1mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，88h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体3(14.5mg，91％)。[α]D 20+53.3(c 1.13，H2O){lit.[14][α]D 20+48(c 1，H2O)}；M.p.174-175℃(CH3COCH3)(lit.[14]173-174℃).IR(KBr)vmax：3433，2970，2869，1622，1470，1385，1311，1144，1064cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)δ：0.93-1.02(m，6H)，1.28-1.41(m，1H)，1.48-1.61(m，1H)，2.03-2.14(m，1H)，2.88(s，3H)，2.91(s，3H)，3.52(d，J＝4.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：11.2，13.1，26.6，32.7，39.7，43.5，74.9，171.7；MS(ESI)：m/z 160.0(M+H+，100)。
实施例14 合成(S)-4-(3-羟基-2-(二甲基氨基)丙基)苯酚(20)
向反应瓶中加入(S)-4-(3-羟基-2-(甲基氨基)丙基)苯酚19(0.1mmol，18.1mg)，甲醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，29h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体20(14mg，72％)。[α]D 20+7.3(c 0.55，MeOH)；M.p.153-155℃(MeOH).IR(KBr)vmax：3168，2933，2869，2835，2799，1613，1589，1516，1461，1384，1275，1247，1235，1165，1061，1037，1010cm-1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.37(s，6H)，2.43(dd，J＝13.2，9.3Hz，1H)，2.68-2.82(m，2H)，3.49(d，J＝5.6Hz，2H)，6.68-6.74(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ：32.1，41.4，61.2，68.9，116.3，131.0，131.8，156.8；MS(ESI)：m/z 196.0(M+H+，100)。
实施例15 合成(R/S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸(21)
向反应瓶中加入DL-脯氨酸11(0.1mmol，11.5mg)，乙醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，26h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的乙醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体21(12.2mg，85％)。用同样的方法，10％Pd/C(100mg)换成20％Pd(OH)2/C(80mg)，反应44h得到21(10.7mg，75％)。M.p.168-169℃(CHCl3)(1it.[9]170℃).IR(KBr)vmax：3433，3055，2985，2881，1628，1461，1400，1327，1235，1171，1043cm-1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.88-2.02(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，2.38-2.50(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ：11.3，24.4，30.3，51.6，55.5，70.1，173.3；MS(ESI)：m/z 144.1(M+H+，100)。
实施例16 合成(R/S)-1-乙基哌啶-2-羧酸(22)
向反应瓶中加入哌啶-2-羧酸14(0.1mmol，12.9mg)，乙醇(5mL)，10％Pd/C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气。薄层层析法监测，30h后反应完成。用水泵减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的乙醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到白色固体22(13.5mg，86％)。用同样的方法，10％Pd/C(100mg)换成20％Pd(OH)2/C(80mg)，反应79h得到22(15.1mg，96％)。M.p.200-201℃(EtOH).IR(KBr)vmax：3427，2975，2940，2927，2863，1617，1457，1377，1322，1274，1175，1085，1018cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)δ：1.34(t，J＝7.4Hz，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.63-1.82(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，3.06-3.18(m，1H)，3.26-3.37(m，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：8.6，21.1，22.3，27.9，50.6，51.3，67.6，174.4；MS(ESI)：m/z 180.1(M+Na+，100)。
Claims (9)
1.一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于其具体步骤如下：
在反应瓶中加入胺或氨基酸；催化剂和烷基化试剂，抽除体系中的空气，通入氢气，使整个体系处于氢气氛中，反应后过滤除去催化剂，滤饼洗涤，滤液经减压浓缩后得到产品；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C；所述烷基化试剂为醇。
2.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述胺为伯胺或仲胺，优选芳胺或脂肪胺，最好是1-苯甲酰基哌嗪7或N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺9。
3.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述氨基酸为天然或非天然氨基酸，优选DL-脯氨酸11、(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸13、哌啶-2-羧酸14、DL-亮氨酸15、DL-苯丙氨酸16、L-缬氨酸17、L-异亮氨酸18、(S)-4-(3-羟基-2-(甲基氨基)丙基)苯酚19中的一种。
4.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述醇选自C1～C20的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
5.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述胺或氨基酸与钯的物质的量比为1∶0.5～10，优选1∶1。
6.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述氢气压力为1个标准大气压。
7.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述抽除体系中的空气，是在减压条件下进行。
8.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述醇通过氮气氛下的蒸馏回收。
9.如权利要求1所述的一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述催化剂通过以下方法回收：
反应完成后，Pd/C或Pd(OH)2/C可通过水泵减压操作过滤，用醇洗涤后，重新用于胺和氨基酸的烷基化反应。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010185145A CN101851143A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 一种胺和氨基酸烷基化的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010185145A CN101851143A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 一种胺和氨基酸烷基化的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101851143A true CN101851143A (zh) | 2010-10-06 |
Family
ID=42802858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010185145A Pending CN101851143A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 一种胺和氨基酸烷基化的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101851143A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864624A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-06-18 | 湖北大学 | 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法 |
| CN105777604A (zh) * | 2016-04-14 | 2016-07-20 | 上海凯宝药业股份有限公司 | 一种n-甲基-反式-4-羟基-l-脯氨酸晶体化合物及其制备方法 |
| CN109020821A (zh) * | 2017-06-12 | 2018-12-18 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种l-n,n-二甲基苯丙氨酸的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1194973A (zh) * | 1997-03-07 | 1998-10-07 | 巴斯福股份公司 | 胺的n－烷基化反应 |
| CN101619026A (zh) * | 2009-07-29 | 2010-01-06 | 浙江新化化工股份有限公司 | 一种连续生产n,n-二甲基环己胺的合成方法 |
-
2010
- 2010-05-21 CN CN201010185145A patent/CN101851143A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1194973A (zh) * | 1997-03-07 | 1998-10-07 | 巴斯福股份公司 | 胺的n－烷基化反应 |
| CN101619026A (zh) * | 2009-07-29 | 2010-01-06 | 浙江新化化工股份有限公司 | 一种连续生产n,n-二甲基环己胺的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 梁勤学: "脂肪醇常压胺化法制单烷基叔胺催化剂研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士) 工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864624A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-06-18 | 湖北大学 | 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法 |
| CN105777604A (zh) * | 2016-04-14 | 2016-07-20 | 上海凯宝药业股份有限公司 | 一种n-甲基-反式-4-羟基-l-脯氨酸晶体化合物及其制备方法 |
| CN109020821A (zh) * | 2017-06-12 | 2018-12-18 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种l-n,n-二甲基苯丙氨酸的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100480231C (zh) | 制备苯乙胺衍生物的方法 | |
| CN107805205B (zh) | 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法 | |
| KR20100111712A (ko) | 에틸렌 아민의 제조 방법 | |
| TW499409B (en) | Method for preparing of L-phenylephrine hydrochloride | |
| CN112739683A (zh) | 布瓦西坦的制备方法及其中间体 | |
| CN101851143A (zh) | 一种胺和氨基酸烷基化的方法 | |
| Ranade et al. | Diastereoselective hydrogenation of (S)-proline-2-methylanilide | |
| KR100573652B1 (ko) | 광학활성 아민의 라세미화 방법 | |
| CN107602382B (zh) | 一种有机催化合成手性芳基烯丙基醚类化合物的方法 | |
| Zhong et al. | An efficient stereoselective synthesis of methyl (S)-3-amino-3-(3-pyridyl) propanoate | |
| KR20080093438A (ko) | 모노에틸렌 글리콜 및 디에틸렌트리아민을 포함하는 혼합물의 증류 분리 방법 | |
| CN113024434A (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| CN112174837B (zh) | 一种合成(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法 | |
| EP3411355B1 (en) | Process for the preparation of trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid | |
| JP3347185B2 (ja) | セリン又はその誘導体の製造方法 | |
| WO2007104359A1 (en) | Synthesis of amines with ytterbium lewis acids | |
| CN1939923B (zh) | 一种多佐胺中间体的制备方法 | |
| CA2611035C (en) | Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride | |
| KR101479986B1 (ko) | 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염을 합성하는 새로운 방법 | |
| CN111440121B (zh) | 一种光学纯汉防己甲素的全合成过程中两种关键中间体的拆分方法 | |
| CN113292495B (zh) | 一种 (s)-氨基化合物的合成方法 | |
| CN108948022B (zh) | 一种托法替布的合成方法 | |
| CN110627768A (zh) | 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法 | |
| CN100457715C (zh) | 芳族化合物的氢化方法 | |
| WO2000039071A1 (fr) | Procede de production de l-erythro-(1r, 2s)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101006 |