CN101850119B - 用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为0.25至200份。所述的止吐药剂为格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺。本发明将咯利普兰与格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺制成复方制剂，对抑郁症和老年性痴呆具有有效的治疗作用，同时解决了现有技术中咯利普兰导致呕吐、恶心、头疼等不良反应的技术难题。
Description
技术领域
本发明涉及一种药剂，具体地说是用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂。
背景技术
近二十年来，随着对咯利普兰和磷酸二酯酶4(PDE4)认识的加深，PDE4抑制剂不仅仅局限于在中枢神经系统疾病方面有潜力，而且体现在抗炎如哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、类风湿性关节炎等炎性疾病动物模型上也有很好的效果。因此，研发新型的PDE4抑制剂、减少这类抑制剂的不良反应显得尤为重要。磷酸二酯酶4(PDE4)经典抑制剂咯利普兰曾经作为抗抑郁药物上市，与经典三环类抗抑郁药物阿米替林相当，但因其致呕吐、恶心、头疼等不良反应而阻止了临床应用。而这一不良反应的具体机制还不清楚。尽管PDE4抑制剂致吐包含中枢和外周作用途径，但对中枢神经系统的影响占主导。早期的观点认为咯利普兰致吐与PDE4D在不同的脑干结构分布及多巴胺系统有关。也有观点认为PDE4构象异构体(conformers)存在高亲和力咯利普兰结合位点(high-affinityrolipram binding site，HARBS，IC50值为1-50nM)和低亲和力结合位点(low-affinityrolipram binding site，LARBS，IC50值为0.1-1.0μM)，而咯利普兰与HARBS的亲和力强于LARBS，所以较只与LARBS相互作用的抑制剂有更强的致吐不良反应。新一代PDE4抑制剂西洛司特(cilomilast)在健康志愿者中的试验也表现出呕吐、头痛等不良反应。鉴于PDE4靶点在抑郁症和学习记忆方面的重要性，而开发高效的亚型特异性抑制剂避免呕吐这一不良反应仍存在一定的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，而提供用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，对抑郁症和老年性痴呆具有有效的治疗作用，同时解决了现有技术中咯利普兰导致呕吐、恶心、头疼等不良反应的技术难题。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为0.25至200份。
为优化上述技术方案，采取的措施还包括：
上述的止吐药剂为5-羟色胺3受体拮抗药。
上述的止吐药剂为NK1受体拮抗药。
上述的止吐药剂为多巴胺D2受体阻断药。
上述的5-羟色胺3受体拮抗药为格拉司琼，重量份数为0.25至2份。
上述的5-羟色胺3受体拮抗药为昂丹司琼，重量份数为2至16份。
上述的5-羟色胺3受体拮抗药为托烷司琼，重量份数为1.5至12份。
上述的NK1受体拮抗药为阿瑞匹坦，重量份数为25至200份。
上述的多巴胺D2受体阻断药为甲氧氯普胺，重量份数为2.5至20份。
上述的咯利普兰和止吐药剂制成片剂或胶囊剂，每一片剂或胶囊剂中含有的咯利普兰为1mg。
与现有技术相比，本发明将咯利普兰与格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺制成复方制剂，对抑郁症和老年性痴呆具有有效的治疗作用，同时解决了现有技术中咯利普兰导致呕吐、恶心、头疼等不良反应的技术难题。
附图说明
图1为敲除不同PDE4亚型对氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉持续时间的影响；
图2为不同的处理对氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉持续时间的影响。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例作进一步详细描述。
图1至图2所示为本发明的实验结果示意图。
本发明的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为0.25至200份。
咯利普兰的分子式为C16H21NO3，分子量为275.34，结构式如下：
止吐药剂可以是格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺，其中格拉司琼的分子式为C18H24N4O，分子量为348.87，结构式如下：
昂丹司琼的分子式为C18H19N3O·HCl·2H2O，分子量为365.9，结构式如下：
托烷司琼的分子式为C17H20N2O2·HCl，分子量为320.81，结构式如下：
阿瑞匹坦的分子式为C23H21F7N4O3，分子量：534.43，结构式如下：
甲氧氯普胺的分子式为C14H22ClN3O2·HCl，分子量为336.26，结构式如下：
实施例1
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，格拉司琼0.25份。
实施例2
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，格拉司琼2份。
实施例3
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，格拉司琼优选为1份。
实施例4
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，昂丹司琼2份。
实施例5
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，昂丹司琼16份。
实施例6
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，昂丹司琼优选为8份。
实施例7
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，托烷司琼1.5份。
实施例8
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，托烷司琼12份。
实施例9
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，托烷司琼优选为6份。
实施例10
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，阿瑞匹坦25份。
实施例11
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，阿瑞匹坦200份。
实施例12
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，阿瑞匹坦优选为100份。
实施例13
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，甲氧氯普胺2.5份。
实施例14
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，甲氧氯普胺20份。
实施例15
本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯利普兰1份，甲氧氯普胺优选为10份。
本发明的检测实验及结果分析：
1、实验动物
PDE4A基因敲除鼠、PDE4B基因敲除鼠、PDE4D野生型基因敲除鼠和基因敲除型(knockout，KO)小鼠从各基因型杂合子(homologous)交配繁殖的后代中得到，并用PCR鉴定基因型。用于本部分实验的小鼠均为雄性，体重25至30g。每天的试验时间固定于9:00AM-4:30PM。实验操作遵循NIH实验动物使用指南(NIH publicationsNo.80-23，1996)。
2、注射步骤
PDE4D野生型基因敲除鼠用氯胺酮(75mg/kg，腹腔注射)和赛拉嗪(15mg/kg，腹腔注射)联合麻醉后，固定于立体定位仪(Stoelting，IL)。沿头部中线切开皮肤，暴露颅骨，以前囟为坐标原点，后退1.7mm，旁开1.2mm(AP，-1.7mm；ML，±1.2mm)为左右侧海马的进针点，以软脑膜为标准，进针1.5mm为CA1区注射点(DV，-1.5mm)。用微量注射泵(CMAMicrodialysis，USA)以0.25μl/min流速注射病毒(lenti-PDE4D4/5-miRNAs-virus，RPWGM-D642，4×106tu/μl，13Jul07，1μl/侧)，留针2min以防返流。2周之后进行致吐潜能评价。
3、翻正反射检测步骤
小鼠用氯胺酮(80mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)混合单次腹腔注射，15min后腹腔注射咯利普兰(1mg/kg)或者溶剂(10％DMSO-生理盐水)，以仰卧位放置。记录翻正反射恢复的时间(麻醉持续时间)。反射恢复的判断标准为：动物醒来不再仰卧，实验者将其放回仰卧位后30s内自动翻回俯卧位，如此一共连续3次，即判断为翻正反射恢复。没有注射咯利普兰或溶剂的动物直接记录联合麻醉后至翻正反射恢复的间隔时间。
4、统计分析处理
本部分的数据均用mean±SEM(均数±标准误)的格式表示。数据用单因素多水平设计定量资料的方差分析(one-way ANOVA)及LSD后续检验。P＜0.05定为显著性差异有统计学意义。
实验结果：
1、PDE4A基因敲除鼠、PDE4B基因敲除鼠或PDE4D野生型基因敲除鼠麻醉持续时间不同的基因型表现出不同的麻醉持续时间(F＝18.469，P＝0.0001)。如图1所示野生型小鼠(WT)平均需要一小时的时间恢复翻正反射，PDE4A基因敲除鼠(4AKO)需要的时间稍长，而PDE4B基因敲除鼠(4BKO)需要两倍于野生型鼠的时间恢复(P＜0.01)，PDE4D野生型基因敲除鼠(4DKO)只需要野生型小鼠一半的时间就能从麻醉状态醒来(P＝0.008)。
2、抑制PDE4或PDE4D4/5对麻醉持续时间的影响
同为野生型鼠，抑制不同的亚型所表现的恢复翻正反射所需时间不同(F＝5.025，P＝0.045)。与野生型对照组相比，PDE4抑制剂咯利普兰处理组有更短的麻醉持续时间(P＝0.013)，敲除PDE4D基因缩短麻醉时间(P＝0.001)。而注射PDE4D4/5-miRNAs的小鼠比完全敲除PDE4D基因鼠需要更长的时间来恢复翻正反射(P＝0.017)，如图2所示。
咯利普兰因为抑制PDE4所有亚型(PDE4A-PDE4D)对AD伴随的认知障碍有很好的改善作用，用基因敲除手段证实了PDE4D亚型基因缺失情况下仍然能够改善学习记忆能力，而且下调PDE4D/5基因能逆转AD大鼠的记忆障碍。
咯利普兰因强烈的致吐作用，表现为缩短小鼠恢复翻正反射的时间。我们的实验结果显示，在PDE4B基因缺失的情况下，小鼠有更长的麻醉的时间，如果选择性PDE4B抑制剂可能有较弱的致吐不良反应，而PDE4D抑制剂与咯利普兰一致缩短翻正反射恢复的时间。用RNA干扰技术沉默PDE4D4/5基因可以将麻醉时间延长约一倍，表明高选择性抑制PDE4D4/5有望避免致吐这一不良反应。我们的实验结果再一次验证用氯胺酮和赛拉嗪联合麻醉致小鼠翻正反射消失可以作为评价PDE4抑制剂致呕吐反应的动物模型。采用不同的技术下调亚型或亚亚型基因表达进而评估该类亚型抑制剂在致吐这一不良反应潜能的强弱，为评价新的PDE4抑制剂不良反应提供了理论基础和实验依据。
实验1：下表为用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂对氯胺酮和塞拉嗪联合
麻醉小鼠翻正反射消失持续时间的影响。
| 组别 | 剂量(mg) | 麻醉持续时间(min) |
| 对照组 | 0 | 63.4±16.5 |
| 咯利普兰 | 1.0 | 39.1±13.1 |
| 咯利普兰+格拉司琼 | 1.0+0.15 | 64.8±19.6 |
| 咯利普兰+昂丹司琼 | 1.0+1.2 | 66.3±21.8 |
| 咯利普兰+托烷司琼 | 1.0+0.9 | 60.9±17.2 |
| 咯利普兰+阿瑞匹坦 | 1.0+15 | 61.3±14.7 |
| 咯利普兰+甲氧氯普胺 | 1.0+1.5 | 69.8±18.5 |
注：各止吐药所用剂量是人用剂量的小鼠等效剂量
结果：咯利普兰明显缩短氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉小鼠翻正反射消失持续时间，而使用本发明的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉小鼠翻正反射消失持续时间明显延长，与正常对照组基本一样。表明本发明的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂能有效避免呕吐的反应。
实验2：止吐药不影响咯利普兰的抗抑郁作用
方法：小鼠悬尾实验(the tail suspension test，TST)
分组和给药同FST。将小鼠尾(在距尾尖1cm处)用胶布粘在高出桌面5cm的木条上，使其呈倒立状态，四周以板隔离小鼠视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现不动，显示失望状态。记录6min内小鼠的不动时间为失望时间。下表为药物对TST中各组小鼠不动时间影响
| 组别 | 剂量(mg) | 不动时间(s) |
| 对照组 | 0 | 219.4±34.9 |
| 咯利普兰 | 1.0 | 143.5±30.7 |
| 咯利普兰+格拉司琼 | 1.0+0.15 | 151.4±28.9 |
| 咯利普兰+昂丹司琼 | 1.0+1.2 | 140.4±31.5 |
| 咯利普兰+托烷司琼 | 1.0+0.9 | 150.6±33.8 |
| 咯利普兰+阿瑞匹坦 | 1.0+15 | 133.5±29.4 |
| 咯利普兰+甲氧氯普胺 | 1.0+1.5 | 151.75±37.2 |
结果：咯利普兰及咯利普兰与各止吐药联合给药均能显著缩短小鼠在空中不动时间，但各给药组之间没有明显差异。表明止吐药成分不影响咯利普兰的抗抑郁效应。
实验3：止吐药成分不影响咯利普兰对抗东莨菪碱诱导的学习记忆障碍作用
方法：小鼠SMG-程控水迷宫测试：SMG-程控水迷宫由中国医学科学院药物研究所提供。NIH小鼠雌雄各半随机分为空白对照组，东莨菪碱模型组，咯利普兰组，咯利普兰+格拉司琼组，咯利普兰+昂丹司琼组，咯利普兰+托烷司琼组，咯利普兰+阿瑞匹坦组和咯利普兰+甲氧氯普胺组，每组10只。每天固定时间进行一次游水训练，于训练前1小时各给药组分别给予药物，空白对照组，东莨菪碱模型组给予生理盐水(0.9％NaCl，ip)。第一天训练取一个盲端，第二天训练取两个盲端，第三天训练取三个盲端，第四天训练游完全程。设定总时间为5min，超过5min不能游出者按5min计，记录动物入盲端次数(错误次数)和游水时间(潜伏期)，训练时间持续7天，第8天正常给药60min后东莨菪碱模型组，给给药组给予东莨菪碱(2mg/kg，ip)，60min后进行测试并记录潜伏期与错误次数。上述给药均按照0.1ml/10g的量给予。
| 组别 | 剂量(mg) | 错误总次数 |
| 对照组 | 3.1±1.7 | |
| 东莨菪碱模型组 | 13.5±4.6 | |
| 咯利普兰 | 1.0 | 4.2±1.8 |
| 咯利普兰+格拉司琼 | 1.0+0.15 | 4.3±2.5 |
| 咯利普兰+昂丹司琼 | 1.0+1.2 | 4.4±1.5 |
| 咯利普兰+托烷司琼 | 1.0+0.9 | 4.1±1.6 |
| 咯利普兰+阿瑞匹坦 | 1.0+15 | 3.8±1.4 |
| 咯利普兰+甲氧氯普胺 | 1.0+1.5 | 4.6±2.3 |
结果：咯利普兰能明显改善东莨菪碱诱导的学习记忆障碍，止吐药成分对其作用没有明显的影响。
结论：咯利普兰与止吐药剂组成复方药剂不影响咯利普兰的抗抑郁和改善学习记忆的效应，而且止吐药能抵消其致呕吐的不良反应，因此，本发明的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂具有显著的临床意义和应用价值。
本发明的最佳实施例已阐明，由本领域普通技术人员做出的各种变化或改型都不会脱离本发明的范围。
Claims (2)
1.用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为1.2份；
咯利普兰的分子式为C16H21NO3，分子量为275.34，结构式如下：
所述的止吐药剂为5-羟色胺3受体拮抗药；所述的5-羟色胺3受体拮抗药为昂丹司琼，重量份数为1.2份；其中昂丹司琼的分子式为C18H19N3O.HCl.2H2O，分子量为365.9，结构式如下：
；所述的咯利普兰和止吐药剂制成片剂或胶囊剂，每一片剂或胶囊剂中含有的咯利普兰为1mg，含有的昂丹司琼为1.2mg。
2.用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是：包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为1.5份；所述的止吐药剂为多巴胺D2受体阻断药；所述的多巴胺D2受体阻断药为甲氧氯普胺，重量份数为1.5；其中甲氧氯普胺的分子式为C14H22ClN3O2 .HCl，分子量为336.26，结构式如下：
；所述的咯利普兰和止吐药剂制成片剂或胶囊剂，每一片剂或胶囊剂中含有的咯利普兰为1mg，含有的甲氧氯普胺为1.5mg。
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