CN101837006B - Pcl-peg-pcl三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。本发明要解决的技术问题是为本领域使用医用防粘连材料时提供一种新的选择。本发明解决技术问题的技术方案是提供聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途，其中所述PCL-PEG-PCL共聚物的分子量为1500～8000，其中聚乙二醇(PEG)链段的分子量与聚己内酯(PCL)链段的分子量的比值为0.2～2.5，上述该共聚物可溶于水形成溶液，达到一定浓度后能形成凝胶。经实验表明，PCL-PEG-PCL嵌段共聚物水凝胶能有效地防止术后粘连，为本领域提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。
背景技术
术后粘连是腹部、妇科以及心脏手术后常见的临床问题，是导致肠梗阻、不孕、疼痛等术后并发症的主要原因。如至2004年在美国粘连性肠梗阻已占肠梗阻的60％，特别是盆腔手术如妇产科、阑尾切除术、结肠直肠手术等手术的术后粘连肠梗阻的发生率更高。近年来，在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料成为国际上防止术后粘连的一种新的趋势。但是，由于术后粘连是外科手术界长期以来未能解决的难题，至今人们都在寻找各种好的隔离材料预防术后粘连，但目前的技术方案的临床效果都不尽如人意，难以达到理想的临床要求。现在报道使用的防粘连薄膜，防粘连凝胶，防粘连液等材料有各自的优点，但也都有其不足之处。
申请号为200810300757.7的中国专利申请公开了一种PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物，其在正常条件下是固体或粘稠液体，可溶于水，具有温度敏感性。但是PEG-PCL-PEG合成方法复杂，需要采用有一定毒性的二异氰酸酯作为偶联剂，不利于放大生产，且具有一定的毒性残留危险。
申请号为200810062241.3的中国专利申请公开了一种医用防粘连凝胶材料，该凝胶材料是由泊洛沙姆407、透明质酸或透明质酸钠、甘油、丙二醇、水等成分制备而成。该申请中并没有给出该材料能够实现其所宣称的在规定温度下相转变的证据，也没有给出其能有效防止术后粘连的证明。另由于作为该材料主体成分的泊洛沙姆(Pluronic or Poloxamer，PEG-PPG-PEG)临界凝胶浓度较高，凝胶强度较弱，凝胶状态在体内滞留时间过短，并且不能生物降解，易在体内累积等缺点，故该材料难以在本领域广泛应用。
目前，可选用的其他医用防粘连材料要么需在有机溶剂中溶解，不利于人体安全；要么是防粘连效果不好，且价格昂贵，难以制备、运输和保存。本领域急需开发效果更好，安全性高，成本更低，制备、保存、运输和使用更方便的医用防粘连材料。最好能开发出与牙膏状态相似，既具有好的附着和抗粘连效果，安全性好，并且使用方便的防粘连材料。
发明内容：
本发明所要解决的第一个技术问题是为医用防粘连材料提供一种成本更低，效果更好的新选择。
本发明解决技术问题的技术方案是提供PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途。另提供以PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物为主要原料制备得到的医用防粘连材料。还提供该医用防粘连材料的制备方法。
其中，上述PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的分子量为1500～8000，其中PEG链段的分子量与PCL链段的分子量的比值为0.2～2.5。该共聚物能溶解于水形成水溶液，当达到一定浓度后能形成凝胶。
其中，上述PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物分子量为2000～5000，其中PEG链段的分子量与PCL链段的分子量的比值为0.3～2。
其中，上述的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物为C500-E1000-C500、C500-E2000-C500、C1000-E2000-C1000、C500-E1540-C500、C700-E1000-C700、C800-E1000-C800、C1000-E1000-C1000、C1000-E1500-C1000、C1500-E1500-C1500及C1000-E600-C1000；其中E表示PEG，C表示PCL，下标分别表示相应链段的分子量。
本发明医用防粘连材料是由PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于水中制成的凝胶。
进一步的，上述医用防粘连材料是由PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于水中制成溶胶后再冷藏处理后形成的凝胶。
其中，上述凝胶是由分子量为1500～8000，其中PEG链段的分子量与PCL链段的分子量的比值为0.2～2.5的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物为主要原料制备而成。
其中，上述凝胶是由分子量为2000～5000，其中PEG链段的分子量与PCL链段的分子量的比值为0.3～2的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物为主要原料制备而成。
其中，上述凝胶是由PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物C500-E1000-C500、C500-E2000-C500、C1000-E2000-C1000、C500-E1540-C500、C700-E1000-C700、C800-E1000-C800、C1000-E1000-C1000、C1000-E1500-C1000、C1500-E1500-C1500及C1000-E600-C1000为主要原料制备而成的。其中E表示PEG，C表示PCL，下标分别表示相应链段的分子量。
其中，上述的医用防粘连材料是由将上述PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于水中配制成5～40wt％的溶液，将该溶液先升温到50～60℃处理5分钟后于不高于4℃条件下处理后得到的水凝胶。一般在不高于4℃条件下处理24小时即可。
优选的，上述水凝胶的浓度溶于水的浓度为8～25wt％。上述作为溶剂的水则优选为生理盐水的话
进一步的，上述医用防粘连材料还可以在制备的同时装载抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物等药物。
本发明制备上述的医用防粘连材料的方法，包括下述步骤：
a、将PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于生理盐水中，混合均匀；
b、将混合好的水溶液在50～60℃下加热搅拌，形成半透明状粘稠液体，冰浴冷却至不高于4℃保存至成为凝胶，该凝胶即可作为医用防粘连材料。
具体而言，上述医用防粘连材料的制备方法为：
a、准备PCL-PEG-PCL共聚物；
b、将准备好的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于生理盐水中，混合均匀；
c、将混合好的材料水溶液在50～60℃下加热搅拌约5分钟，形成半透明状粘稠液体，冷却至不高于4℃冷藏大于24小时的凝胶待用。
如果要在本发明医用防粘连材料中添加抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物，则只需在步骤b中将这些药物与PCL-PEG-PCL共同溶解于生理盐水中，混合均匀即可，非常的方便。
本发明中提出使用PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物来制备防粘连材料，该PCL-PEG-PCL材料合成方法简单，从ε-己内酯和PEG出发采用开环聚合反应，一步即可得到PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物，反应产率高，且生物安全性和相容性更佳。
本发明创造性地使用具有生物相容性好、能快速生物降解、凝胶强度适中、制备凝胶不需要使用有毒的溶剂的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物作为医用防粘连材料。制备简便、成本低廉、适合于大规模生产应用，有效克服了各种现有技术各自的缺陷，综合性能突出，为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。
附图说明：
图1、PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的简要合成路线示意图，图中的X、Y均为正整数。
图2为大鼠腹壁盲肠摩擦实验。A：模型建立。B：应用水凝胶作为防粘连阻隔剂。C：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠盲肠与腹壁间发生粘连。D：水凝胶治疗组，盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
图3为大鼠腹壁输卵管摩擦实验，未见水凝胶有任何毒副作用，不会影响创伤愈合。A：模型建立。B：应用水凝胶作为防粘连阻隔剂。C：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠输卵管与腹壁间发生粘连。D：水凝胶治疗组，输卵管与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
图4为水凝胶材料的细胞毒性试验，细胞系为Wish细胞。
下面结合附图通过具体实施方式进一步描述但不限制本发明。
具体实施方式：
本发明实施例使用的主要试剂和仪器：
ε-己内酯(ε-CL，Alfa Aesar公司，分析纯)
聚乙二醇(PEG，Mn＝550，750，1000，Aldrich公司，分析纯)
辛酸亚锡(Stannous octoate，Sigma公司，分析纯)
Varian 400型核磁共振仪(美国Varian公司)
200SXV型傅里叶红外光谱仪(Nicolet公司)
实施例一PCL-PEG-PCL共聚物的合成和验证
1)PCL-PEG-PCL共聚物的合成
本发明PCL-PEG-PCL共聚物的简要合成路线如图4所示。
根据图1的合成路线，在装有搅拌器的三口烧瓶中加入一定量的聚乙二醇(PEG)和ε-己内酯(ε-CL)，以辛酸亚锡为催化剂，在120-180℃、氮气保护的条件下反应3-24小时后得到产物，冷却至室温提纯，烘干。
根据上述方法，合成了C500-E1000-C500、C500-E2000-C500、C1000-E2000-C1000、C500-E1540-C500、C700-E1000-C700、C800-E1000-C800、C1000-E1000-C1000、C1000-E1500-C1000、C1500-E1500-C1500及C1000-E600-C1000等系列共聚物(见表1)。
表1本专利所合成的PECE共聚物
a根据投料比计算出来的理论值
b根据核磁共振氢谱测试结果计算出来的数值；
2、PCL-PEG-PCL共聚物的验证
(1)、本发明PEG-PCL-PEG共聚物的表征方法
用傅里叶红外光谱仪(FTIR)(200SXV，Nicolet)，采用KBr压片法对合成的共聚物进行红外光谱分析。1H-NMR用核磁共振仪(Varian 400，Varian)测量，在400MHZ下，溶剂为CDCl3，以四甲基硅烷为内标。各种PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的分子量和PEG与PCL的嵌段比例根据核磁共振氢谱检测来确定。根据上述试验结果可以表明本实施例已经成功地合成了理论值为C500-E1000-C500、C500-E2000-C500、C1000-E2000-C1000、C500-E1540-C500、C700-E1000-C700、C800-E1000-C800、C1000-E1000-C1000、C1000-E1500-C1000、C1500-E1500-C1500及C1000-E600-C1000的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物。
实施例二使用PCL-PEG-PCL共聚物制备成医用防粘连材料
使用上述实施例制备的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物制备成医用防粘连材料。由于各PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物制成水凝胶的方法原理相同，条件非常近似，故本发明主要举C800-E1000-C800为例。
本发明医用防粘连材料的制备过程为：先将该C800-E1000-C800共聚物溶于生理盐水中，浓度为5-40wt％，优选浓度为8-25wt％，充分搅拌，混合均匀。将混合好的生理盐水溶液在50-60℃度下加热搅拌约5分钟，形成半透明状粘稠液体，冷却至4℃以下待用。使用方法有两种：一：将防粘连水溶胶注入创面周围，通过温度的升高，形成水凝胶；二：将防粘连水溶胶在4℃以下冷藏处理大于24小时，通过结晶作用，使其完成凝胶化而形成水凝胶，应用时，直接将水凝胶涂抹在腹腔创面上。考虑到使用和保存的方便性，本发明选择采用第二种方法，即：将防粘连水溶胶在4℃以下冷藏处理大于24小时，通过结晶作用，使其完成凝胶化，应用时，直接将该水凝胶涂抹在手术创面上。
实施例三本发明医用防粘连材料的防粘连效果实验
本实施例是将水凝胶作为一种防粘连阻隔剂进行应用以考察其放术后粘连的效果。
具体方法是先将实施例二制备的共聚物溶解于生理盐水中，配制成15wt％的溶液，再将该溶胶状水凝胶在4℃以下冷藏处理大于24小时，通过结晶作用，使水凝胶完成凝胶化，应用时，直接将凝胶均匀涂抹在腹腔创面创面周围涂抹。
1、腹壁-盲肠摩擦损伤模型：将动物麻醉，开腹，将盲肠用干纱布摩擦，将表面浆膜层损伤，同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(小鼠：1×1cm；大鼠：2×2cm)。然后在损伤面应用PCL-PEG-PCL水凝胶(小鼠：0.2ml；大鼠：1ml)涂抹均匀，关腹腔。
以下主要通过C800-E1000-C800水凝胶实验的描述结合图片说明作为防粘连材料的具体效果。
大鼠腹壁盲肠摩擦实验结果表明(图2)：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠盲肠与腹壁间发生粘连。应用PCL-PEG-PCL(C800-E1000-C800)水凝胶作为防粘连阻隔剂的水凝胶治疗组，盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
2、腹壁-输卵管摩擦损伤模型：将动物麻醉，开腹，将右侧输卵管用干纱布摩擦，将表面浆膜层损伤，同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(大鼠：2×2cm)，然后在损伤面应用PCL-PEG-PCL(C800-E1000-C800)水凝胶(大鼠：1ml)涂抹均匀，关腹腔。
大鼠腹壁输卵管摩擦实验结果表明(图3)：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠输卵管与腹壁间发生粘连；应用水凝胶作为防粘连阻隔剂的水凝胶治疗组，输卵管与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时PCL-PEG-PCL水凝胶已经完全被降解吸收。未见水凝胶有任何毒副作用，不会影响创伤愈合。上述的防粘连实验的效果还优于对照的透明质酸钠。
同时，对本发明其他凝胶材料的同类实验也表明具有接近的防粘连效果，结果表明其防粘连效果良好，未见水凝胶有任何毒副作用，不会影响创伤愈合。其抗粘连效果与C800-E1000-C800的抗粘连效果相近。只是随着分子量的提高或PEG/PCL分子量比例下降，其凝胶强度会提高，且其生物降解速度和吸收时间会减慢，本领域技术人员可以根据手术创面大小、手术创面愈合时间及手术所需凝胶强度高低等实际需求进行防粘连材料的选择。
实施例四本发明医用防粘连材料生物相容性试验
生物相容性主要考察了，细胞毒性，溶血试验，和急毒试验三个方面内容。同时也取了应用水凝胶材料的相关部位，进行了切片，免疫组化试验，观察其对周围组织的病理影响。
本发明还用WISH细胞系的存活实验检测了本发明医用防粘连材料的细胞毒性，结果见图4，结果表明本发明医用防粘连材料基本无细胞毒性。
上述实验结果综合表明，本发明PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于生理盐水中制得的医用防粘连材料无毒无害，是一种防粘连效果好、生物相容性好的医用防粘连材料。
Claims (8)
1.PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途，其特征在于：所述PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物为C500-E1000-C500、C500-E2000-C500、C1000-E2000-C1000、C500-E1540-C500、C700-E1000-C700、C800-E1000-C800、C1000-E1000-C1000、C1000-E1500-C1000、C1500-E1500-C1500及C1000-E600-C1000；其中C表示PCL链段，E表示PEG链段，下标分别表示相应链段的分子量。
2.一种医用防粘连材料，其特征在于：所述的医用防粘连材料是由PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于水中制成的凝胶：所述的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物为C500-E1000-C500、C500-E2000-C500、C1000-E2000-C1000、C500-E1540-C500、C700-E1000-C700、C800-E1000-C800、C1000-E1000-C1000、C1000-E1500-C1000、C1500-E1500-C1500及C1000-E600-C1000；其中E表示PEG，C表示PCL，下标分别表示相应链段的分子量。
3.根据权利要求2所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述医用防粘连材料是由PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于水中制成溶胶后再冷藏处理后形成的凝胶。
4.根据权利要求2所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的浓度为5-40wt%。
5.根据权利要求4所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的浓度为8-25wt%。
6.根据权利要求2所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述的水为生理盐水。
7.根据权利要求2或3所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述凝胶还装载有抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物。
8.制备权利要求6所述的医用防粘连材料的方法，其特征在于包括下述步骤：
a、将PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物溶于生理盐水中，混合均匀；
b、将混合好的水溶液在50-60℃加热搅拌，形成半透明状粘稠液体，冰浴冷却至不高于4℃保存至成为凝胶，该凝胶即可作为医用防粘连材料。
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