CN101804066B - Mpeg-pla两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。本发明要解决的技术问题是为医用防粘连材料提供一种新的选择。本发明解决技术问题的技术方案是提供聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途，所述MPEG-PLA共聚物的分子量为3000～12000，其中聚乙二醇(PEG)链段的分子量与聚乳酸(PLA)链段的分子量的比值为0.8～2，上述该共聚物可溶于水形成溶液，在一定条件下能形成凝胶。实验结果表明，MPEG-PLA嵌段共聚物水凝胶能作为医用防粘连材料，具有多种优良特性，为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及MPEG-PLA两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。
背景技术
术后粘连是外科手术界长期以来未能解决的难题。至今人们都在寻找各种方法预防术后粘连，但目前的技术方案的临床效果都不尽如人意，难以达到理想的临床要求。近年来，在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料成为国际上防止术后粘连的的通用做法。防粘连薄膜，防粘连凝胶，防粘连液等，上述材料有各自的优点，但也都有其不足之处。人们希望开发出一种与牙膏状态相似的使用方便的防粘连凝胶，以具有好的附着和抗粘连效果。
申请号200810062241.3的中国专利申请公开了一种医用防粘连凝胶材料，该凝胶材料是由泊洛沙姆407、透明质酸或透明质酸钠、甘油、丙二醇、水等成分制备而成。该申请宣称此防粘连凝胶材料在20度以下为液体，20到40度时可转化为固体以达到防粘连的目的，但是其中并没有给出该材料能够实现所宣称的在规定温度下相转变的任何证据，也没有给出给材料能够防止术后粘连的任何实验说明。另由于作为该材料主体成分的泊洛沙姆(Pluronicor Poloxamer，PEG-PPG-PEG)具有临界凝胶浓度较高，凝胶强度较弱，并且不能生物降解等缺点，因此该材料也难以广泛应用。
申请号200810300757.7的中国专利申请公开了一种PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物，其在正常条件下是固体或粘稠液体，可溶于水，具有温度敏感性。但是这种三嵌段共聚物需要进行两步合成，且需要使用到异氰酸酯偶联剂，不仅合成方法复杂，产率降低，并有潜在的安全问题。
目前，本领域可选用的其他医用防粘连材料要么需要溶解于有机溶剂，而不利于人体安全；要么是防粘连效果不好，且价格昂贵，难以运输保存；要么合成方法复杂，并有潜在的安全隐患。因此，本领域急需开发生物相容性更佳，效果更好，成本更低，制备、保存、运输和使用更方便的医用防粘连材料。
发明内容：
本发明所要解决的第一个技术问题是为医用防粘连材料提供一种新的成本更低，效果更好的有效选择。
本发明解决技术问题的技术方案是提供MPEG-PLA两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途。
其中，上述的MPEG-PLA共聚物的分子量为3000～12000道尔顿，其中的PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为0.8～2。
进一步的，上述MPEG-PLA共聚物的分子量为4000～10000道尔顿，其中的PEG链段的分子量与PCL链段的分子量的比值为1～1.7。
其中，上述的MPEG-PLA共聚物为MPEG2000-PLA2000、MPEG5000-PLA3000、MPEG5000-PLA4000或MPEG5000-PLA5000；下标分别表示MPEG或PLA链段的相对数均分子质量。
本发明另一方面还提供了一种医用防粘连材料。该医用防粘连材料是由MPEG-PLA嵌段共聚物制成的凝胶。该凝胶是MPEG-PLA嵌段共聚物溶于水中制成溶胶后再冷藏处理后形成的。
其中，上述MPEG-PLA嵌段共聚物的分子量为3000～12000道尔顿，其中的PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为0.8～2。
进一步的，上述PEG-PCL-PEG嵌段共聚物的分子量为4000～10000道尔顿，其中PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为1～1.7。
其中，上述的MPEG-PLA嵌段共聚物为MPEG5000-PLA3000、MPEG5000-PLA4000、MPEG5000-PLA5000，MPEG5000-PLA6000或MPEG5000-PLA7000中的至少一种；下标分别表示MPEG或PLA链段的相对数均分子质量。
其中，上述MPEG-PLA嵌段共聚物的浓度为10～40wt％。优选的，上述MPEG-PLA嵌段共聚物的浓度为15～30wt％。最优的，上述MPEG-PLA嵌段共聚物的浓度为25wt％
其中，上述的水为生理盐水。
其中，上述水凝胶还可装载抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物。
本发明中的PLA可选为PLLA或PDLLA，即左旋聚乳酸(PLLA)或消旋聚乳酸(PDLLA)。
本发明另外还提供了制备上述的医用防粘连材料的方法。该方法包括下述步骤：
a、将MPEG-PLA两嵌段共聚物溶于水中，混合均匀；
b、将混合好的水溶液在50～60℃加热搅拌2～10分钟，形成半透明状粘稠液体，在不高于4℃保存至少24小时后，即得凝胶作为医用防粘连材料。
本发明中的PLA一股可使用左旋聚乳酸(PLLA)或消旋聚乳酸(PDLLA)。
如果要添加抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物等在本发明医用防粘连材料中，则在步骤b中将这些药物与MPEG-PLA共同溶解于生理盐水中，混合均匀。
本发明创造性地提供了MPEG-PLA两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。MPEG-PLA嵌段共聚物作为医用防粘连材料使用，具有生物相容性好、能快速生物降解、凝胶强度适中、制备凝胶不需要使用有毒的溶剂的。其制备简便、成本低廉、适合于大规模生产应用，材料的生物相容性更佳，有效克服了各种现有技术各自的缺陷，综合性能突出，为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。
附图说明：
图1为大鼠腹壁盲肠摩擦实验。A：模型建立。B：应用水凝胶作为防粘连阻隔剂。C：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠盲肠与腹壁间发生粘连。D：水凝胶治疗组，盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
图2为大鼠腹壁输卵管摩擦实验，未见水凝胶有任何毒副作用，不会影响创伤愈合。A：模型建立。B：应用水凝胶作为防粘连阻隔剂。C：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠输卵管与腹壁间发生粘连。D：水凝胶治疗组，输卵管与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
图3为水凝胶材料的细胞毒性试验，细胞系为WISH细胞。
具体实施方式：
下面结合附图通过具体实施方式进一步描述但不限制本发明。
本发明实施例使用的主要试剂和仪器：
D，L-丙交酯(D，L-LA，消旋丙交酯)，(Sigma公司，分析纯)
L-丙交酯(L-LA，左旋丙交酯)，(Sigma公司，分析纯)
聚乙二醇单甲醚(MPEG，Mn＝2000道尔顿，5000道尔顿，Aldrich公司，分析纯)
辛酸亚锡(Stannous octoate，Sigma公司，分析纯)
Varian 400型核磁共振仪(美国Varian公司)
实施例一MPEG-PLA两嵌段共聚物的合成和验证
1)MPEG-PLA共聚物的合成
本发明MPEG-PLA共聚物的简要合成路线如下所示：
MPEG+L-LA(DL-LA)→MPEG-PLLA或MPEG-PDLLA
其中，MPEG的分子量分别为2000道尔顿，5000道尔顿，通过控制MPEG与L-LA(DL-LA)的摩尔比例，合成出一系列的MPEG-PLA共聚物，所得材料列于表1中。
根据上式的合成路线，在装有搅拌器的三口烧瓶中加入一定量的聚乙二醇单甲醚(MPEG)和丙交酯(L-LA或DL-LA)，以辛酸亚锡为催化剂，在130℃、氮气保护的条件下反应6小时，降温至80℃，冷却至室温提纯，烘干。
根据上述方法，合成了MPEG2000-PLA2000、MPEG5000-PLA3000、MPEG5000-PLA4000、MPEG5000-PLA5000等系列共聚物(见表1)。
表1本专利所合成的MPEG-PLA共聚物
a根据投料比计算出来的理论值
b根据核磁共振氢谱测试结果计算出来的数值；
2、MPEG-PLA共聚物的验证
(1)、本发明MPEG-PLA共聚物的表征方法
用傅里叶红外光谱仪(FTIR)(200SXV，Nicolet)，采用KBr压片法对合成的共聚物进行红外光谱分析。1H-NMR用核磁共振仪(Varian 400，Varian)测量，在400MHZ下，溶剂为CDCl3，以四甲基硅烷为内标。各种MPEG-PLA两嵌段共聚物的分子量和PEG与PLA的嵌段比例根据核磁共振氢谱检测来确定(结果见表1)。根据上述试验的结果可以得出结论：本实施例已经成功地合成了理论值为MPEG5000-PLA3000、MPEG5000-PLA4000、MPEG5000-PLA50000的MPEG-PLA两嵌段共聚物。
实施例二使用MPEG-PLA共聚物制备成医用防粘连材料
使用上述实施例制备的MPEG-PLA共聚物制备成医用防粘连材料。这里我们举MPEG5000-PLLA4000为例，先将该共聚物溶解于生理盐水中，浓度为15～40wt％，优选浓度为25wt％左右，充分搅拌，混合均匀。将混合好的生理盐水溶液在50℃度下加热搅拌约5分钟，形成半透明状粘稠液体，冷却至4℃以下待用。使用方法有两种a：将溶胶状水凝胶注入创面周围，通过温度的升高，形成凝胶。B：将溶胶状水凝胶在4℃以下冷藏处理大于24小时，通过结晶作用，使水凝胶完成凝胶化，应用时，直接涂抹在腹腔创面上。考虑到使用和保存的方便性，我们选择采用第二种方法，即：将溶胶状水凝胶在4℃以下冷藏处理大于24小时，通过结晶作用，使水凝胶完成凝胶化，应用时，直接将该水凝胶涂抹在腹腔创面上。实施例三本发明医用防粘连材料的防粘连效果实验
将水凝胶作为一种防粘连阻隔剂进行应用。具体方法是将实施例二制备的共聚物溶解于生理盐水中，配制成25wt％的溶液，再将该溶胶状水凝胶在4℃以下冷藏处理大于24小时，通过结晶作用，使水凝胶完成凝胶化，应用时，直接将凝胶均匀涂抹在腹腔创面创面周围涂抹。
1、腹壁-盲肠摩擦损伤模型：将动物麻醉，开腹，将盲肠用干纱布摩擦，将表面浆膜层损伤，同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(小鼠：1×1cm；大鼠：2×2cm)。然后在损伤面应用MPEG-PLA水凝胶(小鼠：0.2ml；大鼠：1ml)涂抹均匀，关腹腔。
我们将表1中所列MPEG-PLA共聚物溶解于生理盐水中，形成一定浓度的溶液，再将其在4℃以下冷藏处理大于24小时以形成凝胶。以上本专利主要通过MPEG5000-PLLA4000水凝胶实验的描述结合图片来说明MPEG-PLA水凝胶作为防粘连材料的具体效果。
大鼠腹壁盲肠摩擦实验结果表明(图1)：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠盲肠与腹壁间发生粘连。应用MPEG-PLA(MPEG5000-PLLA4000)水凝胶作为防粘连阻隔剂的水凝胶治疗组，盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
2、腹壁-输卵管摩擦损伤模型：将动物麻醉，开腹，将右侧输卵管用干纱布摩擦，将表面浆膜层损伤，同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(大鼠：2×2cm)，然后在损伤面应用MPEG-PLA(MPEG5000-PLLA4000)水凝胶(大鼠：1ml)涂抹均匀，关腹腔。
大鼠腹壁输卵管摩擦实验结果表明(图2)：术后七天，对照组(生理盐水组)大鼠输卵管与腹壁间发生粘连；应用水凝胶作为防粘连阻隔剂的水凝胶治疗组，输卵管与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时MPEG-PLA水凝胶已经完全被降解吸收。未见水凝胶有任何毒副作用，不会影响创伤愈合。
实施例四MPEG-PDLLA水凝胶的防粘连试验
在建立了大鼠的腹壁-盲肠摩擦损伤模型和腹壁-输卵管摩擦损伤模型后，又进一步应用MPEG5000-PDLLA3000、MPEG5000-PDLLA4000水凝胶考察了其防粘连试验，结果表明其防粘连效果良好，未见水凝胶有任何毒副作用，不会影响创伤愈合。其抗粘连效果与MPEG-PLLA的抗粘连效果相近。
实施例五本发明医用防粘连材料生物相容性试验
生物相容性主要考察了，细胞毒性，溶血试验，和急毒试验三个方面内容。同时也取了应用水凝胶材料的相关部位，进行了切片，免疫组化试验，观察其对周围组织的病理影响，实验结果表明本MPEG-PLA水凝胶材料具有优异的生物相容性。
本发明还用WISH细胞系的存活实验检测了本发明医用防粘连材料的细胞毒性，结果见图3，结果表明本发明医用防粘连材料基本无细胞毒性。
上述实验综合结果表明，本发明MPEG-PLA两嵌段共聚物溶于生理盐水中制得的医用防粘连材料无毒无害，是一种防粘连效果好、生物相容性好的医用防粘连材料。
Claims (9)
1.MPEG-PLA嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途；所述MPEG-PLA嵌段共聚物的分子量为8000～10000道尔顿，其中PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为1～1.7，所述PLA链段的分子量范围为3000～5000道尔顿；所述PEG链段的分子量为5000道尔顿。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的MPEG-PLA嵌段共聚物为MPEG5000-PLA3000、MPEG5000-PLA4000或MPEG5000-PLA5000中的至少一种；下标分别表示MPEG或PLA链段的相对数均分子质量。
3.一种医用防粘连材料，其特征在于：所述的医用防粘连材料是由MPEG-PLA嵌段共聚物溶于水中制成溶胶后再冷藏处理后形成的凝胶；所述MPEG-PLA嵌段共聚物的分子量为8000～10000道尔顿，其中PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为1～1.7，所述PLA链段的分子量范围为3000～5000道尔顿；所述PEG链段的分子量为5000道尔顿。
4.根据权利要求3所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述的MPEG-PLA嵌段共聚物为MPEG5000-PLA3000、MPEG5000-PLA4000、MPEG5000-PLA5000中的至少一种；下标分别表示MPEG或PLA链段的相对数均分子质量。
5.根据权利要求3所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述共聚物的浓度为10～40wt%。
6.根据权利要求5所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述共聚物的浓度为15～30wt%。
7.根据权利要求3所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述的水为生理盐水。
8.根据权利要求3～7任一项所述的医用防粘连材料，其特征在于：所述水凝胶还可装载抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物中的至少一种。
9.一种制备权利要求3～8任一项所述的医用防粘连材料的方法，其特征在于包括下述步骤：
a、将MPEG-PLA两嵌段共聚物溶于水中，混合均匀；
b、将混合好的水溶液在50～60℃加热搅拌2～10分钟，形成半透明状粘稠液体，冰浴冷却至不高于4℃保存至少24小时后即得凝胶，该凝胶作为医用防粘连材料。
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