CN101836973A - 一种酰胺类化合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酰胺类化合物的新用途。所述的酰胺类化合物是如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体，
Description
技术领域
本发明涉及化合物的医药用途，更涉及如式I的化合物在预防和/或治疗肝损伤和/或肝衰竭中的应用。
背景技术
肝脏是人体内最大的器官，具有消化与代谢、解毒、对代谢产物再利用以及维持个体内稳定的重要功能，其代谢活动十分复杂。它不但在物质代谢的生物合成与降解功能上发挥着重要作用，还是营养物质的贮存库。任何破坏肝脏内环境稳定的过程都可能造成肝细胞损伤，从而影响肝脏正常的生理功能。各种致病因素包括物理的、化学的和生物性的，作用于肝组织，都会引起损伤与抗损伤反应。肝损伤主要表现为肝细胞变性、坏死和凋亡。肝损伤通常由感染、损伤、暴露在毒性化合物中、酒精、食物不洁，或血液正常物质的不正常积累、或机体自身免疫、或遗传缺陷(如血色病)所导致的，而有时引起肝损伤的具体原因是不得而知的。目前，病毒所造成的肝损伤是传播最为广泛并最难控制的一种，已知的有A型、B型、C型、D型、E型和G-型肝炎病毒，病毒性肝炎的种类还在不断增加。有时，正常情况下无毒性的物质被滥用时也会有肝毒性，如服用过量的乙酰胺基酚(APAP)和酒精。由于长期酒精的摄入导致的酒精性肝损伤是另一主要的病因。免疫性肝损伤很少发生但很难控制。胆汁淤积也会造成肝损伤，如原发性胆汁性肝硬化(PBC)是肝内胆管进行性破坏并以慢性胆汁淤积为主要特征的肝损伤。近期还发现基因治疗也可导致肝损伤。如，以肝细胞小叶中心坏死为特征的肝细胞损伤是肝病毒策略的基因治疗的主要副反应。大量研究表明，肝细胞的过度凋亡是上述多种肝病的病因之一。此外，肝细胞的凋亡还会导致肝纤维化和其它肝病。预防肝细胞的过度凋亡在预防和治疗肝损伤时是十分重要的(Guicciardi et al.Gut，2005：54，1024-1033和Ghavami et al.，Med.Sci.Monit.，2005：11(11)：RA337-345)。
肝衰竭(Liver Failure，LF)是多种因素引起的严重肝损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。
肝衰竭的具体病因尚不完全清楚，在欧美国家药物是诱导肝衰竭的重要因素，如对乙酰氨基酚、甲基多巴、硫异烟肼、吡嗪酰胺，麻醉剂氟烷，非类固醇类抗炎药等。在美国，乙酰氨基酚中毒引发肝衰竭的比例在逐年上升。病毒性肝炎在亚洲，尤其在我国是引起肝衰竭的主要原因。在发展中国家，戊型肝炎则是引起的肝衰竭的一个重要病因。另外，外科疾病肝巨大或弥漫性恶性肿瘤，尤其合并肝硬变时，易并发肝衰竭。严重肝外伤，大范围肝被手术切除或者有肝血供的损害如血管损伤、肝血流阻断时间过长等，治疗门静脉高压症的门体静脉分流，胆道长时间阻塞，肝胆管结石反复炎症导致肝损害，Budd-Chiari综合症、Wilson病、疱疹病毒感染、其他脓毒症、肝豆状核变性、妊娠期急性脂肪肝等也可引起肝衰竭。自身免疫性肝炎常会在2-3周内病情迅速进展为肝衰竭，但临床上往往无特殊表现。肝毒性物质如四氯化碳、黄磷等，误食毒菌也可造成肝衰竭。
肝衰竭是一组临床综合症，其临床特点是突然出现明显的肝细胞损害，肝功能迅速恶化，并导致精神异常，伴肝性脑病以及凝血功能障碍，预后极差，病死率可高达50％-90％。我国每年因重症肝功能衰竭导致死亡的人数为30万-50万。尤其是乙型肝炎肝衰竭患者生存率仅有26％。在发展中国家，戊型肝炎则是引起的肝衰竭中妊娠妇女的病死率极高。对于肝细胞无法大量再生的患者，肝移植是目前唯一的有效治疗措施。但美国最大样本的调查研究表明，只有29％的急性肝衰竭患者进行了移植手术，约1/4的患者列入了等待肝移植的名单，在列入肝移植名单的患者中，10％在等待肝源期间死亡。其它研究报告也表明，等待肝源时死亡的患者高达40％。
2006年，我国制定了第一部《肝衰竭诊疗指南》，将我国肝衰竭分为急性肝衰竭(Acute Liver Failure，ALF)、亚急性肝衰竭(Subacute Liver Failure，SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(Acuter-on-Chronic Liver Failure，ACLF)和慢性肝衰竭(Chronic Liver Failure，CLF)。而在此之前，有关肝衰竭(重型肝炎)的分型诊断一直无统一标准，其原因有多种，如病因多样、是否将肝性脑病列为肝衰竭必备条件、对过去肝病史的认识不一、命名角度的不一等。从命名角度上，欧美国家较看重肝脏功能，故称肝衰竭；而我国和日本较看重炎症本质，故称重型(症)肝炎(Sever Hepatitis)。日本还根据有无肝性脑病分别称为剧症肝炎(Fulminant Hepatitis)和重症肝炎。我国重型肝炎中的急性重型肝炎、亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎分别与国外急性肝衰竭、亚急性肝衰竭及慢加急性肝衰竭相似。急性肝衰竭的特征是起病急，发病2周内出现以II度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群；慢加急性(亚急性)肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。我国肝衰竭患者多发生于慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染，在此基础上由于劳累、饮酒、感染、病毒复制等诱因，肝脏发生大块或亚大块坏死，此种肝衰竭类型称为慢加急性肝衰竭；慢性肝衰竭是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。
肝功能严重受损患者由于对内毒素灭活功能降低，几乎都存在内毒素血症，而内毒素血症又可加重肝损伤，促发多种并发症的发生，此为肝功能衰竭的“二次打击”学说。内毒素或称脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，是存在于所有革兰氏阴性细菌外膜中的糖脂。在高浓度时则能够导致炎症反应的发生，而成为肝脏的致病因素，称为内毒素血症。在各种急慢性肝损伤患者中均存在不同程度的内毒素血症，如急性肝炎为26％-50％，急性重症肝炎为59％-100％，慢性活动性肝炎为20-50％，肝硬化为15％-92％，肝性脑病为93％-100％，肝衰竭则为100％。
一般认为肝衰竭时内毒素主要来源于肠道菌群。当某些疾病导致肠道菌群失调或移位时，产生的有毒物质也一起被肠道吸收，从门静脉进入血液循环形成肠源性内毒素血症。其结果为加重肝损害和使部分患者促发肝功衰竭及肝外并发症的发生。其发病机制主要包括以下因素：①LPS对肝细胞有直接毒性作用。肝细胞接触LPS或类脂A后，类脂A被转运至线粒体内膜与特异性受体结合，抑制ATP合成酶及还原烟酰胺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶，使能量生成受阻，并因呼吸链电子传递干扰，氧分子接受电子不足，产生氧自由基损害生物膜，导致肝细胞坏死；②LPS可损伤肝窦血管内皮，促进肝内微血栓形成。LPS激活中性粒细胞和巨噬细胞，后者通过粘附蛋白破坏血管内皮细胞，许多细胞因子和炎性介质作用于肝窦内皮细胞及微血管，激活凝血系统，引致微血栓形成。③LPS可致肝细胞损害，使肝细胞体积增大，缩小肝内血管间隙。LPS刺激血液成份或组织细胞释放缩血管物质，导致门脉压增高。LPS所致肝窦内血栓形成及肝窦内皮细胞的去窗孔化均可直接升高肝内血管阻力，导致门脉压升高。④LPS激活单核巨噬细胞系统介导的细胞毒性作用。单核巨噬细胞系统包括单核细胞和枯否细胞被LPS激活后，可表达、分泌各种细胞因子和炎性递质，并作用于肝脏和其它组织器官的生物膜，导致肝脏及其它器官损伤，乃至出现多器官衰竭。在肝病方面尚可引起肝内胆汁瘀积、高黄疸，促进腹水及(或)肝性脑病的出现及加重。
D-Gal为一种特异性损害肝脏的药物，能耗竭肝细胞内三磷酸尿嘧啶核苷，抑制RNA合成；促使肥大细胞脱颗粒释放组胺，造成结肠水肿，使肠源性内毒素吸收增加，增强动物对LPS的敏感性及肝脏损伤特异性。D-Gal/LPS诱导的肝衰竭模型，被认为是肝衰竭的良好模型。本发明采用此方法复制的肝衰竭模型，动物死亡率高，肝功能指标及病理表现均符合肝衰竭中肝脏大块坏死性病变特点。
对于肝衰竭，至今尚无特效的治疗方法，处理上大多是根据临床表现的严重程度和进展情况，选择采用支持疗法(每日静脉补给一定量的葡萄糖、肌苷、维生素K1和大剂量维生素C并酌情使用降黄、降酶的药物)、对症治疗(主要控制并发症)、促进肝细胞再生和保护肝细胞的药物如促肝细胞生长素等。尽管采取多种措施，成年患者能存活者仍很少，儿童患者预后略好一些。现已证实，大剂量使用糖皮质激素、换血、前列腺素治疗都无效。目前肝移植是治疗肝衰竭最有效的方法。国内近年来也在积极开展肝移植，但肝移植在我国广泛用于肝衰竭患者治疗的条件尚不成熟，除经济基础较差外，供肝严重不足也是瓶颈之一。
过去认为其肝细胞大量死亡是坏死，主要与机体免疫功能紊乱介导损伤有关。现认为除肝细胞坏死这一死亡形成外，肝细胞凋亡在肝衰竭(重型肝炎)过程中起着重要作用。肝细胞死亡有两种形式——凋亡和坏死，其中肝衰竭引起的细胞凋亡与线粒体损伤程度密切相关。临床研究也表明，肝衰竭(重型肝炎)患者中内毒素及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平明显升高。近年来的研究认为肝衰竭(重型肝炎)与肝细胞凋亡关系密切，动物模型试验数据显示，在肝衰竭(重型肝炎)早期肝细胞以凋亡为主，之后则以坏死为主，直至最终因肝功能衰竭死亡。肝细胞凋亡存在于整个病程中，而坏死则在病程后期出现，凋亡的肝细胞也可能引起肝细胞坏死。因此，抑制肝细胞的凋亡，则可抑制由于肝细胞凋亡导致的肝损伤和肝衰竭。
Caspase即半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶，是经典的细胞凋亡分子，目前，人类Caspase家族至少包括14个成员。根据Caspase家族成员之间大小亚单位的同源性，可分为3组，包括炎症组：Caspase-1、-4、-5、-12、-13和-14；凋亡起始组：Caspase-2、-8、-9和-10；凋亡效应组：Caspase-3、-6和-7。Caspase能够通过破坏或激活细胞内一些关键性的酶，引起DNA断裂，破坏细胞骨架而引起细胞凋亡，通过Caspase联级信号途径在细胞凋亡的启动、发展、终止等过程中起着决定性的作用。
目前基于caspase的肽底物结构制备了许多强caspase抑制剂。然而，与其体外的强效作用相反，目前尚未有对凋亡的完整细胞模型具有良好功效(IC50＜1mM)的报道。值得注意的是，之前有研究认为，某些带有FMK(fluoromethylketone)基团的caspase酶抑制剂在动物体内产生较强的毒性，其FMK部分可能与化合物在动物体内产生的毒性反应有关。
本领域迫切需要提供一种对于肝细胞凋亡有抑制作用而且具有低毒性的化合物。
发明内容
本发明提供了一种式I化合物的新用途。
在本发明中，提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体的用途，
所述的化合物用于制备肝细胞凋亡抑制剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂是肝细胞中Caspase的抑制剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂用于肝细胞凋亡引起的肝损伤。
在另一优选例中，所述的肝损伤是肝衰竭。
在另一优选例中，所述的抑制剂是肝损伤治疗剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂是急性肝衰竭治疗剂、亚急性肝衰竭治疗剂、慢加急性肝衰竭治疗剂、和/或慢性肝衰竭治疗剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂是急性肝衰竭治疗剂、和/或慢加急性肝衰竭治疗剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂用于预防和/或治疗肝损伤和/或肝衰竭。
在另一优选例中，所述的肝细胞是人肝细胞。
在另一优选例中，所述的抑制剂选自片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、口服液、醑剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂、注射剂、注射用无菌粉末、或栓剂。
据此，本发明提供了一种对于肝细胞凋亡有抑制作用而且具有低毒性的化合物。
附图说明
图1显示了式I化合物对TNF-α诱导的L02细胞凋亡的保护作用。
图2显示了式I化合物对TNF-α诱导的L02细胞内源PARP蛋白切割的抑制作用。
图3显示了式I化合物对TNF-α诱导的L02细胞内源caspase 3/7活性的抑制作用。
图4显示了式I化合物体外对caspase 3活性的抑制作用。
图5显示了正常小鼠肝组织形态。
图6显示了实施例7中模型组小鼠肝组织病理变化情况。
图7显示了实施例7中药物组小鼠肝组织病理变化情况。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现如式I的化合物可以有效地保护肝细胞凋亡，特别对肝细胞中的Caspase活性具有良好的抑制作用。
如本文所用，“肝衰竭”和“重型肝炎”可以互换使用，都是指由多种因素引起的严重肝损伤，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群。
在本发明中，所述肝损伤，包括但不限于：由炎症、毒性损害、肝血流改变、肝脏感染(如病毒、细菌、真菌、寄生虫)、先天性代谢障碍引起物质在肝脏贮积、化学物质和药物、肝内循环紊乱(如慢性心衰、Budd-chiari综合症、静脉闭塞疾病、门静脉栓塞)或胆汁流动阻塞等任何破坏肝脏内环境稳定的过程所引发的肝细胞损伤，其中包括肝衰竭。
在本发明中，所述的重型肝炎，包括但不限于，急性、慢加急性(亚急性)、慢性重型肝炎。
在本发明中，所述的肝衰竭，包括但不限于，急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭/亚急性(ACLF)、慢性肝衰竭。爆发性肝衰竭(FHF)、急性黄疸型肝炎、肝炎引起的脑损伤也属于肝衰竭。以及药物诱导的肝衰竭，如对乙酰氨基酚、利福平、乙醇、甲基多巴、硫异烟肼、吡嗪酰胺，麻醉剂氟烷，非类固醇类抗炎药、化疗药物、抗代谢药等；病毒性肝炎引起的肝衰竭，如甲型、乙型、丙型、丁型、戊型病毒性肝炎；其他病毒引起的肝衰竭，如巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、肠道病毒等；细菌及寄生虫等病原体感染严重或持续感染(如败血症、血吸虫病等)；外科疾病肝巨大或弥漫性恶性肿瘤，尤其合并肝硬变时，并发的肝衰竭；严重肝外伤，大范围肝被手术切除或者有肝血供的损害如血管损伤、肝血流阻断时间过长等造成的肝衰竭；治疗门静脉高压症的门体静脉分流，胆道长时间阻塞，肝胆管结石反复炎症导致的肝损害；Budd-Chiari综合症、Wilson病、疱疹病毒感染、其他脓毒症、肝豆状核变性、妊娠期急性脂肪肝等导致的肝衰竭。缺血、缺氧性肝损伤，包括休克、充血性心力衰竭等引起的肝衰竭，自身免疫性肝炎导致的肝衰竭。肝毒性物质如四氯化碳、黄磷、毒菌等导致的肝衰竭等。
本文中使用的“有效剂量”指达到希望疗效的药物的最小剂量。因此，本文中使用的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物的有效剂量指能够达到希望的式I化合物血药浓度的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物的量。
式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物可以用于抑制肝细胞凋亡，尤其适用于抑制人肝细胞凋亡。进一步地，发明人发现式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物对于肝细胞内源Caspase具有抑制作用；较佳地，可抑制Caspase 3/7。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物的治疗有效剂量是能有效地保护肝衰竭的剂量，一般的，治疗以小剂量开始，以便不断增加剂量直到此条件下的最适。在给药前，式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物可与磷酸盐缓冲液或为本领域的熟练人员所熟知的任何其他适合的溶液混合。式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物可如需求的那样以固体(冷冻干燥)或液体制剂形式给药。
施用本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物的方法视具体情况而定。通常，施用本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物可通过以下途径完成：口腔内、鼻腔内、腹膜内、肠胃外、静脉内、淋巴管内、肿瘤内、肌肉内、间质内、动脉内、皮下、眼内、滑膜腔内、经上皮、经皮施用。
在本发明的另一方面，提供一种抑制剂(或称药物组合物)，它含有式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物和药学上可接受的载体；以抑制剂的总重量计，其中的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物的含量为0.01-99.9wt％，优选50-99wt％。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。来自于式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物之外的非必要成分，以及其他非必要成分(例如其他辅助性药物)，也包括在药学上可接受的载体的定义中。
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的抑制剂可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物在治疗疾病时常用的每日剂量为约0.0001-1000mg，优选0.01-500mg，更优选0.1-200mg。
使用药物组合物时，是将安全有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物施用于哺乳动物，其中该安全剂量通常每日剂量为约0.0001-1000mg，优选0.01-500mg，更优选0.1-200mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
在预防和治疗肝损伤和肝衰竭时，式I化合物可以与以下物质联用：抗炎药物如布洛芬(Ibuprofen)及其它非固醇类抗炎药物，抗病毒药物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、干扰素，抗内毒素药物或单抗、IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)、TNF-α及其受体拮抗剂，抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸，蛋白酶抑制剂如西维来司纳(Slivelestat Sodium)，免疫调节剂身上皮质激素、胸腺肽α1，磷酸二酯酶抑制剂如己酮可可碱(Pentoxifylline)，护肝药腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽等。促肝细胞生长素或前列腺素E1脂质体等促进肝细胞生长药物。肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，改善微循环药物等。式I化合物还可与治疗肝纤维化的药物联用，如水飞蓟素、吡非尼酮、秋水仙碱。此外还可与含丹参、黄芪、鳖甲等单味或复方中药联合使用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、首次发现式I化合物对于肝细胞凋亡的保护作用；
2、首次发现式I化合物可以施用于肝衰竭(重型肝炎)病人；
3、本发明提供的caspase抑制剂也含有FMK基团，发明人在动物体内进行了一系列毒性实验，结果表明其具有低毒性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中的式I化合物由下述方法制备得到：
1.3-硝基丙酸叔丁酯(1)的制备
向冷却的450ml二氯甲烷(DCM)中通入异丁烯681.94g，得到溶液(I)；向3-硝基丙酸300g中加入二氯甲烷1700ml和2-甲基-2-丙醇33.76g，冷至-10℃，加入硫酸109.18g，得到溶液(II)。混合溶液(I)与溶液(II)，分离和萃取有机相和水相，合并有机层，干燥，浓缩得化合物(1)375g，油状物，收率为85％。
2.5-氟-4-羟基-3-硝基戊酸叔丁酯(2)的制备
向1.5L二氯甲烷中加入乙二酰氯254.18g，加入DMSO 344.55g，2-氟乙醇91.84g和三乙胺828.8g。将化合物(1)200.0g的二氯甲烷溶液加入反应混合物中，干燥，浓缩，得到深琥珀色油状物。粗提油状物用硅胶纯化，得到白色结晶化合物(2)70.42g，收率为26％。
3.3-氨基-5-氟-4-羟基戊酸叔丁酯(3)的制备
在反应釜中投入化合物(2)80.0g，甲醇1.6L，Raney Ni 32.0g。反应混合物经硅藻土(Celite plug)过滤，浓缩，得到化合物(3)70.0g，粗提物直接用于下步反应，收率为100％。
4.3-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-5-氟4-羟基戊酸叔丁酯(4)的制备
向无水四氢呋喃溶液中加入化合物(4)70.0g，cbz-L-缬氨酸85.7g，1-羟基-苯丙-三唑水合物(HOBT)57.16g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)45.40g和1-(3-二甲氨基甲基)3-乙基碳二甲胺盐酸盐(EDCI)71.22g，反应10分钟。过滤，真空浓缩，分离有机层，得到化合物(4)的粗提物148.8g，直接用于下步反应，浅棕色粘性液体，收率为100％。
5.3-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-5-氟-4-氧代戊酸叔丁酯(5)的制备
将氯铬酸吡啶盐(PCC)674.1g加入化合物(5)450.0g的无水二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。反应混合物经硅胶柱层析法纯化，洗脱，真空干燥，得到白色结晶固体化合物(5)296g，收率为66％。
6.式I化合物的制备
将三氟乙酸(TFA)390.85g加入化合物(5)295.0g的二氯甲烷溶液中，室温反应18小时。真空浓缩去除二氯甲烷，洗涤，真空下干燥两次，得到结晶的式I化合物，合并产物为192.02g，收率为76％。
实施例1
式I化合物对TNF-α诱导的L02细胞凋亡有保护作用
L02细胞(人肝细胞)按4E3-5E3个/孔接种至96孔板，培养24小时。式I化合物分别稀释为0μM，0.5μM，5μM，50μM。诱导凋亡前L02细胞与式I化合物预孵育2小时，对照组为只含有DMSO(0.2％)，不含有肝细胞和式I化合物。
然后分别加入25ng/ml TNF-α和2μg/ml放线菌素，培养18-24小时，加入MTT 10μl/孔，孵育4小时后，去除培养基，每孔加入DMSO 100μl，在492nm处读值。见图1。
结果表明，式I化合物可明显抑制由TNF-α诱导的L02细胞凋亡，说明式I化合物对细胞凋亡有保护作用。
实施例2
式I化合物对TNF-α诱导的L02细胞内源PARP蛋白切割有抑制作用
聚(腺苷二磷酸-核糖)多聚酶(PARP)是一种依赖Zn2+的真核DNA结合蛋白，可特异性地识别DNA断裂末端并结合，是一种重要的DNA修复酶。在细胞凋亡发生的早期，PARP是caspase家族(如caspase 3和7)的作用底物，后者可使PARP的DNA修复功能丧失。Caspase可将113kD的PARP水解为89kD和24kD的两个片断。本实施例主要是运用抗PARP抗体，用蛋白印迹法(western blotting)检测PARP 89kD的裂解片断以及113kD完整的PARP蛋白，以作为细胞凋亡早期的标志物。
L02细胞按4E3-5E3个/孔接种至96孔板，培养24小时。式I化合物分别稀释为0μM，0.5μM，5μM，50μM。诱导凋亡前L02细胞与式I化合物预孵育2小时，对照组为只含有DMSO(0.2％)，不含有肝细胞和式I化合物。
然后分别加入25ng/ml TNF-α和2μg/ml放线菌素，培养18-24小时，收细胞制备蛋白样品，Westem-blot检测凋亡蛋白PARP(购自BD Pharmingen#556494)表达情况。见图2。
结果表明，式I化合物可明显抑制由TNF-α激活的内源PARP的蛋白剪切，说明式I化合物能够抑制caspase的活性。
实施例3
式I化合物对L02细胞中TNF-α激活的内源Caspase 3/7的活性有抑制作用
L02细胞按4E3-5E3个/孔接种至96孔板，培养24小时。式I化合物从40μM开始对半稀释至0.15μM。每孔加入等体积式I化合物预孵育2小时，终体积为100μl。对照组为只含有DMSO(0.2％)，不含有肝细胞和式I化合物。
然后分别加入25ng/ml TNF-alpha和2μg/ml放线菌素，培养6小时，每孔加入100μl caspase Glo 3/7试剂盒(购自promega#G8091)室温反应1小时后，荧光分光光度计检测luciferase读值，并计算IC50。见图3。
结果表明，式I化合物可明显抑制由TNF-α激活的内源Caspse 3/7的活性，细胞水平的上式I化合物的IC50为5.7nM。
实施例4
式I化合物体外caspase 3活性检测
在96孔板中每孔加入含有caspase 3蛋白5ng，Ac-DEVD-AMC 1μM，溶于100μl酶反应缓冲液(10mM HEPES，100mM NaCl，10％sucrose，1mM EDTA，0.1％CHAPS，10mM DTT)。式I化合物用0.5％DMSO溶液从1×10-5稀释至5×10-11M共12个点，加入到含上述物质的96板中。孵育1小时，用荧光分光光度计在激发波长355nm，发射波长460nm读值，并计算IC50。见图4。
结果表明，式I化合物可明显抑制caspase 3的酶活，对caspase 3 IC50为220nM。
实施例5
式I化合物对扑热息痛引起小鼠肝损伤的保护作用
扑热息痛(Acetaminophen，APAP)可引起小鼠药物性肝损伤，在这个模型中，小鼠注射APAP可引起肝脏细胞的凋亡。式I化合物对APAP引起小鼠药物性肝损伤具有保护作用。
用雄性ICR小鼠，18-22克(由北京维通利华实验动物技术有限公司提供)，进行实验，APAP购自Sigma公司。式I化合物以pH8.50.05M Tris-HCl溶解后，再以0.1N HCl调pH至7.2，稀释浓度为10mg/ml。
将动物随机分为5组，分别为正常对照组、APAP模型组、式I化合物三个给药组。式I化合物给药组动物在给予APAP前1小时以及给毒后30分钟口服式I化合物50mg/kg，正常对照组和APAP模型组给予同体积赋形剂。除正常对照组外，其余各组动物腹腔注射APAP，剂量为400mg/kg，体积为20ml/kg，禁食过夜。给予APAP 16小时后将动物断头处死，取血，测定血清中ALT、AST含量(紫外可见分光光度计，UV-754型)。
结果表明，式I化合物在很低浓度时即能对APAP引起的肝损伤具有明显的保护作用。正常动物腹腔注射APAP后，血清ALT、AST明显升高，与正常对照组比较有显著性差异。小鼠口服式I化合物50mg/kg可明显降低APAP引起的小鼠血清ALT、AST水平，与模型组比较有显著性差异，结果见表1。
表1式I化合物对APAP引起小鼠肝损伤的保护作用
| 组别 | 剂量 | ALT(U/L) | AST(U/L) |
| 正常对照 | / | 51±7*** | 182±16*** |
| APAP模型 | / | 609±60 | 467±54 |
| 式I化合物 | 50mg/kg | 348±172*** | 322±125** |
与模型组比较：**P＜0.01：***P＜0.001
实施例6
式I化合物对Con-A诱导的肝损伤的保护作用
已知Con-A可引起小鼠免疫性肝损伤，式I化合物对Con-A引起小鼠免疫性肝损伤具有保护作用。
雄性ICR小鼠，体重18-22克(由北京维通利华实验动物技术有限公司提供)，Con-A购自Sigma公司。式I化合物，白色粉状，以0.05M Tris-HCl(pH8.5)溶解后，以0.1N HCl调pH至7.2，药物浓度为10mg/ml。
将动物随机分为5组，分别为正常对照组、Con-A模型组和式I化合物给药组三个组。式I化合物给药组动物在给予Con-A前7、1小时以及给予Con-A后30分钟口服式I化合物50mg/kg，正常对照组和Con-A模型组给予同体积赋形剂。除正常对照组外，各组静脉注射Con-A，剂量为27mg/kg，体积为20ml/kg，禁食过夜。给予Con-A 16小时后将动物断头处死，取血，测定血清中ALT、AST水平(紫外可见分光光度计，UV-754型)。
小鼠口服式I化合物50mg/kg对Con-A诱发小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用。正常动物静脉注射Con-A后，血清ALT、AST明显升高，与正常对照组比较有显著性差异；小鼠口服式I化合物50mg/kg可明显降低Con-A引起的小鼠血清ALT、AST水平，与模型组比较有显著性差异。结果见表2。
表2式I化合物对Con-A引起小鼠肝损伤的保护作用
| 组别 | 剂量 | ALT(U/L) | AST(U/L) |
| 正常对照 | / | 42±8** | 156±28** |
| Con-A模型 | / | 1273±467 | 1203±351 |
| 式I化合物 | 50mg/kg | 204±172** | 512±158** |
与模型组比较，**P＜0.001
实施例7
式I化合物对D-Galn/LPS诱导的肝衰竭的保护作用
一次性大剂量注射D-Galn/LPS可引起小鼠肝衰竭，是本领域比较成熟的动物肝衰竭模型，可模拟肝细胞凋亡的过程。
实验选用雄性ICR小鼠，体重22-28克(由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供)，D-Galn购自上海生工生物工程技术有限公司，LPS购自美国Sigma公司，式I化合物，白色粉状，溶于50mM Tris碱溶解后，药物浓度为50mg/ml。AST，ALT试剂盒购自南京建成试剂公司。
将动物随机分为3组，分别为正常对照组、D-Galn/LPS模型组和式I化合物给药组。式I化合物给药组动物在给毒后5分钟给予一次性灌胃式I化合物50mg/kg，正常对照组和LPS模型组给予同体积赋形剂。除正常对照组外，各组腹腔注射D-Galn(800mg/kg)和LPS(15ug/kg)，末次给药6小时后将动物眼眶取血，取肝脏。在肝脏同一叶的固定位置切取肝组织，石蜡包埋，切片并进行HE染色，光学显微镜200倍下观察各组织病理变化情况。离心分离血清，测定血清中ALT、AST水平(紫外可见分光光度计，UV-754型)。
数据均采用SPSS 12.0软件包进行统计分析。组间比较方差分析LSD检验。等级资料组间比较采用ridit分析。结果见表3。
表3式I化合物对D-Galn/LPS引起小鼠肝衰竭的保护作用
| 组别 | ALT(U/L) | AST(U/L) |
| 对照组 | 15.46±6.71 | 63.05±3.65 |
| D-Galn/LPS模型组 | 244.887±17.38ΔΔ | 157.82±41.84ΔΔ |
| 式I化合物给药组 | 96.73±37.39** | 97.11±15.45** |
与对照组比较，ΔΔ：P＜0.01；与模型组比较，**：P＜0.01
小鼠口服式I化合物(50mg/kg)对D-Galn/LPS诱发小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用。正常动物静脉注射D-Galn/LPS后，血清ALT、AST明显升高，与正常对照组比较有显著性差异；小鼠口服式I化合物50mg/kg可明显降低D-Galn/LPS引起的小鼠血清ALT、AST水平，与模型组比较有显著性差异。
病理学检查可见，正常小鼠肝小叶结构清晰，肝细胞形态完整(见图5)。模型组小鼠肝组织出现弥漫性的大片坏死，细胞核溶解，肝索解离，肝窦网状支架非完全塌陷。小叶结构模糊不清，小叶内及汇管区可见大量散在的或灶性炎细胞浸润(见图6)。药物组(式I化合物组)小鼠坏死灶较模型组明显减少，炎细胞浸润的范围及数量也明显减轻(见图7)。该模型病理表现均符合肝衰竭诊疗指南中关于肝衰竭的特征。
实施例8
式I化合物能提高D-Galn/LPS致肝衰竭小鼠的存活率
一次性大剂量注射D-Galn/LPS可引起小鼠肝衰竭，是本领域比较成熟的动物肝衰竭模型，可模拟肝细胞凋亡的过程。
实验选用25只雄性ICR小鼠，体重20-25克(由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供)，D-Galn购自上海生工生物工程技术有限公司，LPS购自美国Sigma公司，式I化合物，白色粉状，溶于50mM Tris碱溶解后，药物浓度为50mg/ml。AST，ALT试剂盒购自南京建成试剂公司。
将动物随机分为3组，分别为正常对照组(5只)、D-Galn/LPS模型组(10只)和式I化合物给药组(10只)。式I化合物给药组动物在给毒后5分钟给予一次性灌胃式I化合物50mg/kg，正常对照组和LPS模型组给予同体积赋形剂。除正常对照组外，各组腹腔注射D-Galn(800mg/kg)和LPS(15ug/kg)，分别于末次给药6小时、12小时、24小时、48小时观察各组小鼠死亡情况。
结果表明，小鼠口服式I化合物对D-Galn/LPS诱导的小鼠肝衰竭有保护作用，并大大提高了动物的存活率。模型组在观察时间点的死亡率分别为10％、40％、60％、80％。而给药组仅在12小时观察到死亡2只，死亡率仅为20％。与模型组比较具有明显差异。
实施例9
式I化合物对D-Galn/LPS诱导的肝衰竭的预防作用
实验选用雄性ICR小鼠，体重20-25克(由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供)，D-Galn购自上海生工生物工程技术有限公司，LPS购自美国Sigma公司，式I化合物，白色粉状，溶于50mM Tris碱溶解后，药物浓度为50mg/ml。AST，ALT试剂盒购自南京建成试剂公司。
将动物随机分为3组，分别为正常对照组、D-Galn/LPS模型组和式I化合物预防给药组。式I化合物给药组动物在造模前1小时给予一次性灌胃式I化合物50mg/kg，正常对照组和LPS模型组给予同体积赋形剂。除正常对照组外，各组腹腔注射D-Galn(800mg/kg)和LPS(15ug/kg)，造模6小时后动物眼眶取血，测定血清中ALT、AST水平(紫外可见分光光度计，UV-754型)。
小鼠口服式I化合物(50mg/kg)对D-Galn/LPS诱发小鼠肝衰竭有明显的预防作用。模型组静脉注射D-Galn/LPS后，与正常组血清ALT(22.99±9.39)、AST(44.46±4.29)相比显著升高(P＜0.01)，分别为207.27±25.12，115.88±24.37。给药组ALT，AST分别为150.56±24.14，80.43±11.13，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)。结果表明，提前给予小鼠口服式I化合物50mg/kg可明显降低D-Galn/LPS引起的小鼠血清ALT、AST水平，与模型组比较有显著性差异。
实施例10
式I化合物对慢加急性大鼠肝衰竭模型的保护作用
本发明建立了免疫诱导型肝硬化大鼠与D-氨基半乳糖/内毒素联合急性攻击，该模型与人慢加急性肝衰竭(ACLF)形态学表现非常相似。此模型形成稳定，容易复制，再现了临床上ACLF患者的全身系统性炎症反应，病理生理环节与人ACLF有共同之处，可用于临床药物研究。
实验选用雌性Wistar清洁级大鼠30只，体重120-150克(由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供)，20％人血清白蛋白(HSA)，D-Galn均购自上海生工生物工程技术有限公司，LPS购自美国Sigma公司。
参照王宝恩(中华医学杂志，1989，9：503-505)等的方法复制大鼠肝硬化模型。除留取5只大鼠为正常对照组外，其余大鼠HSA致敏后，予以尾静脉注射HSA 2.5-4mg，每周2次。6周后挑取成模大鼠20只，随机分为模型组10只和模型给药组10只。给药组动物在给予D-Galn/LPS后5分钟给予一次性灌胃式I化合物50mg/kg。除正常对照组外，各组腹腔注射D-Galn(400mg/kg)和LPS(100ug/kg)，于给药后8小时将动物眼眶取血，测定血清中ALT、AST水平(紫外可见分光光度计，UV-754型)。
大鼠口服式I化合物(50mg/kg)对大鼠慢加急性肝衰竭有明显保护作用。模型组静脉注射D-Galn/LPS后，与正常组血清ALT(65.3±24.89)、AST(87.8±18.22)相比较有显著升高(P＜0.01)，分别为484.9±61.05，883.6±221.57。给药组ALT，AST分别为233.8±43.46，392.8±41.66，与模型组比较有统计学差异(P＜0.01)。结果表明，小鼠口服式I化合物50mg/kg可明显降低慢加急性肝衰竭大鼠血清ALT、AST水平，与模型组比较有显著性差异。
实施例11
灌胃给予式I化合物对小鼠的急性毒性试验
根据化学药物急性毒性试验技术指导原则(【H】GPT1-1 2005，3)，进行小鼠的急性毒性试验，观察灌胃给予式I化合物对小鼠的急性毒性。实验选用KM小鼠(由复旦大学实验动物中心提供)，实验前在恒温室(20±3℃)饲养适应，选出生长正常的健康动物，雌雄各10只，6-8周龄，体重18-22g。式I化合物用Tris-HCL缓冲液配成浓度60mg/ml溶液，健康小鼠20只，雌雄各10只，按最大可注射容量50ml/kg(体重)灌胃给药。观察动物给药后的毒性反应及死亡情况。毒性反应重点观察症状、程度，毒性反应起始时间、持续时间及恢复时间等，观察期14天。
急性毒性试验结果表明式I化合物具有低毒性，死亡动物经尸检肉眼未见明显病理改变。结果表明灌胃给予式I化合物对小鼠的LD50＞3000mg/kg。
实施例12
静脉注射式I化合物对小鼠的急性毒性试验
根据化学药物急性毒性试验技术指导原则(【H】GPT1-1 2005，3)，进行小鼠的急性毒性试验，观察式I化合物静脉注射对小鼠的急性毒性。
实验选择KM小鼠，由复旦大学实验动物中心提供提供，实验前在恒温室(20±3℃)饲养适应，选出生长正常的健康动物，雌雄各25只，6-8周龄，体重18-22g。健康小鼠50只，雌雄分别按体重随机分成5组，每组10只，雌雄各半，按20ml/kg(体重)的容量iv给药，各组小鼠的给药剂量分别为1020、714、500、350、245mg/kg。(相应给药浓度分别为51.0、35.7、25.0、17.5和12.3mg/ml)。用Bliss法计算LD50及其95％可信限。观察动物给药后的毒性反应及死亡情况。毒性反应重点观察症状、程度，毒性反应起始时间、持续时间及恢复时间等。观察期14天。
急性毒性试验结果表明式I化合物具有低毒性，死亡动物经尸检肉眼未见明显病理改变。结果表明静脉注射式I化合物对小鼠的LD50为＞600mg/kg。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体的用途，
其特征在于，所述的化合物用于制备肝细胞凋亡抑制剂。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂是肝细胞中Caspase的抑制剂。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂用于肝细胞凋亡引起的肝损伤。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的肝损伤是肝衰竭。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂是肝损伤治疗剂。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂是急性肝衰竭治疗剂、亚急性肝衰竭治疗剂、慢加急性肝衰竭治疗剂、和/或慢性肝衰竭治疗剂。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂是急性肝衰竭治疗剂、和/或慢加急性肝衰竭治疗剂。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂用于预防和/或治疗肝损伤和/或肝衰竭。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肝细胞是人肝细胞。
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂选自片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、口服液、醑剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂、注射剂、注射用无菌粉末、或栓剂。
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110772637A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-11 | 上海市第六人民医院 | rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用 |
| WO2023213293A1 (zh) * | 2022-05-06 | 2023-11-09 | 北京康蒂尼药业股份有限公司 | 一种二肽衍生物组合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003088917A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Regulation of tnf-alpha |
| WO2004002401A2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-08 | Cytovia, Inc. | Caspase inhibitors for the treatment of diseases and conditions caused by exposure to radionuclides, biological agents, or chemical agents |
| US20040019017A1 (en) * | 2002-02-11 | 2004-01-29 | Michael Mortimore | Caspase inhibitor prodrugs |
-
2009
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040019017A1 (en) * | 2002-02-11 | 2004-01-29 | Michael Mortimore | Caspase inhibitor prodrugs |
| WO2004002401A2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-08 | Cytovia, Inc. | Caspase inhibitors for the treatment of diseases and conditions caused by exposure to radionuclides, biological agents, or chemical agents |
| WO2003088917A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Regulation of tnf-alpha |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CAI, SUI XIONG等: "Dipeptidyl aspartyl fluoromethylketones as potent caspase inhibitors: SAR of the N-protecting group", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| WU YANG等: "MX1013, a dipeptide caspase inhibitor with potent in vivo antiapoptotic activity", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110772637A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-11 | 上海市第六人民医院 | rhIL-1Ra在制备治疗急性肝衰竭药物中的应用 |
| WO2023213293A1 (zh) * | 2022-05-06 | 2023-11-09 | 北京康蒂尼药业股份有限公司 | 一种二肽衍生物组合物及其制备方法和用途 |
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