CN101830765A - 一种邻位卤代醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，涉及一种邻位卤代醇的合成方法及其在有机化学上的应用。本发明以苄位双键化合物为原料，在以(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸等为酸化试剂、对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物等为氯源或以N-溴代乙酰胺等为溴源、叔丁醇与水体积比1∶1为溶剂的条件下，以高收率获得α-羟基-β-卤代芳香化合物。本发明具有高度区域选择性和立体选择性，操作简单易行，反应条件温和，试剂廉价易得，是原创性的合成邻位卤代醇的新方法，具有显著的科学意义及应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种邻位卤代醇的合成方法s。
背景技术
氯代醇是一类非常重要的有机合成中间体((a)Tetrahedron Lett.1982，23，4217-4220.(b)J.Org.Chem.1989，54，4966-4970.(c)J.Org.Chem.1979，44，3105-3109.(d)J.Am.Chem.Soc.1988，110，2248-2256.(e).Synlett 1991，248-250.(f)Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，903-907.)，可用于合成具有多种生物活性的海洋天然产物((a)Nat.Prod.Rep.1984，251-280.(b)Nat.Prod.Rep.1986，1-33.(c)Pure Appl.Chem.1986，58，395-406.(d)J.Am.Chem.Soc.1986，108，7801-7811.(e)Tetrahedron Lett.1998，39，5181-5184.)、非天然氨基酸(Chem.Commun.1990，1018-1019)和多种不对称合成中所用的手性试剂(Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，239-246)，也是制备β-肾上腺素阻断剂的重要中间体((a)J.Org.Chem.1992，57，6003-6005and referencestherein.(b)Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8(21)，3031-3036.)。
目前，文献报道的合成氯代醇的方法主要有以下两种：
1.以环氧化物为底物进行合成。所用开环氯代试剂有：(MeO)2BCl(Australian Journal ofChemistry 2006，59(11)，834-836)、高氯酸锂及TMSCl(Catalysis Communications 2007，8，2198-2203)、β-cyclodextrin及氯化锂/氯化亚砜(Synthetic Communications 2005，35，2195-2201)、PPh3/NCS(Canadian Journal of Chemistry 2006，84，69-75)、SiCl4/HMPA(Journal of OrganicChemistry 1998，63，2428-2429)、离子液体[AcMIm]Cl(Journal of Organic Chemistry 2005，70，4517-4519)和氯化锂/醋酸(Tetrahedron Letters 2002，43，3781-3782)等。
其中，以苯乙烯环氧化物为底物时，在(MeO)2BCl、LiClO4/TMSCl、PPh3/NCS或者SiCl4/HMPA条件下都可以开环反应得到以氯取代到苄位为主的产物，同时有少量羟基取代到苄位的产物生成，反应收率为50-97％不等：
(MeO)2BCl，LiClO4/TMSCl，PPh3/NCS，or SiCl4/HMPA
文献(Tetrahedron Letters，2002，43(20)，3781-3782)还报道了以1，2，3，4-四氢萘-1，2-环氧化物为底物进行开环氯代时，得到的仍然是氯取代到苄位的产物，并且羟基与氯原子有顺式构型也有反式构型的产物存在，没有立体选择性：
在β-CD/SOCl2或者离子液体[AcMIm]Cl条件下，也可以将苯乙烯环氧化物开环，得到的是羟基取代到苄位的产物，收率分别为92％和87％：
β-CD/SOCl2，or[AcMlm]Cl
虽然上述两个反应的区域选择性较高，但未见有应用于环内苄位双键底物的报道，反应的立体选择性不明。并且，以环氧化物为底物进行羟氯化反应，需要先将双键化合物氧化成环氧化物才可进行，多一步反应步骤，使得该方法不够简便。
2.以双键化合物为底物进行合成。所用试剂有：NBS/NIS及β-cyclodextrin(Journal ofMolecular Catalysis A：Chemical 2006，258，10-14)、NBS/NIS及醋酸铵(Journal of MolecularCatalysis A：Chemical 2007，269，17-21)。
采用上述两种方法，分别以苯乙烯和1H-茚为底物时，均得到羟基取代到苄位的产物：
β-CD/NXS，NH4OAc/NXS
X＝Br，l
or
β-CD/NXS，NH4OAc/NXS
X＝Br，l
本发明曾以1，2-二氢萘为底物，参照上述文献条件，将NBS换为NCS，在醋酸铵条件下反应，结果并没有生产所期望的羟氯化产物，可见该两种方法都只能合成邻位的溴代醇和碘代醇，不能合成氯代醇。
NCS/硫脲，NCSac，or NalO4/LiCl
用NCS/硫脲(Tetrahedron Letters，2008，49，1425-1427)作反应试剂、以1H-茚为底物时，得到的也是羟基取代到苄位的产物，但含有一定比例的顺式产物，立体选择性较差。本发明曾参照该文献的方法，以苯乙烯为底物进行反应，结果仅以56％的收率得到羟基取代到苄位的羟氯化产物，收率不高。在NCSac条件下，以苯乙烯为底物时，只能以71％的收率得到羟基取代到苄位的产物(Journal of the Brazilian Chemical Society，2003，14(5)，832-835)，在高碘酸钠/氯化锂/稀硫酸(Organic Letters，2003，5(23)，4501-4504)条件下，苯乙烯也可以转化为苄位羟基、β-位氯代的产物，但高碘酸钠的条件在反应时还会得到部分双卤代的产物，文献报道的收率为81％。本发明曾尝试了以4-甲基-7，8-二氢-2H-苯并[h]色烯-2-酮为底物，在高碘酸钠/氯化锂/稀硫酸条件下反应，结果并没有反应发生，当又使用与文献相同的底物即苯乙烯为底物进行反应时，仍然没有得到所希望的羟氯化产物。
当以氯化铜为催化剂，加入手性配体可以得到中等到较高ee值的邻位氯代醇产物(Journalof Organometallic Chemistry，2002，656，168-176)，但该反应要求底物是端烯，这就限制了该反应的应用范围。
综上所述，烯烃的羟卤化反应虽然可以为制备邻位卤代醇提供更直接简便的方法，但是目前的反应体系多存在收率不稳定、选择性差以及不适用于含有活性官能团的底物等局限性，所以开展具有普遍底物适用性、高收率、高区域选择性和立体选择性的羟卤化反应方法学研究是一项具有重要学术意义和应用价值的研究工作。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足，提供一种邻位卤代醇的合成方法。
本发明公布了一种邻位卤代醇的合成方法，该方法以苄位双键化合物为原料，采用提供卤源的试剂、酸化试剂及溶剂，合成制备邻位卤代醇，其化学反应式为：
X＝Cl，Br Ar，R＝芳基，烷基
本发明中所使用的酸化试剂选自(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸1、稀盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或苯甲酸中的一种
所述的化合物1的化学名为：(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸(英文名：(2S，3R)-3-hydroxy-2-(4-methylphenylsulfonamido)butanoic acid)。
本发明种所使用的溶剂为体积比1∶1的叔丁醇与水。
本发明中所使用的卤源试剂为氯源时，选自氯胺T三水合物(英文名：Chloramine Ttrihydrate，2)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS，3)、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(英文名：1，3-dichloro-5，5-dimethylhydantoin，4)，其结构为：
所述的化合物2的化学名为：对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物(英文名：sodiumchloro(tosyl)amide trihydrate)。
化学反应式是：
当本发明使用氯源时，还需要使用催化剂K2OsO2(OH)4、高碘酸钠或高锰酸钾中的一种。
本发明优选的反应是：以对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物为氯源、(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂、叔丁醇/水(体积比1∶1)为溶剂的条件下，苄位双键化合物可以较高收率获得α-羟基-β-氯代芳香化合物。与现有技术条件相比，本发明的反应具有高度区域选择性(α-羟基-β-氯代产物)和立体选择性(反式构型)，收率较高(～80％以上)，操作简单易行，反应条件温和，试剂廉价易得，是原创性的合成邻位氯代醇(英文名：Vicinalchlorohydrins)的新方法。
本发明的另一目的是扩展该合成方法的底物范围。
本发明所述的卤源试剂为溴源时，溴源选自N-溴代乙酰胺(英文名：N-bromoacetamide，5)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS，6)，CuBr2或LiBr中的一种
本发明优选的反应条件是：在以N-溴代乙酰胺为溴源、(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂、叔丁醇/水(1∶1)为溶剂的条件下，苄位双键化合物可以较高收率获得α-羟基-β-溴代(反式)芳香化合物。与现有技术条件相比，本发明的反应具有高度区域选择性和立体选择性，收率高(～80％以上)，反应时间短(～30min)，反应条件温和，操作简单易行，试剂廉价易得，是原创性的合成邻位溴代醇(英文名：Vicinal bromohydrins)的新方法。
本发明的另一目的是扩展该合成方法的底物范围。
本发明的有益效果在于提供了一种反应条件温和、底物适用范围广泛、以较高收率、高区域选择性和立体选择性合成邻位卤代醇的新方法及其应用。
附图说明
图1是本发明实施例5中化合物19的X-射线单晶衍射图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。通过下述各实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。本发明的合成方法可以进一步用代表性的化学反应体现如下：
实施例1
以4-甲基-7，8二氢苯并[h]色烯-2-酮(7)为底物进行羟氯化反应研究
将化合物1(274mg，1mmol)，溶于3mL t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，加入化合物7(105mg，0.5mmol)，不能完全溶解，反应液变混浊，加入氯胺T三水合物(141mg，0.5mmol)，K2OsO2(OH)4(1.8mg，0.005mmol)。反应3天后，TLC显示原料消失，反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物8为白色固体107mg，收率81％，mp 187℃(decomposed).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.17(m，1H，8-H)，2.43(s，3H，4-CH3)，2.45-2.52(m，1H，8-H)，2.81-2.91(m，1H，7-H)，3.14-3.19(m，1H，7-H)，3.71(brs，1H，-OH)，4.51-4.53(m，1H，9-H)，5.35(d，J＝2.4Hz，1H，10-H)，6.26(s，1H，3-H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H，6-H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H，5-H).MS(EI)m/z(％)：264(M+，5.59)，171(37.04)，155(33.81)，108(13.64)，107(22.22)，91(100.00)，89(10.23)，65(28.44)，63(11.98).HRMS：calcd mass forC14H13O3Cl 264.0553，found 264.0559。
实施例2
以苯乙烯(9)为底物进行羟氯化反应研究
将化合物1(548mg，2mmol)放入50mL茄形瓶中，加入7mL t-BuOH/H2O(1∶1)溶液，加入化合物9(104mg，1mmol)，氯胺T三水合物(281mg，1mmol)，K2OsO2(OH)4(3.6mg，0.01mmol)，反应17小时后，TLC显示原料已消失，停止反应，反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物10为无色油状液体153mg，收率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(brs，1H，-OH)，3.54-3.68(m，2H，2-H)，4.78-4.82(m，1H，1-H)，7.28-7.33(m，5H，Ph-H)。
实施例3
以4，8，8-三甲基-7，8-二氢苯并[h]香豆素(11)为底物进行羟氯化反应研究
将化合物1(91mg，0.332mmol)，溶于2mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，加入化合物11(40mg，0.166mmol)，氯胺T三水合物(47mg，0.166mmol)，K2OsO2(OH)4(0.8mg，0.002mmol)，反应3天后，TLC显示原料完全消失，停止反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物12为白色固体39mg，收率80％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(s，3H，8-CH3)，1.22(s，3H，8-CH3)，2.41(s，3H，4-CH3)，2.82(s，2H，7-H)，4.07-4.12(m，2H，9-H，-OH)，5.25-5.27(m，1H，10-H)，6.24(s，1H，3-H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H，5-H).MS(EI)m/z(％)：292(M+，35.03)，239(26.27)，202(91.26)，174(75.76)，171(59.21)，155(48.73)，146(53.46)，91(100.00)。
实施例4
以1，2-二氢萘(13)为底物进行羟氯化反应研究
将化合物1(1.1g，4mmol)放入50ml茄形瓶中，加入20mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液，加入化合物13(260mg，2mmol)，完全溶解，反应液澄清，加入氯胺T三水合物(564mg，2mmol)，K2OsO2(OH)4(7.2mg，0.02mmol)，反应17小时后，TLC显示原料完全消失，停止反应，加入水后，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色片状晶体(14)285mg，收率78％，mp 92-93℃(文献值：91℃，Bulletin de la SocieteChimique de France 1962，41-5).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.22(m，1H，3-H)，2.39-2.46(m，1H，3-H)，2.53(d，J＝4.5Hz，1H，2-H)，2.88-3.03(m，2H，4-H)，4.20-4.25(m，1H，1-H)，4.78-4.81(m，1H，-OH)，7.10-7.12(m，1H，7-H)，7.21-7.27(m，2H，5-H，8-H)，7.52-7.55(m，1H，6-H)。
实施例5
以4-甲基-9，10-二氢苯并[h]香豆素(15)为底物进行羟氯化反应研究
将化合物1(592mg，2.16mmol)溶于2mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，加入化合物15(230mg，1.08mmol)，氯胺T三水合物(305mg，1.08mmol)，K2OsO2(OH)4(3.6mg，0.01mmol)，反应20小时后，TLC显示原料消失，停止反应，加入Na2SO3(39mg，0.31mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物16为白色固体232mg，收率81％，mp 182-185℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.25(m，1H，9-H)，2.42(s，3H，4-CH3)，2.49-2.56(m，1H，9-H)，2.88(s，1H，-OH)，2.96-3.04(m，1H，10-H)，3.16-3.24(m，1H，10-H)，4.21-4.26(m，1H，8-H)，4.82-4.85(m，1H，7-H)，6.27(s，1H，3-H)，7.49-7.53(m，2H，5-H，6-H)。
从化合物16的X-射线单晶衍射图(图1)中，本发明人可以确定其羟基是取代在苄位的，且羟基与氯处于反式构型。从化合物16的旋光测试和手性HPLC分析结果可以确定，该条件下得到的羟氯化产物是两个反式构型化合物的外消旋体。
将少量化合物16置于100mL茄形瓶中，加入适量乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂使之溶解，室温放置数天，析出白色针状晶体。选取大小为0.496mm×0.411mm×0.403mm的单晶，在Bruker Smart CCD单晶衍射仪上，采用石墨单色化的Mo Kα(λ＝0.071073nm)辐射源，在室温(293K)以ω-2θ扫描方式收集数据，确证了如图1所示分子结构。分子式：C14H13ClO3，分子量：264.69，晶体属斜方晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Z＝4，Dc＝1.446g/em3，F(000)＝552，最终的偏离因子为R[I＞2σ(I)]＝0.0626，0.1493，Rw＝0.0662，0.1523。
实施例6
以7，8-二氢苯并[h]香豆素(17)为底物进行羟氯化反应研究
将化合物1(115mg，0.42mmol)溶于2mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，加入化合物17(35mg，0.177mmol)，氯胺T三水合物(60mg，0.21mmol)，K2OsO2(OH)4(0.9mg，0.002mmol)，反应液由白色逐渐变为黄色，72小时后TLC显示原料未完全消失，停止反应，加入Na2SO3(20mg，0.15mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，回收原料(17)10mg，回收率29％，分离得到白色针状晶体(18)25mg，收率79％(扣除回收原料)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16-2.18(m，1H，8-H)，2.45-2.50(m，1H，8-H)，2.86-2.92(m，1H，7-H)，3.14-3.19(m，1H，7-H)，3.38(br，1H，-OH)，4.51-4.54(m，1H，9-H)，5.37(d，J＝1.5Hz，1H，10-H)，6.39(d，J＝6.9Hz，1H，3-H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H，6-H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H，5-H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H，4-H).MS(EI)m/z(％)：250(M+)，252(17.18)，250(50.50)，197(82.44)，188(78.24)，160(100.00)，132(49.02)，131(28.89)，115(15.07)，91(26.32).HRMS calcd mass for C13H11ClO3250.0397，found 250.0395。
实施例7
以9，10-二氢苯并[h]香豆素(19)为底物进行羟氯化反应研究
将化合物1(273mg，1.0mmol)溶于3mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，加入化合物19(100mg，0.50mmol)，氯胺T三水合物(144mg，0.50mmol)，K2OsO2(OH)4(1.8mg，0.005mmol)，反应液由白色逐渐变为黄色，72小时后TLC显示原料未完全消失，停止反应，加入Na2SO3(20mg，0.15mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，回收原料(19)19mg，回收率19％，分离得到白色固体(20)85mg，收率83％(扣除回收原料)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.26(m，1H，9-H)，2.49-2.56(m，1H，9-H)，2.96-3.04(m，1H，10-H)，3.18-3.25(m，1H，10-H)，4.20-4.26(m，1H，8-H)，4.84(t，J＝7.7Hz，1H，7-H)，6.42(d，J＝9.4Hz，1H，3-H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H，6-H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H，5-H)，7.70(d，J＝9.8Hz，1H，4-H)，MS(EI)m/z(％)：250(M+，34.50)，215(17.37)，198(14.15)，197(42.57)，188(100.00)，187(44.58)，159(25.73)，131(15.52).Anal.Calcd for C13H11O3Cl：C，62.29；H，4.42；Cl，14.14.Found：C，62.29；H，4.43；Cl，14.82。
实施例8
以苯乙烯(9)为底物进行羟溴化反应研究
在反应瓶中加入将化合物1(546mg，2mmol)，CH3CONHBr(207mg，1.5mmol)溶于4mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物9(104mg，1mmol)，反应30min后，TLC显示原料消失，加入0.5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(21)193mg，收率96％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.72(d，J＝2.44，1H，-OH)，3.58-3.72(m，2H，-CH2Br)，4.97-5.00(m，1H，Ar-CH)，7.38-7.45(m，5H，Ar-H)。
实施例9
以4-甲基苯乙烯(22)为底物进行羟溴化反应研究
在反应瓶中加入将化合物1(546mg，2mmol)，CH3CONHBr(207mg，1.5mmol)溶于4mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物22(118mg，1mmol)，反应20min后，TLC显示原料消失，加入0.5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(23)161mg，收率75％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.36(s，3H，-CH3)，2.61(d，J＝2.35，1H，-OH)，3.51-3.64(m，2H，-CH2Br)，4.90(d，J＝9.00，1H，Ar-CH)，7.19(d，J＝7.83，2H，Ar-H)，7.27(d，J＝8.22，2H，Ar-H)。
实施例10
以4-甲氧基苯乙烯(24)为底物进行羟溴化反应研究
在反应瓶中加入将化合物1(546mg，2mmol)，CH3CONHBr(207mg，1.5mmol)溶于4mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物24(134mg，1mmol)，反应15min后，TLC显示原料消失，加入0.5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(25)194mg，收率84％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.61(d，J＝2.56，1H，-OH)，3.50-3.62(m，2H，-CH2Br)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.88(d，J＝8.79，1H，Ar-CH)，6.90(dd，J＝6.76，2.2，1.83，2H，Ar-H)，7.30(dd，J＝6.78，1.46，1.83，2H，Ar-H)。
实施例11
以4-叔丁基苯乙烯(26)为底物进行羟溴化反应研究
在反应瓶中加入将化合物1(546mg，2mmol)，CH3CONHBr(207mg，1.5mmol)溶于4mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物26(170mg，1mmol)，反应30min后，TLC显示原料消失，加入0.5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(27)203mg，收率79％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.30(s，9H，-CH3)，2.59(d，J＝2.92，1H，-OH)，3.53-3.65(m，2H，-CH2Br)，4.89-4.93(m，1H，-CHBr)，7.31-7.41(m，4H，Ar-H)。
实施例12
以苯乙烯(1)为底物进行羟氯化反应研究
将稀盐酸(2mmol)放入50mL茄形瓶中，加入7mL t-BuOH/H2O(1∶1)溶液，加入化合物1(104mg，1mmol)，氯胺T三水合物(281mg，1mmol)，K2OsO2(OH)4(3.6mg，0.01mmol)，反应17小时后，TLC显示原料已消失，停止反应，反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物13为无色油状液体153mg，收率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(brs，1H，-OH)，3.54-3.68(m，2H，2-H)，4.78-4.82(m，1H，1-H)，7.28-7.33(m，5H，Ph-H)。
实施例13
以4，8，8-三甲基-7，8-二氢苯并[h]香豆素(14)为底物进行羟氯化反应研究
将对甲苯磺酸(0.332mmol)，溶于2mL的t-BuOH/H2O(1∶1)))))))))溶液中，加入化合物14(40mg，0.166mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(0.166mmol)，高碘酸钠(0.002mmol)，反应3天后，TLC显示原料完全消失，停止反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物15为白色固体39mg，收率80％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(s，3H，8-CH3)，1.22(s，3H，8-CH3)，2.41(s，3H，4-CH3)，2.82(s，2H，7-H)，4.07-4.12(m，2H，9-H，-OH)，5.25-5.27(m，1H，10-H)，6.24(s，1H，3-H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H，5-H).MS(EI)m/z(％)：292(M+，35.03)，239(26.27)，202(91.26)，174(75.76)，171(59.21)，155(48.73)，146(53.46)，91(100.00)。
实施例14
以1，2-二氢萘(16)为底物进行羟氯化反应研究
将甲磺酸(4mmol)放入50ml茄形瓶中，加入20mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液，加入化合物16(260mg，2mmol)，完全溶解，反应液澄清，加入氯胺T三水合物(564mg，2mmol)，K2OsO2(OH)4(7.2mg，0.02mmol)，反应17小时后，TLC显示原料完全消失，停止反应，加入水后，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色片状晶体(17)285mg，收率78％，mp 92-93℃(文献值：91℃，Bulletin de la SocieteChimique de France 1962，41-5).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.22(m，1H，3-H)，2.39-2.46(m，1H，3-H)，2.53(d，J＝4.5Hz，1H，2-H)，2.88-3.03(m，2H，4-H)，4.20-4.25(m，1H，1-H)，4.78-4.81(m，1H，-OH)，7.10-7.12(m，1H，7-H)，7.21-7.27(m，2H，5-H，8-H)，7.52-7.55(m，1H，6-H)。
实施例15
以4-甲基-9，10-二氢苯并[h]香豆素(18)为底物进行羟氯化反应研究
将醋酸(2.16mmol)溶于2mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，加入化合物18(230mg，1.08mmol)，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(1.08mmol)，高锰酸钾(0.01mmol)，反应20小时后，TLC显示原料消失，停止反应，加入Na2SO3(39mg，0.31mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物19为白色固体232mg，收率81％，mp 182-185℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.25(m，1H，9-H)，2.42(s，3H，4-CH3)，2.49-2.56(m，1H，9-H)，2.88(s，1H，-OH)，2.96-3.04(m，1H，10-H)，3.16-3.24(m，1H，10-H)，4.21-4.26(m，1H，8-H)，4.82-4.85(m，1H，7-H)，6.27(s，1H，3-H)，7.49-7.53(m，2H，5-H，6-H)。
从化合物19的X-射线单晶衍射图(图1)中，我们可以确定其羟基是取代在苄位的，且羟基与氯处于反式构型。从化合物19的旋光测试和手性HPLC分析结果可以确定，该条件下得到的羟氯化产物是两个反式构型化合物的外消旋体。
将少量化合物19置于100mL茄形瓶中，加入适量乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂使之溶解，室温放置数天，析出白色针状晶体。选取大小为0.496mm×0.411mm×0.403mm的单晶，在Bruker Smart CCD单晶衍射仪上，采用石墨单色化的Mo Kα(λ＝0.071073nm)辐射源，在室温(293K)以ω-2θ扫描方式收集数据，确证了如图1所示分子结构。分子式：C14H13ClO3，分子量：264.69，晶体属斜方晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Z＝4，Dc＝1.446g/cm3，F(000)＝552，最终的偏离因子为R[I＞2σ(I)]＝0.0626，0.1493，Rw＝0.0662，0.1523。
实施例16
以7，8-二氢苯并[h]香豆素(20)为底物进行羟氯化反应研究
将苯甲酸(0.42mmol)溶于2mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，加入化合物20(35mg，0.177mmol)，氯胺T三水合物(60mg，0.21mmol)，K2OsO2(OH)4(0.9mg，0.002mmol)，反应液由白色逐渐变为黄色，72小时后TLC显示原料未完全消失，停止反应，加入Na2SO3(20mg，0.15mmol)，室温搅拌1小时后，加入5mL水溶解过量无机固体，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，回收原料(20)10mg，回收率29％，分离得到白色针状晶体(21)25mg，收率79％(扣除回收原料)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.16-2.18(m，1H，8-H)，2.45-2.50(m，1H，8-H)，2.86-2.92(m，1H，7-H)，3.14-3.19(m，1H，7-H)，3.38(br，1H，-OH)，4.51-4.54(m，1H，9-H)，5.37(d，J＝1.5Hz，1H，10-H)，6.39(d，J＝6.9Hz，1H，3-H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H，6-H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H，5-H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H，4-H).MS(EI)m/z(％)：250(M+)，252(17.18)，250(50.50)，197(82.44)，188(78.24)，160(100.00)，132(49.02)，131(28.89)，115(15.07)，91(26.32).HRMS calcd mass forC13H11ClO3250.0397，found 250.0395。
实施例17
以4-甲基苯乙烯(25)为底物进行羟溴化反应研究
在反应瓶中加入将化合物5(546mg，2mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(1.5mmol)溶于4mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物25(118mg，1mmol)，反应20min后，TLC显示原料消失，加入0.5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(26)161mg，收率75％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.36(s，3H，-CH3)，2.61(d，J＝2.35，1H，-OH)，3.51-3.64(m，2H，-CH2Br)，4.90(d，J＝9.00，1H，Ar-CH)，7.19(d，J＝7.83，2H，Ar-H)，7.27(d，J＝8.22，2H，Ar-H)。
实施例18
以4-甲氧基苯乙烯(27)为底物进行羟溴化反应研究
在反应瓶中加入将化合物5(546mg，2mmol)，CuBr2(0.75mmol)溶于4mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物27(134mg，1mmol)，反应15min后，TLC显示原料消失，加入0.5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体(28)194mg，收率84％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.61(d，J＝2.56，1H，-OH)，3.50-3.62(m，2H，-CH2Br)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.88(d，J＝8.79，1H，Ar-CH)，6.90(dd，J＝6.76，2.2，1.83，2H，Ar-H)，7.30(dd，J＝6.78，1.46，1.83，2H，Ar-H)。
实施例19
以4-叔丁基苯乙烯(29)为底物进行羟溴化反应研究
在反应瓶中加入将化合物5(546mg，2mmol)，LiBr(1.5mmol)溶于4mL的t-BuOH/H2O(1∶1)溶液中，反应液为橙色，加入化合物29(170mg，1mmol)，反应30min后，TLC显示原料消失，加入0.5g无水Na2SO3淬灭反应。反应液中加入水稀释反应液，再用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，得到无色液体
收率79％：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.30(s，9H，-CH3)，2.59(d，J＝2.92，1H，-OH)，3.53-3.65(m，2H，CH2Br)，4.89-4.93(m，1H，-CHBr)，7.31-7.41(m，4H，Ar-H)。
Claims (8)
1.一种邻位卤代醇的合成方法，其特征在于，该方法以苄位双键化合物为原料，采用提供卤源的试剂、酸化试剂及溶剂，合成制备邻位卤代醇，其化学反应式为：
X＝Cl，Br Ar，R＝芳基，烷基。
2.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酸化试剂选自(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸1、稀盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或苯甲酸中的一种
3.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为体积比1∶1的叔丁醇与水。
4.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的卤源试剂为氯源，选自氯胺T三水合物2、N-氯代丁二酰亚胺3或1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲4中的一种
5.按权利要求4所述的合成方法，其特征在于，还需要催化剂为K2OsO2(OH)4、高碘酸钠或高锰酸钾中的一种。
6.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的卤源试剂为溴源，选自N-溴代乙酰胺5，N-溴代丁二酰亚胺6，CuBr2或LiBr中的一种
7.按权利要求5所述的合成方法，其特征在于，以苄位双键化合物为原料，以(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂，对甲苯磺酰胺氯化钠三水合物为氯源，K2OsO2(OH)4为催化剂，体积比1∶1的叔丁醇与水为溶剂，合成制得α-羟基-β-氯代芳香化合物。
8.按权利要求6所述的合成方法，其特征在于，以苄位双键化合物为原料，以N-溴代乙酰胺为溴源、(2S，3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸为酸化试剂、体积比1∶1的叔丁醇与水为溶剂，合成制得α-羟基-β-溴代(反式)芳香化合物。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3764617A (en) * | 1970-06-29 | 1973-10-09 | Procter & Gamble | Process for preparing vicinal glycols from olefins |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GAJANAN K.DEWKAR等: "NaIO4-Mediated Selective Oxidative Halogenation of Alkenes and Aromatics Using Alkali Metal Halides", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 5, no. 23, 18 October 2003 (2003-10-18), pages 4502 * |
| 张大国: "《精细有机单元反应合成技术 卤化反应及其实例》", 31 July 2009, article "N-卤代酰胺与烯烃的加成", pages: 26-27 * |
| 李丽娟等: "《药物合成反应技术与方法》", 31 July 2005, article "N-卤代酰胺为卤化剂", pages: 11 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104961626A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-10-07 | 中国科学院化学研究所 | 一种羟溴化合物的制备方法 |
| CN108658724A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-10-16 | 遵义医学院 | 一种1-溴代炔烃和1-碘代炔烃的制备方法 |
| CN108658724B (zh) * | 2018-06-22 | 2020-03-27 | 遵义医学院 | 一种1-溴代炔烃和1-碘代炔烃的制备方法 |
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