CN101829355A - 亲水性细胞外基质聚糖/疏水性脂肪族聚酯复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亲水性细胞外基质聚糖/疏水性脂肪族聚酯复合材料及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。该复合材料中的亲水性细胞外基质聚糖是指细胞外基质中的糖胺聚糖，疏水性脂肪族聚酯是指由环状交酯开环聚合得到的可降解高分子材料。所述复合材料的制备是用权利要求1所述的两种类型材料按照非均相液体制剂制备的原理，在表面活性剂的作用下，采用物理混合和高速乳化分散相结合的方法复合而成。本发明是一种新颖的生物医用材料，既具有细胞外基质聚糖材料良好的亲水性和细胞亲和力，又具有脂肪族聚酯材料良好的力学性能和可加工性，很有希望作为组织缺损用修复材料在临床上得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域。更确切地说，本发明涉及一种适用于组织缺损修复的两亲性细胞外基质聚糖/脂肪族聚酯复合材料以及该材料的制备方法。
背景技术
生物医用材料是组织工程和组织再生修复的重要组成部分，也是影响组织构建最为关键的因素之一。为了获得更好的生物医用材料，人们提出各种材料的设计策略，其中之一便是按照生物模拟或仿生的方法，利用体内可降解代谢的生物活性物质来改性高分子材料(Narayan R，Balakrishnan S，Nabar Y，et al.Starch-polyester biodegradable graft copolymers anda method of preparation thereof.US 7629405B2，2009；陈明清，倪忠斌，杨伟等.一种主、侧链长度均可控的亲水-疏水性接枝聚合物的制备方法.CN 100418992C，2008)。近年来，以聚乳酸、聚羟基乙酸为代表的疏水性脂肪族聚酯和以壳聚糖、透明质酸为代表的亲水性细胞外基质聚糖，由于其优越的生物学性能，从而受到各国学者的青睐，尤其是二者组成的复合材料(Narayan R，Dubois P，Krishnan M.Polysaccharides grafted with aliphatic polyesters derivedfrom cyclic esters.US 5616671，1997；王洪艳，李俊峰，徐佳等.脂肪族聚酯-壳聚糖复合纤维组织修复支架的制备方法.CN 101417150A，2009)，由于其良好的物理化学性质和两亲表面特性，因而在药物投递系统、诊断生物传感器以及组织工程等领域具有广阔的应用前景。
目前，制备由天然细胞外基质聚糖和合成脂肪族聚酯构成的复合材料的方法有如下两种：
(1)物理共混。专利(姚芳莲，于潇，张彬等.壳聚糖-明胶-聚乳酸共混物三维多孔支架的制备方法.CN 100450555C，2009)将聚乳酸溶解于CH2Cl2、CHCl3等有机溶剂中，依次加入壳聚糖或明胶或二者的混合物、多聚磷酸钠以及致孔剂(NaCl或KCl)搅拌均匀，浇铸到模具中成型，真空干燥后再置于醋酸溶液或醋酸与多聚磷酸钠的混合液中数天，取出后置于去离子水中洗去致孔剂，干燥后就可以得到壳聚糖-明胶-聚乳酸三维多孔支架。这种方法的优点是制备工艺简单，孔径和孔隙率可调，能够很好地满足组织工程支架材料的要求。但是，考虑到聚乳酸是油溶性高分子，溶于一些有机溶剂，而壳聚糖是高度亲水性的，不溶于有机溶剂，只溶于少数的稀酸溶液中，到目前为止，还没有发现能同时溶解壳聚糖和聚乳酸的溶剂，因此物理混合存在的一个潜在问题是混合不均匀，存在相分离。
(2)化学共聚。专利(Vuorenpaa J，Peltonen S，Seppala J.Starch derivatives grafted withaliphaic polyester，procedure for their production and their use.US 5780568，1998)采用本体聚合的方法制备了一种淀粉或淀粉衍生物与脂肪族聚酯的接枝共聚物。专利(谢德明，施云峰，何山.一种聚乳酸与氨基聚糖接枝共聚材料的制备方法.CN 100545191C，2009；郝红，李涛，刘荣杰.聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法.CN 101284883A，2008)也采用类似的方法制备了壳聚糖-聚乳酸两亲共聚高分子材料。但是，采用化学方法制备壳聚糖类细胞外基质聚糖和聚乳酸类脂肪族聚酯的两亲共聚物绝非易事，其原因包括：第一，壳聚糖的玻璃化转变温度较高，并且在开始熔化之前就会发生分解，这就使得采用传统的熔融聚合工艺将其与聚乳酸共聚变得相当困难；第二，如前所述，由于壳聚糖和聚乳酸的亲/疏水特性相差太大，并且没有能同时溶解这两类材料的溶剂，这就使得采用溶液聚合的工艺将二者进行共聚常常由于非均相反应而宣告失败。
事实上，从制备液体制剂的角度来看，亲水性细胞外基质聚糖与疏水性脂肪族聚酯的相容性问题其实就是如何将互不相容的两种液体相混合的问题，完全可以参照非均相液体制剂的原理来实现。按照液体制剂制备的原理，两种互不相容的液体，在表面活性剂的作用下，其中一相液体会以微液滴的状态分散于另一相中，形成稳定均一的非均相液体分散体系。从文献调研的情况来看，这一点并没有引起人们的广泛关注，有关这方面的报道甚少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有两亲特性和可控降解速率的细胞外基质聚糖/脂肪族聚酯复合材料及其制备方法。所述复合材料是按照非均相液体制剂制备的原理，在表面活性剂的作用下，将亲水性细胞外基质聚糖和疏水性脂肪族聚酯混合得到。
所述亲水性细胞外基质聚糖是指细胞外基质中的糖胺聚糖(Glycosaminoglycan，GAG)，包括壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素等。
所述疏水性脂肪族聚酯是指由环状交酯开环聚合得到的可降解高分子材料，包括聚羟基乙酸(Polyglycolic acid，PGA)、聚乳酸(Polylactic acid，PLA)、聚几内酯(Polycaprolactone，PCL)以及它们的共聚物等。
所述表面活性剂既包括亲水性表面活性剂，又包括亲油性表面活性剂。根据复合材料中亲水性聚糖和疏水性聚酯的比例来选择合适的表面活性剂。若亲水性聚糖做连续相，疏水性聚酯做分散相，则属于O/W(水包油)型乳化体系，应选择亲水性表面活性剂；若疏水性聚酯做连续相，亲水性聚糖做分散相，则属于W/O(油包水)型乳化体系，应选择亲油性表面活性剂。
所述亲水性表面活性剂是指亲水-亲油平衡值(HLB值)介于8～18之间的表面活性剂，包括HCO-60、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80以及一些混合表面活性剂等。
所述亲油性表面活性剂是指HLB值介于3～6之间的表面活性剂，包括Span 60、Span 80、Span 65、Span 85以及一些混合表面活性剂等。
所述两亲复合材料的制备方法，包括下列各步骤：
(1)将壳聚糖、透明质酸等亲水性细胞外基质聚糖溶于水或水溶液中，配成一定浓度的溶液，得水相；将聚羟基乙酸、聚乳酸等疏水性脂肪族聚酯溶于CH2Cl2、CHCl3、DMSO等有机溶剂中，配成一定浓度的溶液，得油相；
(2)根据水相和油相的体积比(相比)选择合适的表面活性剂。若V水相＞V油相，则属于O/W(水包油)型乳化体系，应将HCO-60、Tween 80等表面活性剂滴加在水相中，用量为1～5％；若V油相＞V水相，则属于W/O(油包水)型乳化体系，应将Span 60、Span 80等表面活性剂滴加在油相中，用量为1～5％；
(3)将水相和油相在磁力搅拌的状态下进行混合，然后置于高速搅拌器中分散均匀，搅拌速度为1,000～10,000转/分，搅拌时间为1～10分钟；
(4)将上述第三步得到的混合乳液倒入聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12～24小时以固化溶剂并引起固液分相，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜；充分冷冻后，将模具转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24～48小时；
(5)将上述第四步冷冻干燥后的材料浸泡在乙醇、异丙醇、石油醚等有机溶剂中，置于摇床中于37℃振动12～24小时，目的是除去样品中残留的表面活性剂；
(6)将上述第五步的样品重复第四步的操作，进行冷冻干燥，为了将溶剂彻底清除，冷冻干燥后的材料需在40～60℃的真空干燥箱中烘干12～24小时，最终得到具有两亲特性和可控降解速率的细胞外基质聚糖/脂肪族聚酯复合材料。
本发明的有益效果是通过上述方法得到的亲水性细胞外基质聚糖/疏水性脂肪族聚酯复合材料具有十分显著的优点：
(1)借助非均相液体制剂制备的理论来解决亲水性聚糖和疏水性聚酯的相容性问题，利用表面活性剂实现了两种物质在复合材料中的均匀分布；
(2)通过调节混合乳液中亲水性聚糖和疏水性聚酯的比例来调控复合材料的亲/疏水性和生物降解性，使之适合不同组织缺损的需求；
(3)本发明得到的复合材料既可以是薄膜材料，也可以是多孔支架材料，还可以是其它的一些形状。所以，根据使用部位的不同，可以选择不同的聚四氟乙烯模具将材料加工成需要的形状。
因此，本发明是一种新颖的两亲复合材料，既具有细胞外基质聚糖材料良好的亲水性和细胞亲和力，又具有脂肪族聚酯材料良好的力学性能和可加工性，很有希望在组织缺损修复领域得到广泛应用。
附图说明
图1为聚乳酸/壳聚糖混合溶液在高速搅拌器(10,000rpm)中分散3min后于室温下静置1h后的照片图(左图：未添加表面活性剂；右图：添加表面活性剂)。
图2为本发明所述的实施例5所制备的聚乳酸/壳聚糖复合多孔支架材料的照片图。
具体实施方式
本发明以克服现有技术存在的缺陷，为修复创伤、肿瘤、感染等造成的组织缺损提供一种具有两亲特性和可控降解速率的复合材料及其制备方法。所述复合材料由亲水性细胞外基质聚糖和疏水性脂肪族聚酯组成，二者采用物理混合和高速乳化分散相结合的方法复合而成。
所述亲水性细胞外基质聚糖是从动植物组织中分离提取出来的一种天然高分子化合物，该类材料一般是以1，4-糖苷键形式连接而成的天然线性多糖，其制备工艺可参照相关专利。
所述疏水性脂肪族聚酯是人工合成的高分子化合物，可采用直接缩聚法和开环聚合法进行制备。为了得到高分子量的聚合物，以开环聚合法为佳。开环聚合法选用的催化剂主要有稀土类化合物、烷基铝化合物、有机锡类化合物等，其中又以有机锡类的催化效率相对较高。
下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：聚几内酯/海藻酸盐复合膜的制备
称取3g海藻酸钠，溶于100mL去离子水中，配成浓度为30g/L的溶液，得水相。待其完全溶解后，按照5mL/L的比例加入乳化剂Tween 80。称取1.5g聚几内酯，溶于30mL二氯甲烷中，配成浓度为50g/L的溶液，得油相。在搅拌的状态下，将油相的聚几内酯溶液滴加到水相中，后置于高速搅拌器中于10,000rpm乳化分散3min。将乳化产物转移到平板聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12h，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜。将冷冻成型后的膜材料转移到冷冻干燥机中冷冻干燥48h。取出后在无水乙醇中浸泡24h，再行冷冻干燥，得聚几内酯/海藻酸钠复合膜材料。
实施例2：聚(D，L-乳酸)/壳聚糖复合膜的制备
称取2g壳聚糖，溶于20mL/L的醋酸溶液中，配成浓度为20g/L的溶液，得水相。待其完全溶解后，按照5mL/L的比例加入乳化剂Tween 80。称取1g聚(D，L-乳酸)，溶于25mL三氯甲烷中，配成浓度为40g/L的溶液，得油相。在搅拌的状态下，将油相的聚(D，L-乳酸)溶液滴加到水相中，后置于高速搅拌器中于10,000rpm乳化分散3min。将乳化产物转移到平板聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12h，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜。将冷冻成型后的膜材料转移到冷冻干燥机中冷冻干燥48h。取出后在无水乙醇中浸泡24h，再行冷冻干燥，得聚(D，L-乳酸)/壳聚糖复合膜材料。
实施例3：壳聚糖/聚(D，L-乳酸)复合膜的制备
称取4g聚(D，L-乳酸)，溶于100mL二甲基亚砜中，配成浓度为40g/L的溶液，得油相。待其完全溶解后，按照5mL/L的比例加入乳化剂Span 80。称取1g壳聚糖，溶于20mL/L的醋酸溶液中，配成浓度为20g/L的溶液，得水相。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，后置于高速搅拌器中于10,000rpm乳化分散3min。将乳化产物转移到平板聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12h，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜。将冷冻成型后的膜材料转移到冷冻干燥机中冷冻干燥48h。取出后在无水乙醇中浸泡24h，再行冷冻干燥，得壳聚糖/聚(D，L-乳酸)复合膜材料。
实施例4：聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)/海藻酸盐复合多孔支架材料的制备
称取3g海藻酸钠，溶于100mL去离子水中，配成浓度为30g/L的溶液，得水相。待其完全溶解后，按照3mL/L的比例加入乳化剂Tween 80。称取1.5g聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物，溶于30mL二氯甲烷中，配成浓度为50g/L的溶液，得油相。在搅拌的状态下，将油相的PLGA溶液滴加到水相中，后置于高速搅拌器中于10,000rpm乳化分散5min。将乳化产物转移到多孔聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12h，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜。将冷冻成型后的材料转移到冷冻干燥机中冷冻干燥48h。取出后在无水乙醇中浸泡24h，再行冷冻干燥。最后将材料转移到40℃的真空干燥箱中烘干24h，得PLGA/海藻酸钠复合多孔支架材料。
实施例5：聚(L-乳酸)/壳聚糖复合多孔支架材料的制备
称取2g壳聚糖，溶于20mL/L的醋酸溶液中，配成浓度为20g/L的溶液，得水相。待其完全溶解后，按照3mL/L的比例加入乳化剂Tween 80。称取1g聚(L-乳酸)，溶于25mL三氯甲烷中，配成浓度为40g/L的溶液，得油相。在搅拌的状态下，将油相的聚(L-乳酸)溶液滴加到水相中，后置于高速搅拌器中于10,000rpm乳化分散5min。将乳化产物转移到多孔聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12h，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜。将冷冻成型后的材料转移到冷冻干燥机中冷冻干燥48h。取出后在无水乙醇中浸泡24h，再行冷冻干燥。最后将材料转移到40℃的真空干燥箱中烘干24h，得聚(L-乳酸)/壳聚糖复合多孔支架材料。
实施例6：壳聚糖/聚(L-乳酸)复合多孔支架材料的制备
称取4g聚(L-乳酸)，溶于100mL二甲基亚砜中，配成浓度为40g/L的溶液，得油相。待其完全溶解后，按照3mL/L的比例加入乳化剂Span 80。称取1g壳聚糖，溶于20mL/L的醋酸溶液中，配成浓度为20g/L的溶液，得水相。在搅拌的状态下，将水相的壳聚糖溶液滴加到油相中，后置于高速搅拌器中于10,000rpm乳化分散5min。将乳化产物转移到多孔聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12h，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜。将冷冻成型后的材料转移到冷冻干燥机中冷冻干燥48h。取出后在无水乙醇中浸泡24h，再行冷冻干燥。最后将材料转移到40℃的真空干燥箱中烘干24h，得壳聚糖/聚(L-乳酸)复合多孔支架材料。
Claims (8)
1.一种适用于组织缺损修复、具有两亲特性和可控降解速率的复合材料，其特征在于，所述复合材料由亲水性细胞外基质聚糖和疏水性脂肪族聚酯组成。
2.根据权利要求1所述复合材料，其特征在于，所述亲水性细胞外基质聚糖是指细胞外基质中的糖胺聚糖，具体包括壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素等。
3.根据权利要求1所述复合材料，其特征在于，所述疏水性脂肪族聚酯是指由环状交酯开环聚合得到的可降解高分子材料，具体包括聚羟基乙酸、聚乳酸、聚几内酯以及它们的共聚物等。
4.一种适用于组织缺损修复、具有两亲特性和可控降解速率的细胞外基质聚糖/脂肪族聚酯复合材料的制备方法，其特征在于，所述复合材料的制备是按照非均相液体制剂制备的原理，在表面活性剂的作用下，将亲水性细胞外基质聚糖和疏水性脂肪族聚酯采用物理混合和高速乳化分散相结合的方法复合而成。
5.根据权利要求4所述复合材料的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂既包括亲水性表面活性剂，又包括亲油性表面活性剂。根据复合材料中亲水性聚糖和疏水性聚酯的比例来选择合适的表面活性剂。若亲水性聚糖做连续相，疏水性聚酯做分散相，则属于O/W(水包油)型乳化体系，应选择亲水性表面活性剂；若疏水性聚酯做连续相，亲水性聚糖做分散相，则属于W/O(油包水)型乳化体系，应选择亲油性表面活性剂。
6.根据权利要求5所述表面活性剂，其特征在于，所述亲水性表面活性剂指亲水-亲油平衡值介于8～18之间的表面活性剂，包括HCO-60、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween80以及一些混合表面活性剂等。
7.根据权利要求5所述表面活性剂，其特征在于，所述亲油性表面活性剂指亲水-亲油平衡值介于3～6之间的表面活性剂，包括Span 60、Span 80、Span 65、Span 85以及一些混合表面活性剂等。
8.根据权利要求4所述复合材料的制备方法，其特征在于，所述复合材料的制备方法包括下列各步骤：
(1)将壳聚糖、透明质酸等亲水性细胞外基质聚糖溶于水或水溶液中，配成一定浓度的溶液，得水相；将聚羟基乙酸、聚乳酸等疏水性脂肪族聚酯溶于CH2Cl2、CHCl3、DMSO等有机溶剂中，配成一定浓度的溶液，得油相；
(2)根据水相和油相的体积比(相比)选择合适的表面活性剂。若V水相＞V油相，则属于O/W(水包油)型乳化体系，应将HCO-60、Tween 80等表面活性剂滴加在水相中，用量为1～5％；若V油相＞V水相，则属于W/O(油包水)型乳化体系，应将Span 60、Span 80等表面活性剂滴加在油相中，用量为1～5％；
(3)将水相和油相在磁力搅拌的状态下进行混合，然后置于高速搅拌器中分散均匀，搅拌速度为1,000～10,000转/分，搅拌时间为1～10分钟；
(4)将上述第三步得到的混合乳液倒入聚四氟乙烯模具中，置于-20℃冰箱中预冻12～24小时以固化溶剂并引起固液分相，再置于-80℃冰箱中冷冻过夜；充分冷冻后，将模具转移到冷冻干燥机中冷冻干燥24～48小时；
(5)将上述第四步冷冻干燥后的材料浸泡在乙醇、异丙醇、石油醚等有机溶剂中，置于摇床中于37℃振动12～24小时，目的是除去样品中残留的表面活性剂；
(6)将上述第五步的样品重复第四步的操作，进行冷冻干燥，为了将溶剂彻底清除，冷冻干燥后的材料需在40～60℃的真空干燥箱中烘干12～24小时，最终得到具有两亲特性和可控降解速率的细胞外基质聚糖/脂肪族聚酯复合材料。
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