CN101820827A

CN101820827A - 适应性调整放疗剂量的分次照射剂量的方法

Info

Publication number: CN101820827A
Application number: CN200880110753A
Authority: CN
Inventors: 卢卫国; 陈明丽; 陈泉; 肯尼斯·J·卢卡拉; 古斯塔沃·H·奥利弗拉
Original assignee: Tomotherapy Inc
Current assignee: Tomotherapy Inc
Priority date: 2007-10-25
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2010-09-01
Also published as: WO2009055775A3; WO2009055775A2; JP2011500293A; EP2214582A2; US8222616B2; WO2009055775A9; US20090110145A1

Abstract

适应性调整用于病人的放疗治疗方案的系统和方法，这通过至少部分基于使用逐日病人对正(即在实施每个分次照射之前取得病人的图像以查看当日肿瘤的位置和大小)来改变在任一天要实施给病人的分次照射剂量大小。能够基于肿瘤的生物信息来动态地修改分次照射剂量大小。

Description

适应性调整放疗剂量的分次照射剂量的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年10月25日提交的、标题为ADAPTIVEFRACTIONATION的美国临时专利申请No.60/982,448的优先权，其全部内容在此引入以供参考。

背景技术

放疗治疗设备在多次治疗中将放射实施给病人，每一次治疗称为一个分次(fraction)。按照传统的分次疗法(FT)，标准放疗协议，将放射的总处方剂量划分成相等的分次照射剂量大小，在治疗过程中(例如在数周内而不是在单次放疗中)，在离散的各时间将这些分次照射剂量实施给病人。分次的目的是增加正常组织保留，同时保持相同的肿瘤细胞杀死等级，由此增加治疗率。分次治疗通常导致比单次治疗更好的治疗率，因为通过修复剂量分次间的亚致死损伤和细胞再生，保留更多正常组织。同时，通过肿瘤细胞的再氧合和再分布，FT增加肿瘤损伤。在传统的FT中，在治疗前的计划过程期间，确定分次的数量和每一分次的结果剂量。典型的放疗治疗过程由30至40个分次组成，且在整个治疗过程中使用预定的分次照射剂量大小(例如2Gy/分次)。

发明内容

传统的分次疗法不考虑在治疗过程中出现的在(多个)敏感构造(危及器官，organ at risk，OAR)和肿瘤间的相对位置的变化。在病人治疗的过程期间会出现的内部构造的分次间变化，有许多源。这些变化能归因于病人的生理变化。当病人在直肠和膀胱充盈上有日变化，病人体重减轻或增加时，或当肿瘤在治疗期间萎缩时，出现这些变化的例子。这些变化通常视为误差，但能使用诸如裕度(margin)和/或其他运动补偿技术的工具来创建鲁棒的(robust)治疗方案。

在过去数十年间，计算机、放射治疗计划软件以及医学成像设备的改进已经被结合到放疗实践中。这些改进已经导致图像引导放疗(IGRT)的发展。随着IGRT的技术发展的状况，已经能良好地量化肿瘤和OAR的分次间变化。适应性调整为病人计划的分次能利用这种OAR和肿瘤相对位置变化或构形，将相同的总剂量提供给肿瘤，还最小化被OAR接收的剂量。因此，在治疗过程中，与恒定的分次照射剂量大小相比，通过使用可变或适应性分次照射剂量大小，可以取得更好的治疗率。

通常，本发明涉及基于使用逐日病人对正(daily patientregistration)(即，在实施每一分次之前，拍摄病人的图像以查看当天肿瘤的位置和大小)，通过改变任一天供给的分次照射剂量大小，为病人适应性调整治疗方案的方法。根据本发明，基于肿瘤的生物学，能动态地修改分次照射剂量大小。换言之，肿瘤学家能够考虑优化在任一给出日的分次照射剂量大小的生物效应(也许某一天，肿瘤已经移动远离健康组织，因此能安全地施加更多放射；而在其他日子，可能由于一个原因或另外的原因应当实施更少放射)。

通过适应性调整分次照射剂量来优化治疗率的关键在于OAR和肿瘤间随时间改变的距离。在治疗过程前和/或期间的任一时间点，能够经一种或多种成像设备来测量或检测这些随时间改变的距离。OAR和肿瘤间的距离确定OAR/肿瘤剂量比-距离越大，则剂量比越小。然后能适应性调整分次照射剂量大小，以便当比率越小时，提供更多或更大的剂量，而当比率越大时，提供更少或更小的剂量。换句话说，基于有利于或不利于将剂量实施给肿瘤而不是OAR的构造，在每个治疗间隔能实施更高或更低的剂量。用这种方式，能实现所需的肿瘤细胞杀死同时提高OAR保留。

在一个实施例中，本发明提供适应性调整治疗方案的方法。本发明包括为病人制备治疗方案，该治疗方案包括多个治疗分次，每个分次具有计划实施剂量。该方法还包括：在实施任何一个治疗分次前，获得病人的图像；以及在实施所述的一个治疗分次前，调整用于该病人的治疗方案，其中，调整用于该病人的治疗方案包括基于所获得的信息增加或减少在治疗分次期间要实施的剂量。

在另一实施例中，本发明提供使用多个分次利用放疗治疗病人以将总的计划照射剂量实施到肿瘤体的方法，所述肿瘤体的物理上的附近具有敏感构造。该方法包括：为病人制备治疗方案，该治疗方案包括多个治疗分次，而每个分次具有计划实施剂量；获得病人的图像；使用所获得的信息来调整给出治疗分次要实施的剂量；以及根据该治疗方案，向病人实施放射，以便将调整后的剂量实施给病人。

通过考虑详细的描述和附图，本发明的其他方面将变得显而易见。

附图说明

图1是放疗治疗系统的透视图。

图2是在图1中所示的放疗治疗系统中使用的多叶准直器的透视图。

图3是图1的放疗治疗系统的示意图。

图4是用在放疗治疗系统中的软件程序的示意图。

图5示出在放疗中使用可变分次照射剂量大小的基本原理。

图6示出比较传统的放疗实施和适应性分次照射放疗实施的过程的流程图。

图7示出用于每个治疗分次的构形的图形评估(OAR剂量/肿瘤剂量)。图A和B示出两个分次。等剂量线示出计划的剂量分布。从日图像描绘肿瘤和OAR的位置并与计划的剂量分布重叠。

图8示出治疗过程模拟的例子。

图9图示不同分次策略vs构形变化的效力。

图10图示来自不同分次策略的平均累积OAR剂量和平均相对增益vs构形变化的比较。

图11图示适应性分次与常规和黄金标准分次的比较。

图12图示适应性分次与常规和黄金标准分次的比较(如图11)，除了对于治疗过程模拟和适应性分次的一个模型使用了不同的PDF。

图13图示适应性分次与常规和黄金标准分次的比较(如图11)，除了对于治疗过程模拟和适应性分次的一个模型使用了不同PDF。

图14示出作为剩余肿瘤BED、OAR/肿瘤剂量比和剩余分次的数量的函数的剂量值的图示。

图15示出作为剩余肿瘤BED、OAR/肿瘤剂量比和剩余分次的数量的函数的剂量值的图示。

图16(a)示出对适应性分次和常规分次均应用10,000次模拟的OAR BED分布，而(b)示出对不同的σ的它们的差异(常规-适应性)的分布。

图17示出包括所有σ值的图16的信息的缩小图(condensed plot)。

具体实施方式

在详细地说明本发明的实施例前，应理解，本发明在它的应用中不限于在下述说明书中阐述或在附图中示出的结构的细节和部件的布置。本发明能有其他实施例或以各种方式实践或执行。并且，应理解，在此使用的措词和术语用于说明目的，而不应当视为限制。在此使用“包括”、“包含”或“具有”及其变形是指包括此后列出的项及其等效以及另外的项。除非特别指定或以另外方式列出，广泛使用术语“安装”、“连接”、“支撑”和“耦合”及其变形并包含直接和间接的安装、连接、支撑和耦合。

尽管在描述附图时，可以做出方向基准，诸如上、下、向下、向上、向后、底、前、后等等，为了方便，相对于附图(如通常所看到的)，做出上述参考。这些方向不视为字面上理解或以任何形式限制本发明。另外，为描述目的，在此使用诸如“第一”、“第二”和“第三”的术语，以及不意图表示或暗示相对重要性或显著性。

另外，应理解，本发明的实施例包括硬件、软件和电子部件或模块，为论述目的，可以示例或描述为多数部件单独地用硬件实现。然而，本领域技术人员基于阅读该详细描述将意识到，在至少一个实施例中，可以用软件实现本发明的基于电子的方面。由此，应注意到，可以利用多个基于硬件和软件的设备，以及多个不同结构部件来实现本发明。此外，如在随后的段落中所述，在附图中所示的具体机械结构意图例示本发明的实施例，以及其他替代的机械结构也是可能的。

图1示出能向病人14提供放疗的放疗治疗系统10。放疗治疗能包括基于光子的放疗、短程治疗、电子束治疗、质子、中子或粒子治疗，或其他类型的治疗。放疗治疗系统10包括机架18。机架18能支撑放射模块22，所述放射模块22能包括放射源24和线性加速器26(也叫做“直线加速器”)，用来生成放射束30。尽管图中所示的机架18是环形机架，即，延伸通过整个360°弧以便产生完整的环形或圆形，也可以采用其他类型的安装配置。例如，能使用C型、部分环形机架或机架人臂。也可以采用能相对于病人14将放射模块22布置在各种旋转和/或轴向位置的任何其他框架。另外，放射源24可以在不遵循机架18的形状的路径中行进。例如，放射源24可以在非圆形路径中行进，即使所示的机架18通常是圆形的。所示实施例的机架18限定治疗期间病人14移入的机架孔径32。

放射模块22还能包括调制设备34，用来修改或调制放射束30。调制设备34提供放射束30的调制并导向放射束30向着病人14。具体地，使放射束30导向向着病人的部分38。广泛地说，该部分可以包括整个身体，但通常小于整个身体，并能由二维面积和/或三维体积限定。期望接收放射的部分或区域，可以称为靶或靶区，是感兴趣的区域的例子。另一种感兴趣的区域是危及区域。如果一部分包括危及区域，最好从危及区域偏转开放射束。有时将这种调制称为调强放射治疗(“IMRT”)。

调制设备34能包括准直设备42，如图2中所示。准直设备42包括一组颚件46，该组颚件46限定和调整放射束30可以通过的孔径50的大小的。颚件46包括上颚件54和下颚件58。上颚件54和下颚件58可移动以调整孔径50的大小。颚件46的位置调节实施到病人14的射束30的形状。

在一个实施例中，如图2中所示，调制设备34能包括多叶准直器62(也叫做“MLC”)，包括多个交织叶66，用来从一个位置移动到另一个位置，以提供强度调制。还注意到，能将叶66移动到最小和最大开放位置间的任何位置。在放射束30到达病人14上的部分38前，多个交织叶66调制放射束30的强度、大小和形状。叶66的每一个由致动器70，诸如马达或气阀，独立地控制，以便叶66能快速地打开和关闭以允许或阻止放射通过。致动器70能由计算机74和/或控制器控制。

放疗治疗系统10还能包括检测器78，例如千伏或兆伏电压检测器，用来接收放射束30，如图1所示。线性加速器26和检测器78还能用作计算机化断层X射线摄影(CT)系统，以生成病人14的CT图像。线性加速器26向着病人14中的部分38发出放射束30。部分38吸收一些放射。检测器78检测或测量由部分38吸收的放射量。随着线性加速器26围绕病人14旋转并向病人14发出放射时，检测器78从不同角度收集吸收数据。将所收集的吸收数据传送到计算机74以便处理该吸收数据和生成病人的身体组织和器官的图像。这些图像还能示出骨、软组织和血管。系统10还能包括病人支撑设备，示为治疗床82，用来在治疗期间支撑病人14的至少一部分。尽管所示的治疗床82设计成支撑病人14的整个身体，但在本发明的其他实施例中，病人支撑设备不需要支撑整个身体，而能设计成在治疗期间仅支撑病人14的一部分。治疗床82沿轴84(即Y轴)移进和移出射野。治疗床82还能沿X和Z轴移动，如图1所示。

在图2和3中示出的计算机74，包括用于运行各种软件程序和/或通信应用的操作系统。特别地，计算机74能包括(多个)软件程序90，用来与放疗治疗系统10通信。计算机74能包括任何适合的输入/输出设备，用于由医务人员访问使用。计算机74能包括典型的硬件，诸如处理器、I/O接口和存储设备或存储器。计算机74还能包括输入设备，诸如键盘和鼠标。计算机74能进一步包括标准的输出设备，诸如监视器。另外，计算机74能包括外围设备，诸如打印机和扫描仪。

计算机74能与其他计算机74和放疗治疗系统10连网。其他计算机74可以包括另外和/或不同的计算机程序和软件，且并不要求与计算机74相同，如在此所述。计算机74和放疗治疗系统10能利用网络94通信。计算机74和放疗治疗系统10还能与(多个)数据库98和(多个)服务器102通信。注意，(多个)软件程序90还能驻留在(多个)服务器102上。

网络94能够根据任何连网技术或拓扑或技术和拓扑的组合来构造，并且能包括多个子网。能够通过局域网(“LAN”)、广域网(“WAN”)、公共交换电话网(“PSTN”)、无线网、内联网、因特网或任何其他适当的网络，来实现图3中所示的计算机和系统间的连接。在医院或医疗设施中，能够通过健康信息交换第七层(“HL7”)协议或任何版本的其他协议和/或其他所需协议，实现图3中所示的计算机和系统间的连接。HL7是规定医疗护理环境中来自不同厂家的两个计算机应用(发送者和接收者)间的接口的实现以进行电子数据交换的标准协议。HL7还允许医疗护理机构交换来自不同应用系统的关键的数据集。具体地，HL7能定义待交换的数据、交换的时序以及应用的通信误差。格式本质上一般是通用的，并且能配置成满足所涉及的应用的需要。

图3中所示的计算机和系统间的通信还能通过任一版本的医学数字成像和通信(DICOM)协议和/或其他所需协议发生。DICOM是由NEMA开发的国际通信标准，定义用来在不同件的医学设备间传送医学图像相关数据的格式。DICOM RT是指专用于放疗数据的标准。

图3中的双向箭头通常表示在图3中所示的网络94与计算机74和系统10中的任何一个之间的双向通信和信息传送。然而，对一些医学和计算化设备来说，可能仅需要单向通信和信息传送。

软件程序90(图4中以框图形式示出)包括彼此通信以便执行放疗治疗过程的功能的多个模块。各个模块还彼此通信来确定是否如期望地出现放疗治疗方案的实施。

软件程序90包括治疗计划模块106，用来基于由医务人员输入到系统10的数据，生成用于病人14的治疗方案。该数据包括病人14的至少一部分的一个或多个图像(例如计划图像和/或治疗前图像)。治疗计划模块106基于由医务人员输入的处方，将治疗分成多个分次并确定用于每个分次或治疗的放射剂量。治疗计划模块106还确定用于部分38的放射剂量。放射剂量还能基于定义围绕部分38的扩野(margin)的围绕部分38勾画的各种轮廓。多个部分38可以存在并包括在同一治疗方案中。

软件程序90还包括图像模块108，用来获得病人14的至少一部分的图像。图像模块108能根据所需协议，在治疗开始前、治疗期间和治疗后，指示机载成像设备，诸如CT成像设备，获取病人14的图像。在一个方面中，当病人14基本上在治疗位置中时，图像模块108获得病人14的图像。可以使用其他离线成像设备或系统来获得病人14的治疗前图像，诸如非定量CT、MRI、PET、SPECT、超声、传输成像、荧光透视法、基于RF的定位等等。所获得的(多个)治疗图像能用于病人14的对正和/或生成变形图来识别一个或多个计划图像与一个或多个治疗前、治疗期间或治疗后图像间的差异。

所获得的图像还能用于病人14的对正和/或确定或预测将实施到病人14的放射剂量。所获得的图像还能用来确定在先前治疗或分次期间病人14所接收的放射剂量。图像模块108还用来当病人正接收治疗时，获得病人14的至少一部分的图像，以便实时地确定病人14正接收的放射剂量。

软件程序90还包括分次修改模块110，用来确定用于每个分次的参数。在治疗实施前和/或在治疗实施期间，能修改要实施的每个分次。下述论述有关分次的修改的另外的细节。

软件程序90还包括病人定位模块114，用来对特定治疗分次相对于机架18的等中心布置和校准病人14。当病人在治疗床82上时，病人定位模块114获得病人14的图像并将病人14的当前位置与参考图像中病人的位置进行比较。参考图像能是计划图像、任何治疗前图像或计划图像和治疗前图像的组合。如果病人的位置需要调整，则病人定位模块114向驱动系统86提供指令来移动治疗床82或能手动地将病人14移动到新的位置。在一个构造中，病人定位模块114能从布置于治疗室中的激光器接收数据以便提供相对于机架18的等中心的病人位置数据。基于来自激光器的数据，病人定位模块114向驱动系统86提供指令使之移动治疗床82以便实现病人14相对于机架18的适当校准。注意除激光器以外的设备和系统能用来向病人定位模块114提供数据以帮助校准过程。

病人定位模块114还用来在治疗期间检测和/或监视病人运动。病人定位模块114可以与运动检测系统112，诸如X射线、室内CT、激光定位设备、照相机系统、肺活量计、超声、张力测量、胸带等等，通信，和/或包含所述运动检测系统112。病人运动能是无规律或不期望的，以及不需要沿平滑或可再生的路径。

病人定位模块114还用来在实施治疗方案前，识别第一构造相对于第二构造的位置。定位模块114能利用内部标志，诸如基准标记(fiducial marker)，来识别构造的相对位置。定位模块114还能利用替身(surrogate)来识别构造的相对位置。替身可包括呼吸监视器，用于响应肺运动、皮肤标志(由照相机测量)和粒子(例如放射性或电磁粒子或放射光学粒子)来检测气流。

软件程序90还包括治疗实施模块118，用来指示放疗治疗系统10根据治疗方案将分次实施到病人14。治疗实施模块118能生成指令并将指令传送到机架18、线性加速器26、调制设备34和驱动系统86，以便将放射实施到病人14。指令协调机架18、调制设备34和驱动系统86的所需运动，以便以如在治疗方案中规定那样以适当量将放射束30实施到适当的靶。

治疗实施模块118还计算要实施的放射束30的适当图形、位置和强度，以便与如由治疗方案所指定的处方匹配。由调制设备34，以及更具体地说，由多叶准直器中的多个叶的运动，生成放射束30的图形。治疗实施模块118能利用规范的、预定的或模板叶图形来基于治疗参数生成用于放射束30的适当图形。治疗实施模块118还能包括用于典型病例的图形库，能被访问来与当前病人数据进行比较以便确定用于放射束30的图形。

软件程序90还包括反馈模块122，用来在病人治疗期间，从放疗治疗系统10接收数据。反馈模块122能从放疗治疗设备接收数据并且能包括与病人传输数据、离子室数据、MLC数据、系统温度、部件速度和/或位置、流率等等有关的信息。反馈模块122还能接收有关治疗参数、病人接收的放射剂量的量、在治疗期间获得的图像数据和病人移动有关的数据。另外，反馈模块122能从用户和/或其他源接收输入数据。反馈模块122获得并存储数据直到需要进一步处理。

软件程序90还包括分析模块126，用来分析来自反馈模块122的数据，以便确定是否如期望发生治疗方案的实施，以及基于新获得的数据验证所计划的实施是合理的。分析模块126还能基于所接收的数据和/或另外的输入数据，确定在治疗方案的实施期间是否发生了问题。例如，分析模块126能确定该问题是否与放疗治疗设备10的误差、解剖误差诸如病人运动、和/或临治疗床误差诸如数据输入误差有关。分析模块126能检测与治疗床82、设备输出、机架18、多叶准直器62、病人摆位有关的放疗治疗设备10中的误差，以及放疗治疗设备10的部件之间的时序误差。例如，分析模块126能确定：在计划期间是否执行治疗床移位，在计划期间是否正确地使用和解释固定设备，在治疗期间位置和速度是否正确。分析模块126能确定在放疗治疗设备10的输出参数中是否出现改变或变化。相对于机架18，分析模块126能确定在机架18的速度和定位中是否有误差。分析模块126能接收数据以确定多叶准直器62是否正确地操作。例如，分析模块126能确定叶66是否在正确的时间移动，任何叶66是否卡在原地，是否正确地校准叶定时，以及对任何给出的治疗方案叶调制图形是否正确。分析模块126还能验证用于任何给出的治疗方案的病人摆位、方位以及位置。分析模块126还能验证机架18、治疗床62、线性加速器26、叶66之间的时序是正确的。

分析模块126还能利用可变形配准数据来确保病人14正在接收跨多个分次的正确的放射剂量。当分析剂量时，累积跨多个治疗分次的剂量以便确定任何误差是否正在加剧或是否彼此减轻，是有用的。配准是用于确定跨多个图像病人的解剖学或生理学的位置间的关联的方法。可变形配准是确定病人的解剖学或生理学的位置间的关联以解决不同的图像、阶段或时间之间在解剖结构上的非刚性变化。基于在线图像和来自放疗治疗设备10的反馈，再计算实施给病人14的放射剂量，以确保正确的剂量已经实施给或正实施给病人14。

为了保证质量，分析模块126还能利用与图像的基于变形的轮廓勾画有关的数据。能使用可变形配准技术来生成用于新图像的自动或半自动轮廓。通常，已经定义用于计划或其他基线病人图像的轮廓集，但对于新图像来说轮廓集通常并非现成可用。与其要求手术施行者手动地勾画图像的轮廓，下述做法更快也更一致：执行可变形图像配准，然后使用变形结果作为基础来修改原始轮廓集以反映新的病人解剖结构。已经开发了基于模板的轮廓勾画算法的相似族，来基于先前可用的图像和轮廓集，生成用于新的可用图像的轮廓。这些基于模板的算法可以基于先前的病人图像和轮廓，或可能基于规范的或图谱病人图像和轮廓，勾画新的病人图像的轮廓。对适应性治疗来说，这能执行为累积日图像中的剂量的手段，每个具有自动日轮廓。此外，尽管之前这些算法用于基于规范或图谱图像来生成新轮廓的环境中，本发明的新方面是，将这些技术应用于在图像引导放疗期间产生的特定大量图像数据和图像的类型。具体地，这包括同一病人的多个图像的基于变形和模板的轮廓勾画，其中，轮廓集可能仅对图像的一个存在。病人的这些多个图像可能来自使用在线或室内病人成像系统，而图像可能在不同日子取得，或这些图像可能来自“4D”成像系统，诸如CT扫描仪，其中，每个图像表示一运动相位，诸如呼吸相位。应注意到，在线或室内成像系统可能是与参考图像相同、类似、或不同的成像方式。例如，参考图像可能是CT图像，而在线图像能是CT、锥形束CT、兆伏CT、MRI、超声或不同的成像方式。通过将这些轮廓勾画技术引入质量保证和适应性治疗的应用，可以从图像的轮廓勾画节约很多的时间量，以及该方法还能提高跨同一病人的多个图像(在不同时间取得或表示不同相位)的轮廓的一致性。已知手动轮廓会经受不可再现性，而在将初始轮廓的原理应用于后续轮廓的生成中，自动生成的轮廓可能更一致。

使用可变形配准技术的轮廓勾画过程的另一好处是，所生成的轮廓能提供变形过程的验证。如果所生成的轮廓接近地反映将手动勾画的轮廓，那么这是变形过程合理的良好指示；而如果自动轮廓不太相关，那么向用户指示该变形可能是不适当的，但也向用户提供校验手动轮廓来检查错误或不一致的机会。该方法的另一方面是，基于变形的轮廓能用作用于适应性过程的轮廓的粗糙草图，并能被手动地编辑来反映用于在线图像的期望轮廓。当做该操作时，能再运行变形过程，约束变形图以将初始轮廓与手动编辑的自动轮廓匹配，以及这帮助在剩余的图像中引致一致的结果。

分析模块126还能用来为质量保证目的利用变形图来在各个图像上执行剂量计算。变形图能用来关联多个图像，其中，一个图像是用来剂量计算的计划图像，以及另一图像，诸如在线图像，具有定性值而对剂量计算不太直接有用。然后，能使用该关联来将更定量的图像“重新映射”到在线或不太定量图像的定性形状。所得到的重新映射的图像将比其他两个图像的任何一个更适用于剂量计算或定量应用，因为它会具有第一图像的定量优点，但也具有如包含在第二图像中的更新的解剖信息。在许多情况下，这能够是有用的，诸如其中第一图像(例如计划图像)是CT以及其中另外的图像缺少定量图像值(例如MRI、PET、SPECT、超声、或非定量CT等等图像)的情况。代替或除定量限制外，该方法的类似应用将会对几何失真、瑕疵和/或不完整进行校正。例如，可以将良好表示解剖结构但包括几何失真的当前MRI图像重新映射到不失真的CT图像。或能使用多个图像来同时校正失真同时表示出解剖变化。

如上所提到的，能基于在计划图像后获得的病人图像重新计算剂量很重要。给出了这些剂量，也可用于对多个实施分次累积这些剂量。这些剂量能够基于在实际空间中剂量的位置来相加，但较好的方法是将变形方法结合在该过程中，以便基于接收剂量的构造来对剂量进行相加，即使这些构造已经改变位置。然而，可以依赖该技术来执行新型的适应性治疗。

在重新计算剂量的环境中，有本发明的几个其他方面用于改进或便利该过程。例如，在记录应用于病人的任何日对正后，可能基于图像导引，当重新计算剂量时，这些相同的配准能可选地应用于病人图像。能自动或半自动地执行该操作。另外，能够利用不同的对正来重新计算剂量。好处是，通过自动地使用所记录的对正，简化和流水线化(streamline)重新计算所实施的剂量的过程。此外，通过具有为不同对正重新计算剂量的能力，人们能实验以确定其他病人校准协议是否本可更高效或低效。通过不使用所记录的对正，人们能确定在缺少图像导引时治疗会如何受到影响。

通过填充不完整的图像，能改善剂量重新计算过程。这是因为大小受限的图像，不管是在轴向平面中和/或在上/在下方向上受限，能够降低剂量计算的精度。克服这一问题的方法是，用诸如来自计划图像的其他图像数据来填充大小受限的图像。该填充方法能够用于轴向或上/下受限的数据。另外，用于填充上/下数据的另一方法是，根据需要重复不完整图像的端片部直到对改进的剂量计算来说该数据足够大。

I.适应性分次治疗的介绍

如上所提到的，分次修改模块110用来确定用于实施给病人的放射剂量的每个分次的参数。

适应性分次治疗(AFT)是结合内部构造的变化以便实现最佳OAR保留的在线适应性技术。基于使用日病人对正(即在实施每个分次前取得病人的图像以便查看那天肿瘤的位置和大小)，通过改变在任何个别天提供的分次照射剂量大小，能适应性调整治疗方案。能够基于肿瘤的生物学动态地改变分次照射剂量大小。换言之，肿瘤学家能够考虑优化任何给出天的分次照射剂量大小的生物效应(也许某些天肿瘤移动更远离健康组织，因此能安全地提供更多放射，而在其他天由于某种原因应当实施更少放射)。

病人的内部构造的变化，根据它们对于放射实施的可行性，能划分成不同的构形。使用现有的知识来描述这些构形的概率分布。在线过程包括识别构形以及优化当前分次照射剂量大小。简单线性规划问题用作优化工具。

使用包括数千治疗过程且每个治疗过程包括40个分次的大量模拟来测试本技术的效率和鲁棒性。OAR保留的增益取决于OAR/肿瘤构形的变化和分次照射剂量大小的限制范围，变化越大，限制范围越松散，则增益越大。对精细先验模型和分40分次的80Gy的处方剂量来说，对典型的20％肿瘤/OAR构形变化和[1Gy，3Gy]限制范围，OAR保留的增益为约5-6Gy，或9-18％。即使当使用粗糙先验模型时，与传统的分次技术相比，增益仍然大至4-5Gy或7-16％。

在该部分中使用下述符号：

N ：总分次数

D ：总处方剂量

d_n：用于第n分次的实施肿瘤剂量(分次照射剂量大小)

R_n：恰在第n分次前的剩余剂量，

M：总构形数

p_m：构形m的概率，

r_m：对于构形m的OAR剂量与肿瘤剂量的比率，r₁＜r₂＜...＜r_M

d：处方下限分次照射剂量大小

d：处方上限分次照射剂量大小

c_n：用于第n分次的构形，c_n∈[1，M]

考虑到相对于肿瘤位置的OAR的构形可以随分次不同而改变，一些构形可能利于放射实施，而其他构形则不利于放射实施。因此，通过使用可变或适应性的分次照射剂量大小，能实现较好的OAR保留同时保持相同的肿瘤控制。即，直观地，当OAR布置为更远离肿瘤时，应当增加分次照射剂量大小，而当OAR布置为更接近肿瘤时，则应当减小分次照射剂量大小。图5示出这种基本原理。在第一治疗日，OAR接近肿瘤，这不利于OAR保留，而在第二治疗日，OAR更远离肿瘤，这利于OAR保留。这种解剖构形建议用于第一日的分次照射剂量大小应当大于用于第二日的分次照射剂量大小。

图6示出传统的分次治疗流程图和适应性分次治疗流程图，以便比较在两种技术中包括的过程。在传统的FT中，离线执行分次。在线图像导引仅用于病人的摆位，理论上，将肿瘤置于治疗位置中。预定(通常固定)的分次照射剂量大小用于所有分次，不管日构形如何。然而，在AFT中，图像导引用于病人摆位并且还用于评估治疗日的解剖构形。利用日解剖构形信息以及所实施的剂量的分次过程，作为在线过程来执行。通过在线分次过程来优化变化或适应性分次照射剂量大小，导致比传统FT更好的治疗率。下述论述集中在用于在线分次的几种策略。

1.理论

1.1假定

放疗治疗方案是将总剂量D以N分次实施到肿瘤。相对OAR对肿瘤位置的构形可以随分次不同而改变。在不丧失普遍性的情况下，假定在整个治疗过程期间，相对于肿瘤位置的OAR具有可能的M个构形。对构形m，令OAR剂量与肿瘤剂量的比率为r_m且将{r_m}按增序排列(r₁＜r₂＜...＜r_M)。这里，“剂量”是广义术语，它能是基于剂量分布的任何值，诸如平均剂量、最小剂量、最大剂量、代表点的剂量、某一体积的剂量、等效均匀剂量(EUD)、生物有效剂量(BED)、肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP)等等。能够通过围绕单个计划剂量分布移动OAR位置来评估所述构形。

图7示出如何基于计划剂量分布和日图像导引来评估用于每个分次的构形。在此，评估构形是确定平均OAR剂量与处方肿瘤剂量的比率。假定图像导引的摆位总是将肿瘤置于计划位置(例如95％等剂量线)，但OAR的位置随分次不同而不同。图7示出两个OAR，其中OAR1(蓝色)在高剂量梯度区，而OAR2(粉色)在低剂量梯度区。对OAR2来说，位置变化不会导致显著的剂量变化，因此，从适应性分次受益很少。对OAR1来说，位置变化导致显著的剂量变化。它的构形(平均OAR剂量/肿瘤剂量)从50％(图A)改变成30％(图B)。图7还示出，对AFT来说，仅需要计划剂量分布以及治疗的每一天的肿瘤和OAR的相对位置信息。换句话说，对AFT，系统不需要执行重新计划(重新优化)、剂量计算或体积图像。为执行AFT，系统仅需要相对OAR位置信息，其能从射野图像、2D图像、植入粒子等等获得。

令d_n为用于第n分次的分次照射剂量大小，以及c_n∈[1，M]是其相应的构形，那么用于整个治疗过程的累积肿瘤剂量为：

D^{tumor} = Σ_{n = 1}^{N} d_{n} - - - (1)

以及累积OAR剂量为：

D^{OAR} = Σ_{n = 1}^{N} r_{c_{n}} d_{n} - - - (2)

分次过程的目的是，找到最小化D^OAR同时保持相同肿瘤剂量D^tumor＝D的序列{d_n}。对将论述的所有策略，除了累积肿瘤剂量约束

之外，使用下述边界约束：d≤d_n≤d，

其中，和是用于分次照射剂量大小的下限和上限。这些边界约束用来保持与传统的放疗协议类似的放射生物效应。

在下述部分中，引入两个极端策略，然后得出适应性分次策略。这些极端策略，即常规分次和黄金标准分次，提供底基线和顶基线来评估其他分次技术。

1.2常规分次

常规分次(regular fractionation)策略即传统的放疗协议，即，所有分次具有相同的照射剂量大小：

d^{n} = \frac{D}{N} - - - (3)

依据常规分次的总OAR剂量是：

D^{OAR} = \frac{D}{N} Σ_{n = 1}^{N} r_{c_{n}} - - - (4)

常规分次提供用于其他策略的底基线。任何适应性分次技术应当具有比常规分次更小的D^OAR，以便被认为是有价值的。

1.3黄金标准分次

假定在实施前，已知用于所有N个分次的构形{c_n}＝{c₁，c₂，...c_N}。由此，最好的分次策略{dⁿ}旨在解决下述线性规划(LP)问题：

\min_{{d^{n}}} Σ_{n = 1}^{N} (r_{c_{n}} d_{n}) - - - (5)

满足：

Σ_{n = 1}^{N} d_{n} = D - - - (6)

d≤d_n≤d，

(&ForAll; n &Element; [1, N]) - - - (7)

应注意到，实际上，很不可能在实施治疗前就已知所有构形{c_n}＝{c₁，c₂，...c_N}。因此，该策略仅存在于回溯研究中。因此，它被用作用于评估其他分次技术的顶基线。

1.4可变分次

因为不同的分次可以具有不同的解剖构形，可能利于或不利于OAR保留，简单的分次策略是将相同的分次照射剂量大小用于相同的构形。即：

d_n＝t_m(if c_n＝m)(8)

下面论述该策略来确定{t_m}。

尽管通常我们在实施前不知道构形序列{c_n}，但经常具有有关其概率分布{p_m}的一些可用的先验知识。因此，如果分次的数量N足够大，则预期的累积肿瘤剂量是：

< D^{t \arg et} > = Σ_{m = 1}^{M} t_{m} ({Np}_{m}) = N Σ_{m = 1}^{M} t_{m} p_{m} - - - (9)

以及预期的累积OAR剂量是：

< D^{OAR} > = Σ_{m = 1}^{M} r_{m} t_{m} ({Np}_{m}) = N Σ_{m = 1}^{M} r_{m} t_{m} p_{m} - - - (10)

因此，为了确定{t_m}，要求求解下述问题：

\min_{{t_{m}}} Σ_{m = 1}^{M} p_{m} r_{m} t_{m} - - - (11)

满足：

d≤t_m≤d (12)

以及

N Σ_{m = 1}^{M} p_{m} t_{m} = D - - - (13)

该简单策略的问题是，可能无法在同时满足下限d和上限d的条件下以精确的N个分次实施总剂量D。

1.5适应性分次

应注意到，如在等式(11)-(13)中给出的简单可变分次的优化中，没有使用有关先前实施的剂量和/或当前分次构形c_n的信息。这种简单策略可能会导致不可行的实施序列。对适应性分次，为获得可行且“最佳”的实施序列{d_n}，需要修改简单分次等式(11)-(13)以包括这些信息。

令第n个分次实施前的剩余剂量为：

R_{n} = D - Σ_{1}^{n - 1} d^{k} - - - (14)

假定具有对所有剩余的(k＞n)分次的构形的概率分布的先验知识{p_m}。为确定当前分次照射剂量大小d_n，使用下述策略：

如果n＝N，那么d_N＝R_N，

否则，我们求解下述LP问题：

\min_{d_{n}, {t_{m}}} (r_{c_{n}} d_{n} + (N - n) Σ_{m = 1}^{M} p_{m} r_{m} t_{m}), (n < N) - - - (15)

满足：

d _n≤d_n≤d_n (16)

d≤t_m≤d (17)

以及

d_{n} + (N - n) Σ_{m = 1}^{M} p_{m} t_{m} = R_{n} - - - (18)

其中：

d _n＝max(d，R_n-(N-n)d)(19)

d_n＝min(d，R_n-(N-n)d)(20)

注意等式(15)用来最小化用于剩余分次的预期OAR剂量。等式(18)是累积肿瘤剂量约束。等式(16)和(17)对分次照射剂量大小进行约束以便所有分次满足下限和上限。能证实，该策略将在所有分次满足分次照射剂量大小的下限和上限的条件下以精确的N个分次实施总剂量D。

2.模拟

能使用模拟来校验和验证所提出的适应性分次策略。使用Matlab编程语言来实现该分次策略和模拟。使用与Matlab相关的优化工具箱中的LP解算机来求解LP问题。

在模拟中，假定存在M＝100个的构形，对构形m来说，OAR与肿瘤剂量的比r_m＝m/M。将下述归一化高斯分布定义为构形的概率密度函数(PDF)：

p_{σ, μ} (m) = \frac{\exp [- {(r_{m} - μ)}^{2} / σ^{2}]}{Σ_{m = 1}^{M} \exp [- {(r_{m} - μ)}^{2} / σ^{2}]} - - - (21)

其中，σ约为标准偏差，以及μ约为PDF的平均值。通过改变σ和μ，得出不同的分布。

2.1治疗过程模拟

使用分布

来模拟用于治疗过程的构形序列。即，对某一治疗过程，模拟用于每个分次的构形序列{r_n}，(n＝1，2，...N)，其中，使用蒙特卡罗方法利用由

给出的PDF，采样r_n。对所有模拟，假定治疗过程由N＝40个分次组成且处方肿瘤剂量为80Gy。图8示出{σ_s，μ_s}的每个组合的模拟治疗过程的两个例子。对每组{σ_s，μ_s}，模拟和测试1000个治疗过程，以获得良好的统计结果。

2.2分次策略

对每一治疗过程，使用如上所论述的常规分次、黄金标准分次和适应性分次以便确定实施方案。注意，在适应性分次公式中，需要用于剩余分次的构形的PDF，来优化当前分次照射剂量大小。该PDF被看作先验知识的模型，其可能或可能不反映事实。在这些模拟中，为研究适应性分次策略的效率和鲁棒性，使用下述两个不同的模型：(1)“精细”模型和(2)“粗糙”模型。如果具有有关未来分布的精确信息，则应当使用“精细”模型。将用于治疗过程模拟的相同PDF用作精细模型：

p^adaptive _fine(m)＝p^sim(m)，(22)

如果只有有关未来分次的概率分布的很少信息，则应当使用“粗糙”模型。将用于任何治疗过程的简单一致的PDF用作粗糙模型：

{p^{adaptive}}_{coarse} (m) = \frac{1}{M}, &ForAll; m - - - (23)

2.3分次照射剂量大小的限制范围

由于放疗的不确定性和生物效应，在任一分次中不能实施任意大或小的剂量。将传统的2Gy/分次用作额定分次照射剂量大小。在这些模拟中，测试两个不同的限制范围，即d＝1Gy且d＝3Gy的紧密限制范围以及d＝0Gy且d＝4Gy的松散限制范围，来模仿临床需要。

3.评估

对某个模拟治疗过程{r_n}和每个分次策略，获得实施序列{d_n}。然后分别根据等式(1)和(2)，计算累积肿瘤剂量D^tumor和累积OAR剂量D^OAR。证实累积肿瘤剂量与处方剂量D相同。累积OAR剂量用作评估分次策略的效率的度量。计算和比较累积OAR剂量的直方图和其他统计结果。

将来自用于模拟治疗过程k的某个分次策略F的“绝对增益”定义为：

G_F(k)＝D^OAR _F0(k)-D^OA _RF(k)(24)

其中，F0表示常规分次。这里，增益是用于OAR保留的简单度量-增益越大，OAR保留越好。

用于治疗过程k的相对增益g_F(k)定义为：

g_{F} (k) = \frac{G_{F} (k)}{{D^{OAR}}_{F 0} (k)} - - - (25)

计算在K＝1000个模拟过程上的平均绝对增益G_F和平均相对增益g_F作为平均值：

{\overset{&OverBar;}{G}}_{F} = \frac{1}{K} Σ_{k = 1}^{K} G_{F} (k) - - - (26)

{\overset{&OverBar;}{g}}_{F} = \frac{1}{K} Σ_{k = 1}^{K} \frac{G_{F} (k)}{{D^{OAR}}_{F 0} (k)} - - - (27)

4.结果

对来自三个不同分次策略(常规、黄金标准和适应性)的所有模拟治疗过程和相关实施序列{d_n}，已经证实d≤d_n≤d，

且

表示所有策略产生用于所有测试案例的可行实施序列。

图9示出不同分次策略的效率vs构形变化。由在40个分次上的累积OAR剂量来表示效率，以及将OAR保留的增益与常规分次进行比较。将构形变化定义为治疗过程模拟中使用的标准分布σ_s。图9将来自两个不同的构形变化σ_s＝0.2和σ_s＝0.5的结果进行比较。用在黄金标准分次和适应性分次策略中的上下限为d＝1Gy和d＝3Gy。精细模型PDF被用于适应性分次策略中。

图9上方的图示出治疗过程的蒙特卡罗模拟的PDF。中间图示出在1000个治疗过程的40个分次上的累积OAR剂量的直方图。显然，对两种构形变化方案，常规分次具有以40Gy为中心的累积OAR剂量的直方图，其与μ＝0.5且D＝80Gy的治疗过程的模拟一致。直方图的散布由每个治疗过程的有限分次数(N＝40)所导致。与常规分次相比，黄金标准分次具有向左偏移的直方图。构形变化越大，则偏移越大，这意味着黄金标准分次导致比常规分次更小的累积OAR剂量。来自适应性分次的直方图与来自黄金标准分次的直方图类似，这表示如果先验知识模型精确地描述事实，则适应性分次策略非常好地起作用。图9底部的图示出对于1000个治疗过程模拟来自黄金标准和适应性分次方案的OAR保留结果的绝对增益的直方图。常规分次的OAR保留的绝对增益定义为0。显然，对相同的构形变化，黄金标准分次具有比适应性分次稍微更好的OAR保留，这被预期到，因为黄金标准分次使用回溯策略，而适应性分次使用前瞻策略。对所有模拟治疗过程，来自适应性分次的OAR保留是正的。最小增益在3Gy以上，而最大增益为约12Gy。这表示，如果构形变化显著并可识别，上述的适应性分次方案能实现更好的OAR保留。

图10示出不同分次策略的效率vs构形变化和分次照射剂量大小的限制范围。左图示出平均累积OAR剂量vs构形变化。右图示出平均相对增益vs构形变化。这里，在1000个模拟治疗过程上计算平均值。比较分次照射剂量大小的两个不同的限制范围，紧密限制范围(d＝1Gy，d＝3Gy)和松散限制范围(d＝0和d＝4Gy)。这示出，利用松散限制范围的黄金标准和适应性分次方案导致比紧密限制范围更低的OAR剂量，与直觉预期一致。松散限制范围意味着选择分次照射剂量大小的更大的灵活性，并通常导致更好的策略。如果该限制范围紧密至d＝d＝2Gy，那么为了以40分次实施80Gy，使用任何策略都需要在每个分次实施2Gy，这与常规分次相同，以及根本没有增益。还示出，构形变化越大，增益越大。关于所使用的紧密限制范围，对σ_s＝0.1，OAR保留的平均相对增益为约7.5％，对σ_s＝0.2，OAR保留的平均相对增益为约15％，对σ_s＝0.4，OAR保留的平均相对增益为约20％，对σ_s＝0.8，OAR保留的平均相对增益为约22％。对所使用的松散限制范围，增益更高，但具有同样的趋势。这也与直觉预期一致--“没有变化，没有选择”。如果所有分次具有相同的构形，那么不管使用何种分次方案，总OAR剂量将是相同的，因为具有总肿瘤剂量相同的约束。

图11-13示出不同的先验知识模型如何影响适应性分次的结果。比较精细和粗糙PDF模型。精细模型使用与治疗过程模拟相同的PDF。粗糙模型使用简单一致的PDF。所有治疗过程使用σ_s＝0.2但利用不同的μ_s来模拟。图11具有μ_s＝0.5，这表示额定位置上的OAR将接收50％的肿瘤剂量。图12具有μ_s＝0.25，这表示额定位置上OAR将接收约25％的肿瘤剂量，模拟OAR远离肿瘤的情形。图13具有μ_s＝0.75，这表示在额定位置OAR将接收约75％的肿瘤剂量，模拟OAR接近肿瘤的情形。这些图中上部的图示出用在模拟和适应性分次策略中的PDF。中间的图示出来自1000个治疗过程模拟的累积OAR剂量的直方图。底部的图示出来自1000个治疗过程模拟的OAR保留的绝对增益的直方图。表1汇总不同分次策略的平均累积OAR剂量和OAR保留的平均相对增益。关于用在适应性分次策略中的精细模型，所有三个图均示出，适应性分次接近地逼近黄金标准。黄金标准分次的平均、最小和最大增益仅比适应性分次高约0.5Gy。对于μ_s＝0.25，0.5和0.75，适应性分次的OAR保留的平均绝对增益分别为5.0Gy、5.7Gy和5.0Gy。对所有三个模拟案例，最小增益为3Gy，且最大增益为约7-8Gy。对于μ_s＝0.25，0.5，和0.75，使用粗糙模型的适应性分次的OAR保留的平均增益分别为3.9Gy、5.5Gy和3.9Gy，比使用精细模型的适应性分次差了约1.1Gy、0.2Gy和1.1Gy。对μ_s＝0.25，0.5，和0.75，使用粗糙模型的适应性分次的OAR保留的最小增益分别为0.9Gy、2.7Gy和1.0Gy。对μ_s＝0.25，0.5，和0.75，使用精细模型的适应性分次的OAR保留的平均相对增益分别为21.2％、14.1％和8.7％，而对于使用粗糙模型的适应性分次，这些数字分别降低至16.3％、13.8％和6.8％。

表1

5.论述

适应性放疗(ART)通常是指在放疗治疗过程之前和/或期间使用反馈来改进未来治疗的原理。反馈能用在离线适应性过程或在线适应性过程中。当并非正在治疗病人时，诸如在治疗分次之间，离线ART过程发生。收集和评估来自先前分次的图像和剂量数据。形成新的治疗方案来更好地反映靶运动的范围和/或来自所有类型源，诸如摆位误差、器官变形等等，的先前实施误差的校正。离线适应性过程通常耗时，因为它们包含新治疗方案的重新优化、生成新的可实施注量图和该计划的投入运行。当病人正在治疗室(例如基本上是在治疗位置)时并可能立刻要治疗实施前或治疗实施期间，在线适应性过程产生。上述AFT是在线适应性过程。可以不使用在线数据，诸如CT图像，来优化新的治疗方案，而是优化提供最好总体OAR保留的分次照射剂量大小。该技术利用内部构造随分次不同所具有的变化来获得最大增益。这是很有吸引力的，因为除了识别构形之外不要求过多人为介入。用于在线优化的问题规模非常小(分次数×构形数)，以便在线分次实质上不花费额外时间。增益是显著的。

尽管累积OAR剂量仅用作目标，以及累积肿瘤剂量和对分次照射剂量大小的限制范围则被用作约束条件，来得出适应性分次方案，能将其他放射生物模型，诸如BED、TCP/NTCP等等，结合到适应性分次优化中。在那些情形下，也可以结合通常的非线性规划优化。随着治疗和适应性分次方案的推进，分次总数和/或总肿瘤可能改变。

6.结论

适应性分次治疗是利用内部构造的变化，特别是肿瘤-OAR距离的变化，以得出具有治疗比的最大增益的最佳分次方案的在线适应性技术。内部构造的变化，被根据它们对放疗实施的可行性，分类成不同的构形。使用先验知识来描述这些不同构形的概率分布。在线过程包括识别构形和优化当前分次照射剂量大小。使用简单的线性规划问题作为优化工具。

已经使用包括数千治疗过程且每个过程包括40个分次的广泛模拟，来测试所提出的技术的效率和鲁棒性。OAR保留的增益取决于构形变化和分次照射剂量大小的限制范围。变化越大，限制范围越松散，则增益越大。对典型的20％肿瘤-OAR构形变化以及[1Gy，3Gy]限制范围，对于精细先验模型和分40分次的80Gy的处方剂量，OAR保留的增益为约5-6Gy，或9-18％。即使当使用粗糙先验模型，与传统的分次技术相比，增益仍然大至4-5Gy，或7-16％。

II.基于生物优化的适应性分次的介绍

在前面的部分中，适应性调整基于常规定义的剂量而不是生物构成——目标是最小化OAR剂量以及约束条件是保持肿瘤剂量。在此部分中，检验基于线性二次细胞存活模型的适应性调整策略。假定具有有限的很多个OAR/肿瘤剂量比以及已知它们出现的概率。然而，与先前优化方法不同，对每个分次，自下向上构建分次照射剂量大小查找表。通过最大化OAR的未来预期存活和保持肿瘤细胞杀死，确定用于当前分次的分次照射剂量大小。与传统的分次方法相比，广泛模拟证实了该方法的效力。

当使用线性二次模型描述存活分数以及肿瘤的α/β比高于敏感构造(即OAR)的α/β比时，在存活分数方面，能对放疗进行分次以便增加正常组织保留同时维持相同水平的肿瘤细胞杀死。传统的方法是对每个分次使用相等的分次照射剂量大小。然而，该剂量没有考虑到OAR/肿瘤剂量比的变化。当OAR和肿瘤的相对位置改变时，这会在治疗过程期间出现，OAR/肿瘤剂量比改变。直觉地，通过当比率较低时，实施更多剂量，以及当比率较高时，实施更少剂量，能利用该变化。然而，仍然需要回答应当实施准确多少剂量的问题。在前面部分中，解释了适应性分次的原理以及提出了策略。但是，那部分中的适应性调整基于常规定义的剂量，即，目标函数和约束条件分别是由OAR和肿瘤接收的剂量。

为计入并说明生物效应，将常规定义的剂量修改成生物有效剂量(BED)。当考虑BED时，在先前部分中提出的方法不能再适用。而是，在该部分中，目标函数和约束条件分别是用于OAR和肿瘤的生物有效剂量(BED)。BED是由存活分数得出的量。假定OAR/肿瘤剂量比满足正态分布。则归纳地，能够以肿瘤的BED作为约束条件，来定义OAR的预期的BED。在每个归纳步骤中，将分次照射剂量大小构造为剂量比和剩余肿瘤BED的函数。然后，能将该归纳构建的分次照射剂量大小查找表用于在线判定。模拟示出了该方法与相等分次照射剂量大小方法相比的效力。

下述是在这一部分中使用的符号的列表：

N，分次数

d_i，第i分次的剂量(分次照射剂量大小)

r_i，用于第i分次的OAR/肿瘤剂量比

α_R，用于OAR存活曲线的线性项的常数

β_R，用于OAR存活曲线的二次项的常数

(α/β)_R，用于OAR存活曲线的αβ比

α_T，用于肿瘤杀死的线性项的常数

β_T，用于肿瘤杀死的二次项的常数

(α/β)_T，用于肿瘤的αβ比

1.方法

在该部分中，首先，回顾BED的模型。然后，当所有分次的剂量比可用时，适应性分次被公式化为带有约束条件的优化问题。在实际情况下，仅可获得一直到当前分次的剂量比。因此，根据预期来修改优化问题。基本假定是，已知OAR/肿瘤剂量比的概率分布。然后，通过归纳地构建分次照射剂量大小查找表，来解决该问题。还提出了用于生成这种表的伪代码。

如果肿瘤和OAR接收剂量d，则对肿瘤和OAR的用于存活分数的线性-二次模型分别是：

S_T＝exp(-(α_Td+β_Td²))(28)

和

S_R＝exp(-(α_Rd+β_Rd²))(29)

根据上述存活分数模型，生物等效剂量(BED)为：

BED = d + \frac{d^{2}}{α / β} - - - (30)

如果分次照射剂量大小为{d₁，…，d_N}，那么最终所得的肿瘤存活为

S_{T} = \exp (- Σ_{i = 1}^{N} (α_{T} d_{i} + β_{T} {d_{i}}^{2})) - - - (31)

假定已知剂量比{r₁，…，r_N}，适应性分次问题是确定{d₁，…，d_N}以便等式(31)中的肿瘤存活为常数，同时最大化OAR存活。

S_{R} = \exp (- Σ_{i = 1}^{N} (α_{R} d_{i} r_{i} + β_{R} {(d_{i} r_{i})}^{2})) - - - (32)

鉴于BED，该问题能够被公式化为

\min_{{d_{1}, . . ., d_{n}}} Σ_{i = 1}^{N} d_{i} r_{i} + \frac{{(d_{i} r_{i})}^{2}}{{(α / β)}_{R}}

满足

Σ_{i = 1}^{N} d_{i} + \frac{{d_{i}}^{2}}{{(α / β)}_{T}} = C

其中，C为常数。目标函数为OAR的BED，以及约束条件为肿瘤的BED。如果已知所有分次的剂量比，则能够建立等式(33)中的公式。实际上，未来剂量比不可获得。因此，等式(33)的公式需要使用预期来修改。该策略是从单个分次情形归纳地确定分次照射剂量大小。

假定仅有一个分次。那么等式

d_{1} + \frac{{d_{1}}^{2}}{{(α / β)}_{T}} = C - - - (34)

完全地确定d₁。事实上，d₁能写作C的函数。

d_{1} = h (C)

= \frac{1}{2} (- {(α / β)}_{T} + \sqrt{{(α / β)}_{T}^{2} + 4 {(α / β)}_{T} C}) - - - (35)

以及最小OAR BED为

d_{1} r_{1} + \frac{{(d_{1} r_{1})}^{2}}{{(α / β)}_{R}}

= r_{1} h (C) + \frac{{(r_{1} h (C))}^{2}}{{(α / β)}_{R}} - - - (36)

与r₁是什么无关。它的预期值也是C的函数。

f_{1} (C) = < r_{1} > h (C) + \frac{< {r_{1}}^{2} > h {(C)}^{2}}{{(α / β)}_{R}} - - - (37)

当仅有一个分次时，f₁(C)是对于任何给出肿瘤BED C的预期最小OAR BED。如果有两个分次，以及对第一分次的肿瘤BED为C₁，则用于第二分次的肿瘤BED为C-C₁。从第一分次的观点看，应当最小化下述等式：

\min_{C_{1}} r_{1} h (C_{1}) + \frac{{r_{1}}^{2} h {(C_{1})}^{2}}{{(α / β)}_{R}} + f_{1} (C - C_{1}) - - - (38)

则对r₁的每个可能值，具有最小化等式(38)的相应C₁。即，C₁是r₁和C的函数。从而等式(38)中的最小值也是r₁和C的函数。令g(r₁，C)表示等式(38)中的最小值。另外，能够通过d＝h(C₁)来确定分次照射剂量大小。因此，分次照射剂量大小也是r₁和C的函数。由f₂(C)表示预期的最小OAR BED。

f₂(C)＝∫g(r₁，C)p(r₁)dr₁(39)

该过程能够继续。通常，当具有n个分次以及总肿瘤BED为C时，目标函数为

\min_{C_{1}} r_{1} h (C_{1}) + \frac{{r_{1}}^{2} h {(C_{1})}^{2}}{{(α / β)}_{R}} + f_{n - 1} (C - C_{1}) - - - (40)

没有f_i的解析式，但仍然能数值解决该优化。如已经提到的，解C₁唯一地确定分次照射剂量大小d。因此，归纳地确定分次照射剂量大小d为r，C和n的函数。

2.实现

等式(40)的公式从上到下定义递归规则。即，为确定用于当前分次n的分次照射剂量大小，需要计算f_n-1，进而f_n-2，…，f₁。然而，那计算呈指数增长并且不可实现。替代方案是从下到上构建查找表并当需要时使用线性内插。分次照射剂量大小的查找表是剩余肿瘤BED、剂量比和剩余分次数的函数。注意剩余肿瘤BED的范围对不同分次改变。定义

C_{\min} = d_{\min} + \frac{d_{\min}^{2}}{{(α / β)}_{T}}

以及

C_{\max} = d_{\max} + \frac{d_{\max}^{2}}{{(α / β)}_{T}} - - - (41)

使用d＝2，计算总肿瘤BED C_Total。

C_{Total} = N \cdot (2 + \frac{2}{{(α / β)}_{T}}) - - - (42)

然后，当剩余分次数为n时，肿瘤BED C的范围为

n·C_min≤C≤min(C_Total，n·C_max)(43)

对所有n，使用固定的采样大小100，当心不让计算随分次数的增加而呈指数增长。

下面是用于生成分次照射剂量大小查找表的伪代码：

分次照射剂量大小查找表D(n，r，C)

n，剩余分次数

r，剂量比

C，肿瘤BED

如在等式(35)中，定义D(1，r，C)＝h(C)

使用等式(36)，定义g₁(r，C)，

将f₁(C)定义为g₁(r，C)的预期值，f₁(C)＝∫g₁(r，C)p(r)dr

对n＝2:N

定义

D (n, r, C) = \arg \min_{C_{1}} (rh (C_{1}) + \frac{r^{2} h {(C_{1})}^{2}}{{(α / β)}_{R}} + f_{n - 1} (C - C_{1}))

定义

g_{n} (r, C) = \min_{C_{1}} (rh (C_{1}) + \frac{r^{2} h {(C_{1})}^{2}}{{(α / β)}_{R}} + f_{n - 1} (C - C_{1}))

将f_n(C)定义为g_n(r，C)的预期值，f_n(C)＝∫g_n(r，C)p(r)dr

结束

注意，在上述伪代码中，C₁还具有可行的范围来确保C-C₁满足等式(43)中的限制范围。用Matlab实现该程序。为对每个n，n＝1，…，40，以C的固定采样大小100和C₁的采样大小100，生成查找表，用Matlab花费20秒来在奔腾III计算机上处理。

3.模拟

使用模拟，测试上述方法。下面描述摆位参数。能假定剂量比r满足归一化截尾正态分布p(r)，该p(r)具有平均值1/2以及以0.05为增量从0到1范围的标准偏差σ，即：

p (r) = \exp (- {(r - \frac{1}{2})}^{2} / ({2 σ}^{2})) / {&Integral;}_{0}^{1} \exp (- {(r - \frac{1}{2})}^{2} / ({2 σ}^{2})) dr - - - (44)

对0≤r≤1

其中，σ∈{0，0.05，0.1，0.15，…，.95，1}。将剂量比离散成100个数，以及对根据等式(44)的分布的每个模拟随机地生成一组40个比率。对所有模拟固定肿瘤α/β比，(α/β)_T＝10。约束条件包括肿瘤BED以及最大和最小分次照射剂量大小。通过使用固定分次照射剂量大小2来获得肿瘤BED。

肿瘤

其中，(α/β)_T＝10(45)

即，肿瘤BED＝96Gy。对所有情形，最小分次照射剂量大小为0，以及最大分次照射剂量大小为4或10。然而，能实验不同(α/β)_R，σ和d_max组合。对(α/β)_R，σ和d_max值的每个三元组，使用10,000次模拟(10,000组的40个比率)来计算统计结果。对于固定的(α/β)_R，σ和d_max，首先生成剂量值查找表。图14((α/β)_R＝2，σ＝0.2和d_max＝4)以及图15((α/β)_R＝2，σ＝0.2和d_max＝10)以图像图示示出查找表的例子。然后，在每个模拟中，由遇到什么比率来为每个分次确定分次照射剂量大小。下述数据来自采样模拟((α/β)_R＝2，σ＝0.2和d_max＝4)。在40个分次结束时，如果使用适应性分次代替使用常规分次，OARBED从64.89Gy改进到39.48Gy。

表2

4.结果

图14和15是作为剩余肿瘤BED、OAR/肿瘤剂量比和剩余分次数的函数的剂量值的图像图示。该图像示出，随着剩余分次数变小，则过渡区域(剂量值在0和最大值之间的区域)变大。换句话说，在治疗开始时，适应性策略是实施通常0或最大分次照射剂量大小，随着治疗进行，需要更多中间分次照射剂量大小。图16(a)图示出对适应性分次和常规分次使用10,000个模拟的OAR BED分布。图16(b)图示出对于不同σ它们的差异(常规-适应性)的分布。图17示出图16的缩小图，包括所有σ值。随着σ的增加，平均值和标准偏差稳定，因为OAR/肿瘤剂量比的概率分布也是稳定的。图17还示出，最大可容许剂量越大，则适应性分次执行越好。

5.讨论

很显然，适应性分次从理论上和数字上提高了正常组织保留。该模拟还示出，适应性分次好于常规分次(图16(b))。通过简单地修改目标函数和约束条件的BED公式，能将所提出的方法应用于包括增殖因子的BED的更普遍形式。

6.结论

在该部分中提出的适应性分次策略中，从单个分次的情形归纳地构建分次照射剂量大小查找表，并离线地完成计算。只要可获得用于当前分次的剂量比，则能将该查找表用于在线分次照射剂量大小确定。另外，如果更新了剂量比分布，也能重新计算分次照射剂量大小查找表。广泛模拟证实了所提出的适应性策略的效力和鲁棒性。对典型的20％剂量比变化和分次照射剂量大小限制范围[04](Gy)，与传统的分次相比，OAR保留的增益为约20％。

7.附录

能够使用线性-二次函数来对肿瘤细胞的存活函数S_T进行建模。

S_{T} = \exp (- (α_{T} D + β_{T} \frac{D^{2}}{N})) - - - (46)

其中，α_T和β_T分别为用于线性和二次项的常数，以及N是分次数。类似地，用于正常组织的存活曲线S_R能表示为

S_{R} = \exp (- (α_{R} D + β_{R} \frac{D^{2}}{N})) - - - (47)

对肿瘤细胞α/β比率更高，而对于正常组织α/β比率更低。通过增加分次数，能增加正常组织的存活，同时能保持肿瘤细胞杀死。对等式(46)取对数随后取一阶导数，得出

0 = α_{T} \frac{dD}{dN} + β_{T} (\frac{2 D \frac{dD}{dN}}{N} - \frac{D}{N^{2}}) - - - (48)

如果在等式(47)上执行相同的方法，结果是：

- \frac{d (\log S_{R})}{dN} = α_{R} \frac{dD}{dN} + β_{R} (\frac{2 D \frac{dD}{dN}}{N} - \frac{D}{N^{2}}) - - - (49)

将β_T乘以(49)以及将β_R乘以(48)并从前者减去后者，得出

- β_{T} \frac{d (\log S_{R})}{dN} = (α_{R} β_{T} - α_{T} β_{R}) \frac{dD}{dN} - - - (50)

或

\frac{d (\log S_{R})}{dN} = β_{R} (\frac{α_{T}}{β_{T}} - \frac{α_{R}}{β_{R}}) \frac{dD}{dN} - - - (51)

从等式(46)，已知如果S_T保持恒定，那么D是N的递增函数。即

\frac{dD}{dN} > 0 - - - (52)

以及等式(51)示出，如果肿瘤细胞的α/β比更大，则logS_R也是N的递增函数。换句话说，通过保持肿瘤细胞杀死和增加分次数，正常组织的存活增加。

III.使用决策树的适应性分次

该部分提出了决策树类型策略来根据构形和它们出现的概率，确定分次照射剂量大小。我们还通过使用数字模拟显示其结果与黄金标准的结果的接近，证实了该提出的方法的效力。

在放疗中，目标是通过精心制作的IMRT治疗方案，将至少处方剂量实施给肿瘤并最小化由危及器官(OAR)接收的剂量。在治疗计划后，整个感兴趣容积(VOI)具有剂量图，以及能根据该剂量图确定每个区域与肿瘤的剂量比。区域与肿瘤的剂量比是数字r，如果肿瘤接收剂量d，那么该区域接收剂量dr。为生物原因，将整个治疗分成多个分次，其中，分次照射剂量大小乘每个分次中实施的剂量，合计为总剂量。如前所述，在传统的分次治疗中，分次照射剂量大小相等。然而，由于OAR和肿瘤的相对位置(构形)的改变，对不同的分次，OAR/肿瘤剂量比或只是剂量比可能改变。直观地，如果当剂量比较高时实施较少剂量，以及当剂量比较低时实施较多剂量，能减少平均剂量比并且最终保持总剂量。事实上，在回溯研究中，提出了线性规划问题，该线性规划问题当给出用于每个分次的OAR/肿瘤剂量比时找到最佳分次照射剂量大小。

在该部分中，提出了决策树策略，假定具有有限多个构形并已知每个构形的出现概率，该决策树策略能确定分次照射剂量大小。策略是最小化所预期的剂量比。运行了模拟来将该方法与黄金标准进行比较(回溯研究)。在该讨论部分中，讨论所提出的方法的实用性和局限。

1.方法

决策树类型方法通常用在具有有限数量节点的问题，并且从最后阶段(last stage)归纳地构建答案。在这种情况下，具有有限多个分次以及从一个分次的情形开始构建答案。基本假定是：(i)病人具有N个可能构形；(ii)已知用于第i个构形的OAR/肿瘤剂量比r_i；(iii)已知第i个构形的出现概率p_i。基于这些假定，能够获得最小化在预期的意义上的OAR剂量的解，并保持用于肿瘤的总剂量。

在该部分中，使用下述符号：

L，分次总数

D_L，用于L个分次的总剂量

d_max，最大分次照射剂量大小

d_min，最小分次照射剂量大小

d_i，在第i分次实施的剂量

N，构形的数量

r_i，用于第i构形的剂量比

p_i，第i构形出现的概率

r，随机变量，其值在{r₁，…，r_N}中

<r>，r的期望值，即

< r > = Σ_{i = 1}^{N} p_{i} r_{i}

r^(l)，l＝1，2，…，归纳地定义用于非约束情形的随机变量，以及r⁽¹⁾＝r

r^(m，k)，m＝1，2，…和k＝1，…，m，归纳地定义用于约束情形的随机变量以及r^(1，1)＝r.

该问题能够阐述如下：

假定有L个分次以及总剂量为D_L，如果OAR在第i构形，以及对所有分次分次照射剂量大小限定在d_min和d_max间，第一分次应当实施多少剂量？

解答如下：

对每个分次m，m＝1，…，L-1，归纳地定义随机变量的序列r^(m，k)，k＝1，…，m。接着，找到l以便

(l-1)(d_max-d_min)≤D_L-L_dmin≤l(d_max-d_min)(53)

那么用于第一分次的分次照射剂量大小为

注意，足以确定用于第一分次的分次照射剂量大小。等效地，能按降序将总剂量D_L分成L个数。

预期值<r^(L-1，k)>，k＝1，…，L-1还将r_i范围分成L个区间。对从较小值到较大值的每个区间(从左到右)，按该降序在等式(55)中与一数字相关。然后，分次照射剂量大小是与其中观察的构形的剂量比下降的区间相关的数字。换句话说，分次照射剂量为d_max、d_min或剩余。

上述给出的问题和解实际上是对d_min＝0的情形的简单的概括。通过下述等式，归纳地定义随机变量r^(m，k)，k＝1，…，m：

r^(1，1)＝r以及r_j ^(m，k)的概率为p_j。量D_L-Ld_min在0≤D_L-Ld_min≤L(d_max-d_min)的范围中。因此，其必然在L个区间的一个中，如见等式(53)。然后，将这两个数字<r^(L-1，l-1)>和<r^(L-1，l)>用作剂量比的阈值，以及根据等式(54)，确定分次照射剂量大小。对该部分的剩余部分，针对少许几个分次，描述了非约束情形(没有上限以及d_min＝0)以及约束情形。在附录中，给出了用于较高分次的归纳证明。

(i)非约束情形(对每个分次没有上限)

假定有两个分次。从分次一的观点看，预期的OAR剂量为：

d₁r_i+(D-d₁)<r>

(57)

＝d₁(r_i-<r>)+D<r>

为最小化等式(57)，设置下述参数：

d_{1} = \{\begin{matrix} D, & r_{i} \leq < r > \\ 0, & r_{i} > < r > \end{matrix} - - - (58)

注意在界限r_i＝<r>处，两种选择d₁＝0和d₁＝D均最小化(57)。等式(58)中的选择是主观的，但为了一致性固定该选择。然而，应当回顾其影响。因此，对于这两个分次的预期OAR剂量为：

\underset{i &Element; I}{Σ} p_{i} {Dr}_{i} + \underset{i &Element; I^{'}}{Σ} p_{i} D < r > - - - (59)

其中，I＝{i|r_i≤<r>}以及I′是I的补集。等式(59)中的预期值也能写成：

D<r⁽²⁾>，其中，

r_{i}^{(2)} = \{\begin{matrix} r_{i}, & r_{i} \leq < r > \\ < r >, & r_{i} > < r > \end{matrix} - - - (60)

以及将概率p_i指配给r_i ⁽²⁾。能将有关剂量实施的最佳选择、OAR剂量预期值的公式化和用于阈值目的的辅助剂量比序列的构形的类似陈述(statement)，推广成更高分次数并通过数学归纳法来证明。下面给出用于一般L的语句：

(S.1)最佳实施是全部或毫无。

d_{i} = \{\begin{matrix} D_{L} & r_{i} \leq < r^{(L - 1)} > \\ 0 & r_{i} > < r^{(L - 1)} > \end{matrix} - - - (61)

(S.2)OAR剂量的预期值是：

D_L<r^(L)>，，其中，

r_{i}^{(L)} = \{\begin{matrix} r_{i}, & r_{i} \leq < r^{(L - 1)} > \\ < r^{(L - 1)} >, & r_{i} > < r^{(L - 1)} > \end{matrix} - - - (62)

以及用于

的概率为p_i。

对L＝2，已经证明了(S.1)和(S.2)。通过数学归纳法能证明更大L，以及在附录中给出。注意，足以确定用于第一分次的剂量。总的来说，当对于每个分次中的剂量没有上限时的实施策略是，实施全部或毫无。

(ii)约束情形(具有用于每个分次的上限)

接着，增加下述约束条件

d_l≤d_max

&ForAll; l = 1, . . ., L - - - (63)

来研究策略，其中，再次L＝2。将总剂量D₂分成二种情形：(i)0≤D₂≤d_max以及(ii)d_max≤D₂≤2d_max。注意，尽管两种情形具有重叠的端点，不管应用哪一情形结果是一致的。对情形(i)，结果与无约束的情形相同。因此，下面仅讨论情形(ii)。从第一分次的观点看，预期的OAR剂量与等式(57)相同。为最小化它，设置下述参数：

d_{1} = \{\begin{matrix} d_{\max}, & r_{i} \leq < r > \\ D - d_{\max}, & r_{i} > < r > \end{matrix}, - - - (64)

因此，预期的OAR剂量为

\underset{i &Element; I}{Σ} p_{i} (d_{\max} r_{i} + (D - d_{\max}) < r >) + \underset{r &Element; I^{'}}{Σ} p_{i} ((D - d_{\max}) r_{i} + d_{\max} < r >)

= d_{\max} (\underset{i &Element; I}{Σ} p_{i} r_{i} + \underset{i &Element; I^{'}}{Σ} p_{i} < r >) + (D - d_{\max}) (\underset{i &Element; I}{Σ} p_{i} < r > + \underset{i &Element; I^{'}}{Σ} p_{i} r_{i}) - - - (65)

= d_{\max} < r^{(2,1)} > + (D - d_{\max}) < r^{(2,2)} >

其中，r^(2，1)和r^(2，2)是通过r定义的新随机变量。

以及

以及将概率p_i指配给r_j ^(2，1)和r_j ^(2，2)。能看出<r^(2，1)>≤<r^(2，2)>。用于约束情形的一般语句是

(S.3)总剂量D_L能在L个分段的任何一个中：

(l-1)d_max＜D_L≤ld_max l＝1，…，L (68)

对第l分段中的D_L，最佳实施是

(S.4)OAR剂量的预期值是：

Σ_{k = 1}^{l - 1} d_{\max} < r^{(L, k)} > + (D_{L} - (l - 1) d_{\max}) < r^{(L, l)} > - - - (70)

对(l-1)d_max≤D_L≤ld_max

以及随机变量r^(L，k)，k＝1，…，L定义如下。首先，随机变量r^(L-1，k)，k＝1，…，L-1定义L-1个数<r^(L-1，k)>，k＝1，…，L-1，该L-1个数又确定在{r_i}_{i＝1，…，N}的范围上的L个区间。现在，能定义下述：

另外，将概率p_j指配给r_j ^(L，k)

从定义等式(71)得出：

<r^(L，1)>≤<r^(L，2)>≤…≤<r^(L，L)>(72)

对L＝2，已经证明(S.3)和(S.4)。通过数学归纳法证明更大的L(在附录中给出)。注意足以确定用于第一分次的剂量。

为概括总结实施方案，假定有L个分次以及对一些l∈{1，2，…，L}总剂量D_L在(l-1)d_max＜D_L≤ld_max的范围中。因此，优化分次照射剂量大小为

假定OAR在第i构形。查找此的另一种方式是将总剂量D_L分解成L个数。

随机变量{r^(L-1，k)}_{k＝1，…，L-1}定义L-1个数{<r^(L-1，k)>}_{k＝1，...L-1}，该L-1个数将剂量比范围分成L个区间。通过按照其中提供剂量比r_i的间隔的相同次序使用等式(74)中的数来获得最佳剂量。

能够将该实施方案推广到具有上限和非零下限剂量约束条件的问题

d_min≤d_l≤d_max

这通过重新定义新的最大剂量d′_max＝d_max-d_min和将用于L个分次的总剂量从D_L改变成D′_L＝D_L-L_dmin实现。因此，在每个分次，在下述约束条件下优化实施d′_l

0≤d′_l＝d_l-d_min ≤d′_max＝d_max-d_min

然后将问题简化至先前情形。

2.论述和结论

该方法依赖于构形出现的概率的可用性来最大化OAR保留同时保持肿瘤剂量。能够从病人病史估计构形出现的概率。当构形变化过大时，可能需要重新优化。

3.附录

(i)(S.1)和(S.2)的证明

通过数学归纳法证明语句(S.1)和(S.2)。已经示出，对L＝2，等式(61)和(62)成立。假定它们对L-1也成立。能证明等式(61)和(62)对L成立，将完成该证明。假定具有L个分次。从第一分次的观点看，预期误差是：

d₁r_i+(D_L-d₁)<r^(L-1)>(77)

＝d₁(r_i-<r^(L-1)>)+D_L<r^(L-1)>

为最小化(77)，用于第一分次的剂量应当是

d_{1} = \{\begin{matrix} D_{L}, & r_{i} \leq < r^{(L - 1)} > \\ 0, & r_{i} > < r^{(L - 1)} > \end{matrix} - - - (78)

因此，用于L个分次的预期OAR剂量是

\underset{i &Element; {i | r_{i} \leq < r^{(L - 1)} >}}{Σ} p_{i} D_{L} r_{i} + \underset{i &Element; {i | r_{i} > < r^{(L - 1)} >}}{Σ} p_{i} D_{L} < r^{(L - 1)} > - - - (79)

其能写成

D_L<r^(L)>，其中

r_{i}^{(L)} = \{\begin{matrix} r_{i}, & r_{i} \leq < r^{(L - 1)} > \\ < r^{(L - 1)} >, & r_{i} > < r^{(L - 1)} > \end{matrix} - - - (80)

以及用于

的概率为p_i。

(ii)(S.3)和(S.4)的证明

与(S.1)和(S.2)的证明类似，能使用数学归纳法来证明(S.3)和(S.4)。已经示出，对L＝2，(S.3)和(S.4)成立。假定对L-1个分次，它们成立，以及目的是证明其对于L个分次也成立。现在假定具有L个分次，以及对一些l∈{1，2，…，L}，总剂量在(l-1)d_max＜D_L≤ld_max的范围中。从第一分次的观点看，预期OAR剂量为

d_{1} r_{i} + \{\begin{matrix} Σ_{k = 1}^{l - 2} d_{\max} < r^{(L - 1, k)} > + (D_{L} - d_{1} - (l - 2) d_{\max}) < r^{(L - 1, l - 1)} > \\ if (l - 2) d_{\max} \leq D_{L} - d_{1} \leq (l - 1) d_{\max} \\ Σ_{k = 1}^{l - 1} d_{\max} < r^{(L - 1, k)} > + (D_{L} - d_{1} - (l - 1) d_{\max}) < r^{(L - 1, l)} > \\ if (l - 1) d_{\max} \leq D_{L} - d_{1} \leq {ld}_{\max} \end{matrix} - - - (81)

为最小化等式(81)，分次照射剂量大小应当是

因此，预期误差是

以及如在等式(71)中定义随机变量r^(L，k)，其中k＝1，…，L。这完成了归纳步骤。

IV.利用生物模型的适应性分次

在该部分中，假定已知OAR/肿瘤剂量比和它们出现的概率，提出了生物模型类型的适应性调整。在前一部分中，讨论了不鉴于生物公式化的适应性调整-目的是最小化OAR剂量以及约束条件是保持肿瘤剂量。与先前优化方法不同，通过将剩余肿瘤控制(TC)和当前剂量比作为输入，对每一分次从下向上构建分次照射剂量大小查找表。通过最大化OAR的未来预期存活和保持TC，确定用于当前分次的分次照射剂量大小。模拟证实该方法相较相等分次照射剂量大小方法的效力。

当使用线性二次模型描述两者的存活曲线以及肿瘤的α/β比更高时，能分次放疗以便增加正常组织保留同时保持肿瘤细胞杀死的相同水平(见附录)。在前一部分中，在不使用生物建模的情况下研究适应性调整-目标函数和约束条件恰好是总剂量。公式化适应性调整以便最小化OAR剂量和保持肿瘤剂量。在该部分中，将目标函数定义为OAR的存活以及将约束条件定义为肿瘤杀死-均在线性-二次模型中。与用在前一部分中的假定相同，假定OAR/肿瘤剂量比满足正态分布。以肿瘤细胞杀死为约束条件能够归纳地定义预期最佳结果(由最大OAR存活曲线得出)。在每个归纳步骤中，将分次照射剂量大小构建为剂量比和剩余肿瘤细胞杀死的函数(在下面进一步详细描述)。使用模拟来将该方法与相等分次照射剂量大小方法进行比较。能将由此构建的分次照射剂量大小用作查找表以供在线确定。

下面是在该部分中使用的符号的列表：

N，分次数

d_i，第i分次的剂量

r_i，第i分次的OAR/肿瘤剂量比

α_R，用于OAR存活曲线的线性项的常量

β_R，用于OAR存活曲线的二次项的常量

α_T，用于肿瘤杀死的线性项的常量

β_T，用于肿瘤杀死的二次项的常数

1.方法

如果肿瘤和OAR接收剂量d，则肿瘤和OAR的存活曲线的线性-二次模型分别为

S_T＝exp(-(α_Td+β_Td²))(84)

和

S_R＝exp(-(α_Rd+β_Rd²))(85)

如果分次照射剂量大小为{d₁，…，d_N}，那么最终肿瘤存活为

S_{T} = \exp (- Σ_{i = 1}^{N} (α_{T} d_{i} + β_{T} {d_{i}}^{2})) - - - (86)

适应性分次问题是，确定{d₁，…，d_N}，以便等式(86)中的肿瘤存活是常数同时最大化OAR存活。

S_{R} = \exp (- Σ_{i = 1}^{N} (α_{R} d_{i} r_{i} + β_{R} {(d_{i} r_{i})}^{2})) - - - (87)

或者，能将问题公式化为

\min_{{d_{1}, . . ., d_{N}}} Σ_{i = 1}^{N} α_{R} d_{i} r_{i} + β_{R} {(d_{i} r_{i})}^{2} - - - (88)

满足

Σ_{i = 1}^{N} α_{T} d_{i} + β_{T} {d_{i}}^{2} = C

其中，C是常量。等式(88)中的目标函数称为正常组织并发症(NTC)，

以及等式(88)中的约束条件称为肿瘤控制(TC)。

假定仅有一个分次。那么等式

α_Td₁+β_Td₁ ²＝C(89)

完全确定d₁。事实上，d₁能写作C的函数。

d_{1} = h (C)

= \frac{- α_{T} + \sqrt{α_{T}^{2} + 4 β_{T} C}}{2 β_{T}} - - - (90)

以及最小NTC为

α_Rd₁r₁+β_R(d₁r₁)²(91)

＝α_Rr₁h(C)+β_Rr₁ ²h(C)²

与r₁是什么无关。其预期值也是C的函数。

f₁(C)＝α_R<r₁>h(C)+β_R<r₁ ²>h(C)²(92)

当仅有一个分次时，f₁(C)是用于任何给出TC C的预期最小NTC。

假定具有两个分次。如果用于第一分次的TC为C₁，那么用于第二分次的TC为C-C₁。从第一分次的观点看，应当最小化下述式子：

\min_{C_{1}} α_{R} r_{1} h (C_{1}) + β_{R} {r_{1}}^{2} h {(C_{1})}^{2} + f_{1} (c - C_{1}) - - - (93)

对r₁的每个可能值，具有最小化等式(93)的相应C₁。即，该C₁是r₁和C的函数。以及等式(93)中的最小值也是r₁和C的函数g(r₁，C)。另外，通过d＝h(C₁)，能确定分次照射剂量大小。因此，分次照射剂量大小也是r₁和C的函数。由f₂(C)表示预期最小NTC。

f₂(C)＝∫g(r₁，C)p(r₁)dr₁(94)

该过程以相同的方式继续。

2.结果

通过模拟，能测试上述方法。假定剂量比r满足平均值在1/2处且标准偏差为1/16的正态分布。

p (r) = \frac{1}{\sqrt{2 π} σ} \exp (\frac{- {(r - \frac{1}{2})}^{2}}{{2 σ}^{2}}) - - - (95)

其中，σ＝1/16。剂量比被离散成100个数。然后根据该分布，随机地生成40个比率。

3.附录

能够使用线性-二次函数来模拟肿瘤细胞的存活曲线S_T。

S_{T} = \exp (- (α_{T} D + β_{T} \frac{D^{2}}{N})) - - - (96)

其中，α_T和β_T分别是用于线性和二次项的常量，以及N是分次数。类似地，正常组织的存活曲线S_R能够被表示为

S_{R} = \exp (- (α_{R} D + β_{R} \frac{D^{2}}{N})) - - - (97)

对肿瘤细胞，α/β比更高，而对于正常组织，α/β比则较低。通过增加分次数，能增加正常组织的存活同时能维持肿瘤细胞杀死。对等式(96)取对数并求微分，得出：

0 = α_{T} \frac{dD}{dN} + β_{T} (\frac{2 D \frac{dD}{dN}}{N} - \frac{D}{N^{2}}) - - - (98)

如果在等式(97)上执行相同的操作，获得下述：

- \frac{d (\log S_{R})}{dN} = α_{R} \frac{dD}{dN} + β_{R} (\frac{2 D \frac{dD}{dN}}{N} - \frac{D}{N^{2}}) - - - (99)

将β_T乘以等式(99)以及将β_R乘以等式(98)并相减，得出：

- β_{T} \frac{d (\log S_{R})}{dN} = (α_{R} β_{T} - α_{T} β_{R}) \frac{dD}{dN} - - - (100)

或

\frac{d (\log S_{R})}{dN} = β_{R} (\frac{α_{T}}{β_{T}} - \frac{α_{R}}{β_{R}}) \frac{dD}{dN} - - - (101)

从等式(96)，已知如果S_T保持恒定，那么D是N的递增函数。即

\frac{dD}{dN} > 0 - - - (102)

以及等式(101)示出，如果肿瘤细胞的α/β比更大，那么logS_R也是N的递增函数。换句话说，当分次数增加时，正常组织的存活增加。

通过分次修改模块110，能执行这些不同的分次适应性调整技术以便优化用于病人的治疗方案和要实施给该病人的特定分次的放射剂量。

在下述权利要求中阐述本发明的各种特征和优点。

Claims

1.一种适应性调整治疗方案的方法，该方法包括：

为病人制备治疗方案，所述治疗方案包括多个治疗分次，所述治疗分次的每个具有待实施给所述病人的计划放射剂量；

在实施所述分次的每一个之前，识别第一构造相对于第二构造的位置，

在实施当前的治疗分次之前，基于所述第一构造相对于所述第二构造的位置调整所述当前治疗分次待实施给所述病人的计划放射剂量，而不重新计划所述治疗方案；以及

把调整后的计划放射剂量实施给所述病人。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一构造包括肿瘤。

3.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二构造包括危及器官。

4.如权利要求1所述的方法，其中，调整所述治疗方案基于在一个治疗分次期间待实施给所述病人的计划剂量。

5.如权利要求4所述的方法，其中，调整所述治疗方案基于调整后的分次照射剂量与待实施的计划剂量的比较。

6.如权利要求5所述的方法，进一步包括结合迄今实施的累积剂量。

7.如权利要求5所述的方法，进一步包括结合用于后续分次的计划剂量。

8.如权利要求1所述的方法，其中，识别第一构造相对于第二构造的位置包括使用内部标志。

9.如权利要求8所述的方法，其中，所述内部标志包括基准标记。

10.如权利要求1所述的方法，其中，识别第一构造相对于第二构造的位置包括使用替身。

11.如权利要求1所述的方法，其中，识别第一构造相对于第二构造的位置包括获取病人的图像。

12.如权利要求11所述的方法，进一步包括分析所获取的图像来取得有关所述病人的生物或解剖信息。

13.如权利要求1所述的方法，其中，制备具有多个治疗分次的治疗方案包括计算对病人的总计划实施剂量。

14.如权利要求13所述的方法，其中，计算总计划实施剂量包括：计算将实施到肿瘤体的总计划剂量和将实施到位于所述肿瘤体附近的非肿瘤构造的总计划剂量。

15.如权利要求14所述的方法，其中，基于所获取的信息在治疗分次期间增加或减少待实施的剂量，降低将实施到非肿瘤构造的总计划剂量，同时保证将实施到所述肿瘤体的总计划剂量。

16.如权利要求1所述的方法，其中，制备治疗方案包括计算对病人的总生物效应，以及其中，所述总生物效应包括肿瘤控制概率。

17.一种使用多个分次来放疗治疗病人使得把总计划放射剂量实施到附近具有敏感构造的肿瘤体的方法，所述方法包括：

为病人制备治疗方案，所述治疗方案包括多个治疗分次，所述治疗分次的每个具有计划实施剂量；

获取所述病人的图像；

使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量；以及

根据所述治疗方案把放射实施到所述病人，使得把调整后的剂量实施到所述病人。

18.如权利要求17所述的方法，其中，有关所述病人的信息从所获取的图像取得，并且包括肿瘤体大小、肿瘤体位置以及敏感构造位置中的至少一个。

19.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的图像来调整给定分次待实施的剂量包括增加用于该分次的计划实施剂量。

20.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的图像来调整给定分次待实施的剂量包括减少用于该分次的计划实施剂量。

21.如权利要求17所述的方法，其中，调整分次待实施的剂量减少将实施到敏感构造的总计划放射剂量，同时保持实施到所述肿瘤体的总计划放射剂量。

22.如权利要求17所述的方法，其中，调整给定分次待实施的剂量减少将实施到所述病人的总分次数，同时保持实施到所述肿瘤体的总计划放射剂量。

23.如权利要求17所述的方法，其中，调整分次待实施的剂量减少对所述敏感构造的总生物效应，同时保持对所述肿瘤体的相同预期生物效应。

24.如权利要求17所述的方法，其中，调整给定分次待实施的剂量包括优化过程。

25.如权利要求24所述的方法，其中，使用所述优化过程调整待实施的剂量结合迄今所实施的累积剂量和对病人的生物效应。

26.如权利要求24所述的方法，其中，使用所述优化过程调整待实施的剂量结合要实施的预期未来剂量和对病人的生物效应。

27.如权利要求17所述的方法，其中，在不进行剂量计算的情况下，完成使用所获取的信息来调整给定治疗分次要实施的剂量。

28.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量包括：使用在线剂量计算来评估对该给定分次待实施的剂量进行多少调整。

29.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量包括：利用迄今实施的累积剂量。

30.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量，对于后续治疗分次使用在后续日病人的解剖结构预期结果的推断。

31.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量结合：用于剂量累积的生物模型和基于结果改变分次照射剂量大小对病人的效应。

32.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量包括使用变形。

33.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量是与另一适应性策略协同完成的。

34.如权利要求33所述的方法，其中，所述其他适应性策略包括修改所述计划和从先前制备的计划库中选择适当计划中的一种。

35.如权利要求17所述的方法，其中，使用所获取的信息来调整给定治疗分次待实施的剂量结合对病人的生物效应的定性或定量评估。

36.如权利要求35所述的方法，其中，所述对病人的生物效应包括肿瘤退缩、病人耐受和病人副作用中的至少一种。

37.一种用于适应性调整治疗方案的放疗治疗系统，所述放疗治疗系统包括：

计算机处理器；以及

存储在可由所述计算机处理器存取的计算机可读介质中的软件程序，所述软件用来：

生成用于病人的治疗方案，所述治疗方案包括多个治疗分次，所述治疗分次的每个具有将实施到所述病人的相关的计划实施剂量，

在实施当前治疗分次之前，基于所述第一构造相对于所述第二构造的位置调整所述当前治疗分次要实施给所述病人的计划放射剂量，而不重新计划所述治疗方案；以及

将调整后的计划放射剂量实施给所述病人。

38.一种计算机程序，所述计算机程序由计算机可读介质具体化且能由计算机执行，所述计算机程序用在放疗治疗系统中，所述计算机程序包括：

治疗计划模块，用来生成用于病人的治疗方案，所述治疗方案包括多个治疗分次，所述治疗分次的每个具有将实施到所述病人的相关的计划实施剂量，

病人定位模块，用来在实施所述每一个分次前，识别第一构造相对于第二构造的位置，

分次修改模块，用来在实施当前治疗分次前，基于所述第一构造相对于所述第二构造的位置调整所述当前治疗分次要实施给所述病人的计划放射剂量，而不重新计划所述治疗方案；以及治疗实施模块，用于将调整后的计划放射剂量实施给所述病人。