CN1018182B - 氧膦基氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

式I氧膦基氨基酸衍生物制备方法，式中R¹为低级烷基，R²为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或者取代或未取代苯基，R³为取代或未取代烷基或者取代或未取代苯基，该方法包括使式II化合物，式中R¹和R²同上和(或)式III化合物，式中R¹和R²同上，与式IVR₃CONH₂，式中R³同上，一氧化碳和氢，在含有周期表VIII族的金属的催化剂存在下，进行反应。

Description

本发明涉及一种可用于作为除草剂的活性组分的化合物的中间体的氧膦基氨基酸衍生物的制备新方法。

至今，已知以下公开专利申请揭示了氧膦基氨基酸衍生物的制备方法：

（1）日本特开昭58-131993

（2）日本特开昭52-139727

公开专利申请（1）揭示了一种以以下反应流程表示的制备方法：

在上述反应流程中，的ph代表一苯基。

上述的公开专利申请（2）揭示了一种以以下反应流程表示的制备方法：

一般式Ⅶ化合物的氨盐是市售除草剂的一种活性化合物。

在以上的两种方法中，反应在常压下进行，一般式Ⅶ的化合物分别由一般式Ⅶ和Ⅺ的中间体制备。然而，用作起始物料的一般式Ⅵ和Ⅹ的化合物是相当昂贵的，而且从工业上看，这些方法也并非有利。

另一方面，日本特公昭48-17259揭示了一种以以下反应流程表示的方法：

在上述的反应流程中，R为烷基。

对于这种方法来说，反应在高压下进行。这是一种通常的氨基酸衍生物的制备方法，而并非一种如本发明中所述的含有一个磷原子的氧膦基氨基衍生物的制备方法。此外，与本发明的方法相比，所说的反应的收率是低的。

除了上述的现有技术之外，美国专利第3，766，266号、第4，264，515号和第4，496，756号均揭示了一些利用转变成酰氨基羰基的反应制备氨基酸衍生物的方法。

然而，这样一些方法中无论哪一种都没有揭示一种把生成的氨基酸衍生物与催化剂分开的方法。

至今，已知以下公告专利申请揭示了一些把水溶性的含氧反应产物和催化剂分开的方法：

（1）日本特公昭37-17209

（2）日本特公昭41-6734

（3）日本特公昭43-29936

以上的公告专利申请（1）、（2）和（3）涉及到一些方法，在这些方法中，使反应产物中的钴催化剂氧化，然后使生成的钴离子吸附在阳离子交换树脂上，借此分离水溶性的非离子的β-氰基丙醛及其二甲基乙缩醛，而它们并未涉及到离子氨基酸衍生物和金属离子的分离方法。

本发明者们对可用于作除草剂的活性化合物的中间体的氧膦基氨基酸衍生物的工业上有利的制备方法进行了广泛地研究。结果，发现应用一种具有直接结合在磷原子上的乙烯基的化合物作为起始物料，可以容易地以少量催化剂和在短时间内进行转换成酰氨基羰基的反应，以良好的收率和高的纯度获得所要求的氧膦基氨基酸衍生物。基于上述的发现，本发明已被完成。

即，本发明提供了一种以以下一般式表示的氧膦基氨基酸衍生物的制备方法：

（Ⅰ）

式中：R¹为低级烷基，R²为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或者取代的或未取代的苯基，R³为取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的苯基，本发明的方法包括使以以下一般式表示的化合物：

（Ⅱ）

式中：R¹和R²同上所述，和/或使以以下一般式表示的化合物：

（Ⅲ）

式中：R¹和R²同上所述，

与以以下一般式表示的化合物：

R³CONH₂（Ⅳ）

式中：R³同上所述，一氧化碳和氢，在含有周期表Ⅷ族的一种金属的催化剂存在下，进行反应。

本发明还提供一种以一般式Ⅰ表示的氧膦基氨基酸衍生物的制备方法。本方法包括使以一般式Ⅱ表示的化合物和/或以一般式Ⅲ表示的化合物，在包括周期表Ⅷ族的一种金属的催化剂存在下，与以一般式Ⅳ表示的化合物、一氧化碳和氢反应，然后通过在无机酸存在下使反应溶液中的催化剂氧化并将其吸附在阳离子交换树脂上，使含有Ⅷ族金属的催化剂与反应溶液分离。

以下，将结合最佳实施例对本发明作详细地叙述。

本发明的方法可以由以下反应流程表示：

在本发明中，取代基R¹为低级烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中最好为甲基。

取代基R²为氢原子，低级烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，卤代低级烷基，例如，卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基或卤代丁基，或者取代的或未取代的苯基，例如苯基或苄基。

卤代低级烷基的卤素包括氯、氟、碘和溴。

取代的苯基的取代基并无特别限制，包括诸如低级烷基和卤原子。

卤原子包括氯、氟、碘和溴。

取代基R²最好为甲基、1-氯乙基或2-氯乙基。

取代基R³可以为氢原子、取代的或未取代的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、十二烷基或氯甲基，取代的或未取代的苯基，例如，苯基、甲基苯基、三甲基苯基、丁基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、氟苯基、二氟苯基、氟氯苯基、氯苯基、二氯苯基、甲基氯苯基、溴苯基、苯甲酰基苯基、甲基苯基丁基、萘基或苄基，吡啶基或者氨基。其中最好为甲基和苯基。

对起始物料的摩尔比来说，对于一般式Ⅱ的化合物和（或）一般式Ⅲ的化合物的总量的每1摩尔一般式Ⅳ的化合物的用量通常为0.2～5摩尔，最好为0.5～2摩尔。

对一氧化碳气和氢气的混合比来说，对于每1摩尔氢，一氧化碳用量通常为0.1～10摩尔，最好为0.2-5摩尔。

在一般式Ⅲ的化合物的情况下，可以仅仅用一氧化碳进行反应。

含有周期表的Ⅷ族的一种金属的催化剂包含金属催化剂，例如，铁、钴、镍、钌、铑、锇、铱以及铂。特别有效的是它们的羰基化合物，最好为钴的羰基化合物和铑的羰基化合物。

钴的羰基化合物包括诸如四羰基氢化钴和八羰基二钴。

铑的羰基化合物包括羰基四铑和十六羰基六铑。

催化剂可以是一种单一的化合物或者一种上述化合物的混合物。

有关催化剂的量并无特别限制。在钴的情况下，催化剂的用量按相对于一般式Ⅱ的化合物和（或）一般式Ⅲ的化合物的总量100摩尔来说，金属钴通常为0.01～10克原子，实际上，最好为0.05～6克原子。

在铑的情况下，催化剂的用量按相对于一般式 Ⅱ的化合物和（或）一般式Ⅲ的化合物的总量100摩尔来说，金属铑通常为0.001～2克原子。实际上，最好为0.01～1克原子。

可以使用膦化合物来稳定催化剂。例如，三-低级烷基膦，如三甲基膦、三乙基膦或三丁基膦，交且可以提及三苯基膦。本发明的反应压力范围为10～400kg/cm²G，较好的为40～350kg/cm²G，更好的反应压力范围为70～300kg/cm²G。

通常，反应温度范围为20～250℃，较好的为40～200℃，更好的为60～170℃。

本发明的反应可以在无溶剂下进行。但是，对该反应来说，可以采用溶剂。

通常，最好使用能够使一般式Ⅳ的化合物溶解的溶剂。

对于溶剂并无特别的限制，只要它是惰性溶剂即可。常用的溶剂包括诸如醚类，如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷，酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯，酮类，如丙酮、甲基，乙基酮和苯乙酮，芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯以及酯族烃、如己烷和庚烷。

本发明方法的操作方式没有特别的限制。例如，能够采用一种方法，其中一般式Ⅱ的化合物和（或）一般式Ⅲ的化合物与一般式Ⅳ的化合物一起被装入反应器中，接着使一氧化碳和氢的混合气体引入并在那里反应，获得一般式Ⅰ的氧膦基氨基酸衍生物，或者采用一种方法，其中一般式Ⅱ的化合物和（或）一般式Ⅲ的化合物被装入反应器中，然后使一氧化碳和氢的混合气体引入并在那里反应，接着把一般式Ⅳ的化合物加入并起反应，获得一般式Ⅰ的氧膦基氨基酸衍生物。

使作为本发明的反应产物的一般式Ⅰ的氧膦基氨基酸衍生物和包含周期表Ⅷ族的金属的催化剂的分离方法包括在无机酸存在下使催化剂氧化，将其转换成金属离子，然后吸附在H型阳离子交换分离树脂予以分离，以获得氧膦基氨基酸衍生物。

无机酸包括诸如盐酸、硫酸或硝酸。最好为盐酸，有关无机酸的量并无特别限制，但一般用量至少与催化剂等量。

氧化剂包括诸如含氧的气体，如空气、过氧化氢和氯气。有关氧化剂的量并无特别限制，但一般用量至少与催化剂等量。

有关氧化处理温度并无特别限制，该处理可以在室温下进行。

阳离子交换树脂最好为磺酸类型。有关阳离子交换树脂处理温度并无特别限制，该处理可以在室温下进行。

阳离子交换树脂上所吸附的催化剂金属离子可以被解吸并可用常规方法以金属盐被回收。

另外，本发明的方法中，在反应完成之后，通过在氧化处理和阳离子交换处理之后的任何任选的步骤中使反应产物与有机溶剂接触，可以提取和去除反应产物中的副产品。

作为这样的有机溶剂，可以为脂族烃，如己烷或庚烷，芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳或者醚类化合物，如二甲醚、二乙醚、乙醚或二丙醚。其中最好为苯和甲苯。

有机溶剂的一般用量是每一份（重量）待处理溶液为0.1～100份（重量）。

有关提取或者去除的温度并无特别限制。然而，提取最好在比有机溶剂沸点低的温度下进行。

按照本发明的方法，可容易地以短的时间、少量催化剂及良好的收率获得一般式Ⅰ的氧膦基氨基酸衍生物。因此，从工业上看，本方法极为有利。

按照含有周期表Ⅷ族金属的催化剂与本发明反应产物的分离方法，催化剂可以容易地被分离，而且可以以高纯度、无损耗地获得一般式Ⅰ的氧膦基氨基酸衍生物。

再有，可以容易地通过水解把一般式Ⅰ的氧膦基氨基酸衍生物转变成一般式Ⅷ的一种化合物：

一般式Ⅷ的上述化合物的铵盐是市售非选择性叶面施药除草剂中的活性组分（普通名：Glufosinale）。

此外，通过使用属于假单胞菌属的细菌、属于链霉菌属的放线真菌或者属于曲霉属的霉菌使酰基水解以及如果必要的话，用酸使产物水解，可以容 易地把一般式Ⅰ的氧膦基氨基酸衍生物转变成一般式Ⅷ的L形化合物[L-2-氨基-4-（羟基甲基氧膦基）丁酸]：

以下，将结合实施例对本发明作更详细叙述。但是，应当认为，本发明决不限于这些具体的实施例。

实施例1

将50克二噁烷、6.01克（50毫摩尔）乙烯基甲基次膦酸甲酯、4.43克（75毫摩尔）乙酰胺、342毫克（1.0毫摩尔）八羰基二钴以及28.3毫克（0.025毫摩尔）六羰基六铑装入100毫升不锈钢高压釜中。

用一氧化碳和氢的混合气（1∶1摩尔比）冲洗高压釜，在100℃、120kg/cm    G压力下，使反应进行0.5小时，然后，在120℃下再进行0.5小时反应。

冷却高压釜，取出反应产物并用气相色谱分析，此时，乙烯基甲基次膦酸甲酯的转化率为100%。

馏出溶剂，残留物用有机溶剂反复地提取，获得11.86克产物。

由质子核磁共振分析，发现这种产物含有85%（重量）所要求的N-乙酰基-2-氨基-4-甲氧基甲基氧膦基丁酸。

用盐酸水解这种产物，获得氢氯化2-氨基-4-羟基甲基氧膦基丁酸。这种氢氯化物用液相色谱分析，鉴定为与标准的氢氯化2-氨基-4-羟基甲基氧膦基丁酸相同。

此外，把这种氢氯化物转化成铵盐，并用相似的方法鉴定。

实施例2

将50克二噁烷、6.01克（50毫摩尔）乙烯基甲基次膦酸甲酯、3.55克（60毫摩尔）乙酰胺、171克（0.5毫摩尔）八羰基二钴以及5.4毫克（0.01毫摩尔）六羰基六铑装入100毫升不锈钢高压釜中。

用一氧化碳和氢的混合气（1∶1摩尔比）冲洗高压釜，在80℃、120kg/cm²G压力下，使反应进行1小时。

冷却高压釜，取出反应产物并用气相色谱分析，此时，乙烯基甲基次膦酸甲酯的转化率为100%。

馏出溶剂，残留物用有机溶剂反复地提取，获得12.41克产物。由质子核磁共振分析，发现这种产物含有70%（重量）所要求的N-乙酰基-2氨基-4-甲氧基甲基氧膦基丁酸。

实施例3

将51.7克二噁烷、5.06克（30毫摩尔）乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯、1.77克（30毫摩尔）乙酰胺以及103毫克（0.3毫摩尔）八羰基二钴装入100毫升不锈钢高压釜中。

用氢和一氧化碳的混合气（1∶1摩尔比）冲洗高压釜，在100℃、200kg/cm²G压力下，使反应进行4小时。

冷却高压釜，取出反应产物并用气相色谱分析，此时，乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯的转化率为100%。

用重氮甲烷使该反应产物甲基化并经柱色谱层析分离，接着对这种产物作如下分析：

质谱：

M/e300（M+H），198（基峰）

CNMR（D₂O）：

δ（ppm）13.6、22.4、24.1、25.6、42.9、51.9、52.1、63.7、170.4、171.8

由上述结果以及质子核磁共振分析的结果，发现这种甲基化的产物为N-乙酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸甲酯。

然后，用气相色谱分析这种甲基化产物，此时，N-乙酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸的收率为82%。

实施例4

除了用51.7克四氢呋喃代替二噁烷之外，以与实施例3相同的方法进行反应和后处理。

乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯的转化率为100%，N-乙酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸的收率为83%。

实施例5

除了在80℃、200kg/cm²G压力下，使反应进行6小时之外，以与实施例3相同的方法进行反应和后处理。

乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯的转化率为100%，N-乙酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸的收率为73%。

实施例6

除了用52毫克（0.15毫摩尔）八羰基二钴和在100℃、200kg/cm²G压力下，使反应进行7小时之外，以与实施例3相同的方法进行反应和后处理。

乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯的转化率为100%，N-乙酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸的收率为83%。

实施例7

除了用3.63克（30毫摩尔）苯甲酰胺代替乙酰胺和在100℃、200kg/cm²G压力下，使反应进行6小时之外，以与实施例3相同的方法进行反应和后处理。

乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯的转化率为97%，N-苯甲酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸的收率为40%。

实施例8

除了用5.94克（30毫摩尔）甲基（3-氧代丙基）次膦酸2-氯乙酯代替乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯之外，以与实施例3相同的方法进行反应和后处理。甲基（3-氧代丙基）次膦酸2-氯乙酯的转化率为100%，N-乙酰基-2氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸的收率为69%。

实施例9

将51.7克二噁烷、5.06克（30毫摩尔）乙烯基甲基次膦酸2-氯乙酯、1.77克（30毫摩尔）乙酰胺以及103毫克（0.3毫摩尔）八羰基二钴装入100毫升不锈钢高压釜中。

用氢和一氧化碳的混合气（1∶1摩尔比）冲洗高压釜，在100℃、200kg/cm²G压力下，使反应进行4小时。

这种反应产物作如下处理。

将19克反应产物和0.5毫升20%盐酸放入锥形烧瓶中，在室温下搅拌15分钟，同时引入空气。

然后，在回收溶剂二噁烷之后，把100毫升蒸馏水加入到反应混合物中。

用苯提取水溶液，以去除副产物。

在用苯提取之后，使这种水溶液通过阳离子交换柱，该柱的内径为30毫米，长度为600毫米，装有50毫升市售阳离子交换树脂（Lewatit₁₁₂，Mitsuitoatsu Fine株式会社制造），它用常规方法，以100毫升/小时流速，然后用500毫升去离子水洗涤预处理到H-形。收集洗脱水溶液。去除这种洗脱水溶液中的水，由丙酮/水的溶剂混合物，使残留物重结晶，获得2.21克N-乙酰基-2- 氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸。收率为81.2%。

这种N-乙酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸经原子吸收光谱分析，此时，钴金属含量为1ppm。

分别地把19克反应产物和0.5毫升20%盐酸加入到锥形烧瓶中，在室温下搅拌15分钟，同时引入空气，获得一种水溶液。在没有经阳离子交换树脂处理的情况下，使这种水溶液重结晶，此时，所获得的N-乙酰基-2-氨基-4-（2-氯乙氧基）甲基氧膦基丁酸呈蓝色，金属钴的含量大约为450ppm。

Claims (9)

1、一种以以下的一般式表示的氧膦基氨基酸衍生物的制备方法：

(Ⅰ)

式中：R¹为低级烷基，R²为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或取代的或未取代的苯基，R³为取代的或未取代的烷基，或者取代的或未取代的苯基，

其特征在于所说的方法包括使以以下一般式表示的化合物：

(Ⅱ)

式中：R¹和R²同上所述，和(或)以以下一般式表示的化合物。

(Ⅲ)

式中：R¹和R²同上所述，

与以以下一般式表示的化合物：

式中：R³同上所述，

一氧化碳以及氢，在钴的羰基化合物和/或铑的羰基化合物作为催化剂的存在下，进行反应，然后通过除去反应溶剂并用有机溶剂萃取残留物，从而使催化剂与反应溶液分开。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于R¹为甲基，R²为氢原子、甲基或者卤代乙基，以及R³为低级烷基或者苯基。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的反应在压力为120～200kg/cm²G下进行。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的反应在温度为80～100℃下进行。

5、一种以以下一般式表示的氧膦基氨基酸衍生物的制备方法，

（Ⅰ）

式中：R¹为低级烷基，R²为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或者取代的或未取代的苯基，以及R³为取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的苯基，

其特征在于所说的方法包括使以下一般式表示的化合物

（Ⅱ）

式中：R¹和R²同上所述，和（或）以以下一般式表示的化合物

（Ⅲ）

式中：R¹和R²同上所述，

与以下一般式表示的化合物

R³CONH₂（Ⅳ）

式中：R³同上所述，

一氧化碳和氢，在钴的羰基化合物和/或铑的羰基化合物作为催化剂的存在下，进行反应，然后，通过氧化在无机酸存在下反应熔液中的催化剂再把它吸附在阳离子交换树脂上，把催化剂与反应溶液分开。

6、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所说的无机酸是盐酸或者硫酸。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于通过用含有氧的气体的氧化剂进行氧化。

8、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所说的反应在压力为120～200Kg/cm²G下进行。

9、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所说的反应在温度为80～100℃下进行。