CN101816665A - 一种免疫抑制药物 - Google Patents
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Abstract
一种免疫抑制药物,属于免疫抑制药物技术领域。现有化学制剂和真菌代谢产物具有较强的细胞亚性选择性;激素的副作用较大;雷公藤多甙等中药用药剂量比较大。本发明特征在于活性物质为1′-O-β-D-(3,4-二羟基苯乙基)-4′-O-咖啡酰基-葡萄糖苷,其用途是免疫抑制。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于免疫抑制的1′-O-β-D-(3,4-二羟基苯乙基)-4′-O-咖啡酰基-葡萄糖苷,该化合物又称Calceolarioside A,属于免疫抑制药物技术领域。
背景技术
目前用于免疫抑制治疗的药物有四大类。1、化学制剂。主要有烷化剂和抗代谢药物两大类,用于抗肿瘤。2、激素。用于抗炎和各型超敏反应性疾病的治疗。3、真菌代谢产物。主要有环孢菌素A和FK-506,此类药物对T细胞,尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用,而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱。4、中药。例如雷公藤多甙,用于治疗肾炎、红斑狼疮、风湿性关节炎等。
Calceolarioside A是一种从植物中提取的化合物。其化学结构式如下:
Calceolarioside A的理化性质:
1、形态:淡黄色粉末。
2、分子量及分子式:478,C23H26O11。
3、溶解性:易溶于甲醇、乙醇,能溶于水。
CalceolariosideA结构不同于现有的其他免疫抑制药物,分子量小,结构简单,易于合成。
对此有所报道的文献有:
1、Tanahashi T,Shimada A,Nagakura N,Inoue K,Kuwajima H,Takaishi K,et al.Isolation ofOleayunnanoside from Fraxinus insularis and Revision of Its Structure to Insularoside-6′-O-β-D-glucoside,Chem Pharm Bull 1993;41(9):1649.
从木犀科植物Fraxinus insularis中提取了Calceolarioside A。
2、Hyoung Ja Kim,Yeon Gyu Yu,Hokoon Park,Yong Sup Lee,HIV gp41 Binding PhenolicComponents from Fraxinus sieboldiana var.angustata,Planta Med 2002;68(11):1034.
从木犀科植物Fraxinus sieboldiana提取了Calceolarioside A。
3、郑晓珂,李军,冯卫生,毕跃峰,冀春茹,石胆草化学成分的研究,中国中药杂志,2002,27(12):926-928。
从石胆草中分离得到Calceolarioside A。
化学制剂和真菌代谢产物具有较强的细胞亚性选择性。激素的副作用较大,长期使用会引起代谢紊乱,表现为向心性肥胖、满月面容等,诱发或加重感染、消化性溃疡、肾上腺皮质萎缩或功能不全,还会出现反跳现象及停药症状。雷公藤多甙等中药用药剂量比较大。而CalceolariosideA的药理活性尚未为人们掌握,从而尚未确定其用途。
发明内容
本发明的目的在于克服现有免疫抑制治疗药物的缺点,获得一种适用的细胞亚性多、低毒、小剂量的免疫抑制药物。
本发明特征在于活性物质为1′-O-β-D-(3,4-二羟基苯乙基)-4′-O-咖啡酰基-葡萄糖苷,其用途是免疫抑制。
动物实验研究结果表明其免疫抑制作用与环孢菌素A相似或稍强。有效治疗量比雷公藤多甙少。没有激素样副作用。并且仍具有免疫抑制药物普遍具有的抑制肿瘤细胞的作用。
体内、体外药学实验显示,Calceolarioside A具有好的免疫抑制作用,其细胞免疫强度与现有临床上广泛使用的免疫抑制药物环孢菌素A相当,其体液免疫抑制作用明显优于环孢菌素A。以灌胃方式给药,小鼠的半数致死量LD50为1500mg/kg,比治疗剂量ID5012mg/kg高出100倍以上,说明急性毒性很低。
CalceolariosideA组合物以口服方式,或者以经皮给药的方式用于治疗。以口服方式治疗时,需要将CalceolariosideA组合物制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、缓释缓控微丸等剂型,按照药学领域的常规生产方法制备,例如使用活性成分Calceolarioside A与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。
根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的具体病症的严重程度等确定CalceolariosideA的使用量,其日剂量是0.01~100mg/kg体重,优选0.1~10mg/kg体重,1~3次/日,副作用小,基本没有毒性。
附图说明
图1是Calceolarioside A的1H-NMR谱。图2是Calceolarioside A的13C-NMR谱。图3是Calceolarioside A的HMQC谱。图4是Calceolarioside A的HMBC谱。
具体实施方式
提取:从水曲柳中提取。
波谱检测:
使用500M,在DMSO-d6中测定所提取物质的1H-NMR,13C-NMR和HMBC核磁共振波谱数据见下表:
由上述波谱鉴定结果可知,所提取的物质为Calceolarioside A。
实验:
1、TNF-α免疫分析
将THP-1细胞以5×105/ml的密度接种于24孔培养板中,分别加入不同浓度的药物,培养1h后加LPS诱导于5%CO2、37℃培养4h,3000r/min离心收集细胞培养上清,按照HumanTNF-α/TNFSF1A Immunoassay(R&D Systems)说明书操作。同时利用考马斯亮蓝法(Bradford法)测定细胞的蛋白含量,也就是不同药物处理的细胞所含TNF-α(肿瘤坏死因子-α)的相对释放量。实验结果见下表:
通过实验结果的比较,可知Calceolarioside A的TNF-α释放量低于洛伐他汀(Lovostatin),并且略高于维生素E(VE)。Calceolarioside A的低、中、高三个浓度相差不大,均具有显著抑制TNF-α释放活性,与现有阳性药洛伐他汀相比活性稍强。说明Calceolarioside A具有体液免疫作用。
2、T淋巴细胞增殖
健康昆明小鼠摘眼球除血,取脾脏,用注射器反复吹打脾脏,将淋巴细胞全部吹出,用培养液配成1×106/ml的细胞悬液,铺96孔板。加入不同浓度的药物,于5%CO2、37℃培养72h。MTT法测定并计算药物对淋巴细胞的增殖活性。经观察与对照,可知增殖不明显,Calceolarioside A并未促进小鼠T淋巴细胞增殖。Calceolarioside A对T淋巴细胞无增殖活性。证明Calceolarioside A具有细胞免疫作用。
以1′-O-β-D-(3,4-二羟基苯乙基)-′-O-咖啡酰基-葡萄糖苷(以下称Calceolarioside A)为活性物质制作的免疫抑制片剂的重量配比为:
Calceolarioside A 3.97%,
淀粉 94.84%,
硬脂酸镁 1.19%。
按上述重量配比称取活性成分Calceolarioside A 1.0g,淀粉23.9g,硬脂酸镁0.3g,将Calceolarioside A和淀粉混合,用水均匀湿润,将湿润后的混合物过16目筛并干燥,然后过14目筛,加入硬脂酸镁,将混合物压片,每片重25mg,活性成分Calceolarioside A含量为8mg。
Claims (3)
1.一种免疫抑制药物,其特征在于,活性物质为1′-O-β-D-(3,4-二羟基苯乙基)-4′-O-咖啡酰基-葡萄糖苷(又称Calceolarioside A),其用途是免疫抑制。
2.根据权利要求1所述的免疫抑制药物,其特征在于,所述的免疫抑制包括体液免疫抑制和细胞免疫抑制。
3.根据权利要求1所属的免疫抑制药物,其特征在于,采用所述活性物质制作的免疫抑制片剂的重量配比为:
Calceolarioside A 3.97%,
淀粉 94.84%,
硬脂酸镁 1.19%;
所制作的片剂每片重25mg,活性物质Calceolarioside A含量为8mg。
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