CN101815503A

CN101815503A - 鼻腔鼻窦药物递送气雾剂

Info

Publication number: CN101815503A
Application number: CN200880103325A
Authority: CN
Inventors: 曼福尔德·凯勒; 乌尔·寿鑫; 约翰·斯莫满; 马丁·路博; 安隹尔斯·伯曼
Original assignee: PARI Pharma GmbH
Current assignee: PARI Pharma GmbH
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2010-08-25
Also published as: US20100316576A1; US9744314B2; US20140366872A1; RU2010107893A; EP2194966A1; CA2693078C; MX2010002170A; CA2693078A1; AU2008291328A8; ES2556229T3; AU2008291328A1; JP2014158965A; US8852557B2; EP2194966B1; WO2009027095A4; JP5827802B2; WO2009027095A1; JP2010536519A; EP2030644A1; AU2008291328B2

Abstract

本发明公开一种药用气雾剂，其适于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜。所述气雾剂的压力并不恒定，而是在约10赫兹到90赫兹的频率波动。所述气雾剂的另一特征在于，其展现小于约5升/分钟的较低有效流量。所述气雾剂特别适于预防、管理或治疗影响鼻或鼻旁窦的疾病、症状或病状，例如急性和慢性鼻窦炎。

Description

鼻腔鼻窦药物递送气雾剂

技术领域

本发明涉及药用气雾剂和适于产生所述气雾剂的装置。在其它方面中，本发明涉及气雾剂的治疗应用以及产生气雾剂和对患者投予气雾剂的方法。所述气雾剂适于将原料药递送到呼吸道内的所选区域，包括鼻腔和鼻旁窦。

背景技术

在全世界许多国家和地区(包括欧洲和美国)，影响鼻旁窦或同时影响鼻腔和鼻旁窦的疾病和病状、尤其急性和慢性鼻-鼻窦炎，发病率和患病率日益增加。这些病况可能存在明显症状，并对生活质量和日常生活能力具有不利影响。

将药物递送到鼻腔最常用的方法有塑料挤瓶(squeeze bottle)，或每次致动喷出50到140微升体积的计量喷雾泵。然而，有关利用喷雾泵投予的液滴体内(in vivo)沉积模式的研究表明，主要局部分布在鼻腔前部，而留有大部分鼻腔尚未暴露于药物(参看Suman等人，“Comparison of nasal deposition and clearance of aerosol generated by anebulizer and an aqueous spray pump”，Pharmaceutical Research，第16卷，第10期，1999)。此外，泵式鼻喷雾剂所施加的药物很快从鼻中清除，而介于10分钟与20分钟之间的平均清除时间被视作正常(参看C.Marriott，“Once-a-Day Nasal Delivery ofSteroids：Can the Nose Be Tricked？”RDD Europe 2007，会刊第179-185页)。Pennington等人(“The influence of solution viscosity on nasal spray deposition and clearance”，Intern.Journal ofPharmaceutics，43，第221-224页，1988)也描述了较快的鼻清除率以及通过增加溶液粘度来克服这些缺点的难处。然而，这些尝试只成功改善了药物在鼻中的滞留，将停留时间(清除50％剂量的时间)延长到长达2.2小时。因此，经由增加停留时间的方法来有效治疗鼻粘膜和鼻旁窦粘膜仍充满挑战。尽管鼻腔粘膜是调配成鼻喷雾剂的局部投药药物的可行目标，但液体制剂不易接近鼻窦和窦口鼻道复合体(osteomeatalcomplex)。在气雾剂相对较粗(例如常规鼻喷雾剂)的情况下，鼻窦粘膜上的沉积微不足道，而甚至较细的气雾剂(例如由雾化器产生者)也展现极低程度的鼻窦沉积。

吸入气雾剂无法接近鼻窦的主要原因体现在解剖学方面：相比鼻腔，窦口鼻道复合体和鼻窦都不是主动通气的。鼻窦经由很多称为窦口(ostia)的小孔连接鼻道，窦口的直径通常在仅约0.5毫米到2毫米的范围内。当空气经由鼻吸入并通过鼻道进入气管中时，仅极少空气对流到窦口中。

为了满足对能更有效地将气雾剂递送到窦口鼻道复合体和鼻旁窦的装置和方法的需求，WO 2005/023335中提出须达到一定的粒度和涡度特征，以使气雾状药物制剂大部分能到达鼻腔深处和鼻窦。

此外，WO 2004/020029公开一种气雾剂发生器，其包含雾化器和将振动空气流递送到雾化器的压缩机。这篇文献进一步描述从雾化器放出的气雾剂应通过一个鼻孔经适宜喷嘴(nosepiece)吸入，而另一个鼻孔应利用适宜装置封闭。

然而，本发明人发现，取决于装置的实际配置和气雾剂特征，现有技术的这些教示实际上不能确保大部分活性剂沉积于鼻腔鼻窦粘膜上。

通过EP 1820493A2的教示进一步取得了实质性改进，根据这一专利，如果能确保压力波动保持某一幅度，例如至少约5毫巴(mbar)，则可明显增加振动气雾剂的鼻腔鼻窦沉积。

尽管如此，由于通过当前已知的方法，任何气雾剂都仍只有一部分能被递送到鼻腔鼻窦目标区域，故还需要进行技术改进，以使沉积于鼻腔鼻窦粘膜上的活性剂部分增加，由此提供一种实现鼻腔鼻窦疾病和病状的改善、高选择性疗法的手段。此外，还需要降低药物在目标位点的清除率和延长其停留时间。

因此，本发明目的在于提供改进的药用气雾剂，其适用于将活性化合物递送到鼻旁窦粘膜或鼻腔和鼻旁窦粘膜。再者，本发明目的在于提供产生所述气雾剂的方法。

具体说来，本发明目的在于通过气雾剂递送增加沉积于鼻腔鼻窦粘膜上的活性剂部分，以及降低活性剂在所述目标位点的清除率和延长其停留时间。根据以下描述和本专利的权利要求书将了解其它目的。

发明内容

一方面，本发明提供一种制造药用气雾剂的方法，所述药用气雾剂用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜。所述气雾剂包含分散液相和连续气相。所述方法包含以下步骤：(a)提供气雾剂发生器，其用于放出有效流量小于约5升/分钟的气雾剂；(b)提供构件，其用于实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动；(c)提供包含所述活性化合物的液体组合物，其中体积小于约5毫升的所述液体组合物中包含单位剂量的活性化合物；以及(d)同时操作所述气雾剂发生器以将所述液体组合物雾化成有效流量小于约5升/分钟的气雾剂，和操作所述构件以实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动。

在一个特定实施例中，所述方法利用一种气雾剂发生器实施，所述气雾剂发生器放出有效流量不超过约3升/分钟的气雾剂。有用的气雾剂发生器可包括雾化器，其选自由超声波雾化器和电子振动膜雾化器(electronic vibrating membrane nebuliser)组成的群组。如果实现气雾剂压力脉动的构件能够维持至少约5毫巴或甚至至少约10毫巴的压力脉动幅度，则其将特别有用。

另一方面，本发明提供一种用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜的药用气雾剂。所述气雾剂包含分散液相和连续气相。气雾剂压力以在约10赫兹到约90赫兹范围内的频率脉动。此外，气雾剂的特征还在于低有效流量。具体说来，有效流量低于约5升/分钟。

所述活性化合物可选自各种治疗剂类型，例如选自任何消炎化合物、抗过敏药、抗生素、抗体、抗真菌剂、抗感染剂、抗氧化剂、防腐剂(antiseptics)、抗病毒剂、细胞抑制剂、解充血药、基因、糖皮质激素、免疫调节剂、白三烯拮抗剂、局麻药、化痰剂、低聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白质、疫苗、维生素和创伤愈合剂。

再一方面，本发明提供一种产生药用气雾剂的设备，所述药用气雾剂用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜。所述设备包含气雾剂发生器，其用于放出有效流量小于约5升/分钟的气雾剂；和构件，其用于实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动。

在一个特定实施例中，气雾剂发生器用于放出有效流量不超过3升/分钟的气雾剂。气雾剂发生器任选包括选自由超声波雾化器和电子振动膜雾化器组成的群组的雾化器。

本发明的气雾剂和设备可用于预防、管理或治疗任何上下呼吸道疾病，或由任何上下呼吸道疾病引起的任何症状或病状。

本文描述的本发明方法、气雾剂和设备都将实现活性化合物在鼻腔和/或鼻旁窦中的高沉积量。因此，其可用于预防、管理或治疗影响鼻、鼻窦和/或窦口鼻道复合体的任何疾病，例如哮喘；急性和慢性鼻窦炎，例如过敏性鼻窦炎、季节性鼻窦炎、细菌性鼻窦炎、真菌性鼻窦炎、病毒性鼻窦炎、额窦炎、上颌窦炎、蝶窦炎、筛窦炎、真空性鼻窦炎；急性和慢性鼻炎，例如过敏性鼻炎、季节性鼻炎、细菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎缩性鼻炎、血管运动性鼻炎；鼻炎和鼻窦炎(即鼻-鼻窦炎)的任何组合；鼻息肉、鼻疖、鼻出血、鼻或鼻腔鼻窦粘膜创伤(例如损伤或术后创伤)；和鼻干燥综合症；由例如囊肿性纤维化等下呼吸道疾病引起的鼻或鼻腔鼻窦病状。此外，其可用于投予疫苗、抗体和基因。

具体说来，本发明通过降低药物在目标位点的清除率和增加其停留时间来改进鼻和鼻旁侧的治疗。由于较大部分剂量可递送到目标位点，并且由于药物将比当前确立的治疗方案清除更慢而致使给药频率降低，故这一方面极为有益。

根据以下详细描述、实例和权利要求书，将很容易了解本发明的其它实施例。

附图说明

无

具体实施方式

一方面，本发明提供一种用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜的药用气雾剂，其包含分散液相和连续气相。气雾剂压力以在约10赫兹到约90赫兹范围内的频率脉动。此外，气雾剂的特征还在于低有效流量。具体说来，有效流量低于约5升/分钟。

气雾剂是固相或液相于气相中的分散体。分散相(也称为不连续相)包含众多固体或液体粒子。分散相的粒度通常小于约100微米，并且更常见的是比这低很多。一般说来，两种基本物理类型的气雾剂(即，气相中的固体和液体分散体)可用作药用气雾剂。在气相中呈现固体粒子的气雾剂实例为干粉吸入器(dry powder inhaler，DPI)所放出的气雾剂。相比之下，加压定量吸入器和雾化器则递送分散相为液体的气雾剂。

根据本发明，气雾剂包含分散液相和连续气相。此类气雾剂有时称为“液体气雾剂”，或可能更适宜地称为气雾状液体。应注意，分散液相的要求不排除存在固相。具体说来，分散液相本身可为分散体，例如固体粒子于液体中的悬浮液。

连续气相可选自药学上可接受的任何气体或气体混合物。举例来说，气相可只是空气或压缩空气，这在使用雾化器作为气雾剂发生器进行的吸入疗法中最为常见。或者，可使用其它气体和气体混合物，例如富氧空气，或氮气和氧气的混合物。最优选使用空气作为连续气相。

活性化合物是可用于诊断、预防、管理或治疗动物、尤其人类疾病、病状或症状的天然、生物技术来源或合成化合物，或者化合物的混合物。可用作活性化合物同义词的其它术语包括例如活性成分、药用活性成分、原料药、药物等。

本发明的气雾剂可用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜。鼻旁窦是由颅骨和面骨内的4对含气空腔或间隔组成。将其再分亚类，根据所在骨骼命名如下：(1)上颌窦(maxillary sinus/antra)，位于眼下方，上颌骨内；(2)额窦，位于眼上方，前额骨内；(3)筛窦，位于鼻与眼之间，向后伸入颅骨中；和(4)蝶窦，大致位于颅底中央。尽管所述各窦的主要功能尚未完全明了，但看起来它们能减小颅骨前侧的相对重量；使吸入空气在到达肺部之前温暖而湿润；增加声音的共振；以及可能对面部的吹气(blows)提供缓冲。

鼻腔和鼻旁窦内衬以粘膜。粘膜(Mucosae或mucous membrane)是覆盖有粘液的上皮内衬。鼻腔和鼻旁窦的粘膜通常受例如过敏和感染等病状的影响，并且本发明气雾剂提供将治疗上有用的活性剂递送到这些膜的改进手段。

气雾剂的一个关键特征在于，其以所选频率脉动或振动。如本文所用，气雾剂的脉动应理解为压力的周期性变化。脉动优选是有规律的，即压力峰之间的时间间隔大致恒定。压力脉动的幅度也可能相对恒定，至少就气雾剂发生器产生和放出脉动气雾剂来说是如此。

如本文所用，气雾剂发生器是一种能够产生和放出气雾剂的装置或装置组合。根据本发明，所述装置能够将液体材料气雾化成分散液相。此类装置通常称为雾化器。取决于装置的类型和型号，本发明的气雾剂发生器可能需要或包括压缩机。换句话说，术语气雾剂发生器用于指产生和放出气雾剂并将气雾剂投予动物(例如人类患者)所需的完整设备或组合件。

根据本发明，气雾剂压力以在约10赫兹到约90赫兹范围内的频率脉动。根据一些其它实施例，压力也可分别以至少约15赫兹、至少约20赫兹、至少约25赫兹或至少约30赫兹的频率脉动。同时，脉动频率可分别选择为不高于约80赫兹、约70赫兹、约60赫兹或约55赫兹。适用振动频率的实例为约36赫兹、约40赫兹和约44赫兹。

人们发现，倘若选择适宜的粒度，则振动气雾剂在鼻吸入后进入鼻旁窦所到达的范围，将远大于压力实质上恒定的常规气雾剂。粒度较大将产生极少鼻窦沉积，但产生较多的鼻粘膜沉积，而极小的粒度会使气雾剂液滴随着压力脉冲的压力梯度进入鼻窦，但也再次从鼻窦排出，而不会在其中沉积。

举例来说，EP 0507707A1和WO 2004/020029中已发现和描述产生和施用脉动或振动气雾剂以增加鼻窦沉积的原理，所述专利的完整内容按引用并入本文。

正常情况下，鼻旁窦在呼吸期间通气不良。各窦的空气交换大多通过空气经由窦口扩散进行，而几乎没有观察到对流。如果经由鼻吸入气雾剂，例如常规雾化器所产生的治疗性气雾剂，则在其包含适当小直径粒子的情况下，气雾剂将流过鼻腔进入下呼吸道。由于气雾剂实质上不主动流入鼻旁窦，故极少或几乎不在其中沉积。

相比之下，振动的气雾剂产生周期性瞬时压力梯度(从主动通风鼻腔经窦口延伸到鼻旁窦)，所述梯度使空气和气雾剂经短时间对流进入鼻旁窦，直到其中的压力与鼻腔中的气压相等。如此进入鼻旁窦的一部分气雾剂液滴于其中沉积到粘膜上。气雾剂沉积的范围例如取决于液滴尺寸。举例来说，太小的液滴(例如小于1微米的液滴)很可能会在随后的脉动阶段期间自鼻旁窦排出，其中气雾剂压力以及由此引起的鼻腔压力低于鼻旁窦内的压力，并且在此期间，鼻旁窦与鼻腔间发生空气对流。

压力振动可由本身已知的构件产生。举例来说，WO 2004/020029中公开一种能够借助于一侧经膜密封的压力室产生所述振动的装置。通过活塞的作用，膜来回移动，由此周期性增加和降低压力室的内容积，从而引起相应的压力波动。压力波动可经由出口例如传递到雾化器，在雾化器中，压力波动可叠加到主气雾剂流上。或者，压力波动可与主气雾剂流分开传递给患者，例如通过一根管子经由喷嘴连接到一个鼻孔，而从雾化器放出的气雾剂引入另一鼻孔，这也可以产生相同效果，即气雾剂振动。

在另一个实施例中，气雾剂压力以至少约5毫巴的幅度脉动。人们发现，取决于个人的个别鼻腔鼻窦解剖学，可实质上减弱脉动气雾剂的压力变化幅度，例如因鼻窦容积较大。然而，根据这一特定实施例，使用一种实现压力波动的构件，其用于将所测量的鼻腔压力变化幅度保持在至少5毫巴，而不考虑患者的个别解剖学。或者，振动幅度可保持在至少约10毫巴，或至少约15毫巴，或至少约20毫巴，或至少约25毫巴的水平。有用幅度的其它实例为约20毫巴到约50毫巴，或约30毫巴到约50毫巴，例如约40毫巴。对于某些患者和适应症，其中可能发现患者某种程度的不适是可接受的，例如窦粘膜的严重疾病和侵袭，甚至高于50毫巴的幅度也可能适用。

为了将气雾剂脉动有效传递到鼻腔，可指导个别患者遵守适当的吸入技术。具体说来，可经喷嘴通过一个鼻孔引入气雾剂，喷嘴将鼻孔密封，使其隔开外界空气。如果主气雾剂流本身振动，则可将例如适宜喷嘴或鼻塞等阻力构件(resistance means)加到排气鼻孔，以便保持脉动气雾剂在鼻腔内较高的压力变化幅度，如WO 2004/020029中所述。或者，如果从雾化器放出的气雾剂不振动，并且压力波动是单独传递给患者，则也可经喷嘴来传递压力波动，喷嘴将鼻孔密封，使其隔开外界空气。由此，将气雾剂引入一个鼻孔，而将压力波动经由另一鼻孔引入，从而产生在患者上呼吸道内振动的气雾剂。此外，建议接收气雾剂的人关闭其软颚，以防止气雾剂进入口腔。应特别指导患者在投予振动气雾剂期间保持其呼吸。

本发明气雾剂的另一特征在于，其展现小于约5升/分钟的有效流量。本发明人意外地发现，选择较低流量实质上有助于呼吸系统鼻腔鼻窦区中的高气雾剂沉积。具体说来，与投予常规形式的气雾剂相比较，气雾剂振动原理与使用低气雾剂流量的组合将使鼻腔鼻窦沉积明显增加。

如本文所使用，有效气雾剂流量应理解为当气雾剂例如经喷嘴通过鼻孔进入患者呼吸系统时的流量。举例来说，在正常呼吸期间，健康成人吸入空气的典型平均流量在约1.5升/分钟范围内。

应注意，大部分喷射式雾化器可能不适于提供低于约5升/分钟的低气雾剂有效流量。根据雾化器产生气雾剂的原理，其需要应高于某一操作阈值的空气或气体供应。通常，此流量是由压缩机供应。在现有技术中，压力波动是通过振动空气流叠加到从喷射式雾化器放出的主气雾剂流上，其中振动空气流也具有正的净流量以防止气雾剂被吸进传递振动的管中。空气净流量(其可在约2升/分钟的范围内)与主气雾剂的流量相加，得到上文所定义的有效气雾剂流量估计值。举例来说，由PARI Sinus^TM喷射式雾化器与压缩机的组合所产生的有效气雾剂流量为约7升/分钟。(A.Boehm等人：Investigatingdrug delivery to the sinuses：An in vitro deposition study using a nasal cast model.Proceeding Respiratory Drug Delivery IX，2004，第601-604页)。

在本发明其它实施例中，有效气雾剂流量分别选择为不超过约4.5升/分钟以及不超过约3升/分钟。此外，有效空气流量可在约0.5升/分钟到约4.5升/分钟，或约0.8升/分钟到约4.5升/分钟，或约0.8升/分钟到约3升/分钟的范围内，例如为约1、2、3或4升/分钟。可利用雾化器来产生展现此类低有效流量的气雾剂，雾化器不需要空气流或气体流来气雾化液体。举例来说，超声波雾化器和电子振动膜雾化器是适合进行本发明的装置。

在一个特定实施例中，气雾剂是以不恒定的有效气雾剂流量提供。非恒动气雾剂流量(例如间歇性气雾剂流量)是一种替代方式，它能够协调两种要求，即将气雾状药剂递送到例如鼻腔鼻窦区粘膜等目标位点(此递送本身需要某种气雾剂流量)的要求，与气雾剂到达上呼吸系统后保持较长停留时间以便其能够进入鼻窦并沉积于目标组织上的要求。根据本实施例，以大于零的第一有效流量递送气雾剂，持续第一时间段，在随后的时间段中使用第二流量，所述第二流量实质上小于第一流量，或甚至约为零(即无流量)。在这一情形中，“第一”和“第二”流量的表述仅表示流量是独立选择的，因此其可能互不相同，但其未必指定次序；当然也可能提供气雾剂的初始阶段为低流量阶段，随后为较高流量阶段。然而，优选低流量或零流量阶段通常在较高流量阶段后。

举例来说，可呈间歇形式提供气雾剂流量，其中气雾剂流量的阶段中插有极低或甚至无气雾剂流量的阶段。根据本发明，需要至少低流量阶段展现上文指定的有效流量，即小于约5升/分钟，具体说来，小于约4.5升/分钟，例如在约0.5升/分钟到约4.5升/分钟，或约0.8升/分钟到约4.5升/分钟，或约0.8升/分钟到约3升/分钟的范围内，例如为约1、2、3或4升/分钟。另一方面，(较高)气雾剂流量阶段可任选展现任何有用的有效气雾剂流量；甚至高于5升/分钟的有效流量也是可能的。然而，在许多情况下，实质上较小的流量就已足够。在一个特定实施例中，气雾剂交替展现实质上无有效气雾剂流量阶段与约1升/分钟到约10升/分钟的有效气雾剂流量阶段。

在非恒定气雾剂流量的情况下，可分别独立地选择(较高)气雾剂流量阶段和低或无气雾剂流量阶段的持续时间。(较高)气雾剂流量阶段的持续时间应能确保在每一气雾剂流量阶段或间隔后，鼻腔鼻窦区(成人鼻腔鼻窦区的容积通常为约15毫升到30毫升)充满另一部分气雾剂。为此，可考虑到此阶段期间的有效流量来调整本阶段的持续时间。举例来说，如果有效流量为5升/分钟，则在约0.3秒内输送25毫升气雾剂。另一方面，如果有效流量为0.5升/分钟，则此将耗时约3秒。当然，也可能在一个流量阶段期间输送高于或低于15到30毫升的气雾剂。

较低或无气雾剂流量阶段的持续时间可例如在约1毫秒到约10秒或约10毫秒到约3秒的范围内。在其它实施例中，持续时间为约0.1秒到约2秒，或约0.5秒到约2秒。持续时间可与(较高)气雾剂流量阶段相同，或者更短或更长。在一个特定实施例中，较低或无气雾剂流量阶段的持续时间至少与(较高)气雾剂流量阶段一样长。

在非恒定气雾剂流量的情况下，气雾剂不必在低或无气雾剂流量阶段和较高气雾剂流量阶段期间都振动或脉动。然而，其至少在一些或全部低或无气雾剂流量阶段的某些部分期间振动看来是必要的。在一个特定实施例中，气雾剂交替展现期间气雾剂压力脉动的实质上无有效气雾剂流量阶段，和期间气雾剂不脉动的实质上不为零的有效气雾剂流量阶段。在另一特定实施例中，气雾剂在两个交替阶段期间都脉动。

.此外，本发明人还发现，尽管有效流量相对较低，或甚至是间歇性气雾剂流量(如果使用此特征的话)，仍能有效递送本发明的气雾剂。这对于另一使用具有高密度气雾剂的实施例特别适用。如本文中所了解，具有高密度的气雾剂是分散液相含量较高的气雾剂，所述分散液相含量以每体积连续气相的体积或重量表示。举例来说，有用气雾剂可选择为密度至少约0.05微升/毫升，或至少约0.075微升/毫升，或至少约0.1微升/毫升，或甚至更高，例如在约0.1微升/毫升到约1微升/毫升的范围内。与此相比，对于借助于喷射式雾化器所产生的振动气雾剂来进行鼻腔鼻窦递送的常规雾化作用，通常产生密度低于约0.03微升/毫升的气雾剂。

举例来说，可使用利用振动冲孔筛或膜原理的某些现代电子雾化器(例如PARIeFlow^TM)来产生高密度气雾剂。某些其它类型的雾化器(例如超声波雾化器)也能够或可用于递送此类高密度气雾剂。

根据另一个实施例，对包含单位剂量的液体的体积以及气雾剂发生器的输出率进行选择，以使单位剂量的投药时间不超过约30分钟，更优选不超过约20分钟。根据其它实施例，投药时间分别不超过约15分钟、不超过约12分钟，不超过约10分钟，和不超过约5分钟。举例来说，如果将液体组合物调配成在特别低的体积、优选小于约2.5毫升(例如约2毫升)内含有单位剂量，并且气雾剂发生器的输出率特别高，例如至少为约0.2克/分钟，则可实现这些较短以及甚至更短的投药时间，例如约3分钟或更短。

为避免误解，应指出在常规实践中，归因于气雾剂发生器(例如喷射式雾化器)中通常存在死体积，故标称单位剂量并未完全经空气压缩机所驱动的雾化器气雾化。装置中的残余液体通常在约0.5毫升到约1毫升的范围内。因此，实际放出的气雾状液体的体积小于填充到装置中的液体体积，而且根据常规实践，实际放出的活性成分剂量小于填充到装置中的标称剂量。因此，本文所提供投予单位剂量的优选持续时间的时间值应理解为指将实际放出的单位剂量制剂部分气雾化的持续时间，而不包括作为装置中的残余物损失掉的液体和原料药部分。当使用电子网孔式和/或冲孔振动网孔式雾化器时，残余物体积可保持接近于零，这就是为什么0.1毫升到2毫升且更通常0.3毫升到1.2毫升的较小体积填料可能为有利选择的原因。

在另一个实施例中，如利用激光衍射所测量，本发明的气雾剂展现在约2.0到约6.0微米范围内的分散液相质量中值直径(mass median diameter，MMD)。有多种适宜测定质量中值直径的分析设备为人所知并且在市面上有售，例如Malvern MasterSizer X^TM或Malvern SprayTec^TM。气雾状液体粒子或液滴的几何分布可与质量中值直径同时测定，并代表液滴尺寸分布的宽度。

尽管当肺深部为气雾剂递送的目标位点时，例如在需要经肺进行活性化合物的全身吸收的情况下，质量中值直径应相当小，例如小于约3微米，或甚至小于约2微米，但人们发现，在鼻腔和鼻旁窦中沉积气雾剂的最有用直径可略大。举例来说，在3到3.5微米范围内的MMD值看来不很适合肺部递送需要，但可能适于鼻窦递送。此外，还提出能引起相对最大气雾剂沉积的MMD值也可能取决于个别因素，具体说来，取决于鼻旁窦的几何形状，包括使气雾剂到达鼻窦的窦口。举例来说，鼻窦容积和窦口直径实质上随个体不同而不同。据悉，窦口直径较大将有利于较大气雾剂液滴进入鼻窦，即使窦口与液滴的直径具有完全不同的量值也是如此。如果欲用气雾剂治疗的人的个别鼻腔鼻窦解剖学或由此得到的参数至少部分已知，则甚至可能选出特定MMD值来达到最佳的鼻或鼻腔鼻窦递送。在一些实施例中，本发明气雾剂的质量中值直径可为约2.5到4.5微米，在其它实施例中可分别为约3到约4微米，或约2.8微米到约3.5微米。在其它实施例中，MMD值为约(±0.2微米)2.8微米、3.0微米、3.2微米、3.4微米、3.6微米、3.8微米或4.0微米。

在另一个实施例中，本发明气雾剂MMD值的几何标准差可选择在小于2到约3，例如约2.3到2.7的范围内。

本发明可利用包含适于吸入的活性化合物的任何可气雾化液体来实施。此外，制剂应设计和加工成药学上可接受的。最优选液体组合物当从其包装容器中取出时应为无菌的。液体组合物中的无活性成分应为药学上可接受的。

可对分散液相的体积进行选择，以致所含活性化合物的单位剂量不超过约5毫升。具体来说，包含单位剂量的体积可小于约2.5毫升，例如为约2毫升、约1.5毫升、约1毫升、约0.5毫升或约0.25毫升。

人们发现，与并不少见投予5毫升液相的肺部气雾剂疗法相比，选择相对较低的体积对于将气雾剂中所含较高比例的药物递送到鼻腔和鼻旁窦粘膜而言，是一个较佳选择。在不受理论束缚的情况下，相信此作用尤其与鼻旁窦粘膜保持所沉积气雾剂的有限能力有关。换句话说，目标粘膜所投予液相的体积越大，则相当大部分气雾剂在变为有效之前即流失或排出的可能性越高。因此，较高的体积可能改变所沉积气雾剂的分布模式：如果较小体积(例如1毫升)液相依据某种有用或合理的模式沉积于鼻腔鼻窦粘膜上，则当体积增加到5毫升或更高时，所述模式可能发生实质性改变。

在其它优选实施例中，分散液相的体积为约4毫升或更少、3.5毫升或更少、3毫升或更少、2.5毫升或更少，或在约0.25到约3毫升范围内，或在约0.5到约3毫升范围内，或为约1到约2.5毫升。应注意，在计算被气雾化的液相体积时，许多当前可用的气雾剂发生器都具有多达约1毫升的死体积，一些甚至超过1毫升，以致须将较大体积的液体填充到装置的流体进料中，以获得某一体积的气雾状液体。

当然，液体组合物可包含其它赋形剂，例如一种或多种溶剂、助溶剂、酸、碱、缓冲剂、渗透剂、稳定剂、抗氧化剂、掩味剂、形成笼形包合物(clathrate)或络合物的化合物、聚合物、调味剂、甜味剂、离子和非离子表面活性剂、增稠剂、着色剂、填充剂和膨胀剂。

如果欲吸入投予组合物，则可能的话，应避免除水外的其它溶剂和助溶剂。如果无法避免溶剂的并入，则应考虑生理可接受性，小心地选择赋形剂。举例来说，如果指定将组合物用于治疗危及生命的疾病，则使用一些有限量的乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇作为非水性溶剂是可以接受的。然而，根据当前较优选的实施例，组合物实质上不含这些溶剂，具体说来，不含甘油、丙二醇或聚乙二醇。

为了提供耐受性良好的气雾剂，应将制剂调到正常水分性(euhydric)pH值。术语“正常水分性”已暗示药学与生理学要求之间可能再次存在分歧，以致必须找到一个折衷点，即例如保证从经济学观点看，制剂在储存期间足够稳定，而另一方面，其耐受性基本良好。优选pH值在略呈酸性到中性的区域内，即pH值在约3.5到8.5的范围内。应注意，偏向弱酸性环境的耐受性可能强于偏移至碱性区pH值的耐受性。特别优选pH值在约4.5到约7.5的范围内。

为了调整和任选缓冲pH值，可以使用生理学上可接受的酸、碱、盐以及其组合。适用于降低pH值或适用作缓冲系统酸性组分的赋形剂为强无机酸，具体说来，硫酸和盐酸。此外，还可使用中等强度的无机和有机酸以及酸式盐，例如磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、甲硫氨酸、钠或钾的酸性磷酸氢盐、乳酸、葡糖醛酸等。但最优选硫酸和盐酸。具体说来，适用于升高pH值或适用作缓冲系统碱性组分的赋形剂为无机碱，例如氢氧化钠或其它碱金属和碱土金属氢氧化物和氧化物，具体说来，例如氢氧化镁和氢氧化钙；氢氧化铵和碱性铵盐，例如乙酸铵；以及碱性氨基酸，例如赖氨酸；碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸镁、碳酸氢钠；柠檬酸盐，例如柠檬酸钠等。

在一个优选实施例中，液体组合物含有由两种组分组成的缓冲系统，并且一种优选的缓冲系统含有柠檬酸和柠檬酸钠。尽管如此，其它缓冲系统也可能是适合的。

主要出于药学原因而非生理学原因考虑，可能需要并入一种或多种赋形剂以实现化学稳定作用。这主要取决于其中所含活性剂的种类。水性制剂中化学性质确定的活性剂最常发生的降解反应尤其包含水解反应，此反应主要受最佳pH值调节限制；以及氧化反应。可经受氧化侵蚀的活性剂实例为具有烯、醛、伯羟基或仲羟基、醚、硫醚、烯二醇、酮或氨基的试剂。因此，在所述氧化敏感性活性剂的情况下，添加抗氧化剂任选与增效剂的组合可能是明智的或必要的。

抗氧化剂是防止或中断活性剂氧化反应的天然或合成物质。这些试剂主要是本身可氧化或充当还原剂的佐剂，例如乙酸生育酚、还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶、过氧化物歧化酶、丁羟基茴香醚(BHA)。增效物质例如是在氧化过程中不直接充当反应物，而是通过间接机制抵消氧化作用的物质，所述间接机制例如在氧化反应中起催化作用的金属离子络合作用，例如对于EDTA衍生物(EDTA：乙二胺四乙酸)即为此情形。其它适合的抗氧化剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠以及抗坏血酸的其它盐和酯(例如棕榈酸抗坏血酸酯)、富马酸和其盐、苹果酸和其盐、丁羟基茴香醚、棓酸丙酯，以及亚硫酸盐，例如偏亚硫酸钠。除EDTA和其盐外，柠檬酸和柠檬酸盐、苹果酸和其盐以及麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮)也可充当螯合剂。

在一个实施例中，所述组合物含有至少一种抗氧化剂。在另一个实施例中，其含有抗氧化剂和螯合剂。特别优选维生素E衍生物(具体说来，乙酸维生素E)与EDTA衍生物(具体说来，EDTA二钠盐)的组合。在某些活性剂的情况下，此组合被证实特别有益于获得组合物高化学稳定性和耐久性。具体说来，在与活性剂布地缩松(budesonide)组合时，优选这种赋形剂组合。

为了获得良好耐受性，气雾剂应尽可能具有生理性张力或渗摩尔浓度(osmolality)。因此，可能需要并入渗透活性赋形剂以控制气雾剂的渗摩尔浓度。这一赋形剂(或当使用物质组合时为多种赋形剂)的含量应加以选择从而使气雾剂渗摩尔浓度不会偏离生理性流体的值(即约290毫渗透摩尔/千克(mOsmol/kg))太多。然而，在个别情况下，仍须在一方面物理化学或药学需求与另一方面生理学要求之间找到一个折衷点。此外，相信就渗摩尔浓度而言，鼻腔鼻窦气雾剂递送不会像向肺深部递送气雾剂一样存在问题。一般来说，在最高1200毫渗透摩尔/千克范围内的渗摩尔浓度是可以接受的。具体说来，优选在约200到约600毫渗透摩尔/千克范围内的渗摩尔浓度。在其它实施例中，渗摩尔浓度甚至更接近生理值，即约220到约400毫渗透摩尔/千克。

如果组合物中所含活性剂和表面活性剂提供低于必需或所需值的渗摩尔浓度，则可通过添加一种或多种适合的渗透活性赋形剂，将其调到所需值。具体说来，所述化合物是反应基本呈中性(除非所述佐剂同时又调节或缓冲pH值)的无毒无机盐，例如钠、钙或镁的氯化物、硫酸盐或磷酸盐。这些赋形剂中一个特别优选的成员是氯化钠。用于此目的的其它优选赋形剂为镁和钙的硫酸盐和氯化物。

生理学上安全的有机化合物也可替代中性无机盐而用作等渗剂。分子量相对较低(例如分子量小于300或更佳地小于200)而渗透活性相对较高的水溶性物质特别适合。所述赋形剂的实例为糖，例如海藻糖、乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖和糖醇，尤其是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和异麦芽酚。

任选使用的赋形剂中有防腐剂(preservative)，而这对于供吸入的气雾剂来说可能不太需要。因此，在一个实施例中，组合物实质上不含防腐剂。然而，如果欲将组合物或包含组合物的药物包装于多单位剂量容器中，则为保持无菌性而有必要使用防腐剂。

在一个优选实施例中，用来获得本发明气雾剂的液体是以水性液体形式提供。或者，其可提供为干燥固体材料形式，此形式适用于制备可作为气雾剂投予的水性液体。如果活性剂和组合物的化学和物理稳定性允许，则优选提供液体形式的组合物。如果无法得到可接受的使用寿命，则须将组合物调配成干燥固体，例如待复水的粉末或冻干粉。

如本文所用，水性液体是液体组合物，其中液体载剂或溶剂主要由水组成，或其至少50重量％为水。液态表示制剂是液体单相系统或多相系统，但具有连续液相。因此，本发明的水性液体呈水溶液、胶体溶液、悬浮液或乳液。

虽然液体载剂主要是水，但在个别情况下，其也可能含有一种或多种至少部分与水混溶的液体，例如乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇。然而，优选组合物实质上不含非水性液体。

虽然乳液和悬浮液也可能被气雾化，但根据本发明一些实施例，水性液体优选呈溶液，或者胶体溶液或分散液。胶体溶液或分散液在本文中定义为单相系统，例如与含有分散固相的悬浮液不同。此定义的理论基础在于，分散在胶体溶液或分散液(如本文所用，这两个词可以互换)内的胶体材料不具有通常与固体材料相关的可测物理性质；再者，其不提供实际的固-液相界面。

在药物递送中，已使用胶体载剂系统，例如胶束、混合胶束、胶体复合物和脂质体来作为弱水溶性活性化合物的载剂，或用于某些原料药的靶向递送。

在胶体系统中，不是所有组分都以分子形式分散，其中至少有一种是呈胶体分散。如通常所理解的，一般认为胶体结构的尺寸范围在约1微米以下，或如其它资料来源中所定义，介于1与约500纳米之间(H.Stricker，Physikalische Pharmazie，第3版，第440页)。因此，胶体结构在光学显微镜下几乎不可见，并且不会使溶液具有明显混浊度，而是使溶液呈乳白色。然而，上文给出的尺寸范围并不严格，因为其在一定程度上取决于所考虑的性质。这一命名法可应用于较粗的系统，尤其是在考虑性质的逐渐转变之时。

根据本发明一个实施例，转化成气雾剂的液体组合物包含平均尺寸最多约1微米(通过光子相关光谱法测量)的胶体载剂系统。在其它实施例中，平均直径为约10纳米到约400纳米。在另一个实施例中，平均直径为约10纳米到约250纳米。

胶体结构优选具有相对较窄的尺寸分布。举例来说，如果组合物含有脂质体，并且如果在组合物的制造过程中欲包括一个无菌过滤的步骤，则脂质体的平均直径优选小于约200纳米，而且尺寸分布相当窄，以便进行无菌过滤程序，而不会发生例如因较大部分的较大脂质体滞留而引起的组合物药物损失或改变等问题。描述胶体结构直径分布的一个适合参数是多分散指数。优选多分散指数低于约0.5。更优选多分散指数低于约0.4。在另一个实施例中，其低于0.3，或甚至低于0.2或0.1。

多分散指数相对较小反映了较窄的尺寸分布，这可以通过所属领域技术人员一般所知的方法实现。举例来说，可将脂质体溶液用声波处理、均质化(任选使用高压)，或在适度压力下将其挤压通过膜。透析或离心可用作分离较窄胶体结构部分的方法。

个别组合物不仅以胶体结构的存在为特征，而且还具有较大粒子含量低或甚至无较大粒子的特征。具体说来，优选不存在能够沉降的较大粒子，或固体材料粒子。

如果液体组合物呈胶束溶液或混合胶束溶液，则胶束的平均尺寸优选小于约200纳米(利用光子相关光谱法测量)，例如为约10纳米到约100纳米。特别优选平均直径为约10纳米到约50纳米的胶束。

所属领域技术人员已知脂质体和脂质体制剂的制备和表征方法。当两亲性脂质水合时，经常自发形成多层微脂粒(multilamellar vesicle)，而单层小微脂粒(small unilamellarvesicle)的形成通常需要一个包含大量能量输入的过程，例如超声波处理或高压均质化。制备和表征脂质体的其它方法例如描述于S.Vemuri等人的[Preparation andcharacterization of liposomes as therapeutic delivery systems：a review.Pharm.Acta Helv.1995，70(2)：95-111]中。

在已知的脂质体中，根据本发明优选胶体尺寸占优势的脂质体，即平均粒度小于约1微米并且更佳最大约500纳米。特别优选直径小于约200纳米。所述平均粒度通常允许经由孔径0.22微米的过滤器无菌过滤，这在组合物不够稳定以致无法经受热灭菌的情况下是一个明显优势。

为了获得本发明适于鼻、鼻旁窦或鼻腔鼻窦递送的气雾剂，本发明组合物的表面张力优选应调到约25到80毫牛/米(mN/m)的范围，并且优选调到约30到75毫牛/米的范围。在此情况下，须考虑到，在这一范围的下限部分中，可能预期获得制剂在粘膜上特别良好的铺展性，但是气雾剂质量和雾化效率可能会受到不利影响。

另一方面，如果并入表面活性剂以便使溶解性不良的活性剂以胶体形式溶解，则表面张力相当明显地降低到水或生理性缓冲液以下的情形将很难避免。因此，在各种情况下须取决于活性化合物和预期应用而找到一个折衷点。

本发明人发现，与例如WO 01/02024等现有技术的发现相反，鼻腔鼻窦气雾剂沉积不必要求表面张力低于水或水性缓冲液的表面张力。事实上，本发明人发现，如果遵守本发明的教示，则表面张力相对较高的液体组合物也可有效递送到鼻腔和鼻旁窦粘膜表面。如果将表面活性原料药或赋形剂并入待气雾化的液体组合物中，则低表面张力无法避免，但如果不需要表面活性剂，并且如果原料药本身不会引起表面张力明显降低，则根据本发明，优先选择在约65到约80毫牛/米范围内，例如在约70毫牛/米范围内的表面张力。

动力粘度也会影响雾化形成的气雾剂的粒度分布以及雾化效率。优选将其调到约0.8到约3毫帕秒的范围内。根据另一个实施例，动力粘度在约1.0到约2.5毫帕秒的范围内，或在约1.2到约2.0毫帕秒的范围内。

本发明气雾剂中所包含的活性化合物通常是可用于预防、管理或治疗影响鼻、鼻窦和/或窦口鼻道复合体的任何疾病、症状或病状的原料药，例如急性和慢性鼻窦炎，例如过敏性鼻窦炎、季节性鼻窦炎、细菌性鼻窦炎、真菌性鼻窦炎、病毒性鼻窦炎、额窦炎、上颌窦炎、蝶窦炎、筛窦炎、真空性鼻窦炎；急性和慢性鼻炎，例如过敏性鼻炎、季节性鼻炎、细菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎缩性鼻炎、血管运动性鼻炎；鼻炎和鼻窦炎(即鼻-鼻窦炎)的任何组合；鼻息肉、鼻疖、鼻出血、鼻或鼻腔鼻窦粘膜创伤(例如损伤或术后创伤)；和鼻干燥综合症；由例如哮喘和囊肿性纤维化等下呼吸道疾病引起的鼻或鼻腔鼻窦病状。或者，其可为疫苗、抗原(例如抗体)或核酸(例如基因)。

适用于一个所述目的的活性化合物例如是选自由以下组成的群组的物质：消炎化合物、糖皮质激素、抗过敏药、抗氧化剂、维生素、白三烯拮抗剂、抗感染剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、化痰剂、解充血药、防腐剂、细胞抑制剂、免疫调节剂、疫苗、创伤愈合剂、局麻药、低聚核苷酸、肽、蛋白质和植物提取物。

可能有用的消炎化合物的实例为糖皮质激素和非类固醇消炎剂，例如倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、布地缩松、环索奈德(ciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、去氧米松(desoxymethasone)、丙酮化氟新龙(fluoconoloneacetonide)、醋酸氟轻松(flucinonide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、艾卡米松(icomethasone)、罗氟奈德(rofleponide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氢化可的松(hydrocortisone)、羟基可的松-17-丁酸酯(hydroxycortisone-17-butyrate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、6-甲泼尼龙醋丙酯(6-methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、脱氢表雄酮-硫酸酯(dehydroepiandrosterone-sulfate，DHEAS)、氨纶(elastane)、前列腺素(prostaglandin)、白三烯素(leukotriene)、缓激肽拮抗剂(bradykinin antagonist)、非类固醇消炎药(NSAID)(例如布洛芬(ibuprofen))，包括活性化合物的包含各自活性部分的任何药学上可接受的盐、酯、异构体、立体异构体、非对映异构体、差向异构体、溶剂化物或其它水合物、前药、衍生物或者任何其它化学或物理形式。

抗感染剂的种类或治疗分类在本文中应理解为包含对细菌、真菌和病毒感染有效的化合物，即涵盖抗菌剂、抗生素、抗真菌剂、防腐剂和抗病毒剂，其实例为：

-青霉素类(penicillins)，包括苄基青霉素类(青霉素-G-钠、克咪西林(clemizonepenicillin)、苄星青霉素G(benzathine penicillin G))、苯氧基青霉素类(青霉素V、苯丙西林(propicillin))、氨基苄基青霉素类(氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、巴氨西林(bacampicillin))、酰基氨基青霉素类(阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)、阿帕西林(apalcillin))、羧基青霉素类(羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、替莫西林(temocillin))、异噁唑基青霉素类(苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin))和脒青霉素类(amiidine penicillin)(美西林(mecillinam))；

-头孢菌素类(cephalosporin)，包括头孢唑林类(cefazolin)(头孢唑林、头孢西酮(cefazedone))、头孢呋辛类(cefuroxime)(头孢呋辛(cerufoxim)、头孢孟多(cefamdole)、头孢替安(cefotiam))、头孢西丁类(cefoxitin)(头孢西丁、头孢替坦(cefotetan)、拉氧头孢(latamoxef)、氟氧头孢(flomoxef))、头孢噻肟类(cefotaxime)(头孢噻肟、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢甲肟(cefmenoxime))、头孢他定类(ceftazidime)(头孢他定、头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟(cefepime))、头孢氨苄类(cefalexin)(头孢氨苄、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉定(cefradine)、劳拉头孢(loracarbef)、头孢丙烯(cefprozil))和头孢克肟类(cefixime)(头孢克肟、头孢泊肟酯(cefpodoxim proxetile)、头孢呋肟酯(cefuroxime axetil)、头孢他美酯(cefetamet pivoxil)、头孢替安酯(cefotiam hexetil))、劳拉头孢、头孢吡肟(cefepim)、克拉维酸(clavulanic acid)/阿莫西林、头孢比普酯(Ceftobiprole)；

-增效剂，包括β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸、舒巴坦(sulbactam)和三唑巴坦(tazobactam)；

-碳青霉烯类(carbapenem)，包括亚胺培南(imipenem)、西拉培丁(cilastin)、美罗培南(meropenem)、多尼培南(doripenem)、泰比培南(tebipenem)、厄他培南(ertapenem)、利替培南(ritipenam)和比阿培南(biapenem)；

-单环β-内酰胺类(monobactam)，包括氨曲南(aztreonam)；

-氨基糖苷类，例如安普霉素(apramycin)、庆大霉素(gentamicin)、阿米卡星(amikacin)、异帕米星(isepamicin)、阿贝卡星(arbekacin)、妥布霉素(tobramycin)、奈替米星(netilmicin)、大观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、新霉素(neomycin)、巴龙霉素(paromoycin)和卡那霉素(kanamycin)；

-大环内酯类(macrolide)，包括红霉素(erythromycin)、克拉霉素(clarythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、dithromycin、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)和泰利霉素(telithromycin)；

-促旋酶抑制剂或氟化苯酚酮类(fluroquinolone)，包括环丙沙星(ciprofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)、奥鲁沙星(olamufloxacin)、卡德沙星(caderofloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)和莫西沙星(moxifloxacin)；

-四环素类，包括四环素、羟四环素(oxytetracyclin)、氢吡四环素(rolitetracyclin)、米诺环素(minocyclin)、去氧环素(doxycycline)、替加环素(tigecycline)和氨基环素(aminocycline)；

-糖肽类，包括万古霉素(vancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)、利托菌素(ristocetin)、阿伏帕星(avoparcin)、奥利万星(oritavancin)、雷莫拉宁(ramoplanin)和肽4；

-多肽类，包括菌丝霉素(plectasin)、达巴万星(dalbavancin)、达托霉素(daptomycin)、奥利万星(oritavancin)、雷莫拉宁(ramoplanin)、达巴万星(dalbavancin)、泰拉万星(telavancin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌素(tyrothricin)、新霉素、卡那霉素、莫匹罗星(mupirocin)、巴龙霉素(paromomycin)、多粘菌素B(polymyxin B)和多粘菌素E(colistin)

-磺酰胺类，包括磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺林(sulfalene)、复方磺胺甲噁唑(co-trimoxazole)、co-trimetrol、co-trimoxazine和co-tetraxazine；

-唑类，包括克霉唑(clotrimazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、联苯苄唑(bifonazol)、拉夫康唑(ravuconazol)、泊沙康唑(posaconazol)、伏立康唑(voriconazole)和奥硝唑(ornidazole)，以及其它抗真菌剂，包括氟胞嘧啶(flucytosin)、灰黄霉素(griseofluvin)、托诺氟托(tonoftal)、萘替芬(naftifin)、特比萘芬(terbinafin)、阿莫罗芬(amorolfin)、环吡司胺(ciclopiroxolamin)、棘白霉素(echinocandin)(例如米卡芬净(micafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、阿尼芬净(anidulafungin))；

-硝基呋喃类，包括硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)和硝基糠腙(nitrofuranzone)；

-多烯类，包括两性霉素B(amphotericin B)、那他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、氟胞嘧啶(flucocytosine)；

-其它抗生素，包括泰利霉素(tithromycin)、林可霉素(lincomycin)、克林达霉素(clindamycin)、噁唑烷酮类(利奈唑酮(linzezolid))、雷本唑酮(ranbezolid)、链阳性菌素A+B(streptogramine A+B)、普那霉素aA+B(pristinamycin aA+B)、维吉霉素A+B(Virginiamycin A+B)、达福普汀(dalfopristin)/奎奴普丁(qiunupristin(辛内吉(Synercid))、氯霉素(chloramphenicol)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡嗪酰胺(pyrazinamid)、特立齐酮(terizidon)、氨苯砜(dapson)、丙硫异烟胺(prothionamid)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fucidinic acid)、利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazid)、环丝氨酸(cycloserine)、特立齐酮(terizidone)、安沙霉素(ansamycin)、溶葡球菌酶(lysostaphin)、艾拉普林(iclaprim)、莫匹罗星B17(mirocin B17)、克来罗西汀(clerocidin)、非格司亭(filgrastim)和喷他脒(pentamidine)；

-抗病毒剂，包括阿昔洛韦(aciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、溴呋啶(birivudin)、伐昔洛韦(valaciclovir)、齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosin)、硫胞苷(thiacytidin)、司他夫定(stavudin)、拉米夫定(lamivudin)、扎西他滨(zalcitabin)、利巴韦林(ribavirin)、奈伟拉平(nevirapirin)、地拉韦啶(delaviridin)、曲氟尿苷(trifluridin)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、膦甲酸(foscarnet)、金刚烷胺(amantadin)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、阿糖腺苷(vidarabine)、曲金刚胺(tromantadine)和蛋白酶抑制剂；

-防腐剂，包括吖啶衍生物、聚维酮碘(iodine-povidone)、苯甲酸盐、利凡落(rivanol)、氯己定(chlorhexidine)、季铵化合物、西曲溴铵(cetrimide)、对苯基苯酚(biphenylol)、氯苄酚(clorofene)和奥替尼啶(octenidine)；

-植物提取物或成分，例如苹果菊(chamomile)、金缕梅(hamamelis)、紫锥菊(echinacea)、金盏菊(calendula)、百里香(thymian)、木瓜蛋白酶(papain)、天竺葵(pelargonium)、松树的植物提取物，香精油、香桃木油(myrtol)、pinen、柠檬油精(limonen)、桉油精(cineole)、麝香草酚(thymol)、薄荷脑(mentol)、樟脑(camphor)、丹宁(tannin)、α-常春藤素(alpha-hederin)、没药醇(bisabolol)、石松碱(lycopodin)、vitapherole；

-创伤愈合化合物，包括右泛醇(dexpantenol)、尿囊素(allantoin)、维生素、透明质酸、α-抗胰蛋白酶、无机和有机锌盐/化合物、铋盐和硒盐；

-干扰素(α、β、γ)、肿瘤坏死因子、细胞因子、白细胞介素；

-免疫调节剂，包括甲氨蝶呤(methotrexat)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸(mofetil)、霉酚酸吗啉乙酯(mofetil-mycophenolate)；

-细胞抑制剂和癌转移抑制剂；

-烷化剂(alkylant)，例如尼莫司汀(nimustine)、美法仑(melphanlane)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、环磷酰胺(cyclophosphosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfane)、苏消安(treosulfane)、泼尼莫司汀(prednimustine)、塞替派(thiotepa)；

-抗代谢物，例如阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲氨蝶呤(methotrexate)、巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)；

-生物碱，例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)；

-抗生素，例如阿柔比星(alcarubicine)、博来霉素(bleomycine)、更生霉素(dactinomycine)、道诺霉素(daunorubicine)、多柔比星(doxorubicine)、表柔比星(epirubicine)、伊达比星(idarubicine)、丝裂霉素(mitomycine)、普卡霉素(plicamycine)；

-过渡族元素(例如Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Pt)的络合物，例如卡铂(carboplatinum)、顺铂(cis-platinum)和茂金属化合物(例如二氯二茂钛(titanocendichloride))；

-安吖啶(amsacrine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、贝前列素(beraprost)、羟基脲(hydroxycarbamide)、米托蒽醌(mitoxanthrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、替尼泊苷(temiposide)；

-紫杉醇(paclitaxel)、易瑞沙(iressa)、泽替马(zactima)、多聚ADP核糖聚合酶(PRAP)抑制剂、班氧曲酮(banoxantrone)、吉西他宾(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、贝伐单抗(bevacizumab)、雷尼株单抗(ranibizumab)。

可能有用的化痰剂的实例为DNA酶；P2Y2激动剂(地纽福索(denufosol))；影响氯离子和钠渗透的药物，例如N-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)-N’-{4-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-苯基]丁基}胍甲烷磺酸酯(PARION 552-02)；类肝素(heparinoid)；愈创甘油醚(guaifenesin)；乙酰半胱氨酸；羧甲半胱氨酸(carbocysteine)；氨溴素(ambroxol)；溴己新(bromhexine)；泰洛沙泊(tyloxapol)；卵磷脂(lecithin)；香桃木油，和重组表面活性蛋白。

可能有用的适用于减少粘膜肿大的血管收缩剂和解充血药的实例为去氧肾上腺素(phenylephrine)、萘甲唑林(naphazoline)、曲马唑啉(tramazoline)、四氢唑林(tetryzoline)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、非诺唑啉(fenoxazoline)、赛洛唑啉(xylometazoline)、肾上腺素(epinephrine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、海索那林(hexoprenaline)和麻黄素(ephedrine)。

可能有用的局麻药的实例包括苯佐卡因(benzocaine)、丁卡因(tetracaine)、普鲁卡因(procaine)、利多卡因(lidocaine)和布比卡因(bupivacaine)。

可能有用的抗过敏剂的实例包括上述糖皮质激素、色甘酸钠(cromolyn sodium)、奈多罗米(nedocromil)、西替利嗪(cetrizin)、氯雷他定(loratidin)、孟鲁司特(montelukast)、罗氟司特(roflumilast)、齐留酮(ziluton)、奥马珠单抗(omalizumab)、类肝素，和其它抗组胺剂，包括氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪、地氯雷他定(desloratadin)、依巴斯汀(ebastin)、非索非那定(fexofenadin)、左旋西替利嗪(levocetirizin)、氯雷他定(loratadin)。

反义低聚核苷酸是与目标序列(DNA、RNA)互补或反义的较短合成DNA链(或类似物)，其设计用于停止生物事件，例如转录、翻译或剪接。所获得的基因表达抑制使低聚核苷酸取决于其组成而适用于治疗许多疾病，并且当前临床上已对多种化合物进行评估，例如用于治疗呼吸道合胞病毒的ALN-RSV0l、用于治疗哮喘和过敏的AVE-7279、用于治疗过敏性哮喘的TPI-ASM8、用于治疗癌症的1018-ISS。

可能有用的肽和蛋白质的实例包括针对由微生物产生的毒素的抗体、抗菌肽(例如天蚕素(cecropin)、防御素(defensin)、硫素(thionin)和导管素(cathelicidin)。

在这些和其它明确描述的可能对实施本发明有用的原料药任一实例中，本文所给的化合物名称应理解为也指各自化合物的包含各自活性部分的任何药学上可接受的盐、溶剂化物或其它水合物、前药、异构体或者任何其它化学或物理形式。

然而，本发明的实践不限于这些化合物。对鼻腔和/或鼻旁窦粘膜可能具有有益作用的任何治疗性或预防性物质，或者物质的混合物或组合都应视为在本发明的范围之内。

在本发明的一个优选实施例中，活性化合物包含浓度为10毫克/毫升到100毫克/毫升的大环内酯，例如阿奇霉素或克拉霉素，并且液体组合物包含二价阳离子，二价阳离子的总摩尔浓度与大环内酯的摩尔浓度的比率在约0.1∶1到10∶1的范围内，例如为0.1∶1、0.5∶1、1∶1、1.5∶1、2∶1、5∶1或10∶1。优选使用至少等摩尔量的二价阳离子(相对于大环内酯的量)(即二价阳离子与大环内酯的摩尔比至少为1)。二价阳离子优选选自钙和镁的水溶性无机和有机盐。意外发现，当例如利用eFlow^TM电子雾化器使供吸入的溶解阿奇霉素制剂气雾化时，水溶性镁盐可实质上改进其味道。此外，还发现，包含水溶性镁盐或钙盐的阿奇霉素水溶液其溶解性和储存稳定性相比无镁盐和钙盐的制剂有所改进。

在本发明的另一优选实施例中，活性化合物是比率在1∶3到3∶1范围内的阿奇霉素与氟喹诺酮(fluoroquinolone)或氨基糖苷的组合。

在一个实施例中，活性化合物选自具有弱水溶性的原料药，例如20℃下，在水中的溶解度小于约1重量％。在另一个实施例中，活性化合物或气雾剂液相中存在的一种活性化合物的溶解度小于约1毫克/毫升。

水溶性较弱的活性剂一般不太容易以气雾状液体形式投予，一个原因在于能以气雾剂形式投予的液体体积有限。然而，本发明人意外发现，如果遵守本文公开的教示和优先选择，则甚至可能将所述化合物以气雾状形式递送到鼻腔鼻窦粘膜。

如果原料药还需要相对较大的单位剂量，则水溶性较弱的问题就变得突出。单位剂量应理解为当在一次投药事件中给予时适合且有效的活性化合物量。任选可根据某种方案，重复投予单位剂量或单次剂量，例如每天一次、每天两次或每天三次，持续较长时间，例如数天、数周或甚至更长时间。

举例来说，如果单位剂量的原料药不能溶解于5毫升水或水性载剂中，则口服或肠胃外输注仍是可行的，因为有较大体积的水(或胃肠液)可用来溶解所述化合物并使其可吸收。相比之下，由于液体载剂的体积不能任意增加，使得很难将所述化合物调配成气雾剂递送。在鼻窦或鼻腔鼻窦气雾剂递送的情况下，本发明人发现，因为鼻和鼻窦粘膜只能用少量液体润湿，所以体积大于5毫升的单位剂量会导致药物的大量损失。

尽管可能很难将所述化合物调配为可气雾化液体组合物以供鼻和/或鼻窦递送，但通过使用药物纳米粒子、将活性化合物与胶体载剂系统组合，或将其利用增溶剂或赋形剂溶解，将能够克服这些问题。

在一个实施例中，单位剂量的化合物在20℃下需要超过约5毫升的水溶解，并且以纳米粒子形式并入用以获得本发明气雾剂的液体中，或以溶解形式并入胶体载剂内或与胶体载剂结合，其中所述溶解形式是通过并入增溶剂得到。在其它实施例中，活性成分的水溶性仍比其单位剂量低，例如在20℃下需要至少约10毫升水溶解，或超过约50毫升，或甚至超过约100毫升。

如本文所使用，纳米粒子是直径在最多约1微米范围内的半固体或固体材料的粒子。应注意，固态可能难以观察到所述小粒子，并且在包含所述纳米粒子的液体系统中未检测到固-液相界面。尽管如此，主要构成纳米粒子的材料在正常条件下是半固体或固体材料。纳米粒子可具有各种形状和结构：纳米球、纳米棒和纳米囊只是不同纳米粒子类型的几个例子。在一个优选实施例中，纳米粒子的质量中值直径小于约800纳米，并且在另一个实施例中，质量中值直径小于约600纳米或甚至小于约500纳米。在其它实施例中，质量中值直径在约150纳米到约450纳米的范围内。最优选粒度小于200纳米的粒子，其可利用标准过滤方法经由约220纳米过滤器灭菌。

如果气雾剂液相中存在纳米粒子，则优选利用至少一种赋形剂使其稳定，所述赋形剂任选选自表面活性剂、聚电解质和增稠剂或胶凝剂的群组。一种或多种稳定剂的功能在于防止表面能特别高的纳米粒子团聚，或至少防止其不可逆团聚。

优选纳米粒子主要由活性化合物构成，但覆盖有至少一层稳定剂分子。例如WO96/25918中公开了可并入适于气雾化的液体组合物内的药物纳米粒子的其它任选特征，这篇专利的教示按引用并入本文。

胶体载剂或胶体药物载剂是尺寸在胶体尺寸范围内的结构(即平均直径通常小于约1微米)，其可主要由赋形剂分子构成。在所述胶体构造中，可并入原料药，或可将活性成分与胶体载剂简单结合。所述胶体载剂的非限制性实例包括脂质体、脂质复合物、胶束、混合胶束、脂质纳米粒子、纳米粒子、纳米囊、囊泡(niosome)和共轭聚合物(polymerconjugate)。上文已对所述胶体系统的其它方面进行描述。

气雾剂的液相任选包含弱水溶性活性剂，和增溶赋形剂，例如表面活性剂、碱、酸或络合剂(例如环糊精)。如本文所使用，增溶剂是存于水性液体组合物(例如本发明气雾剂的液相)中能实质上增强所并入活性成分的分子或胶体溶解性的赋形剂或赋形剂组合。具体说来，增溶剂或增溶赋形剂可使活性化合物的溶解性增加至少20％。在其它实施例中，溶解性分别增加(不管分子还是胶体)至少约50％、至少约100％以及至少约150％。优选对增溶剂的质量和数量进行选择，以使20℃下在不存在增溶剂时不能溶解于5毫升水中的单位剂量活性化合物现能溶解或以胶体形式溶解于不超过约5毫升的液体体积中，并且优选溶解或以胶体形式溶解于体积不超过约4毫升的液相中。根据另一个实施例，活性剂可溶解或以胶体形式溶解于体积小于3毫升且优选在约0.5毫升到约2毫升范围内的液体中。

增溶剂任选将水性液体组合物的pH值调到活性化合物能较好溶解的值。在此情况下，增溶剂选自药学上可接受的酸和碱的群组。如本文所使用，术语酸和碱包括酸式盐和碱式盐，或更一般的定义为，饱和水溶液展现实质上不为7的pH值(例如，对于酸，低于约6；而对于碱，则高于约8)的化合物。

药学上可接受的酸和碱的实例包括无机赋形剂，例如铵盐、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、硫酸、盐酸、磷酸；和有机化合物，例如赖氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、柠檬酸和富马酸。

或者，增溶剂是药学上可接受的表面活性剂。表面活性剂是两亲性的表面或界面活性物质。此类化合物具有至少一个相对亲水的分子区域以及至少一个相对疏水或亲脂的分子区域。其在相界面积累并降低表面张力。通常会使用表面活性剂，尤其是为了使多相系统稳定。非离子表面活性剂是在实质上呈中性的pH值(例如介于pH 4与10之间)下在水性介质中不具有实际离子电荷而至多具有部分电荷的表面活性剂。表面活性剂也可称为洗涤剂或清洁剂，或为表示其功能、尤其组成而称为乳化剂或润湿剂。

具体说来，适合的非离子表面活性剂包括认为对经口或经鼻吸入或者口腔粘膜投药安全的表面活性剂。生理相容性看来似乎特别好的非离子表面活性剂实例为四丁酚醛(tyloxapo1)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、维生素E-TPGS以及聚乙二醇羟基硬脂酸酯(macrogol hydroxystearate)(例如聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)。

被气雾化的液相中任选存在一种以上表面活性剂，例如聚山梨醇酯80与维生素E-TPGS的组合。据观察，各表面活性剂对组合物性质的影响，尤其对溶解性较弱的活性剂的增溶作用是相加的(additive)。这意味着通过并入两种表面活性剂而非仅一种，可在较低的各表面活性剂浓度实现对制剂的所需作用，这有助于避免出现由仅一种特定表面活性剂的含量较高所引起的不利作用。

离子性表面活性剂的一个实例是磷脂(phospholipid/phosphatide)。其可定义为含有磷的两亲性脂质。磷脂在自然界中起有重要作用，具体说来，作为形成生物膜双层的组分。广泛存在由磷脂酸以化学方式得到的磷脂，并且也常用于药用目的。磷脂酸是脂肪酸残基长度不同的通常(双)乙酰化的甘油-3-磷酸。磷脂酸的衍生物包括例如磷酸胆碱，或磷酸酯基团又经胆碱酯化的磷脂酰胆碱，以及磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等。卵磷脂是磷脂酰胆碱比例通常较高的各种磷脂的天然混合物。取决于特定卵磷脂的来源以及其提取和/或富集方法，这些混合物还可能包含大量固醇、脂肪酸、甘油三酯等物质。

适合的磷脂还有因生理学性质而适于经吸入投药的磷脂。具体说来，这些磷脂包含从天然来源(例如大豆或鸡蛋黄)提取的呈卵磷脂形式、优选呈氢化形式和/或无溶血卵磷脂的磷脂混合物，以及经纯化、富集或部分合成制备的磷脂，优选具有饱和脂肪酸酯。特别优选的是经纯化、富集或部分合成制备的中链到长链两性离子磷脂，其酰基链大体上无不饱和度，并且其无溶血卵磷脂和过氧化物。在磷脂混合物中，特别优选的是卵磷脂。富集或纯化合物的实例为二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)和二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。其中DMPC通常更优选。或者，在本发明一些实施例和应用中，具有油烯基残基和磷脂酰甘油而无胆碱残基的磷脂是适合的。

可用作增溶剂的其它离子性表面活性剂为例如月桂基硫酸钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠、多库酯钠(或者钙或钾)、中链和长链脂肪酸等。

其它增溶剂可选自各种化学族，例如助溶剂、离液盐、尿素和络合剂(例如二价阳离子)。其中特别优选的是络合剂，尤其是药学上可接受的环糊精类的化合物。

环糊精(CD)是由α-D-吡喃葡萄糖单元通过(α-1，4)-连接而构成的环状低聚糖。其包含相对呈疏水性的中央腔和呈亲水性的外部区域。由于单体单元在α-1，4-键联不能自由旋转，故分子的形状更倾向于圆锥状而非圆柱状，其中伯羟基位于较小部分，而仲羟基位于圆锥的较大部分中。

最常见的环糊精是分别具有6、7和8个吡喃葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精。α-环糊精的中央腔直径为约4.7到5.3埃

β-环糊精为6.0到6.5埃，而γ-环糊精为7.5到8.3埃。未衍生化环糊精在25℃下展现约145毫克/毫升(α-环糊精)、18.5毫克/毫升(β-环糊精)和232毫克/毫升(γ-环糊精)的水溶性。

已知环糊精能与较小分子形成包合络合物。如果主分子本身具有弱水溶性，则当其成此类环糊精包合络合物形式时，溶解性变强。已成功将数种药剂调配成市售药品，其中并入环糊精作为增溶剂。

可能有用的环糊精的实例包括未衍生化环糊精，以及羟基经烷基化或羟基烷基化的衍生物，例如2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精；羟基经酯化的衍生物，例如麦芽糖基-β-环糊精和甲基-y-环糊精；或羟基经醚化的衍生物，例如β-和γ-磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)，例如磺基丁基-β-环糊精、磺基丁基-γ-环糊精。目前特别优选的是2-羟丙基-β-环糊精、SAE-CD α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。毒性较低的β-和γ-磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)特别有用，其中就烷基和醚取代基而言其取代基的链长各自可在2到20个碳原子间不等。在后者情况中，最优选的是每个经醚化的环糊精分子具有7个烷基取代基的配置，包括磺基丁基-β-环糊精(Captisol)和磺基丁基-y-环糊精。

根据另一个实施例，通过提供至少两种增溶赋形剂，例如环糊精和表面活性剂，或非离子和离子性表面活性剂、表面活性剂和酸或碱，或环糊精和酸或碱，来增强弱溶解性化合物的溶解性。当然，如果需要两种以上增溶剂并且它们看起来是药学上可接受的，则也可组合所述数量的赋形剂，并将其并入液体制剂中以获得气雾剂。

在另一个实施例中，可使用二价阳离子，尤其钙和镁盐，例如氯化钙和/或氯化镁，或有机盐，例如镁的天冬氨酸盐和葡糖酸盐，来改进由属于氟喹诺酮类和大环内酯类的药物制备的水性制剂的溶解性和味道。此外，当选择适合pH值时，这些盐还能改进水性制剂的溶解性和稳定性。在储存稳定性不良的情况下，添加糖(例如乳糖、蔗糖、海藻糖)和/或糖醇(例如木糖醇、甘露糖醇、异麦芽酚)可有利于制备冻干粉(lyophilisate)。取决于液体组合物的物理和化学稳定性，可能无法实现商业上有用的使用寿命。举例来说，如果活性化合物易水解，则可能无法成功调配出使用寿命为至少两年的水性液体制剂。在另一实例中，物理复合载剂系统，例如表面活性剂稳定的纳米颗粒系统或胶体药物载剂(如脂质体)等，可能不能在足够长的时间内保持物理上的稳定性而确保所需使用寿命。

在所述任一种情况中，开发出在投药前能够复水成液体组合物的固态制剂都是有益的。固体制剂至少包含活性化合物，或者如果气雾剂液相欲包含一种以上活性化合物，则固体制剂包含至少一种活性化合物。

因此，在本发明一个实施例中，提供包含活性化合物的液体组合物的步骤包含：(a)提供包含所述活性化合物的固体组合物；(b)提供用于复水所述固体组合物的液体；和(c)用所述液体使所述固体组合物复水，以获得包含所述活性化合物的液体组合物。

取决于气雾剂分散液相的设计和组成，待复水的固体组合物可包含其它成分，其可选自或可不选自上文所述的任何固体赋形剂。优选赋形剂为渗透剂，例如无机盐；调节或缓冲pH值的赋形剂，例如有机或无机盐、酸和碱；膨胀剂和冻干助剂，例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和其它糖醇；稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E或维生素E衍生物、抗坏血酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、没食子酸酯、丁羟基茴香醚和丁羟基甲苯；离子和非离子性表面活性剂，包括磷脂，例如上述表面活性剂；络合剂，例如环糊精，尤其上述环糊精；以及掩味剂、崩解剂、着色剂、甜味剂和调味剂。

待复水的固体组合物可为药物试剂盒的一部分。此类试剂盒优选包含无菌形式的固体组合物。

可通过提供与待气雾化的液体组合物类似的液体组合物，随后例如利用冻干法将其干燥，来制备固体组合物。类似意味着，通过干燥来制备固体组合物的液体组合物可能不包含现成液体组合物中的所有固体成分，例如在复水用液体载剂被设计成包含一种或多种赋形剂的情况下。另外，两种液体组合物中各成分的浓度不必要相同。

或者，可通过提供活性成分和任选提供至少一种赋形剂(都为粉末形式)，随后将其混合形成粉末混合物，来制备待复水的固体组合物。

优选将固体组合物包装于封闭容器中，各容器装有一定量制剂，所述制剂含有体积在约0.25毫升到5毫升范围内的单位剂量活性化合物。或者，一个容器装有多个单位剂量，但因存在微生物污染的风险，这种目前并不优选。另外，所述试剂盒可包含用于使固体组合物复水并用于制备欲气雾化的液体组合物的液体载剂，其中气雾剂用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或者一个或多个鼻旁窦的粘膜。

根据一个实施例，所述液体载剂可仅由水组成。在其它实施例中，载剂还包含一种或多种生理学上非活性的成分，例如一种或多种选自缓冲剂和pH值调节剂、盐、表面活性剂等的赋形剂。液体载剂可提供于多个独立包装容器中，这些容器装有使一定量含有一个单位剂量的固体制剂复水所需的液体量。如果将固体制剂包装于装有一个以上单位剂量的容器中，则液体载剂也可包装于较大容器中。这种情况下，无论液体载剂或是固体组合物都还应包含防腐剂，或防腐剂组合，以防止复水后微生物生长。

包含液体载剂和待复水固体组合物的容器可包含一种构件，其用于将二者彼此连接，从而便利其各自内容物合并，而能够使复水简单便利地进行。在一个实施例中，液体载剂和固体组合物填装于一个双室装置的两个独立室中，由此分开储存两种组分，并视需要将其混合，而无需再将其从容器中取出。以此方式，复水将变得更为便利，并且能在无微生物污染的情况下进行。

或者，试剂盒可包含一种或多种用于取出液体载剂或便利而有效地混合两种组分的构件或装置。优选试剂盒还含有印刷说明书，其说明如何复水制剂，以及如何气雾化和投予复水的液体组合物，以便实现活性化合物向鼻腔和/或鼻旁窦粘膜的递送。

在另一个实施例中，可根据一种“旋转锁定原理(luer lock principle)”，将装有溶解药物的小瓶或容器插入雾化装置中，这将不再需要首先打开小瓶，再将内容物分配到雾化器的盛药杯中。因此，小瓶可设计成能充当独特雾化器的盛药储器的形式，确保不会与不具有新颖气雾剂递送特征的其它雾化器弄混。在另一个实施例中，可对小瓶或容器进行设计，以使其适合不同的保存环境，这使得在插入后液体能够被气雾剂发生器抽出并雾化。

本发明的气雾剂可用于预防、管理或治疗鼻结构或者鼻腔和/或鼻旁窦粘膜的病变、病状、症状或疾病，或涉及鼻结构或者鼻腔和/或鼻旁窦粘膜的病变、病状、症状或疾病，例如急性和慢性鼻窦炎，例如过敏性鼻窦炎、季节性鼻窦炎、细菌性鼻窦炎、真菌性鼻窦炎、病毒性鼻窦炎、额窦炎、上颌窦炎、蝶窦炎、筛窦炎、真空性鼻窦炎；急性和慢性鼻炎，例如过敏性鼻炎、季节性鼻炎、细菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎缩性鼻炎、血管运动性鼻炎；鼻炎和鼻窦炎(即鼻-鼻窦炎)的任何组合；鼻息肉、鼻疖、鼻出血、鼻或鼻腔鼻窦粘膜创伤(例如损伤或术后创伤)；和鼻干燥综合症。气雾剂且因此用来获得气雾剂的液体组合物特别优选用于治疗急性和慢性形式的鼻窦炎。优选所述使用包含任选根据定期投药方案进行重复投药，持续至少三天的时间，其中每天至少投药一次。根据另一个实施例，投药频率为每天约2次或3次。任选所述治疗包含更频繁地投药，例如一天4次或更高频率。如果选择每天投药1次，则两次连续投药之间的时间间隔也宜选择在约18小时到30小时的范围内，例如每天晚上、每天中午或每天早晨，以避免过长时间无药物治疗。

在使用本发明设备进行的γ-闪烁扫描研究中，意外地发现，当将药物递送到鼻旁窦腔中时，药物在上呼吸道中的停留时间是已发表的鼻喷雾剂和雾化器数据(Suman等人，Pharmaceutical Research，第16卷，第10号，1999)的6到8倍，这表明其具有缓释作用。这一出乎意料的作用使得给药频率可低于就鼻喷雾剂和其它鼻用药物投药途径所推荐的方案(C.Marriott等人，RDD Europe 2007，会刊第179-185页)。因此，由于给药频率可低于当前利用泵式鼻喷雾剂、鼻滴剂或雾化器处理的投药频率，故本发明的鼻腔鼻窦药物递送系统具有改善患者顺应性的潜力。

在另一方面，本发明提供一种制备用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜的药用气雾剂的方法，所述气雾剂包含分散液相和连续气相。所述方法包含以下步骤：(a)提供气雾剂发生器，其用于放出有效流量小于约5升/分钟的气雾剂；(b)提供构件，其用于实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动；(c)提供包含所述活性化合物的液体组合物，其中体积小于约5毫升的所述液体组合物中包含单位剂量活性化合物；以及(d)同时操作所述气雾剂发生器以将所述液体组合物雾化成有效流量小于约5升/分钟的气雾剂，和操作所述构件以实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动。

关于所述方法任选具有的特征、上文所述的本发明气雾剂任选具有的特征，以及被描述为适于产生所述气雾剂的装置的特征和可用于在本发明情况下雾化的液体组合物的特征，都应作必要修正而适用于本发明方法。

具体说来，有效气雾剂流量可分别选择为不超过约4.5升/分钟，或不超过约3升/分钟，或不超过约2升/分钟，或不超过约1升/分钟，例如为约0.5或0.3升/分钟。

另外，据悉，某些类型的气雾剂发生器很难用于产生有效流量小于约5升/分钟，尤其不超过约3升/分钟的气雾剂。尽管过去曾将气雾剂发生器(包含喷射式雾化器)与能够递送加压空气(压力以约10赫兹到约90赫兹的频率波动)的适当压缩机组合来用于放出脉动气雾剂，但这些喷射式雾化器通常需要较大空气或气体流量来将液体转化成雾状气雾剂。

可利用不需要空气流或气体流以雾化液体的雾化器来产生展现所需有效流量的气雾剂。举例来说，超声波雾化器和电子振动膜雾化器是适合实施本发明的装置。

所述方法包含同时操作适合的气雾剂发生器将液体转化成雾状气雾剂，和操作适合的构件以实现气雾剂的压力脉动。在本发明上下文中，同时操作意思指，在一个气雾剂投药过程中，气雾剂发生器和脉动构件都被操作以达气雾剂发生器所放出的气雾剂脉动的效果。可通过连续而以实质上同步的方式操作两种装置，持续一段指定的时间，例如数分钟，来实现同时操作，以便投予气雾剂；或可例如通过在较短的交替循环中，间歇性操作气雾剂发生器与脉动构件实现同时操作；或可例如通过在连续操作脉动构件期间，使气雾剂发生器间歇性放出气雾剂一段时间，来实现同时操作。最基本的一条是由气雾剂发生器放出的气雾剂经由脉动构件的操作而振动。

如上文所述，用于实现气雾剂脉动的构件可整合于气雾剂发生器内，尤其是欲将压力波动叠加到主气雾剂流上时。或者，脉动构件可为独立装置，并且其产生的压力波动可与主气雾剂流分开传递给患者，例如通过一根管子经由喷嘴连接到一个鼻孔，而从雾化器放出的气雾剂引入另一鼻孔：这种设置也可以产生相同效果，即气雾剂振动。

为了提供一种便利而有效的投予本发明气雾剂的方法，可选择适用于以每分钟至少约0.1毫升分散液相的速率放出雾状气雾剂的气雾剂发生器。根据另一个实施例，气雾剂发生器用于在连续(非间歇)操作期间，每分钟放出至少约0.15毫升，或每分钟至少约0.175毫升、每分钟至少约0.2毫升、每分钟至少约0.3毫升，例如每分钟约0.3到0.5毫升的分散相。如果进行间歇操作模式，则取决于“开始”和“结束”间歇期的相对持续时间，平均总输出率可能较低。

在另一方面，本发明提供一种产生用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜的药用气雾剂的设备。所述设备包含气雾剂发生器，其用于放出有效流量小于约5升/分钟的气雾剂；和构件，其用于实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动。如本文所用，设备应理解为一起工作以实现所需作用(在本例中是具有低有效流量的振动气雾剂)的一个或多个装置。因此，设备的各个组件是否构造成其相互机械连接的形式并不重要。关于设备和其组件任选具有的特征，参考上文就本发明气雾剂所描述的相应方面，在各个实施例中也会提供有关这些特征的细节。

本发明使得可能使用较小体积的液体组合物(约0.25到2.5毫升或甚至0.5到1.5毫升)以高于现有技术所述的效率实现向鼻旁窦腔的气雾剂递送。

以下各实例将进一步说明本发明，这些实例不应理解为限制本发明的范围。

实例

实例1

利用本发明的能产生具有低有效流量的脉动气雾剂的装置雾化左氧氟沙星水溶液。在人鼻造型体外(in-vitro)模型中评估其鼻腔鼻窦沉积。

鼻腔鼻窦沉积模型。根据鼻腔和鼻道的解剖学形状和尺寸，用塑料(聚甲醛(polyoxymethylen))建立人鼻造型模型。在此模型中，利用6个可更换的玻璃瓶模拟鼻旁窦，一边3个，分别代表额窦、上颌窦和蝶窦。使用10毫米长的可更换人造窦口连接人造窦腔与鼻模型。此外，所述模型具有两个代表人造鼻孔的开口，以及一个模拟咽的开口，咽经气管与鼻腔连接。沉积模型还在鼻腔内装备有压力感应器，以便测定气雾剂压力脉动幅度。

本实验中所用的配置包括各额窦7.5毫升的内容积、各上颌窦23毫升的内容积以及各蝶窦13毫升的内容积。所有鼻窦的窦口直径都为1毫米(左侧)和3毫米(右侧)。代表鼻窦的各玻璃瓶的内部空间都内衬以过滤材料。

测试制剂。制备包含3重量％活性成分的左氧氟沙星水溶液。非活性成分为木糖醇(2重量％)、氯化钠(0.029重量％)、七水硫酸镁(1.33重量％)、羟丙基甲基纤维素(0.01重量％)和水。

气雾剂发生器和脉动构件。原型电子振动筛雾化器经过改进，能接收外部空气流，其经由软管和紧封喷嘴将气雾剂输送到鼻造型模型的一个人造鼻孔中。一个接头喷嘴装进另一鼻孔，所述接头包含带限流器(flow resistor)的出口，以及将其与连接到振动发生器的软管连接的进口，所述振动发生器能以36赫兹的频率提供约20毫巴(在本模型中测量)的压力脉动，但无任何净空气流量。在此特殊设置中，由于振动发生器没有添加额外净流量，而且未出现流量的明显损失或减少，故将气雾剂输送到模型的流量实质上与上文所述的有效气雾剂流量相同。

测试程序。在各测试中，雾化器储器中装有0.5毫升左氧氟沙星溶液。随后，在指定气雾剂流量下，以连续模式操作雾化器，直到储器变空并且装置自动关闭。在雾化器操作的同时，以连续模式操作振动发生器。随后，再向储器中装入0.5毫升左氧氟沙星溶液。此时，将用于将气雾剂输送到鼻造型模型的管子装进另一鼻孔，并再次同时操作雾化器和振动发生器，直到储器变空。为了评估气雾剂的沉积量，随后拆开模型。用适当溶剂冲洗相应组件以提取活性成分，并利用HPLC定量。以类似方式分析雾化器的接触区域、鼻造型模型剩余部分和限流器内部过滤器的药物含量。将在鼻造型模型剩余部分中发现的原料药量与鼻窦中发现的原料药量相加，估算出总鼻腔鼻窦沉积量。各流量进行两个完整的测试周期。

结果。表1显示在各种流量(以重量％表示)下左氧氟沙星的鼻窦沉积和总鼻腔鼻窦沉积。注意到，0.8、1.5、3.0和4.5升/分钟的有效流量展现特别高的鼻窦和鼻腔鼻窦沉积程度，远远高于本发明人在测试现有技术所提出的鼻窦或鼻腔鼻窦粘膜气雾剂递送方法和装置时所发现的任何其它沉积值。在所有测试中，2×0.5毫升的雾化时间在3到3.5分钟的范围内。

表1

实例2

使用实例1中所述的沉积模型，进行实例1中所述本发明设备相对PARI SINUS^TM装置的比较性研究，其中本发明设备以2升/分钟的流量(在本例中，这也是有效流量)操作，而PARI SINUS^TM装置(也放出振动气雾剂)装备有改进的LC SPRINT Junior^TM喷射式雾化器，有效流量为7升/分钟。两个装置都用于产生平均液滴尺寸为约3微米的气雾剂，两个装置的压力振动幅度(在本模型中测量)都为20毫巴，并且频率都设置为44赫兹。

测试制剂。15毫克左氧氟沙星溶解于3毫升等渗生理盐水中。低流量雾化器中装入2×15毫升。

结果。如下表2所示，在药物装载量相同的情况下，利用低流量原型设备可得到的药物沉积量比PARI SINUS^TM装置高得多。此外，利用本发明设备的投药时间明显比利用PARI SINUS^TM装置的投药时间短(6.7分钟对8.0分钟)。

表2

实例3

测试制剂。使用阿奇霉素制剂研究本发明设备的雾化效率，所述制剂由5.0重量％阿奇霉素、2.0重量％六水氯化镁、0.0125重量％薄荷醇、0.025重量％糖精钠和2.5重量％木糖醇以及用于将pH值调到6.3的盐酸组成。归因于阿奇霉素的抗微生物、消炎和免疫调节作用，此制剂将特别适用于治疗鼻和鼻旁窦炎症和感染。此外，此药物制剂在利用本发明设备递送时，还适于治疗鼻息肉。

测试程序。首先，用各种气雾剂发生器(喷雾头(atomizing head))雾化测试制剂，并利用激光衍射法测量质量中值直径。选择产生质量中值直径为3.0微米的气雾剂的喷雾头用于实例1所述的沉积量研究。所述装置以1.0升/分钟的恒定流量以及36赫兹的脉动频率操作。

在各测试中，雾化器储器中装有0.5毫升上述阿奇霉素溶液(50毫克/毫升)。随后，在指定气雾剂流量下，以连续模式操作雾化器，直到储器变空并且装置自动关闭。在雾化器操作的同时，以连续模式操作振动构件。随后，再向储器中装入0.5毫升阿奇霉素溶液。此时，将用于将气雾剂输送到鼻造型模型的管子装进另一鼻孔，并再次同时操作雾化器和振动构件，直到储器变空。为了评估气雾剂的沉积量，随后拆开模型。用适当溶剂冲洗相应组件以提取活性成分，并利用HPLC定量。以类似方式分析雾化器的接触区域、鼻造型模型剩余部分和限流器内部过滤器的药物含量。将在鼻造型模型剩余部分中发现的原料药量与鼻窦中发现的原料药量相加，估算出总鼻腔鼻窦沉积量。实验进行4次。

结果。表3显示鼻窦中阿奇霉素的沉积量(以微克表示)。装入的药物量中有30％沉积于全部6个鼻窦腔中，并且32％沉积于鼻腔中。因此，鼻腔鼻窦沉积量为62％。在所有测试中，2×0.5毫升的雾化时间在3.2到3.4分钟的范围内。

表3

实例4

使用水性布地缩松制剂研究本发明设备的雾化效率，所述制剂由表4中所列的成分构成。首先，用各种气雾剂发生器(喷雾头)雾化测试制剂，并利用激光衍射法测量质量中值直径。选择产生质量中值直径为3.0微米的气雾剂的喷雾头用于实例1所述的沉积量研究。所述装置以1.0升/分钟的恒定流量以及36赫兹的脉动频率操作。

表4.测试制剂组成

测试程序。在各测试中，雾化器储器中装有0.5毫升布地缩松溶液。随后，在指定气雾剂流量下，以连续模式操作雾化器，直到储器变空并且装置自动关闭。在雾化器操作的同时，以连续模式操作振动构件。随后，再向储器中装入0.5毫升布地缩松溶液。此时，将用于将气雾剂输送到鼻造型模型的管子装进另一鼻孔，并再次同时操作雾化器和振动构件，直到储器变空。为了评估气雾剂的沉积量，随后拆开模型。用适当溶剂冲洗相应组件以提取活性成分，并利用HPLC定量。以类似方式分析雾化器的接触区域、鼻造型模型剩余部分和限流器内部过滤器的药物含量。将在鼻造型模型剩余部分中发现的原料药量与鼻窦中发现的原料药量相加，估算出总鼻腔鼻窦沉积量。实验进行3次。

结果。表5显示鼻窦中布地缩松的沉积量(以微克表示)。装入的药物量中有28％沉积于全部6个鼻窦腔中，并且33％沉积于鼻腔中。因此，鼻腔鼻窦沉积量为初始装入药物质量的61％。在所有测试中，2×0.5毫升的雾化时间在3.3到3.5分钟的范围内。

表5

实例5

对两个健康志愿者利用经^99mTc-DTPA放射性标记的色甘酸二钠溶液(IsoCrom^TMPARI Pharma，Munich，Germany)进行闪烁扫描研究如下。

测试程序。向雾化器储器中装入约1.0毫升标记^99mTc-DTPA(二乙三胺五乙酸)的等渗色甘酸盐溶液。随后，在1.0升/分钟的指定气雾剂流量和36赫兹的脉动频率下，以连续模式操作雾化器，每个鼻孔10秒。投药后，立即使各志愿者站于γ相机前，以获取沉积图像。在投药后长达24小时内的不同时间段，再获得图像。将各图像的衰变校正计数对时间作图，并将指数回归曲线对数据拟合。由回归方程计算出半衰期(T_1/2)和时间常数(τ)。数据显示于表6中。

以相同方式处理已发表的清除率数据(Suman等人，“Comparison of nasal depositionand clearance of aerosol generated by a nebulizer and an aqueous spray pump”，Pharmaceutical Research，第16卷，第10号，1999)，获得鼻喷雾剂(T_1/2＝0.75小时，τ＝1.0小时)和雾化器(T_1/2＝1.0小时，τ＝1.5小时)活性滞留的半衰期和时间常数。

表6

在利用本发明设备投药后获得的药物滞留时间约为适于投予鼻用药物的雾化器的6倍(约6.5小时对1小时)，并且约为常用定量泵式鼻喷雾剂的8倍(约6.5小时对0.75小时)。

实例6

由两种协同作用抗生素组成的治疗由慢性鼻-鼻窦炎和/或囊肿性纤维化引起的鼻和鼻旁窦腔细菌感染的组合产品制剂，可由大环内酯与氨基糖苷、氟喹诺酮或头孢菌素或单环β-内酰胺构成。下文提供利用二价离子作为形成络合物的赋形剂的一些实例。

实例6-1。如下调配一水阿奇霉素乙醇化物与妥布霉素的组合产品。将5.0克阿奇霉素溶解于约82克含HCl(1摩尔浓度)的注射用水中。将等摩尔量的六水氯化镁(约1.4克)添加到溶液中，并搅拌，直到完全溶解。再添加掩味剂海藻糖(2.0重量％)、糖精钠(0.025重量％)和L-薄荷醇(0.025重量％)，并在搅拌下溶解，随后用1N NaOH将pH值调到pH 6.3，并将体积补足到100毫升。接着，将10.0克妥布霉素添加到此溶液中。在层流空气下无菌过滤最终的溶液，并将0.5毫升溶液填入吹瓶-灌装-封口的聚乙烯小瓶中，随后密封。在2-8℃下储存3周后，测量此制剂的渗透压为748毫渗透摩尔/千克。

实例6-2。通过滴加1N HCl使pH值达到约6，将5.0克一水阿奇霉素乙醇化物和约2.5克六水氯化镁溶解于约86克注射用水中。添加3.0克左氧氟沙星，并搅拌混合物，直到溶解。此后，用NaOH将pH值调到pH 6.3，并且将体积调到100毫升。在层流空气下，无菌过滤所得澄清溶液。随后，将2毫升溶液填入通氮气预先灭菌的吹瓶-灌装-封口的聚丙烯小瓶中。

实例7

本实例描述制造包含75毫克/毫升氨曲南和75毫克/毫升阿奇霉素作为组合产品的冻干粉的方法，所述冻干粉经由本发明设备雾化而用于治疗由革兰氏(gram)阴性和革兰氏阳性细菌引起的鼻和鼻旁窦腔感染。

将约7.5克氨曲南悬浮于约75毫升注射用水中。将90％计算量的一水赖氨酸溶解于约15％计算量的注射用水中(中和溶液I)。在恒定搅拌和pH控制(pH计)下，将一水赖氨酸溶液(中和溶液I)缓慢添加到氨曲南悬浮液中。将5.0克一水赖氨酸溶解于50.0毫升注射用水中(中和溶液II)。将此溶液(中和溶液II)添加到经中和的氨曲南溶液中，直到获得所需pH值(在恒定搅拌和pH控制下)。添加注射用水以获得计算的最终体积(＝冻干溶液)。向此氨曲南溶液中添加如下制备的阿奇霉素溶液(75毫克/毫升)。

将7.6克一水阿奇霉素乙醇化物溶解于约90克含HCl(1摩尔浓度)的注射用水中。将3％甘露糖醇和约2.1克六水氯化镁添加到溶液中，并搅拌，直到完全溶解。用1NNaOH将pH值调到pH 6.3，并通过添加注射用水将体积补足到100毫升。

此后，将约90毫升两种溶液以1∶1比率混合在一起，并滤过0.22微米过滤器。将4毫升等分试样填入预先灭菌的琥珀色玻璃小瓶中，并放入冷冻干燥器(Christ Epsilon2-6D)中，并且根据下述条件冻干。

冷冻： 6小时，-40℃，无真空

一次干燥： 18小时，-10℃，0.25毫巴

二次干燥： 18小时，+20℃，0.04毫巴

干燥循环完成后，在冷冻干燥器内封闭小瓶，随后密封。将团块溶解于2毫升无菌水中，并利用新颖鼻旁窦药物递送系统以气雾剂形式递送溶液，以治疗罹患由革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌引起的感染并且无法用各类静脉内和口服抗生素有效治疗的患者。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种制备用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜的药用气雾剂的方法，所述气雾剂包含分散液相和连续气相，所述方法包含：

(a)提供气雾剂发生器，其用于放出有效流量小于约5升/分钟的气雾剂；

(b)提供构件，其用于实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动；

(c)提供包含所述活性化合物的液体组合物，其中体积小于约5毫升的所述液体组合物中包含单位剂量的所述活性化合物，以及

(d)同时操作所述气雾剂发生器以将所述液体组合物雾化成有效流量小于约5升/分钟的气雾剂，和操作所述构件以实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的所述气雾剂的压力脉动；

其中所述有效流量是所述气雾剂在进入患者呼吸系统时的流量。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述气雾剂发生器放出有效流量不超过约3升/分钟的所述气雾剂。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述实现压力脉动的构件保持至少约5毫巴的压力脉动幅度。

4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述气雾剂发生器放出密度为每毫升连续气相至少约0.05微升分散液相的所述气雾剂。

5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述气雾剂发生器包括选自由超声波雾化器和电子振动膜雾化器组成的群组的雾化器。

6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中体积小于约2.5毫升的所述液体组合物中包含单位剂量的所述活性化合物。

7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述气雾剂发生器在小于约10分钟内放出一些包含单位剂量所述活性化合物的气雾剂。

8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中利用激光衍射测量，所述分散液相的质量中值直径为约2.0微米到约6.0微米。

9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中步骤(d)是以获得非恒定有效气雾剂流量的方式进行。

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(d)包括一个或多个实质上无有效气雾剂流量的阶段。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述气雾剂以大于零的第一有效流量放出，持续第一时间段，随后在第二时间段内，所述气雾剂以第二流量放出，所述第二流量实质上小于所述第一流量。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二流量约为零。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一时间段具有确保鼻腔鼻窦区充满一部分新的所述气雾剂的持续时间。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二时间段的持续时间为约0.5秒到约2秒。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述气雾剂是在(i)所述气雾剂压力脉动的实质上无有效气雾剂流量和(ii)所述气雾剂不脉动的实质上不为零的有效气雾剂流量的交替阶段期间放出。

16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述提供所述包含所述活性化合物的液体组合物的步骤包含：

(a)提供包含所述活性化合物的固体组合物，

(b)提供使所述固体组合物复水的液体，以及

(c)利用所述液体使所述固体组合物复水，以获得包含所述活性化合物的液体组合物。

17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述活性化合物选自由以下物质组成的群组：消炎化合物、抗过敏药、抗生素、抗体、抗真菌剂、抗感染剂、抗氧化剂、防腐剂(antiseptics)、抗病毒剂、细胞抑制剂、解充血药、基因、糖皮质激素、免疫调节剂、白三烯拮抗剂、局麻药、化痰剂、寡聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白质、疫苗、维生素和创伤愈合剂。

18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述活性化合物包含浓度为10毫克/毫升到100毫克/毫升的大环内酯，并且所述液体组合物包含二价阳离子，并且其中二价阳离子的总摩尔浓度与所述大环内酯的摩尔浓度的比率在约0.1∶1到10∶1的范围内。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述大环内酯是阿奇霉素(azithromycin)。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述二价阳离子选自钙和镁的水溶性无机和有机盐。

21.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中所述活性化合物是比率在1∶3到3∶1范围内的阿奇霉素与氟喹诺酮(fluoroquinolone)或氨基糖苷的组合。

22.一种药用气雾剂，其用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦的粘膜，所述气雾剂包含分散液相和连续气相，其中所述气雾剂的压力以在约10赫兹到约90赫兹范围内的频率脉动，其中所述气雾剂展现小于约5升/分钟的有效流量，并且其中所述有效流量是所述气雾剂在进入患者呼吸系统时的流量。

23.根据权利要求22所述的气雾剂，其中所述有效流量不超过约3升/分钟。

24.根据权利要求22或23所述的气雾剂，其中所述压力是以至少约5毫巴的幅度脉动。

25.根据权利要求22至24中任一权利要求所述的气雾剂，其密度为每毫升连续气相至少约0.05微升分散液相。

26.根据权利要求22至25中任一权利要求所述的气雾剂，其中利用激光衍射测量，所述分散液相的质量中值直径为约2.0微米到约6.0微米。

27.根据权利要求22至26中任一权利要求所述的气雾剂，其中所述活性化合物选自由以下物质组成的群组：消炎化合物、抗过敏药、抗生素、抗体、抗真菌剂、抗感染剂、抗氧化剂、防腐剂、抗病毒剂、细胞抑制剂、解充血药、基因、糖皮质激素、免疫调节剂、白三烯拮抗剂、局麻药、化痰剂、寡聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白质、疫苗、维生素和创伤愈合剂。

28.根据权利要求22至27中任一权利要求所述的气雾剂，其中所述活性化合物包含浓度为10毫克/毫升到100毫克/毫升的大环内酯，并且所述液体组合物包含二价阳离子，并且其中二价阳离子的总摩尔浓度与所述大环内酯的摩尔浓度的比率在约0.1∶1到10∶1的范围内。

29.根据权利要求28所述的气雾剂，其中所述大环内酯是阿奇霉素。

30.根据权利要求28或29所述的气雾剂，其中所述二价阳离子选自钙和镁的水溶性无机和有机盐。

31.根据权利要求22至27中任一权利要求所述的气雾剂，其中所述活性化合物是比率在1∶3到3∶1范围内的阿奇霉素与氟喹诺酮或氨基糖苷的组合。

32.一种活性化合物制备药用气雾剂的用法，所述气雾剂用于将所述活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜以预防、管理或治疗任何上下呼吸道疾病，其中所述气雾剂包含分散液相和连续气相，并且其中所述用法包含以下步骤：

33.根据权利要求32所述的用法，其中所述疾病是哮喘、囊肿性纤维化、急性或慢性鼻窦炎或鼻息肉。

34.根据权利要求32或33所述的用法，其中所述气雾剂的投予频率为每周至少1次、2次或3次，或者每天一次持续至少3天。

35.根据权利要求32至34中任一权利要求所述的用法，其中所述活性化合物包含浓度为10毫克/毫升到100毫克/毫升的大环内酯，并且所述液体组合物包含二价阳离子，并且其中二价阳离子的总摩尔浓度与所述大环内酯的摩尔浓度的比率在约0.1∶1到10∶1的范围内。

36.根据权利要求35所述的用法，其中所述大环内酯是阿奇霉素。

37.根据权利要求35或36所述的用法，其中所述二价阳离子选自钙和镁的水溶性无机和有机盐。

38.根据权利要求32至34中任一权利要求所述的用法，其中所述活性化合物是比率在1∶3到3∶1范围内的阿奇霉素与氟喹诺酮或氨基糖苷的组合。

39.一种产生用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜的药用气雾剂的设备，其包含用于放出有效流量小于约5升/分钟的气雾剂的气雾剂发生器，和用于实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动的构件，其中所述有效流量是所述气雾剂在进入患者呼吸系统时的流量。

40.根据权利要求39所述的设备，其中所述气雾剂发生器用于放出有效流量不超过约3升/分钟的气雾剂。

41.根据权利要求39或40所述的设备，其中所述实现压力脉动的构件用于保持至少约5毫巴的压力脉动幅度。

42.根据权利要求39至41中任一权利要求所述的设备，其中所述气雾剂发生器包括选自由超声波雾化器和电子振动膜雾化器组成的群组的雾化器。

43.根据权利要求39至42中任一权利要求所述的设备，其中所述雾化器包含借以放出所述气雾剂的第一喷嘴，并且其中所述实现压力脉动的构件包含借以传递所述压力脉动的第二喷嘴。

44.根据权利要求39至43中任一权利要求所述的设备，其中所述雾化器产生一种气雾剂，其可沉积于所述鼻旁腔，并且与沉积于所述鼻的所述气雾剂相比，具有不同的清除机制以及更长的停留时间。

45.根据权利要求39至44中任一权利要求所述的设备，其特征在于：当应用人鼻造型模型时体外(in-vitro)鼻旁药物沉积为至少8％，并且在2小时内标称剂量的体内(in-vivo)清除率低于50％。

46.一种根据权利要求39至45中任一权利要求所述的设备的用途，其用于预防、管理或治疗任何上下呼吸道疾病，或由任何上下呼吸道疾病引起的任何症状或病状。

47.根据权利要求46所述的用途，其中所述疾病是哮喘、囊肿性纤维化、急性或慢性鼻窦炎或鼻息肉。

48.一种预防、管理或治疗需要所述预防、管理或治疗的个体任何上下呼吸道疾病或者由所述疾病引起的任何症状或病状的方法，其中所述方法包含以下步骤：(i)根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法制备药用气雾剂；和(ii)对所述个体投予所述气雾剂。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述疾病是哮喘、囊肿性纤维化、急性或慢性鼻窦炎或鼻息肉。

50.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述活性化合物包含浓度为10毫克/毫升到100毫克/毫升的大环内酯，并且所述液体组合物包含二价阳离子，并且其中二价阳离子的总摩尔浓度与所述大环内酯的摩尔浓度的比率在约0.1∶1到10∶1的范围内。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述大环内酯是阿奇霉素。

52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述二价阳离子选自钙和镁的水溶性无机或有机盐。

53.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述活性化合物是比率在1∶3到3∶1范围内的阿奇霉素与氟喹诺酮或氨基糖苷的组合。

Claims

(d)同时操作所述气雾剂发生器以将所述液体组合物雾化成有效流量小于约5升/分钟的气雾剂，和操作所述构件以实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的所述气雾剂的压力脉动。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二流量约为零。

(a)提供包含所述活性化合物的固体组合物，

(b)提供使所述固体组合物复水的液体，以及

17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述活性化合物选自由以下物质组成的群组：消炎化合物、抗过敏药、抗生素、抗体、抗真菌剂、抗感染剂、抗氧化剂、防腐剂(antiseptics)、抗病毒剂、细胞抑制剂、解充血药、基因、糖皮质激素、免疫调节剂、白三烯拮抗剂、局麻药、化痰剂、低聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白质、疫苗、维生素和创伤愈合剂。

22.一种药用气雾剂，其用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦的粘膜，所述气雾剂包含分散液相和连续气相，其中所述气雾剂的压力以在约10赫兹到约90赫兹范围内的频率脉动，并且其中所述气雾剂展现小于约5升/分钟的有效流量。

27.根据权利要求22至26中任一权利要求所述的气雾剂，其中所述活性化合物选自由以下物质组成的群组：消炎化合物、抗过敏药、抗生素、抗体、抗真菌剂、抗感染剂、抗氧化剂、防腐剂、抗病毒剂、细胞抑制剂、解充血药、基因、糖皮质激素、免疫调节剂、白三烯拮抗剂、局麻药、化痰剂、低聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白质、疫苗、维生素和创伤愈合剂。

39.一种产生用于将活性化合物递送到鼻、窦口鼻道复合体或鼻旁窦粘膜的药用气雾剂的设备，其包含用于放出有效流量小于约5升/分钟的气雾剂的气雾剂发生器，和用于实现频率在约10赫兹到约90赫兹范围内的气雾剂压力脉动的构件。