CN101812498A - 一种夫西地酸的发酵生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于发酵工程技术领域，公开了一种夫西地酸的发酵生产方法。该方法包括：种子的培养、接种前准备以及接种、多阶段溶氧控制、分批补料发酵阶段。以多阶段发酵生产梭链孢霉，使得该菌株的次级代谢产物夫西地酸效价有很大提高。本发明操作简单，成本低廉，实现了生物法生产抗生素夫西地酸，而且发酵所得目标产物夫西地酸效价较高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于发酵工程技术领域，具体涉及一种高产葡萄球菌抗生素夫西地酸的发酵生产方法。
背景技术
夫西地酸(Fusidic acid，FA)又名梭链孢酸，是一种典型的高效抗生素。它是由梭链孢属产生的一种窄谱抗生素，主要对革兰阳性菌特别是葡萄球菌有很前强的抗菌活性，包括对金葡菌、凝固酶阴性菌、表葡菌、梭状芽孢杆菌属、棒状杆菌等都有很高的敏感性[Collignon P，Turndge J.International journal of antimicrobial agents，1999，12：45-58]。1962年，丹麦Leo制药公司首次报道从梭链孢属真菌(Fusidium coccineum)的发酵液中发现并提取出夫西地酸。夫西地酸在国外被广泛使用了四十多年，但是仍然对绝大多数葡萄球菌菌株保持较高的抗菌活性和很低的耐药率，已经越来越受到人们的关注，成为抗多重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株的新选择。
根据多种调查显示，自上世纪80年代末和90年代初以来，葡萄球菌感染较以前明显增多。目前葡萄球菌在常见致病菌治病率占第四位，且耐药性日益增高，甲氧西林(或苯唑西林)耐药葡萄球菌比例呈增高趋势，国外报道葡萄球菌自上世纪80年代的5％～60％或更高，而国内上海地区则自80年代的24％增至近期的50％～70％。在重症医院内感染中，葡萄球菌占重要地位[张晴.河北化工，2008，31(8)：23-24]。国内应用夫西地酸作为抗葡萄球菌感染必会成为一种趋势。
尽管夫西地酸在国外被广泛多年，但是在国内临床应用较少。在国内，生产夫西地酸的报道比较少，发酵法生产夫西地酸的研究报道更少。2008年，杜天飞等在中国抗生素杂志第33卷第3期上发表了题名为“夫西地酸产生菌SIIA06-05-201的鉴定及其次级代谢产物FA-3的结构分析”的论文。在该论文中，对产生菌进行鉴定并分析了次级代谢产物，证实产物为夫西地酸。针对国内对于这方面的研究仍然处于初级阶段，如能对发酵法生产夫西地酸的工艺进行深入研究，必会为生物法生产抗生素等次生代谢产物提供良好的平台，对提高生物法合成抗生素的产量具有极大的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种高效的夫西地酸发酵生产方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种夫西地酸的发酵生产方法，它包括如下步骤：
(1)利用梭链孢霉(Fusidium coccineum)制备种子液；
(2)将发酵培养基灭菌，灭菌过程中校正溶解氧DO为0％；
(3)将步骤(1)制得的种子液按10％(v/v)的接种量接种于灭菌后的发酵培养基中发酵5～8天生产夫西地酸；其中，
接种过程中，发酵培养基的培养温度为25～28℃，控制pH 6.0～8.0，校正溶氧DO达100％；
发酵过程中，72h之前，空气流量为0.6～0.8vvm，搅拌速度为260～340rpm，溶氧DO控制在50～80％；72h之后，空气流量为0.2～0.4vvm，搅拌速度为340～360rpm，溶氧DO控制在30～40％；同时，发酵过程中当残糖浓度低于5g/L时，开始流加80～100g/L，控制发酵罐内残糖浓度在4～6g/L范围内。
步骤(1)所述的种子液的制备方法为：利用梭链孢霉(Fusidium coccineum)制得孢子悬浮液，按106/mL的接种量转接到种子瓶中，上摇床，25～28℃，48hr，摇床转速200r/min；待到种子瓶中生长旺盛时，以5％(v/v)的接种量接到50L一级种子罐，25～28℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养60hr；后转到500L二级种子罐，25～28℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养48hr得到发酵种子液。
步骤(2)所述的灭菌方法为在121℃、0.12Mpa条件下高温灭菌30min。
有益效果：本发明的多阶段发酵生产夫西地酸的工艺实现了生物发酵法生产抗葡萄球菌抗生素夫西地酸的目的，且操作简单，通过控制发酵不同阶段通气量、搅拌转速和溶氧，使得发酵后夫西地酸效价处在较高水平，为工业化规模生产提供了可能性。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下实施例所用的种子培养基配方如下：
葡萄糖20g/L，黄豆粉4g/L，(NH4)2SO4 4g/L，KH2PO4 0.4g/L，NaCl 0.1g/L，pH 7.0。
以下实施例所用的发酵培养基配方如下：
蔗糖20g/L，甘油5g/L，棉籽饼粉20g/L，黄豆粉1g/L，(NH4)2SO4 1g/L，KH2PO40.2g/L，MgSO4·7H2O 0.01g/L，FeCl3·6H2O 0.01g/L，pH 7.0。
以下实施例所用的梭链孢霉(Fusidium coccineum)为ATCC 14700。
实施例1：
用生理盐水从PDA斜面上洗下梭链孢霉的孢子，制成孢子悬浮液接种到装有50mL种子培养基的250mL摇瓶中，接种量为106/mL。在温度为26℃，转速200r/min的摇床中振荡培养48小时即为摇瓶种子培养液；再以5％(v/v)的接种量接到50L一级种子罐中，26℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养60hr；后转到500L二级种子罐，26℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养48hr；得到发酵种子液。
洗净发酵罐，组装好温度、pH探测仪，将发酵培养基溶于水中，倒入发酵罐中，高温灭菌，灭菌过程中校正溶解氧DO为0％。接好空气过滤器，冷却后接好其他附属设备。
夫西地酸发酵过程分为菌丝生长和夫西地酸积累两个阶段。菌丝生长阶段为发酵过程的前72h，这一阶段需要大量的氧，初始空气流通量为0.6vvm，搅拌速度为260rpm，溶氧水平DO控制在60％。夫西地酸累积阶段位于发酵的后期，当发酵罐中菌体量比较大时，转入低耗氧阶段。由于发酵液黏度高，传氧传质速率会降低，而且高搅拌速度会造成菌体机械损伤。此阶段调节空气流量为0.2vvm，搅拌速度为340rpm，溶解氧水平控制在30％左右。
菌体经过一段适应期后进入对数生长期。当营养物质消耗殆尽，残糖浓度低于5g/L，开始流加100g/L葡萄糖，并以发酵液中残糖的浓度指导底物流加速度，使得发酵罐内残糖浓度控制在4～6g/L范围内发酵6天。
最终测得夫西地酸效价为2783U/mL。
实施例2：
用生理盐水从PDA斜面上洗下梭链孢霉的孢子，制成孢子悬浮液接种到装有50mL种子培养基的250mL摇瓶中，接种量为106/mL。在温度为26℃，转速200r/min的摇床中振荡培养48小时即为摇瓶种子培养液；再以5％(v/v)的接种量接到50L一级种子罐中，26℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养60hr，后转到500L二级种子罐，26℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养48hr；得到发酵种子液。
洗净发酵罐，组装好温度、pH探测仪，将发酵培养基溶于水中，倒入发酵罐中，通入通入冷却水，灭菌，灭菌过程中校正溶解氧DO为0％。接好空气过滤器，冷却后接好其他附属设备。
夫西地酸发酵过程分为菌丝生长和夫西地酸积累两个阶段。菌丝生长阶段为发酵过程的前72h，这一阶段需要大量的氧，初始空气流通量为0.7vvm，搅拌速度为300rpm，溶氧水平DO控制在60％。夫西地酸累积阶段位于发酵的后期，当发酵罐中菌体量比较大时，转入低耗氧阶段。由于发酵液黏度高，传氧传质速率会降低，而且高搅拌速度会造成菌体机械损伤。此阶段调节空气流量为0.3vvm，搅拌速度为350rpm，溶解氧水平控制在40％左右。
菌体经过一段适应期后进入对数生长期。当营养物质消耗殆尽，残糖浓度低于5g/L，开始流加90g/L葡萄糖，并以发酵液中残糖的浓度指导底物流加速度，使得发酵罐内残糖浓度控制在4～6g/L范围内发酵6天。
最终测得夫西地酸效价为3114U/mL。
实施例3：
用生理盐水从PDA斜面上洗下梭链孢霉的孢子，制成孢子悬浮液接种到装有50mL种子培养基的250mL摇瓶中，接种量为106/mL。在温度为26℃，转速200r/min的摇床中振荡培养48小时即为摇瓶种子培养液；再以5％(v/v)的接种量接到50L一级种子罐中，26℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养60hr，后转到500L二级种子罐，26℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养48hr；得到发酵种子液。
洗净发酵罐，组装好温度、pH探测仪，将发酵培养基溶于水中，倒入发酵罐中，通入通入冷却水，灭菌，灭菌过程中校正溶解氧DO为0％。接好空气过滤器，冷却后接好其他附属设备。
夫西地酸发酵过程分为菌丝生长和夫西地酸积累两个阶段。菌丝生长阶段为发酵过程的前72h，这一阶段需要大量的氧，初始空气流通量为0.8vvm，搅拌速度为340rpm，溶氧水平DO控制在60％。夫西地酸累积阶段位于发酵的后期，当发酵罐中菌体量比较大时，转入低耗氧阶段。由于发酵液黏度高，传氧传质速率会降低，而且高搅拌速度会造成菌体机械损伤。此阶段调节空气流量为0.4vvm，搅拌速度为360rpm，溶解氧水平控制在30％左右。
菌体经过一段适应期后进入对数生长期。当营养物质消耗殆尽，残糖浓度低于5g/L，开始流加80g/L葡萄糖，并以发酵液中残糖的浓度指导底物流加速度，使得发酵罐内残糖浓度控制在4～6g/L范围内发酵6天。
最终测得夫西地酸效价为3027U/mL。
对比例1：
同实施例2的方法，所不同的是在夫西地酸发酵过程不分阶段调整参数，始终保持空气流量为0.7vvm，搅拌速度为300rpm，溶氧DO控制在60％，发酵6天，最终测得夫西地酸效价为2649U/mL。
对比例2：
同实施例2的方法，所不同的是在夫西地酸发酵过程不分阶段调整参数，始终保持空气流量为0.3vvm，搅拌速度为350rpm，溶氧DO控制在40％，发酵6天，最终测得夫西地酸效价为2117U/mL。
Claims (3)
1.一种夫西地酸的发酵生产方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1)利用梭链孢霉(Fusidium coccineum)制备种子液；
(2)将发酵培养基灭菌，灭菌过程中校正溶解氧DO为0％；
(3)将步骤(1)制得的种子液按10％(v/v)的接种量接种于灭菌后的发酵培养基中发酵5～8天生产夫西地酸；其中，
接种过程中，发酵培养基的培养温度为25～28℃，控制pH 6.0～8.0，校正溶氧DO达100％；
发酵过程中，72h之前，空气流量为0.6～0.8vvm，搅拌速度为260～340rpm，溶氧DO控制在50～80％；72h之后，空气流量为0.2～0.4vvm，搅拌速度为340～360rpm，溶氧DO控制在30～40％；同时，发酵过程中当残糖浓度低于5g/L时，开始流加80～100g/L葡萄糖，控制发酵罐内残糖浓度在4～6g/L范围内。
2.根据权利要求1所述的夫西地酸的发酵生产方法，其特征在于步骤(1)所述的种子液的制备方法为：利用梭链孢霉(Fusidium coccineum)制得孢子悬浮液，按106/mL的接种量转接到种子瓶中，上摇床，25～28℃，48hr，摇床转速200r/min；待到种子瓶中生长旺盛时，以5％(v/v)的接种量接到50L一级种子罐，25～28℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养60hr；后转到500L二级种子罐，25～28℃，0.4～0.5vvm搅拌通风，培养48hr得到发酵种子液。
3.根据权利要求1所述的夫西地酸的发酵生产方法，其特征在于步骤(2)所述的灭菌方法为在121℃、0.12Mpa条件下高温灭菌30min。
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