CN101785757A - 一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途，属于生物药物领域。该紫杉醇自乳化制剂包含紫杉醇，油相，乳化剂，其中，所述油相含有脂肪酸甘油酯；所述乳化剂含有聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯。这种特定的油相和乳化剂组成，使得自乳化制剂遇水稀释后所自发形成的O/W(水包油)型微乳具有较高的稳定性，可以避免溶解于乳滴疏水核中的紫杉醇在水中很快地析出，并且微乳乳滴的粒径分布集中、大小可控；自乳化制剂稀释液的稳定性能保持24小时以上。本发明的产品不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，具有安全、稳定、载药量高的优点，并且制备工艺简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物药物领域，特别是涉及一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)是一种天然植物类抗肿瘤新药，于20世纪60年代末由美国国立癌症研究所(NCI)从太平洋红豆杉的树皮中提取的单体双萜类化合物，被誉为20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一。在NCI与施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司的共同开发下，紫杉醇于1992年获得FDA批准上市，商品名为
现已在世界50多个国家上市，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌和卡波络式恶性肿瘤，目前在全球销售量和销售额逐年攀升。同时，它也用于风湿性关节炎、皮肤病的治疗。
是将紫杉醇溶解在1∶1的聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)和无水乙醇组成的乳液中(紫杉醇载药量为6mg/ml)，给药前用生理盐水或5％的葡萄糖溶液将乳液稀释5～20倍。的主要副作用可以归纳为如下三点：
1.容易导致过敏为溶解紫杉醇所使用的高浓度的CremophorEL使患者易产生过敏反应(Cremophor EL进入人体内降解，导致大量组织胺释放，会发生严重过敏反应)，并对肾脏细胞、神经细胞产生毒性作用。在
研究的各个阶段，均出现过致命性的过敏反应；
2.稳定性较差由于制剂中含有大量的助溶剂(乙醇)，使得制剂在使用过程中经过稀释后，紫杉醇会从稀释液中析出。因此临床中稀释过后的体系，需在12小时内使用；
3.与器械的不相容性Cremophor EL和乙醇均能将PVC软袋内的软塑剂DEHP溶出，因此在使用和存储中只能使用玻璃、聚丙烯等材质的器械。
紫杉醇巨大的经济利益和现有制剂的不足，吸引了大量研究者进行紫杉醇新制剂的研发。紫杉醇新制剂开发的目标，就是获得一种不含或只含有少量Cremophor EL的、载药量高、稳定性好、副作用小的紫杉醇制剂。
由于紫杉醇疏水性极强，酯水分配比(Ko/w)达到了311，这为制剂的研发带来了极大的困难。从公开的专利来看，为增强紫杉醇的水溶性，所采用的策略大体可以分为结构修饰(CN1648132、CN1288890、CN1840199A)、白蛋白及共轭螯合(CN1994291A、CN1911446A、CN1217662)、纳米粒(CN1281373、CN1561987A、CN1502332A)、粉针剂(CN1148957A)、微乳制剂等。
专利CN1568178A、CN1568178、CN1771932A、CN1602854A所公开的制剂，系在
基础上通过增加紫杉醇的载药量或稳定剂等加以改进，但它们仍以Cremophor EL和无水乙醇为主要成分，这就决定了这些制剂难以克服
的上述不足之处。专利CN1526387、CN1723887A、CN1723887A、CN1883466A所述的制剂中，含有较大量的助溶剂(乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等)，其稳定性同样难以保证。专利CN1547469A是在照影剂基础上开发的化疗栓塞紫杉醇制剂，照影剂自身的副作用给制剂带来了新的安全隐患。专利CN1634021、CN1153474公开了以油为“溶剂”，通过加入水和适宜的乳化剂而制备出O/W型(水包油型，下同)紫杉醇微乳制剂，但该O/W型制剂的长期稳定性有待于进一步的研究。专利CN1671370A公开了一种由单酸甘油酯、油、乳化剂组成的紫杉醇制剂，单酸甘油酯安全性的问题使得该制剂只能经由肠道给药，从而带来了口服给药生物利用度较低的问题。专利US7030155B2公开了一种基于生育酚(维生素E)的制剂，利用该技术制备出的TOCOSOL，由于主要疗效指标不达标，于2007年终止了所进行的三期临床试验。
上述公开的涉及紫杉醇制剂的专利，其根本思路是将紫杉醇“溶解”于油(再加入适宜的乳化剂形成自乳化制剂)，或“增溶”于乳化剂和助溶剂(乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等)中，这些制剂遇水稀释后，“溶解”或“增溶”于其中的紫杉醇会从体系中析出，从而给制剂的实际应用带来了问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途，有效地解决紫杉醇溶解性问题，并克服现有技术产品的不足。
为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种紫杉醇自乳化制剂，包含紫杉醇，油相，乳化剂，其中，所述油相含有脂肪酸甘油酯；所述乳化剂含有聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，并且该自乳化制剂不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇。
本发明还提供了所述紫杉醇自乳化制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)在20～70℃条件下，将油相和乳化剂相混合，并在200～800r/min搅拌条件下将上述混合物搅拌至透明清亮；
2)将适量的紫杉醇乙醇溶液和任选的稳定剂，加入到步骤1)所制备的体系中，并在20～70℃，200～800r/min条件下继续搅拌，直至形成透明清亮的均匀自乳化制剂；
3)除去步骤2)产物中的乙醇，最终形成不含乙醇的自乳化制剂。
相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，紫杉醇的含量为0.6～3％，所述油相含量为5～40％，所述乳化剂含量为50～90％，稳定剂含量为0～30％。
基于聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯和脂肪酸甘油酯，以及脂溶性维生素和聚乙二醇化的脂溶性维生素之间极佳的相容性，在本发明的上述方案中：
所述聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯是所述油相中的所述脂肪酸甘油酯的聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯；
优选地，所述油相进一步含有脂溶性维生素；
所述乳化剂进一步含有聚乙二醇化的脂溶性维生素；
优选地，所述聚乙二醇化的脂溶性维生素是所述油相中的所述脂溶性维生素的聚乙二醇化的脂溶性维生素；
优选地，所述脂溶性维生素为维生素E，并且相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，维生素E的含量为1～40％；所述聚乙二醇化的脂溶性维生素为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；
优选地，所述脂肪酸甘油酯选自辛酸/癸酸甘油酯、月桂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯选自聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇-32-月桂酸甘油酯、聚乙二醇-32-硬脂酸甘油酯中的一种或多种
该自乳化制剂遇水稀释后所形成的乳滴能较长时间的保持稳定性，这样一来就可以避免“溶解”于其中的疏水物质在水相中很快地析出。本发明人发现，这种特定的油相和乳化剂组成的自乳化制剂，对紫杉醇有着较高的溶解性，并能很好的分散于水中。
为了增加紫杉醇的载药量或改变药物释放曲线，在本发明的上述方案中，优选地，向自乳化制剂中加入一定的稳定剂，相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，稳定剂含量为0～30％，所述的稳定剂可以是选自聚乙二醇、磷脂、聚甘油-6-二油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、羧甲基纤维素、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或多种；所述稳定剂中的聚乙二醇，优选地，其分子量在300～6000之间。
本发明的自乳化制剂可用于制备治疗选自卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波络式恶性肿瘤、风湿性关节炎、皮肤病中的任一种疾病的药物。
本发明还提供一种紫杉醇微乳制剂，由本发明的紫杉醇自乳化制剂加水或生理盐水或葡萄糖水溶液稀释2～100倍制成。优选地，稀释倍数为2～30倍，进一步优选地，稀释倍数为5～20倍。优选地，稀释通过轻微震荡或搅拌或离心，以加速稀释。该紫杉醇微乳制剂可通过注射、口服、局部等多种途径给药。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及突出性效果：本发明中，油相含有脂肪酸甘油酯，乳化剂含有聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，这种特定的油相和乳化剂组成，使得自乳化制剂遇水稀释后所形成的O/W型自乳化制剂具有较高的稳定性。这种稳定性归结于乳滴疏水核与乳化剂疏水部分的同源性，因此，可以避免溶解于乳滴疏水核中的紫杉醇在水中很快地析出。
本发明的自乳化制剂，其显著特征是不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，具有安全、稳定、载药量高的优点；自乳化制剂遇水后能自发乳化成O/W微乳，微乳乳滴的粒径分布集中、大小可控；自乳化制剂稀释液的稳定性能保持24小时以上。本发明的产品制备工艺简单，适于工业化生产，所得产品可通过注射、口服、局部等多种途径给药。
附图说明
图1是实施例1-4的产品以及Taxol的体外抗肿瘤试验结果。
图2是30倍稀释后实施例1的粒径分布情况。
图3是30倍稀释后实施例2的粒径分布情况。
图4是30倍稀释后实施例3的粒径分布情况。
图5是30倍稀释后实施例4的粒径分布情况。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明并不局限于
实施例。
实施例1
1)20℃，将3克聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(Gattefosse)，1克聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(水溶性VE，北京贝丽莱斯生物化学有限公司)，以及0.4克的辛酸/癸酸甘油酯(GTCC，马来西亚杜邦氏)，在200r/min转速下将混合物搅拌5～15分钟至透明清亮；
2)在20℃，200r/min条件下将1.5ml浓度为17.6mg/ml的紫杉醇乙醇溶液加入到步骤1)的产物中，并将转速提高至800r/min，继续搅拌5～30分钟至透明清亮；
3)通过减压蒸馏法，除去步骤2)产物中的乙醇，最终获得紫杉醇浓度为6mg/ml(相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，紫杉醇的含量为0.6％)的自乳化制剂。
实施例2
1)70℃，将2克聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire
Gattefosse)，0.4克硬脂酸甘油酯(硬脂酸甘油酯，Wako)，在500r/min转速下将混合物搅拌5～15分钟至透明清亮；
2)在70℃，500r/min条件下将2ml浓度为22mg/ml的紫杉醇乙醇溶液、0.4克磷脂(Epikuron 170，Degussa)和1.2克聚甘油-6-二油酸酯(Plurol Oleique 497，Gattefosse)加入到步骤1)的产物中，将转速提高到800r/min，继续搅拌2～3小时至透明清亮；
3)在70℃，300r/min搅拌的情况下，将步骤2)产物中的乙醇挥发干净，最终获得紫杉醇浓度为11mg/ml(相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，紫杉醇的含量为1.1％)的自乳化制剂。
实施例3
1)30℃，将2克聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(
Gattefosse)，1克聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(水溶性VE，北京贝丽莱斯生物化学有限公司)，0.2克的辛酸/癸酸甘油酯(GTCC，马来西亚杜邦氏)，以及0.3克维生素E(Ve，北京贝丽莱斯生物化学有限公司)，在350r/min转速下将混合物搅拌5～15分钟至透明清亮；
2)在30℃，350r/min条件下将2.5ml浓度为21mg/ml的紫杉醇乙醇溶液、0.2克聚乙二醇(Pluracare E400，BASF)400加入到步骤1)的产物中，维持350r/min的转速，继续搅拌5～30分钟至透明清亮；
3)通过减压蒸馏法，除去步骤2)产物中的乙醇，最终获得紫杉醇浓度为15mg/ml(相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，紫杉醇的含量为1.5％)的自乳化制剂。
实施例4
1)37℃，将2克聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(
Gattefosse)，0.2克辛酸/癸酸甘油酯(GTCC，马来西亚杜邦氏)，在300r/min转速下将混合物搅拌5～15分钟至透明清亮；
2)在37℃，300r/min条件下将1ml浓度为26mg/ml的紫杉醇乙醇溶液、0.2克磷脂(Epikuron 170，Degussa)、0.2g泊洛沙姆407(Lutrol F 127，BASF)加入到步骤1)的产物中，将转速提高到350r/min的转速，继续搅拌5～30分钟至透明清亮；
3)通过减压蒸馏法，除去步骤2)产物中的乙醇，最终获得紫杉醇浓度为30mg/ml(相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，紫杉醇的含量为3％)的自乳化制剂。
微乳制剂的配制：
本发明还提供一种紫杉醇微乳制剂，由本发明的紫杉醇自乳化制剂加水或生理盐水或葡萄糖水溶液稀释2～100倍制成。优选地，稀释倍数为2～30倍，进一步优选地，稀释倍数为5～20倍。优选地，稀释通过轻微震荡或搅拌或离心，以加速稀释。
体外抗肿瘤试验：
采用MTT法研究本发明提供的产品与市售紫杉醇注射液(Taxol，北京双鹭药业)，对MCF-7(人乳腺癌细胞)肿瘤细胞的抑制作用。试验方法参见文献Controlled release of paclitaxel from microemulsioncontaining PLGA and evaluation of anti-tumor activity in vitro and in vivo，International Journal of Pharmaceutics 286(2004)147-156。
如图1所示，加入紫杉醇自乳化制剂至紫杉醇的终浓度为6ug/ml时，实施例1、2、3、4对细胞的抑制率为90％以上，而Taxol对细胞的抑制率仅为50％；紫杉醇的浓度为0.6ug/ml时，实施例1、2、3、4对细胞的抑制率约为50％，显著高于Taxol；浓度为0.06ug/ml时，四个实施例的抑制率均小于20％，但实施例2、3、4的效果显著高于Taxol。
通常紫杉醇制剂使用时的稀释倍数，如
使用时一般稀释5倍左右。由本领域知识，稀释后的微乳制剂粒径分布集中，大小可控，才易于形成稳态，通常地，稀释倍数越低，稳定性越强，更易于形成稳态。
粒径测定：
本发明提供的产品，采用Malvern Zetasizer 3000HSA粒度分析仪检测粒径。测定前，样品用Millipore超纯水稀释30倍。其粒径分布如图2～5和表1～8所示，其中，表1～2、3～4、5～6、7～8分别是图2～5的该分析仪自带的计算机软件统计及分析结果。由图2～5和表1～8可以看出，四个实施例的粒径分布非常集中，实现了对粒径大小的控制，这也体现了稀释液的稳定性非常好。由本领域知识，稀释后的微乳制剂粒径分布集中，大小可控，才易于形成稳态，通常地，稀释倍数越低，稳定性越强，更易于形成稳态。故而对于30倍以下的稀释，粒径分布的集中以及稳定性也会非常好。
表1实施例1的粒径分布的计算机软件统计结果
| 尺寸(nm) | 强度 | 体积 | 数目 |
| 76.079.182.385.789.292.896.6100.5104.6108.8113.3117.9122.6127.6132.8138.2143.8149.7155.8162.1168.7175.5182.7190.1 | 0.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.015.159.924.90.00.00.00.00.00.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.04.223.540.126.55.70.00.00.00.00.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.04.724.640.225.45.10.00.00.00.00.0 |
表2实施例1的粒径分布的计算机软件峰分析结果
表3实施例2的粒径分布的计算机软件统计结果
| 尺寸(nm) | 强度 | 体积 | 数目 |
| 246.8256.8267.3278.1289.4301.2313.4326.2339.4353.2367.6382.5398.1414.3431.1448.6466.8485.8505.6526.1547.5569.7592.9617.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.00.013.385.90.80.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.02.527.247.222.80.30.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.02.827.546.922.50.30.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.0 |
表4实施例2的粒径分布的计算机软件峰分析结果
表5实施例3的粒径分布的计算机软件统计结果
| 尺寸(nm) | 强度 | 体积 | 数目 |
| 11.813.214.716.418.320.522.825.528.531.835.439.644.249.355.061.468.576.585.395.2106.3118.6132.4147.8 | 0.02.41.70.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.094.71.20.00.00.0 | 15.438.631.17.90.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.01.83.61.80.00.00.0 | 18.343.331.76.70.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.0 |
表6实施例3的粒径分布的计算机软件峰分析结果
表7实施例4的粒径分布的计算机软件统计结果
| 尺寸(nm) | 强度 | 体积 | 数目 |
| 25.231.739.950.263.279.6100.2126.2158.9200.0251.9317.1399.3502.7632.9796.91003.31263.21590.42002.52521.23174.33996.75032.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.023.476.60.00.00.00.00.00.00.00.00.00.00.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.00.00.01.226.248.823.80.00.00.00.00.00.00.00.00.00.0 | 0.00.00.00.00.00.00.00.00.00.02.327.347.722.70.00.00.00.00.00.00.00.00.00.0 |
表8实施例4的粒径分布的计算机软件峰分析结果
稳定性研究：
测定本发明实施例1-4提供的产品的稳定性。稳定性试验重点考察自乳化制剂稀释后的稳定性。测定前，样品用Millipore超纯水稀释100倍，并置于温度为37℃，湿度为75％的培养箱中。四个实施例稀释100倍后，稳定性结果如表9所示，由结果可知，四个实施例稀释液的稳定性均能保持24小时以上。通常地，稀释倍数越低，稳定性越强，更易于形成稳态，故而对于100倍以下的稀释，稳定性也会非常好。
表9实施例稀释100倍后的稳定性
| 样品 | 24小时 | 48小时 |
| 实施例1 | 淡蓝色，透明，无析出物 | 淡蓝色，透明，无析出物 |
| 实施例2 | 淡黄、透明、无析出物 | 淡黄色、透明、底部少量沉淀 |
| 实施例3 | 无色，透明，无析出物 | 无色，透明，无析出物 |
| 实施例4 | 泛白、半透明、无析出物 | 泛白、半透明、少量析出物 |
Claims (15)
1.一种紫杉醇自乳化制剂，包含紫杉醇、油相、乳化剂，其中，所述油相含有脂肪酸甘油酯；所述乳化剂含有聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，并且该自乳化制剂不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，紫杉醇的含量为0.6～3％，所述油相含量为5～40％，所述乳化剂含量为50～90％，稳定剂含量为0～30％。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯是所述油相中的所述脂肪酸甘油酯的聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯。
4.根据权利要求3所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述油相进一步含有脂溶性维生素。
5.根据权利要求3所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述乳化剂进一步含有聚乙二醇化的脂溶性维生素。
6.根据权利要求3所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述油相进一步含有脂溶性维生素，所述乳化剂进一步含有聚乙二醇化的脂溶性维生素。
7.根据权利要求6所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述聚乙二醇化的脂溶性维生素是所述油相中的所述脂溶性维生素的聚乙二醇化的脂溶性维生素。
8.根据权利要求7所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述脂溶性维生素为维生素E，并且相对于紫杉醇自乳化制剂的总质量而言，维生素E的含量为1～40％；所述聚乙二醇化的脂溶性维生素为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
9.根据权利要求1至8任一相所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述脂肪酸甘油酯选自辛酸/癸酸甘油酯、月桂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯选自聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇-32-月桂酸甘油酯、聚乙二醇-32-硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
10.根据权利要求2所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述稳定剂选自聚乙二醇、甘油、磷脂、聚甘油-6-二油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、羧甲基纤维素、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的紫杉醇自乳化制剂，其中，所述稳定剂中的聚乙二醇，其分子量在300～6000之间。
12.权利要求1至11中任一项所述的紫杉醇自乳化制剂的制备方法，其中该方法按如下步骤进行：
1)在20～70℃条件下，将油相和乳化剂相混合，并在200～800r/min搅拌条件下将上述混合物搅拌至透明清亮；
2)将紫杉醇乙醇溶液和任选的稳定剂，加入到步骤1)所制备的体系中，并在20～70℃，200～800r/min条件下继续搅拌，直至形成透明清亮的均匀自乳化制剂；
3)除去步骤2)产物中的乙醇，最终形成不含乙醇的自乳化制剂。
13.根据权利要求12所述的紫杉醇自乳化制剂的制备方法，其中，步骤3)中采用减压蒸馏法除去步骤2)产物中的乙醇，最终形成不含乙醇的自乳化制剂。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的紫杉醇自乳化制剂在制备治疗选自卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波络式恶性肿瘤、风湿性关节炎、皮肤病中的任一种疾病的药物的应用。
15.一种紫杉醇微乳制剂，由权利要求1至11中任一项所述的紫杉醇自乳化制剂加水或生理盐水或葡萄糖水溶液稀释2～100倍制成。
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