CN101784560A - 凝血因子抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物，其用作凝血因子抑制剂。化合物(I)可以用于治疗血栓形成病症，或作为凝血因子的液体制剂的稳定剂，尤其是FVIIa，因子VII变体或因子VII衍生物的液体制剂的稳定剂。

Description

凝血因子抑制剂
发明领域
本发明涉及参与凝血级联系统的蛋白酶的新抑制剂，制备它们的方法，和所述抑制剂作为凝血因子例如丝氨酸蛋白酶和维生素K-依赖性多肽的稳定剂、作为凝血因子的添加剂或凝血因子的制剂助剂的用途。尤其是，本发明涉及使因子VIIa(Factor VIIa)或其它因子VII(Factor VII)多肽针对化学和/或物理降解保持稳定，尤其是在其含水液体组合物中。
发明背景
丝氨酸蛋白酶因子VII(FVII)是参与血液凝固过程的血浆糖蛋白。FVII主要以单链酶原形式存在于血浆中，并且被另一种蛋白酶(FXa)断裂，得到它的双链活化形式FVIIa。
组织因子/因子VIIa(TF/FVIIa)复合物是血栓形成状况的主要引发剂。这种复合物是血液凝固的外在途径的一部分，并且介导因子IX和X的活化，最终导致凝血酶的产生。
已经证明，因子VIIa是有价值的治疗剂，可以用于治疗血友病和出血。人们需要适合于储藏和递送的因子VIIa的给药形式。理想地，可以以液剂形式保存和给予药物产品。或者，将药物产品冷冻干燥，即冻干，然后在患者使用之前通过加入合适稀释剂进行重组。需要药物产品具有足够的稳定性，以便能够长期保存，例如，保存6个月以上。
决定是否以液剂或冻干形式保持最终药物产品通常取决于那些形式的蛋白药物的稳定性。蛋白稳定性尤其可以受到例如凝血因子的离子强度、pH值、温度、冷冻/解冻的重复周期和接触剪切力等因素的影响。由于物理不稳定性，例如变性和/或聚集(溶解和不能溶解的团集体形成)，以及化学不稳定性，包括例如，针对水解、脱酰胺和/或氧化的不稳定性(仅举数例)，可能损失活性蛋白。此外，在因子VIIa(其是丝氨酸蛋白酶)的情况下，可能出现由于自催化造成的断裂(自身蛋白质水解；酶催的、自催化的降解)。对于蛋白药物的稳定性的综述，参见，例如Manning，等人，Pharmaceutical Research 6：903-918(1989)。
尽管可能出现蛋白不稳定性得到了广泛的理解，但对于具体蛋白通常很难预计具体不稳定性问题。任何这些不稳定性可能导致具有降低活性、增高毒性和/或增高免疫原性的蛋白副产品或衍生物的形成。实际上，蛋白沉淀可以导致血栓、剂型和数量的不均匀性以及堵塞注射器。此外，后转录的修饰作用，例如在N-末端的某些谷氨酸残基的γ羧化和添加碳水化合物侧链，能够提供对储藏时的改性敏感的潜在位点。
由此，蛋白的任何组合物的安全性和效果直接与它的稳定性相关。与保持冷冻干燥形式的稳定性相比，保持液态的稳定性通常是不同的工作，这是由于高度增加了分子运动的可能性，并由此提高了分子间相互作用的机率。与上述相比，保持浓缩形式的稳定性也是不同的工作，这是由于蛋白浓度增加会造成团集体形成的倾向。因子VIIa通过一些途径进行降解，尤其是聚集(二聚/低聚)、氧化和自溶性裂解(肽骨架的剪除或“重链降解”)。此外，可能出现沉淀。
通过从蛋白中除去水，可以显著地减缓许多这些过程。然而，对于因子VIIa来说，形成含水组合物具有消除重组偏差的优点，由此增加了给药精确性，以及简化了产品临床上的使用，由此增加了患者的依从性。理想地，因子VIIa的组合物在很宽的蛋白浓度范围内应该稳定6个月以上。这可以使给药方法更具灵活性。通常，更高浓度形式可以允许更低体积的给药，从患者角度来说，这是高度合乎需要的。与冻干产品相比，在给药的容易程度和使用方面，液体组合物可以具有许多优点。
当形成液体组合物时，可以考虑到许多因素。短期(即小于6个月)的液体稳定性通常在于避免显著(gross)的结构变化，例如变性和聚集。在文献中描述了许多蛋白的这些过程，并且存在许多稳定剂的例子。大家都知道，可有效稳定一种蛋白的试剂实际上使另一种蛋白不稳定。一旦蛋白针对显著(gross)结构变化保持稳定，形成具有长期稳定性(例如，大于6个月)的液体组合物在于进一步使蛋白针对该蛋白的具体降解类型保持稳定。降解的更多具体类型包括例如：二硫键杂乱，某些残基的氧化，脱酰胺化，环化。虽然并不总是可能精确定位个别降解物种，但还是进行了试验，从而检测微小变化，以便检测具体赋形剂使所研究蛋白保持稳定的独特能力。
现在，唯一可商购的重组制备的FVII多肽组合物是冻干的因子FVIIa产品，在使用之前将其重构；它包含相对低浓度的因子VIIa，例如大约0.6mg/mL。(Novo Nordisk A/S，Denmark)的管瓶(1.2mg)包含1.2mg重组体人类因子VIIa(rhFVIIA)，5.84mg NaCl，2.94mgCaCl2.2H2O，2.64mg双甘氨肽(GlyGly)，0.14mg聚山梨酸酯80和60.0mg甘露糖醇；通过加入2.0mL注射用水(WFI)将其重组至pH5.5。当重组时，在室温下，蛋白溶液可以稳定使用24小时。由此，目前没有可商购的因子VII的液体制品、随时可用产品或浓缩制品。
因此，高度需要的是(且本发明的目的是)开发出药剂，其可以抑制液体(尤其是含水液体)或固体给药形式的FVII多肽的降解。尤其需要的是，能够提供因子VII多肽的含水液体药物组合物，要求其可接受地控制化学和/或物理降解过程，例如上面列出的那些过程。
国际公开WO 2005016365描述了液体含水药物组合物，其包含因子VII多肽、缓冲剂和至少一种稳定剂(iii)，稳定剂包含-C(＝N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基序，例如苄脒化合物和胍化合物，例如精氨酸。
本发明概述
本发明提供了式(I)的化合物
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-NH2          (I)
其中：
X1表示
Figure GPA00001032710400031
其中R1选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基烷基，芳基，芳基(低级烷基)，或杂烷基；
X2表示碱性氨基酸；
X3表示酸性氨基酸；
X4表示极性氨基酸或Phe或Phg；
X5表示非极性氨基酸或Lys或Glu；
X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；
X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；当X6或X7之一或两者都表示Lys(mPeg(1-10k)-CO)时，X2表示4-脒基-Phe，Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab或Dap；
包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-NH2         (I)
其中，X1表示低级烷氧羰基，低级链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，环烷基氧基羰基，环烷基烷氧羰基，芳氧羰基，芳基烷氧羰基，或杂芳基烷氧羰基，低级烷胺基羰基，低级烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，环烷基氨基羰基，环烷基烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，或杂芳基烷基氨基羰基，低级烷酰基，低级烯酰基，低级链二烯基，炔酰基，环烷酰基，环烷基烷酰基，环烯基烷酰基，芳酰基，芳基烷酰基，或杂芳基烷酰基，其中所述基团任选被下列基团取代：卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或氰基；X2表示Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab，或Dap；X3表示Glu，Asp，(α-Me)Glu，1-氨基环丁烷-反式-1，3-二羧酸，或1-氨基环丁烷-顺式-1，3-二羧酸；X4表示Arg，HomoArg，Lys，His，Asn，Gln，Trp，Phe，Phg，Glu，D-Glu，Asp，D-Asp，Dab，Dap，Nβ-[脒基]-Dap，或Nγ-[脒基]Dab；X5表示Phg，D-Phg，Phe，Val，Ile，Leu，Lys，Ala，Glu，Gly，Aib，Trp，Abu，Alle，Cha，Hph，Nle，或Nva；X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；当X6或X7之一或两者都表示Lys(mPeg(1-10k)-CO)时，X2表示4-脒基-Phe，Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab或Dap，
包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
本发明人发现，通式(I)的化合物是参与凝血级联系统的蛋白酶的抑制剂，并因此可以用作FVII多肽的制剂的稳定添加剂，尤其是FVIIa的水溶液。当与至少一种按照式(I)的稳定剂一起配制为含水液体药物组合物时，凝血因子VII或其类似物(“因子VII多肽”)显示了提高的稳定性，并由此可以在实际利用之前和/或期间延长时期储存。
本发明进一步提供：(i)制备式(I)化合物的方法；(ii)药物组合物，其包含FVII多肽例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物或衍生物，和式(I)的化合物；(iii)制备药物组合物的方法，该药物组合物包含FVII多肽例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物，和式(I)的化合物；(iv)抑制FVII多肽的方法，该FVII多肽是例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物或衍生物；(v)式(I)化合物与FVII多肽的组合用于制备药物组合物的用途，该FVII多肽是例如野生型FVIIa、rhFVIIa或其类似物或衍生物，该药物组合物用于治疗出血、血友病或用多肽治疗可获得益处的其它疾病或症状。
本发明的详细说明
如上所述，本发明提供了可抑制丝氨酸蛋白酶降解的新的式(I)化合物(参见上面)，例如在液体(尤其是含水液体)或固体给药形式中的因子VII多肽。此外，本发明提供了丝氨酸蛋白酶的含水液体药物组合物，尤其是因子VII多肽，其可接受地控制化学和/或物理降解过程，例如上面列出的那些过程。当与至少一种式(I)化合物一起配制为含水液体药物组合物时，因子VII或其类似物(“因子VII多肽”)显示了提高的稳定性，并由此可以在实际使用之前延长时期储存(例如6个月或6个月以上)。
式(I)的化合物能够可逆地抑制因子VIIa，并可以在包含因子VII多肽的制剂或组合物中用作稳定剂，尤其是含水制剂或组合物(见下文)。在这方面，本发明的化合物在水或其它水介质中通常呈现良好的溶解性。
在本发明背景下，术语“烷基”表示直链或支链饱和一价烃基。术语“亚烷基”表示相应的双自由基。“低级烷基“是具有1至6个碳原子的烷基，也表示为C1-6-烷基。C1-6-烷基包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，4-甲基戊基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲丙基，2，2-二甲丙基(新戊基)和1，2，2-三甲基丙基。
术语“烷氧基”表示其中直链或支链或环状构型的烷基通过醚氧连接的原子团，并且它的自由价键来源于醚氧(烷基-O-)。“低级烷氧基“是其中烷基具有1至6个碳原子的烷氧基原子团，也表示为C1-6-烷氧基。直链烷氧基的例子是甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基和己氧基。支链烷氧基的例子包括异丙氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，异戊氧基和异己氧基。环状烷氧基的例子包括环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基和环己基氧基。
术语“烷氧羰基”表示包含通过醚氧连接的烷氧基的、通过羰基连接的单价取代基(烷基-O-C(＝O)-)；例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，3-甲基丁氧羰基，正己氧羰基等等。“低级烷氧羰基”是其中烷基具有1至6个碳原子的烷氧羰基原子团，也表示为C1-6-烷氧羰基。
术语“烯基”表示具有2至15个碳原子和至少一个双键的烯属不饱和支链或直链基团。这种基团的例子包括但不局限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，1，3-丁二烯基，1-丁烯基，己烯基，戊烯基，等等。
本文使用的术语“烷酰基”表示1至20个碳的直链和支链烷酰基。
本文使用的术语“烯酰基”表示包含至少一个碳-碳双键的1至20个碳的直链和支链烯酰基。
术语“链二烯基”表示包含2个烯键和至多20个碳原子的直链或支链烃残基。
在本发明背景下，术语”环烷基”表示环状饱和一价烃基。“低级环烷基”是具有3至6个碳原子的环烷基，也表示为C1-6-环烷基。C1-6-环烷基包括例如环丙基，环丁基，环戊基，2-甲基-环戊基和环己基。
术语“脒基”是指-C(＝NH)NH2，术语“胍基”是指-NH-C(＝NH)NH2。
本文使用的术语“芳基”表示具有例如6至10个成员原子的单或多环的碳环芳香环原子团，或具有例如10至22个成员原子的芳香环系统原子团。芳基还包括碳环系统的部分氢化的衍生物，其中至少一个环是芳香环。这种部分氢化的衍生物的例子包括1，2，3，4-四氢萘基，芴基和1，4-二氢萘基。
本文使用的术语“杂芳基”表示具有例如5至13个成员原子的单或多环杂环芳香环原子团，或具有例如13至21个成员原子的杂环芳香环系统原子团，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物是可容许的杂芳环取代，例如，呋喃基，噻吩基，噻吩(thiophenyl)基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，异噻唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，四唑基，噻二嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，萘啶基，喋啶基，咔唑基，氮杂
Figure GPA00001032710400071
基，二氮杂基，吖啶基等等。杂芳基还包括杂环系统的部分氢化的衍生物，条件是，至少一个包含杂原子的环是芳香环。这种部分氢化的衍生物的例子包括2，3-二氢苯并呋喃基，吡咯啉基，吡唑啉基，二氢吲哚基，噁唑烷基，噁唑啉基和氧杂氮杂
Figure GPA00001032710400073
基。
“芳基”和“杂芳基”的例子包括但不局限于：苯基，联苯基，茚基，芴基，菲基，奥基，萘基(1-萘基，2-萘基)，蒽基(1-蒽基，2-蒽基，3-蒽基)，噻吩基(2-噻吩基，3-噻吩基)，呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)，吲哚基，噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基，噁三唑基，硫杂三唑基，喹唑啉，芴基，占吨基，异茚满基，二苯甲基，吖啶基，噻唑基，吡咯基(1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，吡唑基(1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基)，咪唑基(1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，三唑基(1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基)，噁唑基(2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，异噁唑基(异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基)，异噻唑基(异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基)，噻唑基(2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，吡啶基(2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，吡嗪基，哒嗪基(3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基)，喹啉基(2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基)，异喹啉基(1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，6-异喹啉基，7-异喹啉基，8-异喹啉基)，苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基，6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)，2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)，7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基))，苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基，苯并[b]噻吩-3-基，苯并[b]噻吩-4-基，苯并[b]噻吩-5-基，苯并[b]噻吩-6-基，苯并[b]噻吩-7-基)，2，3-二氢-苯并[b]噻吩基(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-基，2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基，2，3-二氢-苯并[b]噻吩-4-基，2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基，2，3-二氢-苯并[b]噻吩-6-基，2，3-二氢-苯并[b]噻吩-7-基)，吲哚基(1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基)，吲唑(1-吲唑基，3-吲唑基，4-吲唑基，5-吲唑基，6-吲唑基，7-吲唑基)，苯并咪唑基(1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基，4-苯并咪唑基，5-苯并咪唑基，6-苯并咪唑基，7-苯并咪唑基，8-苯并咪唑基)，苯并噁唑基(2-苯并噁唑基，3-苯并噁唑基，4-苯并噁唑基，5-苯并噁唑基，6-苯并噁唑基，7-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(2-苯并噻唑基，4-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基，7-苯并噻唑基)，咔唑基(1-咔唑基，2-咔唑基，3-咔唑基，4-咔唑基)，5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400081
(5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400082
-1-基，5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400083
-2-基，5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400084
-3-基，5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400085
-4-基，5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400086
-5-基)，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400087
(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA00001032710400088
-1-基，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA000010327104000810
-3-基，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA000010327104000811
-4-基，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基)，苯并[1，3]二恶茂(2-苯并[1，3]二恶茂，4-苯并[1，3]二恶茂，5-苯并[1，3]二恶茂，6-苯并[1，3]二恶茂，7-苯并[1，3]二恶茂)和四唑基(5-四唑基，N-四唑基)。
在本发明背景下，使用下列氨基酸(天然存在的以及衍生物)的缩写：
表1：氨基酸的缩写
  Dab   2，4-二氨基丁酸
  Dap   2，3-二氨基丙酸
  HomoArg   高精氨酸，N-ε-脒基赖氨酸，H2N-CH((CH2)4-NH-C(＝NH)NH2)CO2H
  Phg   (S)-苯基甘氨酸，L-苯基甘氨酸
  Nβ-[脒基]-Dap   2-氨基，3-脒基-丙酸
  Nγ-[脒基]Dab   2-氨基，4-脒基-丁酸
  Aib   α-氨基异丁酸
  Orn   鸟氨酸，NH2-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH
  Abu   α-氨基丁酸
  Alle   别异亮氨酸，D-异亮氨酸的非对映异构体
  Cha   β-环己基丙氨酸，(1S)-1-氨基-2-环己基丙酸
  Dab   2，4-二氨基丁酸
  Hph   高苯丙氨酸
  Nle   正亮氨酸，α-氨基己酸
  Nva   戊氨酸，α-氨基戊酸
  4-脒基-Phe   4-脒基苯丙氨酸
  Gly   甘氨酸
  Pro   脯氨酸
  Ala   丙氨酸
  Val   缬氨酸
  Leu   亮氨酸
  Ile   异亮氨酸
  Met   甲硫氨酸
  Cys   半胱氨酸
  Phe   苯丙氨酸
  Tyr   酪氨酸
  Trp   色氨酸
  His   组氨酸
  Lys   赖氨酸
  Arg   精氨酸
 Gln   谷氨酰胺
 Asp   天冬酰胺
  Dab   2，4-二氨基丁酸
 Glu   谷氨酸
 Asp   门冬氨酸
 Ser   丝氨酸
 Thr   苏氨酸
上述缩写包括(除非另有陈述)相关氨基酸的L-和D-形式。
本文使用的术语“碱性氨基酸”包括Lys、Arg和His，以及非天然存在的氨基酸homoArg、Orn、Dap和Dab。
本文使用的术语“酸性氨基酸”包括Asp和Glu，以及非天然存在的氨基酸(α-Me)Glu，1-氨基环丁烷-顺式-1，3-二羧酸，和1-氨基环丁烷-反式-1，3-二羧酸。
本文使用的术语“极性氨基酸”包括携带极性侧基的氨基酸，例如Gly，Ser，Thr，Cys，Tyr，Asn，Gln，Arg，Lys，His，Asn，Gln，Trp，Glu，D-Glu，Asp，D-Asp，以及非天然存在的氨基酸HomoArg，Dab，Dap，N β-[脒基]-Dap和Nγ-[脒基]Dab。术语“具有不带电荷的侧基的极性氨基酸”包括Gly，Ser，Thr，Cys，Tyr，Asn和Gln。
本文使用的术语“非极性氨基酸”包括具有疏水性侧基的氨基酸，例如Ala，Val，Leu；Ile，Pro，Met，Phe和Trp，以及非天然存在的氨基酸Phg，D-Phg，Gly，Aib，Abu，Alle，Cha，Hph，Nle和Nva。
本文使用的术语“Lys(mPeg(1-10k)-CO)”表示侧链氨基被分子量1-10kDa  的甲氧基-聚(乙二醇)衍生的羧酸(MeO-(CH2-CH2-O)n-(CH2)m-CO2H)酰化的赖氨酸，其中m和n是可变整数。n的典型值是20-200，m的典型值是1-5。借助于例如Lys(mPeg(1-10k)-CO)可以将式(I)的化合物PEG化。式(I)化合物的PEG化可以提高FVII的溶解性。当FVII与PEG化的式(I)化合物结合时，认为Peg链可以降低蛋白质分子之间的相互作用，并由此防止它们团聚和沉淀。
本文使用的术语“前体药物”包括生物可水解的酰胺和生物可水解的酯、缩醛、缩醛胺、氨基甲酸酯、硫氨基醇(thioaminals)、硫缩醛和腙，还包括a)其中这种前体药物中的生物可水解的官能团包括在按照本发明化合物中的化合物，和b)可以在给定官能团处通过生物氧化或还原得到按照本发明的药物物质的化合物。这些官能团的例子包括1，4-二氢吡啶，N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶，1，4-环已二烯，叔丁基，等等。本发明还包括式(I)化合物的前体药物。
存在于式(I)化合物中的立构原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式(I)的化合物可以是纯对映体或对映体的混合物，例如外消旋体，或纯非对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
在本发明背景下，术语“药学可允许的盐”表示对患者无害的盐。这种盐包括药学可允许的酸加成盐、药学可允许的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适无机酸的代表性例子包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸，硝酸等等。合适有机酸的代表性的例子包括甲酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，柠檬酸，富马酸，乙二醇酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，焦葡萄酸，水杨酸，琥珀酸，甲磺酸，乙磺酸，酒石酸，抗坏血酸，双羟萘酸，双亚甲基水杨酸，乙二磺酸，葡糖酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，EDTA，乙二醇酸，对氨基苯甲酸，谷胺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等。药学可允许的无机或有机酸加成盐的进一步例子包括列于J.Pharm.Sci.66，2(1977)中的药学可允许的盐，将其结合到本文中作为参考。金属盐的例子包括但不限于锂、钠、钾、镁盐，等等。铵和烷基化铵盐的例子包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙铵、丁基铵、四甲铵盐等等。本发明还包括式(I)化合物的药学可允许的盐。
本文使用的术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的限定化学计量的复合物。溶剂可以是例如水、乙醇或乙酸。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
X1表示
其中R1选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基烷基，芳基，芳基(低级烷基)，或杂烷基；
在另一个实施方案中，X1表示
Figure GPA00001032710400121
其中R1选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基烷基，芳基，芳基(低级烷基)，或杂烷基；
在又一个实施方案中，X1表示
Figure GPA00001032710400122
其中R1选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基烷基，芳基，芳基(低级烷基)，或杂烷基；
在具体实施方案中，X1表示低级烷氧羰基，低级链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，环烷基氧基羰基，环烷基烷氧羰基，芳氧羰基，芳基烷氧羰基，或杂芳基烷氧羰基，低级烷胺基羰基，低级烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，环烷基氨基羰基，环烷基烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，或杂芳基烷基氨基羰基，低级烷酰基，低级烯酰基，低级链二烯基，炔酰基，环烷酰基，环烷基烷酰基，环烯基烷酰基，芳酰基，芳基烷酰基，或杂芳基烷酰基，其中所述基团任选被下列基团取代：卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或氰基。在另一个实施方案中，X1表示低级烷氧羰基，低级链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，环烷基氧基羰基，环烷基烷氧羰基，低级烷胺基羰基，低级烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，环烷基氨基羰基，环烷基烷基氨基羰基，低级烷酰基，低级烯酰基，炔酰基，环烷酰基，或环烷基烷酰基，其中所述基团任选被下列基团取代：卤素，低级烷基，低级烷氧基，或低级烷硫基。在又一个实施方案中，X1表示甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，2-(甲氧基)乙氧羰基，2-(甲硫基)乙氧羰基，异丙氧羰基，烯丙氧基羰基，2-氯代烯丙氧基羰基，炔丙基氧羰基，异丁氧羰基，环丁基氧羰基，环戊基氧羰基，环丙基甲氧基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，烯丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，环丙基甲基氨基羰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，3-环丙基丙酰基，戊-4-烯酰基，2-甲基-4-戊烯酰基，4-已烯酰基，3-环戊烯-1-酰基，4，5，5-三氟戊-4-烯酰基，或己-2，4-二烯酰基。
在具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2表示Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab或Dap。在另一个实施方案中，X2表示Arg，HomoArg，Orn或Lys。在又一个实施方案中，X2表示HomoArg。
在具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3表示Glu，Asp，(α-Me)Glu，1-氨基环丁烷-反式-1，3-二羧酸，或1-氨基环丁烷-顺式-1，3-二羧酸。在另一个实施方案中，X3表示Glu。
在具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X4表示Arg，HomoArg，Lys，His，Asn，Gln，Trp，Phe，Phg，Glu，D-Glu，Asp，D-Asp，Dab，Dap，Nβ-[脒基]-Dap或Nγ-[脒基]Dab。在另一个实施方案中，X4表示Arg，HomoArg，Lys，His，Asn，Gln，Dab或Dap。在又一个实施方案中，X4表示Asn或Gln。
在具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X5表示Phg，D-Phg，Phe，Val，Ile，Leu，Lys，Ala，Glu，Gly，Aib，Trp，Abu，Alle，Cha，Hph，Nle或Nva。在另一个实施方案中，X5表示Phe，Val，Ile，Leu，Ala，Cha，Gly或Trp。在又一个实施方案中，X5表示Phe，Cha或Trp。
在具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。在另一个实施方案中，X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Glu，Val，Gln，Phe，Ile，Ser，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。在又一个实施方案中，X6表示Ala，His，Arg，HomoArg，Glu，Gln，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。在又一个实施方案中，X6不存在。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。在另一个实施方案中，X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Glu，Val，Gln，Phe，Ile，Ser，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。在又一个实施方案中，X7表示Ala，His，Arg，HomoArg，Glu，Gln，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。在又一个实施方案中，X7不存在。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
当X6或X7之一或两者都表示Lys(mPeg(1-10k)-CO)时，X2表示4-脒基-Phe。
在一个实施方案中，具有式(I)的化合物选自下列：丙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-(D-Asp)-Cha-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-(D-Glu)-Cha-NH2；苄氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-Dap-Cha-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-HomoArg-Cha-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Arg-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Gly-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Glu-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2；Al-loc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-HomoArg-NH2；丙基氨基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；环丙基甲氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-His-NH2；乙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2；和2-氯代烯丙氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2，包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
式I的化合物是因子VII多肽的可逆性抑制剂(用它们的活化形式)。优选，它们是因子VII多肽的特异性抑制剂。当关于抑制因子VIIa活性来使用时，本文使用的术语特异性是指式I的化合物可以抑制因子VII活性，基本上不抑制参与血液凝固和/或纤维蛋白溶解途径的其它具体蛋白酶的活性，例如，因子Xa，胞浆素，凝血酶，因子IXa，因子XIa，因子XIIa和组织-纤溶酶原激活物(tPA)(使用相同浓度的抑制剂)。
本说明书描述了测定对因子VII多肽以及参与血液凝固和/或纤维蛋白溶解途径的其它具体蛋白酶的抑制(inhibition)常数(Ki)的试验和方法(见下文)。
在本发明的优选实施方案中，式I的化合物显现了下列中的至少一种情况：
Ki(活化因子VII多肽)为Ki(凝血因子Xa)(使用相同浓度的抑制剂)的1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10，1/10-1/20，1/10-1/50，1/20-1/100，1/50-1/200，1/100-1/500，1/100-1/1000，1/200-1/1000)；
Ki(活化因子VII多肽)为Ki(胞浆素)(使用相同浓度的抑制剂)的1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10，1/10-1/20，1/10-1/50，1/20-1/100，1/50-1/200，1/100-1/500，1/100-1/1000，1/200-1/1000)；
Ki(活化因子VII多肽)为Ki(凝血酶)(使用相同浓度的抑制剂)的1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10，1/10-1/20，1/10-1/50，1/20-1/100，1/50-1/200，1/100-1/500，1/100-1/1000，1/200-1/1000)；
Ki(活化因子VII多肽)为Ki(因子IXa)(使用相同浓度的抑制剂)的1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10，1/10-1/20，1/10-1/50，1/20-1/100，1/50-1/200，1/100-1/500，1/100-1/1000，1/200-1/1000)；
Ki(活化因子VII多肽)为Ki(因子XIa)(使用相同浓度的抑制剂)的1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10，1/10-1/20，1/10-1/50，1/20-1/100，1/50-1/200，1/100-1/500，1/100-1/1000，1/200-1/1000)；
Ki(活化因子VII多肽)为Ki(因子XIIa)(使用相同浓度的抑制剂)的1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10，1/10-1/20，1/10-1/50，1/20-1/100，1/50-1/200，1/100-1/500，1/100-1/1000，1/200-1/1000)；
Ki(活化因子VII多肽)为Ki(tPA)(使用相同浓度的抑制剂)的1/10或更小(例如1/20或更小，1/50或更小，1/100或更小，1/200或更小，1/500或更小，1/2-1/10，1/10-1/20，1/10-1/50，1/20-1/100，1/50-1/200，1/100-1/500，1/100-1/1000，1/200-1/1000)。
因子VII多肽
本文使用的术语“因子VII多肽”或“FVII多肽”是指包含野生型人类因子VIIa的氨基酸序列1-406(即，具有公开在美国专利US4,784,950中的氨基酸序列)的任何蛋白，其变体以及因子VII相关的多肽，因子VII衍生物和因子VII共轭物。这包括相对于野生型人类因子VIIa呈现出基本相同或提高的生物活性的FVII变体，因子VII相关的多肽，因子VII衍生物和因子VII共轭物。
术语“因子VII”包括其未断裂(酶原)形式的因子VII多肽，以及经过酶解过程得到其相应生理活性物质形式的那些(其可以称为因子VIIa)。典型地，因子VII在残基152和153之间断裂，得到因子VIIa。相对于人类因子VII，凝血因子VII的这种变体可以显现不同的特性，包括稳定性、磷脂结合、改变的特异活性，等等。
上述定义中的“因子VII”或“因子VIIa”还包括天然等位基因变体，其可以存在和出现于一个个体至另一个个体中。此外，根据所选择的宿主细胞和宿主细胞环境的性质，糖基化或其它转译后修饰的程度和位置可以变化。
本文使用的“野生型人类FVIIa”是具有美国专利US 4,784,950中所公开的氨基酸序列的多肽。
本文使用的“因子VII相关的多肽”涵盖多肽，包括变体，其中相对于野生型因子VIIa的活性，因子VIIa生物活性已经基本上被改变，例如降低。这些多肽包括但不限于：因子VII或因子VIIa(特异性氨基酸序列改变已经被引入其中，改变或干扰了多肽的生物活性)。
本文使用的术语“因子VII衍生物”称为FVII多肽，相对于野生型因子VII，其显现了基本上相同或提高的生物活性，其中母体肽的一个或多个氨基酸被已遗传性地和/或化学和/或酶催改变，例如，通过烷基化、糖基化、PEG化、酰化、形成酯或形成酰胺等等。其包括但不局限于：PEG化的人类因子VIIa，半胱氨酸-PEG化的人类因子VIIa和其变体。因子VII衍生物的非限制性例子包括GlycoPEG化的FVII衍生物(公开在WO 03/31464和美国专利申请US 20040043446、US 20040063911、US 20040142856、US 20040137557、US 20040132640、WO2007022512和US 20070105755(Neose Technologies，Inc.)中)；FVII共轭物(公开在WO 01/04287、美国专利申请20030165996、WO 01/58935、WO03/93465(Maxygen ApS)和WO 02/02764、美国专利申请20030211094(University of Minnesota)中)。
PEG化的人类因子VIIa包括连接一个或多个PEG部分的任何因子VIIa。PEG分子可以与因子VIIa多肽的任何部分连接，包括因子VIIa多肽的任何氨基酸残基或碳水化物部分。术语“半胱氨酸-PEG化的人类因子VIIa”是指具有与半胱氨酸的巯基共轭的PEG分子的因子VIIa，其中半胱氨酸被引进到人类因子VIIa中，形成因子VIIa序列变体。
术语“提高的生物活性”是指FVII多肽：i)与重组体野生型人类因子VIIa相比，具有基本上相同或提高的解朊活性，或ii)与重组体野生型人类因子VIIa相比，是指FVII多肽具有基本上相同或提高的TF结合活性，或iii)与重组体野生型人类因子VIIa相比，是指FVII多肽在血浆中具有基本上相同或提高的半衰期。
与重组体野生型人类因子VIIa相比具有基本上相同或提高的解朊活性的因子VII变体的非限制性例子包括：S52A-FVIIa，S60A-FVIIa(Lino等人，Arch.Biochem.Biophys.352：182-192，1998)；在U.S.专利5,580,560中公开的显现解朊稳定性提高的FVIIa变体；在残基290和291之间或在残基315和316之间酶解断裂的因子VIIa(Mollerup等人，Biotechnol.Bioeng.48：501-505，1995)；因子VIIa的氧化形式(Kornfelt等人，Arch.Biochem.Biophys.363：43-54，1999)；公开在PCT/DK02/00189(相当于WO 02/077218)中的FVII变体；和公开在WO 02/38162(Scripps ResearchInstitute)中的显现了解朊稳定性提高的FVII变体；公开在WO 99/20767、美国专利US 6017882和US 6747003、美国专利申请20030100506(University of Minnesota)和WO 00/66753、美国专利申请US20010018414、US 2004220106和US 200131005、美国专利US 6762286和US 6693075(University of Minnesota)中的具有改变的Gla-区域并显现膜结合性增加的FVII变体；和公开在WO 01/58935、美国专利US6806063、美国专利申请20030096338(Maxygen ApS)、WO03/93465(Maxygen ApS)、WO 04/029091(Maxygen ApS)、WO04/083361(Maxygen ApS)和WO 04/111242(Maxygen ApS)以及WO04/108763(Canadian Blood Services)中的FVII变体。
与野生型FVIIa相比具有提高的生物活性的FVII变体的非限制性例子包括：在下列中公开的FVII变体：WO 01/83725，WO 02/22776，WO02/077218，WO 03/027147，WO 04/029090，WO 05/075635，和欧洲专利申请05108713.8(Novo Nordisk A/S)，WO 02/38162(Scripps Re-search Institute)；和在JP2001061479(Chemo-Sero-Therapeutic Res Inst.)中公开的具有增加活性的FVIIa变体。
因子VII的变体的例子包括但不限于：P10Q-FVII，K32E-FVII，P10Q/K32E-FVII，L305V-FVII，L305V/M306D/D309S-FVII，L305I-FVII，L305T-FVII，F374P-FVII，V158T/M298Q-FVII，V158D/E296V/M298Q-FVII，K337A-FVII，M298Q-FVII，V158D/M298Q-FVII，L305V/K337A-FVII，V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII，V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII，K157A-FVII，E296V-FVII，E296V/M298Q-FVII，V158D/E296V-FVII，V158D/M298K-FVII，and S336G-FVII，L305V/K337A-FVII，L305V/V158D-FVII，L305V/E296V-FVII，L305V/M298Q-FVII，L305V/V158T-FVII，L305V/K337A/V158T-FVII，L305V/K337A/M298Q-FVII，L305V/K337A/E296V-FVII，L305V/K337A/V158D-FVII，L305V/V158D/M298Q-FVII，L305V/V158D/E296V-FVII，L305V/V158T/M298Q-FVII，L305V/V158T/E296V-FVII，L305V/E296V/M298Q-FVII，L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII，L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，S314E/K316H-FVII，S314E/K316Q-FVII，S314E/L305V-FVII，S314E/K337A-FVII，S314E/V158D-FVII，S314E/E296V-FVII，S314E/M298Q-FVII，S314E/V158T-FVII，K316H/L305V-FVII，K316H/K337A-FVII，K316H/V158D-FVII，K316H/E296V-FVII，K316H/M298Q-FVII，K316H/V158T-FVII，K316Q/L305V-FVII，K316Q/K337A-FVII，K316Q/V158D-FVII，K316Q/E296V-FVII，K316Q/M298Q-FVII，K316Q/V158T-FVII，S314E/L305V/K337A-FVII，S314E/L305V/V158D-FVII，S314E/L305V/E296V-FVII，S314E/L305V/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158T-FVII，S314E/L305V/K337A/V158T-FVII，S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII，S314E/L305V/K337A/E296V-FVII，S314E/L305V/K337A/V158D-FVII，S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V-FVII，S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII S314E/L305V/V158T/E296V-FVII，S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，S314E/L305V/158T/K337A/M298Q-F VII，S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，K316H/L305V/K337A-FVII，K316H/L305V/V158D-FVII，K316H/L305V/E296V-FVII，K316H/L305V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T-FVII，K316H/L305V/K337A/V158T-FVII，K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII，K316H/L305V/K337A/E296V-FVII，K316H/L305V/K337A/V158D-FVII，K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V-FVII，K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V-FVII，K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，K316Q/L305V/K337A-FVII，K316Q/L305V/V158D-FVII，K316Q/L305V/E296V-FVII，K316Q/L305V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T-FVII，K316Q/L305V/K337A/V158T-F VII，K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII，K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII，K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII，K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII，K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII，K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，F374Y/K337A-FVII，F374Y/V158D-FVII，F374Y/E296V-FVII，F374Y/M298Q-FVII，F374Y/V158T-FVII，F374Y/S314E-FVII，F374Y/L305V-FVII，F374Y/L305V/K337A-FVII，F374Y/L305V/V158D-FVII，F374Y/L305V/E296V-FVII，F374Y/L305V/M298Q-FVII，F374Y/L305V/V158T-FVII，F374Y/L305V/S314E-FVII，F374Y/K337A/S314E-FVII，F374Y/K337A/V158T-FVII，F374Y/K337A/M298Q-FVII，F374Y/K337A/E296V-FVII，F374Y/K337A/V158D-FVII，F374Y/V158D/S314E-FVII，F374Y/V158D/M298Q-FVII，F374Y/V158D/E296V-FVII，F374Y/V158T/S314E-FVII，F374Y/V158T/M298Q-FVII，F374Y/V158T/E296V-FVIIF374Y/E296V/S314E-FVII，F374Y/S314E/M298Q-FVII，F374Y/E296V/M298Q-FVII，F374Y/L305V/K337A/V158D-FVII，F374Y/L305V/K337A/E296V-FVII，F374Y/L305V/K337A/M298Q-FVII，F374Y/L305V/K337A/V158T-FVII，F374Y/L305V/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V-FVII，F374Y/L305V/V158D/M298Q-FVII，F374Y/L305V/V158D/S314E-FVII，F374Y/L305V/E296V/M298Q-FVII，F374Y/L305V/E296V/V158T-FVII，F374Y/L305V/E296V/S314E-FVII，F374Y/L305V/M298Q/V158T-FVII，F374Y/L305V/M298Q/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158T/S314E-FVII，F374Y/K337A/S314E/V158T-FVII，F374Y/K337A/S314E/M298Q-FVII，F374Y/K337A/S314E/E296V-FVII，F374Y/K337A/S314E/V158D-FVII，F374Y/K337A/V158T/M298Q-FVII，F374Y/K337A/V158T/E296V-FVII，F374Y/K337A/M298Q/E296V-FVII，F374Y/K337A/M298Q/V158D-FVII，F374Y/K337A/E296V/V158D-FVII，F374Y/V158D/S314E/M298Q-FVII，F374Y/V158D/S314E/E296V-FVII，F374Y/V158D/M298Q/E296V-FVII，F374Y/V158T/S314E/E296V-FVII，F374Y/V158T/S314E/M298Q-FVII，F374Y/V158T/M298Q/E296V-FVII，F374Y/E296V/S314E/M298Q-FVII，F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII，F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A-FVII，F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII，F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII，F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII，F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII，F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII，F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII，F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII，F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII，F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII，F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII，F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII，F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII，F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII，F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII，F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII，F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII，F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII，F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII，F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII，F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII，F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII，S52A-Factor VII，S60A-Factor VII；R152E-Factor VII，S344A-Factor VII，T106N-FVII，K143N/N145T-FVII，V253N-FVII，R290N/A292T-FVII，G291N-FVII，R315N/V317T-FVII，K143N/N145T/R315N/V317T-FVII；和在233Thr至240Asn的氨基酸序列中具有替代、添加或缺失的FVII；在304Arg至329Cys的氨基酸序列中具有替代、添加或缺失的FVII；和在153Ile至223Arg的氨基酸序列中具有替代、添加或缺失的FVII。
由此，在因子VII多肽中的替代变体包括但不限于在下列位置中的替代：P10，K32，L305，M306，D309，L305，L305，F374，V158，M298，V158，E296，K337，M298，M298，S336，S314，K316，K316，F374，S52，S60，R152，S344，T106，K143，N145，V253，R290，A292，G291，R315，V317，和在T233至N240或R304至C329的氨基酸序列中的替代、添加或缺失；或从I153至R223，或其组合，尤其是下列变体，例如P10Q，K32E，L305V，M306D，D309S，L305I，L305T，F374P，V158T，M298Q，V158D，E296V，K337A，M298Q，M298K，S336G，S314E，K316H，K316Q，F374Y，S52A，S60A，R152E，S344A，T106N，K143N，N145T，V253N，R290N，A292T，G291N，R315N，V317T，和在T233至N240，或R304至C329，或从I153至R223的氨基酸序列中的替代、添加或缺失，或其组合。
因子VII(例如因子VIIa)在血液凝固(clotting)过程中的生物活性来源于它的下列能力：(i)与组织因子(TF)结合的能力，和(ii)催化因子IX或因子X的解朊裂解来制备活化的因子IX或X(分别为因子IXa或Xa)的能力。人类因子VIIa的生物活性可以利用美国专利US 5,997,864所描述的试验来测定：使用缺乏因子VII的血浆和激酶，测定制剂促进血液凝固(clotting)的能力。在该试验中，用相对于对照样品的凝固时间减少来表示生物活性，并通过和收集的人类血清标准样品(包含1单位/ml因子VII活性)进行比较，并被转变为“因子VII单位”。或者，也可以使用一期凝固试验来试验因子VII多肽的特异活性(“凝固(clot)活性”)。为了该目的，将试验样品在50mM PIPES-缓冲液(pH7.5)、0.1％BSA中稀释，并将40μl用40μl缺乏因子VII的血浆和80μl人类重组体组织因子(包含10mM Ca2+和合成磷脂)进行培养。测定凝结时间(凝固时间)，并与平行试验中使用参考标准的标准曲线相比较。或者，可以通过下列方法测定因子VIIa生物活性：(i)在包含TF(嵌入在类脂膜中)和凝血因子X的系统中，测定因子VIIa产生因子Xa的能力(Persson等人，J.Biol.Chem.272：19919-19924，1997)；(ii)在水系统中测定因子X的水解；(iii)使用基于表面胞质团共振的仪器(Persson，FEBS Letts.413：359-363，1997)，测定其与TF的物理结合；和(iv)测定合成底物的水解。
在活化形式(FVIIa)中，具有与野生型因子VIIa基本上相同或提高的生物活性的因子VII变体包括符合下列条件的那些：当在上述凝固试验、解朊试验或TF结合试验的一个或多个试验中进行试验时，显示出在相同细胞类型中产生的因子VIIa的特异活性的至少大约10％，优选至少大约25％，多的优选至少大约50％，更加优选至少大约75％，最优选至少大约90％。
在一些实施方案中，因子VII多肽是人类因子VIIa(hFVIIa)，优选重组制备的人类因子VIIa(rhVIIa)。在其它实施方案中，因子VII多肽是因子VII序列变体。在一些实施方案中，因子VII多肽具有不同于野生型人类因子VII的糖基化作用。
在一些实施方案中，因子VII多肽是因子VII衍生物，尤其是PEG化的因子VII多肽，包括glycoPEG化的因子VII多肽。
在各种实施方案中，例如其中因子VII多肽是因子VII相关的多肽或因子VII序列变体的那些实施方案中，当本说明书如所述的“体外解朊试验”(试验2)中进行试验时，在因子VII多肽的活性和固有人类因子VIIa(野生型FVIIa)的活性之间的比例至少为大约1.25，优选至少大约2.0或4.0，最优选至少大约8.0。在一些实施方案中，因子VII多肽是因子VII相关的多肽，尤其是变体，当在“体外水解试验”(参见下面试验1)中进行试验时，其中在所述因子VII多肽的活性和固有人类因子VIIa(野生型FVIIa)的活性之间的比例至少为大约1.25；在其它实施方案中，该比例至少为大约2.0；在进一步实施方案中，该比率至少为大约4.0。
本发明化合物的制备方法
本发明的肽可以按照众所周知的肽合成技术来合成，例如，Merrifield在J.Am.Chem.Soc.，15：2149-2154(1963)中最初描述的固相合成技术。其它肽合成技术可以在例如下面中得到：M.Bodanszky等人，(1976)Peptide Synthesis，John Wiley&Sons，2d Ed.；Kent and Clark-Lewisin Synthetic Peptides in Biology and Medicine，p.295-358，eds.Alitalo，K.，等人Science Publishers，(Amsterdam，1985)；以及本领域技术人员已知的其它参考资料。
按照本发明的式(I)化合物通常可以利用下面描述的方法制备：
肽合成
使用Fmoc策略，在Applied Biosystems 433A肽合成仪(0.25mmol规模)上，使用制造商提供的FastMoc UV方案(其使用HBTU-介导的偶合，在NMP中，UV检测Fmoc保护基的脱保护)，在Fmoc保护的Rink酰胺树脂(Novabiochem)(肽酰胺)或在王氏树脂(肽酸)上合成肽。所使用的保护的氨基酸衍生物是标准Fmoc-氨基酸(Anaspec)，提供于预称重的柱(适合于ABI433A合成器)中。对于肽氨基甲酸盐，在固相上或在溶液中肽从载体上裂解之后，通过用醇或酚的琥珀酰亚胺基碳酸酯处理肽(通过用二琥珀酰亚胺基碳酸酯和DIPEA在MeCN中处理相应的醇或者酚来制备)，引入氨基甲酰基(Gosh等人，Tetrahedron Lett 1992，33(20)，2781-2784)。对于肽脲，通过用异氰酸酯处理树脂结合的肽，在固相上引入氨基羰基。就酰化的肽而言，使用与酰化Fmoc-保护的氨基酸相同的方案，用相应的羧酸进行最后的酰化。借助于常规方法，例如，在室温下与三氟乙酸、水和三异丙基硅烷(95∶2.5∶2.5)的混合物一起搅拌，从树脂上将肽断裂。使用常规方案，用制备HPLC纯化所有的产物，并通过UV吸收或者1N NMR(带有内标)进行定量。
因子VII多肽的药物制剂和给药方式
通常，不管含水制剂是否开始就存在于含水液体形式中、或通过(加入水或其它水性载体或输送剂)溶解/重组基本上为固体的制剂(例如冷冻干燥制剂)的方式产生，本发明的含水的、液体因子VII多肽制剂或组合物(本发明的含水药物组合物)可以合适地通过胃肠外(即静脉内，皮下或肌肉内)或通过连续或脉动输注的方式给药。
当用于人类患者时，对于肠胃外给药的本发明的因子VII多肽组合物，除了合适浓度的式I化合物或其生理学可允许的盐之外，通常包含因子VII多肽与可药用含水载体的组合，优选溶于可药用含水载体中。各种含水载体可以使用，例如水、缓冲的水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸等等。在本发明的背景下，还可以将因子VII多肽配制为脂质体制剂，用于递送或靶向至创伤的位点。脂质体制剂通常描述在例如US 4,837,028、US 4,501,728和US 4,975,282中。可以通过常规的、众所周知的杀菌技术将组合物消毒。可以将得到的水溶液原样包装使用，或可以在无菌条件下将它们过滤并冷冻干燥，在给药之前，将冷冻干燥制剂与无菌水或无菌水溶液(载体，赋形剂)结合。根据需要，该组合物可以进一步包含可药用助剂物质，以便接近生理条件和/或增加组合物的化学和/或物理稳定性。这些助剂包括：
pH值-调节和/或缓冲剂，例如：柠檬酸盐(钠或钾)，醋酸盐(铵、钠或钙)，组氨酸(L-组氨酸)，苹果酸盐(malate)，磷酸盐(钠或钾)，酒石酸，琥珀酸，MES(2-N-吗啉代-乙磺酸)，HEPES(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-乙烷-磺酸)，咪唑，TRIS[三(羟基甲基)氨基甲烷]，乳酸盐，和谷氨酸盐。为了保持溶液的优选pH值，应该选择缓冲液浓度范围。缓冲剂还可以是两种或多种缓冲剂的混合物，例如，两种这样的试剂的混合物，以使混合物能够提供特定范围的pH值。在一个实施方案中，缓冲液是柠檬酸盐和至少一种下列缓冲液的混合物：醋酸盐(铵、钠或钙)，组氨酸(L-组氨酸)，苹果酸盐，磷酸盐(钠或钾)，酒石酸，琥珀酸，MES，HEPES，咪唑，TRIS，乳酸盐和谷氨酸盐。缓冲剂的总浓度典型地在大约1mM至大约100mM范围内，例如大约1mM至大约50mM，常常从大约1mM至大约25mM，例如，大约2mM至大约20mM。
钙盐：组合物(无论最初是液体、冻干或重组形式)可以任选包含钙盐。钙盐可以以低浓度存在，例如，大约0.1mM至大约5mM；也可以以中等浓度存在，例如，大约5mM至大约15mM；或它可以以更高浓度存在，例如，大约15mM至大约1000mM。在一方面，钙盐选自：氯化钙，乙酸钙，葡萄糖酸钙和块茎糖酸(laevulate)钙，和其中两种或多种的混合物。或者，钙离子在组合物中的浓度可以低于0.1mM。
张力-调节试剂(张力-改变物质，其有助于制剂的渗透压)，例如氨基酸，小的肽(具有例如2到5个氨基酸残基)，中性盐，单或二糖，多糖，糖醇，或至少两种这样的物质的混合物。具体实例包括但不局限于：氯化钠，氯化钾，枸橼酸钠，蔗糖，葡萄糖和甘露糖醇。根据制剂中所存在的其它组分，将张力调节剂的浓度调节至接近等渗性。通常，根据所存在的其它组分，以大约1至大约500mM的浓度引入张力调节剂，例如大约1至大约300mM，常常从大约10至大约200mM，例如大约20至大约150mM。可以使用中性盐，例如氯化钠或氯化钾。术语“中性盐”表示基本上既不是酸性、也不是碱性的盐，即，当溶解时，对制剂pH值具有很小或没有影响。
表面活性剂，典型地是非离子型表面活性剂，合适地是聚山梨酸酯或TweenTM类型(例如PolysorbateTM20或80，或TweenTM80)，或Poloxamer或PluronicTM类型(例如PoloxamerTM188或407)。结合的表面活性剂的量典型地在大约0.005至大约1％重量/重量(w/w)的范围，数量从大约0.005至大约0.1％w/w，例如从大约0.005到0.02％w/w的范围通常是优选范围。在一些情况下，为了保持蛋白稳定性，需要比较高的浓度，例如高达大约0.5％w/w。然而，在实际操作中所使用的表面活性剂水平通常受到临床实践限制。
抗氧化剂，例如抗环血酸，半胱氨酸，高半胱氨酸，胱氨酸，胱硫醚，甲硫氨酸，谷胱甘肽，或包含半胱氨酸或甲硫氨酸的肽；甲硫氨酸，尤其是L-甲硫氨酸，它们典型地是非常合适的抗氧化剂。典型地以大约0.1到大约2mg/ml的浓度引入抗氧化剂。
防腐剂(包括在制剂中，以阻止微生物生长，由此容许例如FVII多肽的“多次使用”包装)。防腐剂的例子包括苯酚，苯甲醇，邻甲酚，间甲酚，对甲酚，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，氯化苄烷铵，和氯化苄乙胺。根据防腐剂的pH值范围和类型，典型地以大约0.1到大约2mg/ml的浓度引入防腐剂。
在组合物中，因子VII多肽的浓度可以变化范围很大，典型地从大约0.01％w/w至大约2％w/w(即从大约0.1mg/ml至大约20mg/ml)，例如从大约0.05％w/w至大约1.5％w/w(即从大约0.5mg/l至大约15mg/ml)，例如从大约0.05％w/w至大约1％w/w(即从大约0.5mg/ml至大约10mg/ml)，并且按照所选择的具体给药模式、主要基于流体体积、粘度等等进行选择。就因子VIIa而言，浓度通常表示为mg/ml或国际单位/ml(IU/ml)。FVIIa的1mg通常与43000-56000IU或更多的IU对应。
在本发明的液体含水药物组合物中，本发明的式I化合物的浓度典型地至少为1μM。合乎需要(或必要的)的浓度典型地取决于所选择的化合物，更具体地说，取决于所选择化合物对因子VII多肽的结合亲合性。在各种实施方案中，式I的化合物可以以下列浓度存在：至少5μM，至少10μM，至少20μM，至少50μM，至少100μM，至少150μM，至少250μM，至少500μM，至少1mM，至少2mM，至少4mM，至少5mM，至少8mM，至少9mM，至少10mM，至少15mM，或至少20mM，例如，1-10000μM范围内，10-10000μM，20-10000μM，50-10000μM，10-5000μM，10-2000μM，20-5000μM，20-2000μM，50-5000μM，0.1-100mM，0.1-75mM，0.1-50mM，0.1-10mM，0.2-75mM，0.2-50mM，0.2-20mM，0.5-75mM或0.5-50mM。
在各种实施方案中，在式I化合物和FVII多肽之间的摩尔比可以是：高于0.1，高于0.5，高于1，高于2，高于5，高于10，高于25，高于100，高于250，高于1000，高于2500，或高于5000，例如，在下述范围内：0.1-10000，0.1-5000，0.1-2500，0.1-1000，0.1-250，0.1-100，0.1-25，0.1-10，0.5-10000，0.5-5000，0.5-2500，0.5-1000，0.5-250，0.5-100，0.5-25，0.5-10，1-10000，1-5000，1-2500，1-1000，1-250，1-100；1-25；1-10，10-10000，10-5000，10-250，1000-10000，或1000-5000。
制备胃肠外给予的组合物的方法对本领域技术人员是已知的或显而易见的，并且更详细地描述在例如下列中：Remington′s PharmaceuticalSciences，18th edition，Mack Publishing Company，Easton，PA(1990)。
对于与故意干预(例如手术方法)结合的治疗，因子VII多肽典型地在进行干预之前大约24小时之内给药，并且而后给药7天或更多天。
以凝结剂形式给药可以利用本文所描述的各种途径。根据患者的重量和病症的严重程度，对于70kg患者，因子VII多肽(例如rhFVIIa)的剂量通常在大约0.05mg/天至500mg/天的范围作为冲击(loading)和保持剂量，优选大约1mg/天至大约200mg/天，且更优选大约10mg/天至大约175mg/天。
包含因子VII多肽的组合物可以预防性和/或治疗性给药。在治疗应用中，将组合物给予患有上述病症的患者，其数量应足以治愈、减轻或部分地抑制病症和它的并发症。将足够实现该目标的数量定义为“治疗有效量”。本领域技术人员可以理解，有效用于该目的的数量取决于病症或创伤的严重程度，以及取决于患者的体重和常规实际条件。
必须记住，FVII多肽(例如rhFVIIa)的药物组合物的使用通常与危急生命或潜在危急生命的医学病症或状态有关，在这种情况下，由于与浸出物质数量最小化有关的常规优点，并且考虑到人类因子VII多肽的免疫原性的普遍缺乏，可能的和合乎需要的是，治疗医生给予基本上过量的所述因子VII多肽。
在预防性应用的情况下，为了增加患者固有的凝结能力，将包含因子VII多肽的组合物给予对疾病状态或创伤敏感或处于疾病状态或创伤危险之中的患者。对于这种目的所使用的剂量(可以称为“预防有效量”)同样取决于患者的体重和常规健康状态，但对于70千克的患者，通常也在大约0.05mg/天至大约500mg/天的范围，更通常从大约1.0mg/天至大约200mg/天。
具体地，在将rhFVIIa给予人类患者的情况下，剂量水平通常每剂量是大约90-120μg/kg体重的范围之内。然而，当前优选稍微高的剂量，例如超过150μg/kg体重的剂量，且在某些情况下，选择大约250-300μg/kg的剂量。
单一或多重给予所述组合物可以使用治疗医生所选择的剂量水平和给药方案来进行。对于需要每天维护水平的门诊患者，可以通过连续输注的方式给予因子VII多肽，例如使用可移动式泵系统。
因子VII多肽的局部给药，例如局部应用，可以如下进行：例如，喷雾，输液，利用双气囊导管或支架，引入到血管移植物或支架中，以涂渍气囊导管的水凝胶形式，或通过其它非常确实的方法。在任何情况下，所述药物组合物应该提供适于有效治疗患者的因子VII多肽的数量。
当在2℃至8℃的温度下保存时，液体药物制剂应该典型地稳定至少6个月，并且优选最高达36个月。应该理解，优选，液体药物制剂在更高温度下是稳定的，例如环境温度，例如20℃至30℃，即使这常常需要更高含量的抑制剂。
术语“稳定”表示：在2℃至8℃储存6个月之后，初始液体药物制剂保持其初始生物活性的至少50％。优选，在2至8℃储存6个月之后，该液体药物制剂保持其初始活性的至少70％，例如至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％。
就因子VII多肽而言，术语“稳定”更具体地表示：(i)通过一期凝固(clot)试验(试验4)测定，在2℃至8℃储存6个月之后，初始液体药物制剂保持其初始生物活性的至少50％，或(ii)在2℃至8℃储存6个月之后，重链降解产物的含量是至多40％(w/w)，假定初始液体药物制剂不包含重链降解产物(即只有因子VII多肽记入百分比的计算)。优选，在2至8℃储存6个月之后，液体药物制剂保持其初始活性的至少70％，例如至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％。还优选，在初始液体药物制剂中，重链降解产物的含量是至多30％(w/w)，至多25％(w/w)，至多20％(w/w)，至多15％(w/w)，至多10％(w/w)，至多5％(w/w)，或至多3％(w/w)。
由此，如上面所述，“稳定组合物”是指具有提高的物理稳定性、提高的化学稳定性或提高的物理和化学稳定性的组合物。通常，在使用和储存期间(遵照建议的使用和储藏条件)，直到达到有效期为止。
在一个实施方案中，包含FVII多肽和式(I)化合物的药物组合物在2-8℃的储存条件下可以稳定6个月以上，在环境温度下可以使用1周以上。在进一步实施方案中，包含FVII多肽和式(I)化合物的药物组合物在2-8℃的储存条件下可以稳定24个月以上，在环境温度下可以使用4周以上。在另一个进一步实施方案中，包含FVII多肽和式(I)化合物的药物组合物在2-8℃的储存条件下可以稳定36个月以上，和在环境温度下可以使用6周以上。
可以理解，本文所定义的液体含水药物组合物可以在药物领域使用。由此，本发明尤其提供了用作药物的本文所定义的液体含水药物组合物，更尤其用作治疗用所述因子VII多肽能有效抵御的病症或障碍的药物。
因此，本发明还提供了本文所定义的液体含水药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗用所述因子VII多肽可有效抵御的病症或障碍，还提供了治疗用所述因子VII多肽可有效抵御的病症或障碍的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效量的本文所定义的液体含水药物组合物。
本发明的制剂可以用来治疗用所述因子VII多肽可有效抵御的任何病症或障碍，例如但不限于：出血障碍，包括凝血因子缺乏所引起的那些障碍(例如，有和没有抑制剂的先天性血友病A，获得性血友病A，有和没有抑制剂的先天性血友病B，获得性血友病B，凝固因子XI缺乏，凝固因子VII缺乏)，von Willebrand′s疾病，血小板障碍或缺乏(例如，低血小板)，或血小板减少症。本文使用的术语“出血障碍”反映了在出血时表现的细胞或分子源的先天性、获得性或诱导性的任何缺陷。所述因子VII多肽可有效抵御的病症或障碍还包括受到广泛组织损伤的患者的出血，例如，与手术或损伤有关的出血，包括但不限于：与脊椎或心脏手术、矫形外科(例如臀部、肘、膝盖矫形)、或腹腔镜检查手术有关的出血，刺入或钝器损伤，头损伤，包括外伤性脑创伤、脑内出血，与诱导性止血缺陷有关的出血，例如与抗凝疗法或抗纤维蛋白溶解治疗有关的出血，和任何原因造成的无控制的和大量出血。在大范围组织损伤的情况下，立即止血的需要可以将正常止血的机制推翻，并且尽管还有其他正常止血机制，但出血还可能进一步发展。还包括手术止血可能受到限制的器官出血，例如脑、内耳区域、眼、肝脏、肺、肿瘤组织和胃肠道出血以及弥漫性出血(出血性胃炎和子宫大出血)。对于所有这些情况，通常很难通过手术技术(缝合，夹钳，等等)来止血。
术语“有效量”是由有资格的医师确定的有效量，有资格的医师可以滴定获得目标反应的剂量。所考虑的剂量因素包括效能，生物利用率，目标药物动力学/药效特性，治疗的病症，患者相关的因素(例如重量，健康，年龄，等等)，是否存在共同给予的药物(例如，抗凝血剂)，给药时间，或开业医生已知的其它因素。
术语“治疗”定义为：为了抵御疾病、病症或障碍而对患者(例如哺乳动物，尤其是人)的处理和护理，并且包括给予因子VII多肽，以预防症状或并发症的起始，或减轻症状或并发症，或消除疾病、病症或障碍。包含因子VII多肽的按照本发明的药物组合物可以胃肠外给予需要这种治疗的患者。肠胃外给药可以借助于注射器通过皮下、肌注或静脉注射进行，任选笔类注射器。或者，肠胃外给药可以借助于输液泵进行。
在重要的实施方案中，按照本领域已知的方法，使药物组合物适合于皮下、肌内或静脉注射。
包含因子VII多肽和一或多种按照本发明化合物(I)的药物组合物可以进一步包含下列或与下列结合使用：一或多种凝血因子，例如但不限于：因子XIII，因子VIII，因子IX，另一种因子VII多肽或FEIBATM。
本发明的进一步方面
正如上面在某种程度上已经表明的那样，本发明的进一步方面包括下列：
药物组合物(例如液体含水药物组合物)，包含：一或多种按照本发明的化合物或其生理学可允许的盐；和因子VII多肽(例如野生型人类FVIIa，例如rhFVIIa)。
制备包括因子VII多肽(例如野生型人类FVIIa，例如rhFVIIa)的组合物的方法，包括：将按照本发明的化合物或其生理学可允许的盐加入到包含因子VII多肽的样品中；或将因子VII多肽加入到包含按照本发明的化合物或其生理学可允许盐的样品中；在这种类型的方法中，化合物或其盐和/或因子VII多肽可以存在于液体含水介质中。
利用按照本发明的方法制备的药物组合物；
抑制因子VII多肽(例如野生型人类FVIIa，例如rhFVIIa)的方法，包括：将按照本发明的化合物或其生理学可允许的盐加入到包含因子VII多肽的样品中；或将因子VII多肽加入到包含按照本发明的化合物或其生理学可允许盐的样品中；在这种类型的方法中，化合物或其盐和/或因子VII多肽可以存在于液体含水介质中。
按照本发明的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗用所述因子VII多肽可有效抵御的病症或障碍。
将本文中引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)引入本文作为参考，其程度如同每个参考文献是单独和具体地注明引入作为参考那样，并且每个都以其整体列出。
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本文所描述的所有方法可以以任何合适顺序进行，除非本文另有陈述，或明显地同上下文相矛盾。
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本发明包括本文在方面或权利要求中所列举主题的所有变体和等效内容，达到所适用法律最大允许的程度。
本发明的具体实施方案如下：
实施方案1.通式(I)的化合物
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-NH2    (I)
其中，
X1表示低级烷氧羰基，低级链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，环烷基氧基羰基，环烷基烷氧羰基，芳氧羰基，芳基烷氧羰基，或杂芳基烷氧羰基，低级烷胺基羰基，低级烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，环烷基氨基羰基，环烷基烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，或杂芳基烷基氨基羰基，低级烷酰基，低级烯酰基，低级链二烯基，炔酰基，环烷酰基，环烷基烷酰基，环烯基烷酰基，芳酰基，芳基烷酰基，或杂芳基烷酰基，其中所述基团任选被下列基团取代：卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基或氰基；
X2表示Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab，或Dap；
X3表示Glu，Asp，(α-Me)Glu，1-氨基环丁烷-反式-1，3-二羧酸，或1-氨基环丁烷-顺式-1，3-二羧酸；
X4表示Arg，HomoArg，Lys，His，Asn，Gln，Trp，Phe，Phg，Glu，D-Glu，Asp，D-Asp，Dab，Dap，Nβ-[脒基]-Dap或Nγ-[脒基]Dab；
X5表示Phg，D-Phg，Phe，Val，Ile，Leu，Lys，Ala，Glu，Gly，Aib，Trp，Abu，Alle，Cha，Hph，Nle或Nva；
X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；
X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；和
当X6或X7之一或两者都表示Lys(mPeg(1-10k)-CO)时，X2表示4-脒基-Phe，Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab或Dap，
包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
实施方案2.按照实施方案1的化合物，其中X1表示低级烷氧羰基，低级链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，环烷基氧基羰基，环烷基烷氧羰基，低级烷胺基羰基，低级烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，环烷基氨基羰基，环烷基烷基氨基羰基，低级烷酰基，低级烯酰基，炔酰基，环烷酰基，或环烷基烷酰基，和其中所述基团任选被下列基团取代：卤素，低级烷基，低级烷氧基，或低级烷硫基。
实施方案3.按照实施方案2的化合物，其中X1表示甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，2-(甲氧基)乙氧羰基，2-(甲硫基)乙氧羰基，异丙氧羰基，烯丙氧基羰基，2-氯代烯丙氧基羰基，炔丙基氧羰基，异丁氧羰基，环丁基氧羰基，环戊基氧羰基，环丙基甲氧基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，烯丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，环丙基甲基氨基羰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，3-环丙基丙酰基，戊-4-烯酰基，2-甲基-4-戊烯酰基，4-己烯酰基，3-环戊烯-1-酰基，4，5，5-三氟戊-4-烯酰基，或己-2，4-二烯酰基。
实施方案4.按照前述任一项的实施方案的化合物，其中X2表示Arg、HomoArg、Orn或Lys。
实施方案5.按照实施方案4的化合物，其中X2表示HomoArg。
实施方案6.按照前述任一项的实施方案的化合物，其中X3表示Glu。
实施方案7.按照前述任一项的实施方案的化合物，其中X4表示Arg、HomoArg、Lys、His、Asn、Gln、Dab或Dap。
实施方案8.按照实施方案7的化合物，其中X4表示Asn或Gln。
实施方案9.按照前述任一项的实施方案的化合物，其中X5表示Phe、Val、Ile、Leu、Ala、Cha、Gly或Trp。
实施方案10.按照实施方案9的化合物，其中X5表示Phe、Cha或Trp。
实施方案11.按照前述任一项的实施方案的化合物，其中X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Glu，Val，Gln，Phe，Ile，Ser，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
实施方案12.按照实施方案11的化合物，其中X6表示Ala，His，Arg，HomoArg，Glu，Gln，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
实施方案13.按照前述任一项的实施方案的化合物，其中X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Glu，Val，Gln，Phe，Ile，Ser，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
实施方案14.按照实施方案13的化合物，其中X7表示Ala，His，Arg，HomoArg，Glu，Gln，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
实施方案15.按照实施方案12的化合物，其中X6不存在。
实施方案16.按照实施方案14的化合物，其中X7不存在。
实施方案17.按照实施方案1-16的任一项的化合物，其中化合物选自下列：
丙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-(D-Asp)-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-(D-Glu)-Cha-NH2；
苄氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Dap-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-HomoArg-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Arg-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Gly-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Glu-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-HomoArg-NH2；
丙基氨基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
环丙基甲氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-His-NH2；
乙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2；和
2-氯代烯丙基氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2，
包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
实施方案18.药物组合物，其包含：按照实施方案1-17的任一项的化合物或其生理学可允许的盐和因子VII多肽。
实施方案19.按照实施方案18的药物组合物，其中所述因子VII多肽选自：野生型人类因子VIIa；因子VII变体；和因子VII衍生物。
实施方案20.按照实施方案19的药物组合物，其中所述因子VII变体是PEG化的因子VII。
实施方案21.按照实施方案18-20的任一项的药物组合物，其进一步包含药学可允许的载体或稀释剂。
实施方案22.按照实施方案18-21的任一项的药物组合物，其是液体含水组合物。
实施方案23.制备包含因子VII多肽的组合物的方法，包括：将按照实施方案1-17的任一项的化合物或其生理学可允许的盐加入到含有所述因子VII多肽的样品中；或将所述因子VII多肽加入到含有按照实施方案1-17的任一项的化合物或其生理学可允许盐的样品中。
实施方案24.按照实施方案23的方法，其中所述因子VII多肽选自：野生型人类因子VIIa；因子VII变体；和因子VII衍生物。
实施方案25.按照实施方案24的方法，其中所述因子VII变体是PEG化的因子VII。
实施方案26.按照实施方案23-25的任一项的方法，其中所述化合物或其盐和/或所述因子VII多肽存在于液体含水介质中。
实施方案27.利用按照实施方案23-26的任一项的方法制备的药物组合物。
实施方案28.抑制因子VII多肽的方法，包括：将按照实施方案1-17的任一项的化合物或其生理学可允许的盐加入到含有所述因子VII多肽的样品中；或将所述因子VII多肽加入到含有按照实施方案1-17的任一项的化合物或其生理学可允许盐的样品中。
实施方案29.按照实施方案28的方法，其中所述因子VII多肽选自：野生型人类因子VIIa；因子VII变体；和因子VII衍生物。
实施方案30.按照实施方案29的方法，其中所述凝血因子VII变体是PEG化的因子VII。
实施方案31.按照实施方案28-30的任一项的方法，其中所述化合物或其盐和/或所述因子VII多肽存在于液体含水介质中。
实施方案32.按照实施方案18-22或27的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗用所述因子VII多肽可有效抵御的病症或障碍。
实施方案33.按照实施方案1-17的任一项的化合物与因子VII多肽的组合用于制备药物的用途，该药物用于治疗用所述因子VII多肽可有效抵御的病症或障碍。
实施方案34.按照实施方案32或33的用途，其中病症或障碍选自：出血障碍；受到大范围组织损伤的患者的出血；和手术止血的可能性受到限制的器官的出血。
实施方案35.按照实施方案34的用途，其中出血障碍选自：凝血因子缺乏，有和没有抑制剂的先天性血友病A，获得性血友病A，有和没有抑制剂的先天性血友病B，获得性血友病B，凝固因子XI缺乏，凝固因子VII缺乏，von Willebrand′s疾病，血小板障碍或缺乏和血小板减少症。
实施方案36.按照实施方案34的用途，其中受到大范围组织损伤的患者的出血选自：与手术或损伤有关的出血，与脊椎或心脏手术、矫形外科或腹腔镜检查手术有关的出血，刺入或钝器损伤，头损伤，脑内出血，与诱导的止血缺陷有关的出血，与抗凝疗法或抗纤维蛋白溶解治疗有关的出血，和任何原因造成的无控制的和大量出血。
实施方案37.按照实施方案34的用途，其中手术止血的可能性受到限制的器官出血选自：脑出血、内耳区域出血、眼出血、肝脏出血、肺出血、肿瘤组织出血和胃肠道出血以及弥漫性出血(出血性胃炎和子宫大出血)。
实施方案38.按照实施方案1-17的任一项的化合物用于稳定因子VII多肽的用途。
实施例
使用下列缩写：
Abu：               α-氨基丁酸
Ac：                乙酰基
Aib                 α-氨基异丁酸
Alle                别异亮氨酸
Alloc               烯丙氧基羰基
4-脒基-Phe          4-脒基-苯丙氨酸，
                    H2N-CH(CH2-C6H4-C(＝NH)NH2)-CO2H
Boc：               叔丁氧羰基
t-Bu                叔丁基
Cha                 β-环己基丙氨酸，(1S)-1-氨基-2-环己基丙酸
DCM：               二氯甲烷，亚甲基氯化物
DIPEA或DIEA         二异丙基乙胺
DMF：               N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：              二甲亚砜
EDAC：              N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸
                    盐
ELS：               蒸发光散射
Et：                乙基
Fmoc                9H-芴-9-基甲氧羰基
HBTU                2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3-四甲基脲六氟
                    磷酸盐
HOBt：              N-羟基苯并三唑，1-羟基苯并三唑
HomoArg：           高精氨酸，N-ε-脒基赖氨酸，
                    H2N-CH((CH2)4-NH-C(＝NH)NH2)CO2H
Hph：                    高苯丙氨酸
Me：                     甲基
Nle                      正(nor)亮氨酸，α-氨基己酸
NMP：                    N-甲基吡咯烷酮
Nva                      戊氨酸，α-氨基戊酸
HPLC：                   高压液相色谱
LCMS：                   液相色谱-质谱联用
Lys(mPeg(1-10k)-CO)：    在侧链氨基被甲氧基-聚(乙二醇)-衍生的羧酸
                         酰化的赖氨酸
                         (MeO-(CH2-CH2-O)n-(CH2)m-CO2H)
NMP：                    N-甲基-2-吡咯烷酮
Phg                      (S)-苯基甘氨酸，L-苯基甘氨酸
Pmc：                    2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基
r.t.                     室温
Su：                     琥珀酰亚胺基
TFA：                    三氟乙酸
TIS：                    三异丙基硅烷
Trt：                    三苯甲基
方法
(1)酶抑制-常规方法
通过测定抑制所述酶活性的50％的式(I)化合物浓度(即IC50值，其涉及抑制常数Ki)，评价式(I)化合物抑制FVIIa或其它酶/凝血因子(例如凝血因子Xa，凝血酶，胞浆素或胰蛋白酶)的能力。借助于合适显色底物来测定该IC50值，并在绘制水解的相对速率(与非抑制性对照物相比)对式(I)化合物浓度的log的图之后，通过线性回归来进行计算。为了计算抑制常数Ki，通过使用下式考虑与底物竞争的IC50值的校正：
Ki＝IC50/{1+(底物浓度/Km)}，
其中Km是米-曼氏常数[Chen and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley &Sons，New York，100-125；将两者以其整体结合到本文中作为参考]。
(1)a因子VIIa(FVHa)试验
式I化合物针对因子VIIa/组织因子活性的抑制活性[表示为抑制常数Ki(FVIIa)]可以使用基本上与先前所描述试验一样的显色试验来测定[J.A.Ostrem等人，Biochemistry 37(1998)1053-1059，本文以其全部将其引入作为参考)。在半量微孔板(Costar Corp.，Cambridge，Mass.)中，在25℃，使用动力学平皿读数器(Molecular Devices Spectramax 250)，进行动力学试验。在典型的试验中，将25μl rhFVIIa和TF(最后浓度分别为5nM和10nM)与40μl抑制剂稀释物(在10％DMSO/TBS-PEG缓冲液(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％PEG 8000，pH8.15)中)混合。预先培养15分钟之后，通过加入35μl显色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对硝基苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，500μM最后浓度)来引发试验。本发明的化合物可以抑制FVIIa/TF，具有3mM至＜1μM的IC50值。
可以使用下列试验(1)b-e和(2)a-c来研究式I化合物对某些其它凝固酶及其它丝氨酸蛋白酶的抑制可能性，并由此测定式I化合物的特异性。
(1)b因子Xa试验
组合物50mM Tris-Cl(pH7.8)、200mM NaCl、0.05％(w/v)PEG-8000、0.02％(w/v)NaN3的TBS-PEG缓冲液用于该试验。在Costar半-区域微量滴定板的合适孔中，通过将下列混合来测定IC50值：25μl人类因子Xa(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，Ind.)(在TBS-PEG缓冲液中)；40μl 10％(v/v)DMSO(在TBS-PEG缓冲液中)(非抑制对照物)，或各种浓度的试验化合物(在10％(v/v)DMSO/TBS-PEG中稀释)；和底物S-2765[N(α)-苄氧羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-对硝基苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin，Ohio](在TBS-PEG中)。
通过将式I化合物+酶预先培养10分钟来进行试验。然后通过加入底物(获得100μl的最终容积)来引发试验。在25℃，在时间过程的线型部分期间(通常在加入底物之后的1.5分钟)，使用Bio-tek Instruments动力学平皿读数器(Ceres UV900HDi)，通过在405nm处的吸光度的变化，测定显色底物水解的初始速率。酶浓度是0.5nM，和底物浓度是140μM。
(1)c凝血酶试验
在该试验中也使用TBS-PEG缓冲液。按照上面因子Xa试验来测定IC50值，只不过所使用的底物是S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-对硝基苯胺；Kabi)，酶是人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，Ind.)。酶浓度是175μM。
(1)d胞浆素试验
在该试验中也使用TBS-PEG缓冲液。按照上述因子Xa试验来测定IC50值，只不过所使用的底物是S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-对硝基苯胺；Kabi)，酶是人胞浆素(Kabi)。酶浓度是5nM，底物浓度是300μM。
(1)e胰蛋白酶试验
含有10mM CaCl2的TBS-PEG缓冲液用于该试验。按照上述因子Xa试验来测定IC50值，只不过所使用的底物是BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-对硝基苯胺；Sigma Chemical Co.；St.Louis，Mo)，酶是牛胰腺胰蛋白酶(XIII型，TPCK处理；Sigma)。酶浓度是50nM，底物浓度是300μM。
(2)aFIXa和tPA的酰胺化试验
酶和底物得自于American Diagnostica；FIXa(cat no 449b)，FIXa底物(cat no 299F)，tPA(cat no 170)和tPA底物(cat no 444LF)。用Spectramax荧光计(360nm激发，440nm发射)鉴别底物299F和444LF的水解。用Spectramax分光光度计(在405nm处)鉴别底物251和S-2288的水解。
在包含50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.01％Tween80的缓冲液中进行所有的试验。抑制剂的使用浓度是10、20、50、100、200μM。使用100μM底物进行FIXa试验，使用10μM底物进行tPA试验。
(2)b FXIa和FXIIa的酰胺化试验
酶FXIa和FXIIa得自于American Diagnostica；FXIa(cat no 4011a)、FXIIa(cat no 412HA)和胰蛋白酶(cat no 20465)得自于Life Technology。对于FXIa，使用的显色底物(Chromogenix)是2288，对于FXIIa，使用的是2765。用Spectramax分光光度计(在405nm处)鉴测显色底物水解10-20分钟，具有5-20秒的间隔(取决于酶)。
在包含50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.01％BSA的缓冲液中进行所有的试验。例外是，对于FIXa试验，将乙二醇进一步加入至40％的最后浓度。在该试验中，对于每个抑制剂浓度：25、50、100、500μM，使用50、100、200、500、1000μM的底物浓度。
(2)c数据分析
对于在单一底物浓度下的试验操作，通过在若干不同抑制剂浓度下所测定数值的线性拟合，使用式V0/VI＝1+I/KI(对S＜＜Km适用)测定KI。V0是不存在抑制剂时的水解速率，VI是在抑制剂存在下的水解速率，I是抑制剂浓度。由每个抑制剂浓度的1/v对1/s的双倒数图，测定斜率(Km(app)/V)。而后进行Km(app)/V对抑制剂浓度的制图。根据直线在i轴的截距来测定Ki。
式(I)化合物对FVIIa的稳定效果
为了测定式(I)化合物对FVIIa的稳定效果，可以使用一期凝固试验来测定FVII多肽例如FVIIa的生物活性。为了该目的，将试验样品在50mM PIPES-缓冲液(pH7.5)、0.1％BSA中稀释，并将40μl此溶液用40μl缺乏FVII的血浆和80μl人类重组体TF(包含10mM Ca2+和合成磷脂)进行培养。测定凝结时间，并与平行试验中使用参考标准的标准曲线相比较。
适合于测定因子VII多肽的生物活性的试验
可以通过合适试验(其可以按照简单的初级体外试验来进行)来选择按照本发明可以使用的因子VII多肽。由此，对于因子VII多肽的活性，本说明书公开了简单的试验(称作“体外水解试验”)。
第一阶段凝固试验
可以使用基本上如WO 92/15686或US 5,997,864所述的一期凝固试验来测定因子VII多肽的活性。简要地说，将试验样品在50mMTris(pH7.5)、0.1％BSA中稀释，并将100μL用100μL缺乏因子VII的血浆和200μL凝血激酶C(包含10mM Ca2+)进行培养。测定凝结时间，并与使用参考标准或枸橼酸盐化的正常人血浆(连续稀释)池的标准曲线相比较。
体外水解试验(试验1)
可以试验天然(野生型)因子VIIa和因子VII多肽(两者以下简称“因子VIIa”)的特异活性。为了直接比较它们的特异活性，还可以平行试验它们。在微滴定板(MaxiSorp，Nunc，Denmark)中进行该试验。将显色底物D-Ile-Pro-Arg-对硝基苯胺(S-2288，Chromogenix，Sweden)(最后浓度1mM)加入到因子VIIa(最后浓度100nM)(在含有0.1M NaCl、5mMCaCl2和1mg/mL牛血清白蛋白的50mM HEPES中，pH7.4)中。用SpectraMaxTM340平皿读数器(Molecular Devices，USA)连续地测定吸光度(在405nm处)。在20分钟培养期间形成的吸光度，扣除不包含酶的空白孔的吸光度之后，用于计算因子VII多肽和野生型因子VIIa的活性之间的比例：
比例＝(A405nm因子VII多肽)/(A405nm因子VIIa野生型)。
基于上面，可以确定比天然因子VIIa的活性低、与其类似或比其高的因子VII多肽，例如，因子VII多肽，其中在因子VII多肽的活性和天然因子VII(野生型FVII)的活性之间的比例大约为1.0及高于1.0。
还可以使用生理学底物例如因子X(“体外解朊试验”)(合适浓度为100-1000nM)测定因子VII多肽的活性，其中在加入合适显色底物(例如S-2765)之后测定产生的因子Xa。另外，可以在生理温度下进行该活性试验。
体外解朊试验(试验2)
为了直接比较特异活性，可以平行试验天然(野生型)因子VIIa和因子VII多肽(两者以下简称“因子VIIa”)。在微滴定板(MaxiSorp，Nunc，Denmark)中进行该试验。将因子VIIa(10nM)和因子X(0.8μM)(在含有0.1M NaCl、5mM CaCl2和1mg/mL牛血清白蛋白的100μL 50mMHEPES中，pH7.4)培养15分钟。然后通过加入50μL 50mMHEPES(pH7.4，含有0.1M NaCl、20mM EDTA和1mg/mL牛血清白蛋白)来中止因子X裂解。通过加入显色底物Z-D-Arg-Gly-Arg-对硝基苯胺(S-2765，Chromogenix，Sweden)(最后浓度0.5mM)来测定产生的因子Xa的量。用SpectraMaxTM340平皿读数器(Molecular Devices，USA)连续地测定吸光度(在405nm处)。在10分钟培养期间形成的吸光度，扣除不包含FVIIa的空白孔的吸光度之后，用于计算因子VII多肽和野生型因子VIIa的解朊活性之间的比例：
比例＝(A405nm因子VII多肽)/(A405nm因子VIIa野生型)。
基于上面，可以确定比天然因子VIIa的活性低、与其类似或比其高的因子VII多肽，例如，因子VII多肽，其中在凝血因子VII多肽的活性和天然凝血因子VII(野生型FVII)的活性之间的比例大约为1.0及高于1.0。
凝血酶产生试验(试验3)
可以用包含所有相关凝血因子和生理浓度的抑制剂(当模拟甲型血友病时，减去因子VIII)和活化血小板的试验(试验3)来测定因子VII多肽产生凝血酶的能力(如Monroe等人(1997)在Brit.J.Haematol.99，542-547的543页中所述，本文将其引入作为参考)。
一期凝固试(凝结试验)(试验4)
也可以使用一期凝固试验(试验4)来试验因子VII多肽的特异活性(“凝结活性”)。为了该目的，将试验样品在50mM PIPES-缓冲液(pH7.2)、0.1％BSA中稀释，并将40μl用40μl缺乏因子VII的血浆和80μl人类重组体组织因子(包含10mM Ca2+和合成磷脂)进行培养。测定凝结时间(凝固时间)，并与平行试验中使用参考标准的标准曲线相比较。
重链降解产物、氧化形式和团聚体的含量
利用如下所述的RP-HPLC来测定氧化形式和重链降解产物的含量：在专用的4.5x250mm丁基-键合硅胶柱(具有5μm的粒径，孔径
Figure GPA00001032710400411
)上操作反相HPLC。柱温：70℃。A-缓冲液：0.1％v/v三氟醋酸。B-缓冲液：0.09％v/v三氟醋酸，80％v/v乙腈。用X至(X+13)％B的线性梯度洗脱柱(30分钟)。调节X，以便FVIIa洗脱物具有大约26分钟的保留时间。流速：1.0mL/min.检测：214nM。装载：25μg FVIIa。
利用非变性排阻HPLC测定团聚体含量：
在Waters Protein Pak 300SW柱(7,5x300mm)上操作非变性排阻色谱，使用0.2M硫酸铵、5％2-丙醇(pH7.0)作为流动相。流速：0.5mL/min.检测：215nM。装载：25μg FVIIa。
NMR分析
NMR谱是在Bruker 300MHz和400MHz仪器上记录的。在PerkinElmer仪器(API 100)上进行HPLC-MS。
HPLC分析
使用Merck-Hitachi(HibarTM RT 250-4，LichrosorbTM RP 18，5.0μm，4.0x250mm，梯度洗脱，20％至80％乙腈/水，在30分钟之内，1.0ml/min，在254nm处检测)和Waters(SymmetryTM，C18，3.5μm，3.0x150mm，梯度洗脱，5％至90％乙腈/水，在15分钟之内，1.0ml/min，在214nm处检测)的HPLC-系统。
肽合成
使用Fmoc策略，在Applied Biosystems 433A肽合成仪(0.25mmol规模)上，使用制造商提供的FastMoc UV方案(其使用HBTU-介导的偶合，在NMP中，UV检测Fmoc保护基的脱保护)，在Fmoc保护的Rink酰胺树脂(Novabiochem)(肽酰胺)或在王氏树脂(肽酸)上合成肽。所使用的保护的氨基酸衍生物是标准Fmoc-氨基酸(Anaspec)，提供于预称重的柱(适合于ABI433A合成器)中。对于肽氨基甲酸盐，在固相上或在溶液中肽从载体上裂解之后，通过用醇或酚的琥珀酰亚胺基碳酸酯(通过用二琥珀酰亚胺基碳酸酯和DIPEA在MeCN中处理相应的醇或者酚来制备)处理，引入氨基甲酰基(Gosh等人，Tetrahedron Lett 1992，33(20)，2781-2784)。对于肽脲，通过用异氰酸酯处理树脂结合的肽，在固相上引入氨基羰基。就酰化的肽而言，使用与酰化Fmoc-保护的氨基酸相同的方案，用相应的羧酸进行最后的酰化。
从树脂上将肽断裂的方法：
在室温下，通过与三氟乙酸、水和三异丙基硅烷(95∶2.5∶2.5)的混合物一起搅拌180分钟，从树脂上将肽断裂。将裂解的混合物过滤，并用氮气流浓缩过滤物，得到油。将粗品肽用二乙醚(45ml)从该油中沉淀，并用二乙醚洗涤三次(每次45ml)。
纯化：
用半制备HPLC(填装C-18硅胶的20mmx250mm柱)纯化粗品肽。根据肽，使用一或两个下列纯化系统。
TFA：
干燥之后，将粗品肽溶于5ml 50％乙酸/H2O中，并用H2O稀释至20ml，注入，用40-60％CH3CN(在0.1％TFA中)的梯度进行洗脱，10ml/min，在50分钟期间，在40℃。收集含有肽的馏份。用水稀释洗脱物之后，将纯化的肽冷冻干燥。
硫酸铵：
将柱用40％CH3CN(在0.05M(NH4)2SO4中)(用浓H2SO4将其调节至pH2.5)平衡。干燥之后，将粗品肽溶于5ml 50％乙酸/H2O中，并用H2O稀释至20ml，注入，用40-60％CH3CN(在0.05M(NH4)2SO4中)(pH2.5)的梯度进行洗脱，10ml/min，在50分钟期间，在40℃。收集含有肽的馏份，用水稀释，并通过
Figure GPA00001032710400421
C18柱(Waters part.#：51910)(其已经用0.1％TFA进行了平衡)。然后将其用含有0.1％TFA的70％CH3CN洗脱，用水稀释洗脱物之后，将纯化的肽通过冷冻干燥进行分离。
利用分析RP-HPLC(保留时间)和LCMS来表征所获得的最终产物。
使用UV检测(在214nm处)和Vydac 218TP544.6mmx250mm C-18硅胶柱(The Separations Group，Hesperia，USA)(在42℃以1ml/min的速率洗脱)进行RP-HPLC分析。使用两种不同的洗脱条件：
A1：在包含0.1M(NH4)2SO4的缓冲液(将其用浓H2SO4调节至pH2.5)中将柱平衡，用0％至60％CH3CN(在相同缓冲液中)的梯度进行洗脱，在50分钟期间。
B1：用0.1％TFA/H2O将柱平衡，用0％CH3CN/0.1％TFA/H2O至60％CH3CN/0.1％TFA/H2O的梯度进行洗脱，在50分钟期间。
B6：用0.1％TFA/H2O将柱平衡，用0％CH3CN/0.1％TFA/H2O至90％CH3CN/0.1％TFA/H2O的梯度进行洗脱，在50分钟期间。
在由Hewlett Packard系列1100G1312A二元泵、Hewlett Packard系列1100柱室、Hewlett Packard系列1100G1315A DAD二极管阵列检测器、Hewlett Packard系列1100MSD和Sedere 75蒸发光散射检测器(用HP Chemstation软件控制)组成的装置上进行LCMS。HPLC泵与含有下列的两个洗脱液储池连接：
A：10mM NH4OH/水
B：10mM NH4OH/90％乙腈
在23℃，将合适体积的样品(优选20μl)注入到柱(用A和B的梯度洗脱)上，进行分析。
工作实施例
实施例1丙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2
Figure GPA00001032710400431
LCMS：MH+＝670.99％纯度，利用ELS。
实施例2Alloc-HomoArg-Glu-(D-Asp)-Cha-NH2
LCMS：MH+＝669.58％纯度，利用ELS。
实施例3Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2
LCMS：MH+＝668.78％纯度，利用ELS。
实施例4Alloc-HomoArg-Glu-(D-Glu)-Cha-NH2
LCMS：MH+＝683.60％纯度，利用ELS。
实施例5苄氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2
LCMS：MH+＝718.76％纯度，利用ELS。
实施例6Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Arg-NH2
LCMS：M(TFA)＝938.95％纯度，利用ELS。
实施例7Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Gly-NH2
LCMS：MH+＝725.99％纯度，利用ELS。
实施例8Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Glu-NH2
LCMS：MH+＝797.97％纯度，利用ELS。
实施例9Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2
LCMS：MH+＝816.98％纯度，利用ELS。
实施例10Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-HomoArg-NH2
LCMS：MH+＝839.96％纯度，利用ELS。
实施例11环丙基甲氧基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2
LCMS：MH+＝682.
实施例12Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-His-NH2
LCMS：MH+806.
实施例13乙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2
LCMS：MH+＝803.

Claims (19)

1.通式(I)的化合物
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-NH2        (I)
其中：
X1表示
Figure FPA00001032710300011
其中R1选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基烷基，芳基，芳基(低级烷基)，或杂烷基；
X2表示碱性氨基酸；
X3表示酸性氨基酸；
X4表示极性氨基酸或Phe或Phg；
X5表示非极性氨基酸或Lys或Glu；
X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；
X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；当X6或X7之一或两者都表示Lys(mPeg(1-10k)-CO)时，X2表示4-脒基-Phe，Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab或Dap；
包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
2.按照权利要求1的化合物，其中，
X2表示Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab，或Dap；
X3表示Glu，Asp，(α-Me)Glu，1-氨基环丁烷-反式-1，3-二羧酸，或1-氨基环丁烷-顺式-1，3-二羧酸；
X4表示Arg，HomoArg，Lys，His，Asn，Gln，Trp，Phe，Phg，Glu，D-Glu，Asp，D-Asp，Dab，Dap，Nβ-[脒基]-Dap，或Nγ-[脒基]Dab；
X5表示Phg，D-Phg，Phe，Val，Ile，Leu，Lys，Ala，Glu，Gly，Aib，Trp，Abu，Alle，Cha，Hph，Nle或Nva；
X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；
X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Dab，Dap，Phe，Glu，Val，Gln，Ile，Ser，Thr，Tyr，Trp，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在；和
当X6或X7之一或两者都表示Lys(mPeg(1-10k)-CO)时，X2表示4-脒基-Phe，Arg，HomoArg，Orn，Lys，Dab或Dap；
包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
3.按照权利要求1或权利要求2的化合物，其中X1表示
Figure FPA00001032710300021
其中R1选自低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基烷基，芳基，芳基(低级烷基)，或杂烷基。
4.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中X2表示Arg，HomoArg，Orn或Lys。
5.按照权利要求4的化合物，其中X2表示HomoArg。
6.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中X3表示Glu。
7.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中X4表示Arg，HomoArg，Lys，His，Asn，Gln，Dab或Dap。
8.按照权利要求7的化合物，其中X4表示Asn或Gln。
9.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中X5表示Phe，Val，Ile，Leu，Ala，Cha，Gly或Trp。
10.按照权利要求9的化合物，其中X5表示Phe、Cha或Trp。
11.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中X6表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Glu，Val，Gln，Phe，Ile，Ser，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
12.按照权利要求11的化合物，其中X6表示Ala，His，Arg，HomoArg，Glu，Gln，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
13.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中X7表示Ala，Gly，His，Arg，HomoArg，Orn，Glu，Val，Gln，Phe，Ile，Ser，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
14.按照权利要求13的化合物，其中X7表示Ala，His，Arg，HomoArg，Glu，Gln，Thr，Tyr，Lys(mPeg(1-10k)-CO)，或不存在。
15.按照权利要求12的化合物，其中X6不存在。
16.按照权利要求14的化合物，其中X7不存在。
17.按照权利要求1-16的任一项的化合物，其中化合物选自下列：
丙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-(D-Asp)-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-(D-Glu)-Cha-NH2；
苄氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Dap-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-HomoArg-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Arg-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Gly-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Glu-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-HomoArg-NH2；
丙基氨基羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
环丙基甲氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2；
Alloc-HomoArg-Glu-Asn-Cha-His-NH2；
乙氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-Phe-NH2；和
2-氯代烯丙基氧羰基-HomoArg-Glu-Asn-Cha-NH2，
包括其任何和所有的立体异构形式、任何比例的两种或多种这种式I化合物的任何混合物、和其生理学允许的盐和前体药物。
18.药物组合物，其包含：按照权利要求1-17的任一项的化合物或其生理学可允许的盐；和因子VII多肽。
19.按照权利要求1-17的任一项的化合物与因子VII多肽的组合用于制备药物的用途，该药物用于治疗用所述因子VII多肽可有效抵御的病症或障碍。
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