CN101784275A - 使用氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

用于调节眼内炎的组合物包含式I-VIII的一种的氟喹诺酮。用于调节眼内炎的方法包括向有需要的个体给药这种组合物。该组合物和方法适合调节手术后眼内炎、外伤后眼内炎、非感染性眼内炎、全眼球炎、血源性眼内炎或它们的组合。

Description

使用氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法

发明背景

本发明涉及使用氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法。而且，本发明涉及使用氟喹诺酮的用于治疗或控制导致眼内炎的眼部或眼睛感染的组合物和方法。

人体和环境的接触面广大，因此给环境的有毒力的病原体提供很多潜在的侵入机会。眼的外部组织构成该接触面的部分，因此，眼与其外围组织也易受有毒力的微生物的伤害，它们的侵入和不受控制的生长导致各种类型的眼睛感染，导致炎症，诸如睑缘炎、结膜炎或角膜炎，如果不治疗，它们可导致严重的视力损害。导致眼睛感染的常见的微生物类型是病毒、细菌和真菌。这些微生物可以直接侵入眼的表面，或通过外伤或手术渗透入眼球，或由于全身性疾病通过血流或淋巴系统传染至眼中。这些微生物可以攻击眼结构的任何部分，包括结膜、角膜、色素层、玻璃体、视网膜和视神经。眼部或眼睛感染可导致眼内或眼周的剧烈疼痛、肿胀和组织发红，以及视力模糊和下降。

外来病原体侵入开始后不久，人体固有的级联被激活。白细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)被吸引到感染部位，试图通过吞噬作用消灭外来病原体。白细胞和一些受侵袭的组织细胞被病原体活化，合成和释放促炎细胞因子，诸如IL-1β、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒-巨噬细胞集落刺激因子)和MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)。然后，这些被释放的细胞因子进一步吸引更多的免疫细胞到受感染部位，放大免疫系统的应答以保护宿主对抗外来病原体。例如，IL-8和MCP-1分别是中性粒细胞和单核细胞的强有力的趋化物和活化剂，而GM-CSF延长这些细胞的存活期并增强它们对其它促炎激动剂的应答。TNF-α可活化这两种类型的细胞并且可进一步刺激从这些细胞释放IL-8和MCP-1。IL-1和TNF-α是T和B淋巴细胞的强有力的趋化物，这两种细胞被活化以产生对抗外来病原体的抗体。

虽然炎症应答对从感染部位清除病原体是必需的，但是，长时间的或过度活跃的炎症应答会损坏周围组织。例如，炎症导致感染部位的血管扩张，增加到达该部位的血流。结果，这些扩张的血管出现渗漏。长时间的炎症后，渗漏的血管会在周围组织中产生严重的水肿并且破坏周围组织的正常机能(参见，例如V.W.M.van Hinsbergh，Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，Vol.17，1018(1997))。另外，巨噬细胞持续占主导地位地存在于损伤部位继续使这些细胞产生毒素(诸如活性氧族)和基质降解酶(诸如基质金属蛋白酶)，它们对病原体和宿主组织都是有害的。因此，应该控制长时间的或过度活跃的炎症，以限制对人体的无意伤害并且加快人体的痊愈进程。

眼内炎是眼内腔(即眼前房和眼后房)和周围组织的炎症。在大多数情况下，感染(它可以由细菌、真菌、病毒或寄生虫导致)引起这种炎症。手术后眼内炎是最常见的一种眼内炎，它由白内障、青光眼、视网膜手术、或放射状角膜切开术后的细菌感染引起。与眼内炎相关的最常见的细菌是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)。眼内炎病例中也已经发现了其它葡萄球菌属(Staphylococus)、链球菌属(Streptococcus)和假单胞菌属(Pseudomonas)。非感染性眼内炎可以是眼的穿透伤或白内障手术后保留的天然材料的结果。血源性眼内炎是由通过血流传播并且迁入眼部的感染导致的。不进行迅速治疗，眼内炎会导致视力损失。

糖皮质激素(本文中也称为“皮质类固醇”)代表一系列炎性病症，包括急性炎症的最有效的临床疗法之一。然而，甾体药物会具有威胁患者的整体健康的副作用。

已知某些糖皮质激素比这一类中的其它化合物具有更高的提升眼内压(″IOP″)的可能性。例如，已知泼尼松龙(一种非常有效的眼部抗炎剂)比氟米龙(它具有中等的眼部抗炎活性)更容易提升IOP。还已知，与糖皮质激素的局部眼部使用有关的IOP升高风险随时间而增加。换句话说，慢性地(即长期地)使用这些药剂增加IOP显著升高的风险。不像与眼睛前部的外表面的物理创伤或感染相关的急性眼部炎症(这需要约数周的短期治疗)，眼睛后部的感染和炎症会需要长时期的治疗，一般需数月或更长时间。这样长期使用皮质类固醇显著增加IOP升高的风险。另外，还已知，使用皮质类固醇以剂量依赖型和时间依赖型的方式增加白内障形成的风险。一旦形成白内障，尽管停止皮质类固醇治疗，它们也会进展。

长期给药糖皮质激素类也可通过抑制肠道钙吸收和抑制骨形成而导致药物诱导的骨质疏松。长期给药糖皮质激素类的其它不良副作用包括高血压、高血糖、高脂血症(甘油三酯水平增加)和高胆固醇血症(胆固醇水平增加)，这是由于这些药物对人体代谢过程的影响。

因此，不断需要提供用于调节眼内炎的改善的药用化合物、组合物和方法。还希望提供用于治疗或控制导致眼内炎的感染的药用化合物、组合物和方法。

发明概述

一般地，本发明提供使用氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法。

在一个方面，本发明提供使用新型氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法。

在另一个方面，所述眼内炎选自手术后眼内炎、外伤后眼内炎、非感染性眼内炎、全眼球炎、血源性眼内炎和它们的组合。全眼球炎是眼的所有包被(coat)，包括眼内结构的炎症。

在另一个方面，本发明提供用于调节眼内炎的包含具有式I的氟喹诺酮或其盐的组合物和使用具有式I的氟喹诺酮或其盐的方法

其中，R¹选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C₅-C₂₄芳基、取代的C₅-C₂₄芳基、未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代的C₅-C₂₄杂芳基和可在活体中水解的基团；R²选自氢、未取代的氨基和用一个或两个低级烷基取代的氨基；R³选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C₅-C₂₄芳基、取代的C₅-C₂₄芳基、未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代的C₅-C₂₄杂芳基、未取代的C₅-C₂₄芳氧基、取代的C₅-C₂₄芳氧基、未取代的C₅-C₂₄杂芳氧基、取代的C₅-C₂₄杂芳氧基和可在活体中水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH₂、O、S、SO、SO₂和NR⁴，其中R⁴选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基和环烷基；且Z选自氧和两个氢原子。

在另一个方面，本发明提供使用具有式I的氟喹诺酮或其盐的用于治疗或控制个体的可导致眼内炎的感染的组合物和方法。

在另一个方面，所述眼内炎起因于由细菌、病毒、真菌或原虫导致的感染。

在另一个方面，所述眼内炎起因于眼的物理损伤或创伤。

在另一个方面，本发明提供用于调节个体的眼内炎的方法。所述方法包括向所述个体给药有效量的具有式I的氟喹诺酮或其盐，以调节所述眼内炎。

在另一个方面，本发明提供用于调节个体的眼内炎的方法。所述方法包括局部地或眼内地向所述个体给药有效量的具有式I的氟喹诺酮或其盐，以调节所述眼内炎。

由以下的详细说明、权利要求和附图，本发明的其它特征和优点将变得清晰。

附图简要说明

图1显示莫西沙星和具有式IV的化合物(“BOL-303224-A”)对LPS刺激的THP-1单核细胞的GM-CSF、IL-1β、和IL-8、IP-10、MCP-1和MIP-1α产生的影响。

图2显示莫西沙星和具有式IV的化合物对LPS刺激的THP-1单核细胞的G-CSF、IL-1α、IL-1ra、IL-6和VFGF产生的影响。

图3显示莫西沙星和具有式IV的化合物对LPS刺激的THP-1单核细胞的IL-12p40产生的影响。

发明详述

如本文中使用的，术语“控制”包括降低、改善、减轻和预防。

如本文中使用的，术语“低级烷基”或“低级烷基基团”指C₁-C₁₅直链或支链饱和脂族烃单价基团，它可以是未取代的或取代的。该基团可以部分地或完全地用卤素原子(F、Cl、Br或I)取代。低级烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。它可以缩写为“Alk”。优选地，低级烷基基团包含1-10个碳原子。更优选地，低级烷基基团包含1-5个碳原子。

如本文中使用的，术语“低级烷氧基”或“低级烷氧基基团”指C₁-C₁₅直链或支链饱和脂族烷氧基单价基团，它可以是未取代的或取代的。该基团可以部分地或完全地用卤素原子(F、Cl、Br或I)取代。低级烷氧基基团的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、叔丁氧基等。优选地，低级烷氧基基团包含1-10个碳原子。更优选地，低级烷氧基基团包含1-5个碳原子。

术语“环烷基”或“环烷基基团”指仅仅由碳和氢原子组成的、稳定的脂族饱和3-至15-元单环或多环单价基，它可以包含一个或多个稠环或桥环，优选3-至7-元的单环。环烷基基团的其它例子包括7-至10-元双环。除非另外指出，可以在任何碳原子处连接环烷基环，这样形成稳定结构；如果环烷基环被取代，可以在任何合适的碳原子处取代所述环烷基环，这样形成稳定结构。示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基、金刚烷基、四氢化萘基(1，2，3，4-四氢化萘)、1-萘烷基(decalinyl)、双环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。

如本文中使用的，术语“芳基”或“芳基基团”指芳族碳环单价或二价基。在一些实施方案中，所述芳基具有5-24个碳原子数，且具有单个环(例如苯基或苯苯基)、多个稠环(例如萘基或蒽基)或多个桥环(例如联苯基)。除非另外指出，可以在任何合适的碳原子处连接芳环，这样形成稳定结构；如果芳环被取代，可以在任何合适的碳原子处取代所述芳环，这样形成稳定结构。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。它可以缩写为“Ar”。优选得，芳基包含5-14个碳原子。更优选地，芳基包含5-10个碳原子。

术语“杂芳基”或“杂芳基基团”指稳定的芳族单环或多环、单价或二价基，它可以包含一个或多个稠环或桥环。在一些实施方案中，所述杂芳基具有5-24元，优选5-7元单环或7-10元双环基。所述杂芳基可以在环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可以任选地被氧化，任何氮杂原子可以任选地被氧化或季铵化。除非另外指出，可以在任何合适的杂原子或碳原子处连接杂芳基环，这样形成稳定结构；如果杂芳基环被取代，可以在任何合适的杂原子或碳原子处取代所述杂芳基环，这样形成稳定结构。杂芳基的非限制性例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二氢吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基等。

糖皮质激素类(“GCs”)是用于治疗过敏性和慢性炎性疾病或感染导致的炎症的最有效的药物之一。然而，如上所述，长期用GCs治疗经常与许多不良副作用有关，诸如糖尿病、骨质疏松、高血压、青光眼或白内障。像其它生理现象一样，这些副作用是导致所述疾病的基因的异常表达的结果。过去十年的研究深刻洞悉了GC介导的对GC应答基因表达的作用的分子基础。GCs通过结合细胞质GC受体(“GR”)发挥它们大多数的基因组效应。GC与GR的结合诱导GC-GR复合物被转运至细胞核中，在那里它通过正调节模式(反式激活)或负调节模式(反式阻抑)调节基因转录。越来越多的证据证明，GC疗法的有利作用和不利作用是这两种机制的无区别的表达水平的结果；换句话说，它们以相似水平的效力进行。虽然还不能确定GCs在慢性炎性疾病中的作用的最关键方面，但是，已经有证据显示，GCs对细胞因子合成的抑制作用可能是特别重要的。GCs通过反式阻抑机制抑制与炎性疾病相关的几种细胞因子的转录，包括IL-1β(白细胞介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒-巨噬细胞集落刺激因子)和将炎症细胞吸引至炎症部位的趋化因子，包括IL-8、RANTES、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白质-1α)和嗜酸细胞活化趋化因子。P.J.Barnes，Clin.Sci.，Vol.94，557-572(1998)。另一方面，有说服力的证据显示，GCs增强IκB激酶的合成，IκB激酶是对NF-κB促炎转录因子具有抑制作用的蛋白质。这些促炎转录因子调节编码许多炎症蛋白质(诸如细胞因子类、炎症酶类、粘附分子、炎症受体)的基因的表达。S.Wissink等人，Mol.Endocrinol.，Vol.12，No.3，354-363(1998)；P.J.Barnes和M.Karin，New Engl.J.Med.，Vol.336，1066-1077(1997)。因此，涉及不同基因的GCs的反式阻抑和反式激活功都能产生有利的炎性抑制作用。另一方面，类固醇诱导的糖尿病和青光眼似乎是由GCs对导致这些疾病的基因的反式激活作用所引起。H.等人，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002)。因此，虽然GCs对某些基因的反式激活产生有利的作用，但是相同的GCs对其它基因的反式激活可产生不期望的副作用。因此，非常希望提供用于调节炎症但没有不期望的GC疗法的副作用的药用化合物、组合物和方法。

一般地，本发明提供使用氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法。

在一个方面，本发明提供使用新型氟喹诺酮的用于调节眼内炎的组合物和方法。

在另一个方面，所述眼内炎选自手术后眼内炎、外伤后眼内炎、非感染性眼内炎、全眼球炎、血源性眼内炎和它们的组合。

在另一个方面，本发明提供用于调节眼内炎的包含具有式I的氟喹诺酮或其盐的组合物和使用具有式I的氟喹诺酮或其盐的方法

其中，R¹选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C₅-C₂₄芳基、取代的C₅-C₂₄芳基、未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代的C₅-C₂₄杂芳基和可在活体中水解的基团；R²选自氢、未取代的氨基和用一个或两个低级烷基取代的氨基；R³选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C₅-C₂₄芳基、取代的C₅-C₂₄芳基、未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代的C₅-C₂₄杂芳基、未取代的C₅-C₂₄芳氧基、取代的C₅-C₂₄芳氧基、未取代的C₅-C₂₄杂芳氧基、取代的C₅-C₂₄杂芳氧基和可在活体中水解的基团；X选自卤素原子；Y选自CH₂、O、S、SO、SO₂和NR⁴，其中R⁴选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基和环烷基；且Z选自氧和两个氢原子。

在另一个方面，用于调节眼内炎的本发明的组合物包含具有式II的氟喹诺酮族的成员或其盐，

其中R¹、R³、X、Y和Z具有如上所述的含义；而用于调节炎症的本发明的方法使用所述氟喹诺酮。

在另一个方面，本发明提供用于治疗或控制个体的眼内炎或导致所述眼内炎的感染、包含具有式I或II的氟喹诺酮或其盐的组合物和使用具有式I或II的氟喹诺酮或其盐的方法。

在一个方面，R¹选自氢、C₁-C₅(或者C₁-C₃)取代的和未取代的烷基、C₃-C₁₀(或者C₃-C₅)环烷基、C₅-C₁₄(或者C₆-C₁₄或C₅-C₁₀或C₆-C₁₀)取代的和未取代的芳基、C₅-C₁₄(或者C₆-C₁₄或C₅-C₁₀或C₆-C₁₀)取代的和未取代的杂芳基和可在活体内水解的基团。在一个实施方案中，R¹选自C₁-C₅(或者C₁-C₃)取代的和未取代的烷基。

在另一个方面，R²选自未取代的氨基和用一个或两个C₁-C₅(或者C₁-C₃)烷基取代的氨基。

在另一个方面，R³选自氢、C₁-C₅(或者C₁-C₃)取代的和未取代的烷基、C₃-C₁₀(或者C₃-C₅)环烷基、C₁-C₅(或者C₁-C₃)取代的和未取代的烷氧基、C₅-C₁₄(或者C₆-C₁₄或C₅-C₁₀或C₆-C₁₀)取代的和未取代的芳基、C₅-C₁₄(或者C₆-C₁₄或C₅-C₁₀或C₆-C₁₀)取代的和未取代的杂芳基和C₅-C₁₄(或者C₆-C₁₄或C₅-C₁₀或C₆-C₁₀)取代的和未取代的芳氧基。在一个实施方案中，R³选自C₃-C₁₀(或者C₃-C₅)环烷基。

在另一个方面，X选自Cl、F和Br。在一个实施方案中，X是Cl。在另一个实施方案中，X是F。

在另一个方面，Y是CH₂。在另一个方面，Z包括两个氢原子。

在另一个方面，Y是NH，Z是O，X是Cl。

在另一个方面，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。

表1中显示了式I的化合物族的一些非限制性的成员。表1中未列出的该族的其它化合物也适合于所选的情况。

表1

一些被选的氟喹诺酮

化合物	R1	R2	R3	X	Y	Z
							1	H	H	CH3	Cl	CH2	2H

化合物	R1	R2	R3	X	Y	Z
							2	H	NH2	CH3	Cl	CH2	2H
3	H	NH2	环丙基	Cl	CH2	2H
							4	H	NH(CH3)	环丙基	Cl	CH2	2H
5	H	N(CH3)2	环丙基	Cl	CH2	2H
							6	CH3	NH2	环丙基	Cl	CH2	2H
7	C2H5	NH2	环丙基	Cl	CH2	2H
							8	H	NH2	环丙基	F	CH2	2H
9	H	NH2	环丙基	Br	CH2	2H
							10	H	NH(C2H5)	环丙基	Cl	CH2	2H
11	H	NH(C3H7)	环丙基	F	CH2	2H
							12	H	NH2	环戊基	Cl	CH2	2H
13	H	NH2	环丙基	Cl	CH2	O
							14	H	NH2	环丙基	F	CH2	O
15	H	NH2	环丙基	Br	CH2	O
							16	H	NH2	环丙基	Cl	CH(C2H5)	O
17	CH3	NH2	环丙基	Cl	CH2	O
							18	CH3	NH(CH3)	环丙基	Cl	CH2	O
19	CH3	N(CH3)2	环丙基	Cl	CH2	O
							20	CH3	NH(C3H7)	环丙基	Cl	CH2	O
21	CH3	NH(C2H5)	环丙基	Cl	CH2	O

化合物	R1	R2	R3	X	Y	Z
							22	CH3	N(CH3)(C2H5)	环丙基	Cl	CH2	O
23	H	NH2	环丙基	Cl	NH	O
							24	CH3	NH(CH3)	环丙基	Cl	NH	O
25	H	2H	环丙基	Cl	NH	O

在一个实施方案中，本发明的组合物中包含的和本发明的方法使用的氟喹诺酮羧酸具有式III的结构

在另一个实施方案中，本发明的组合物中包含的和本发明的方法使用的氟喹诺酮羧酸具有式IV、V或VI的结构

在另一个实施方案中，本发明的组合物中包含的和本发明的方法使用的氟喹诺酮羧酸具有式VII或VIII的结构

在另一个方面，本发明的组合物包含一种具有式I、II或III的化合物的一种对映体，且本发明的方法使用一种或多种所述化合物。

在另一个方面，本发明的组合物包含一种具有式I、II或III的化合物的对映体的混合物，本发明的方法使用所述混合物。

本文中公开的氟喹诺酮可以通过美国专利5447926和5385900中公开的方法来制备，这些文献通过援引加入本文。

在另一个方面，本发明提供用于调节个体的眼内炎的方法。所述方法包括向所述个体给药有效量的具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮或其盐，以调节所述眼内炎。

在另一个方面，本发明提供用于治疗或控制个体的眼内炎或导致所述眼内炎的感染的方法。所述方法包括向所述个体给药有效量的具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮或其盐，以治疗或控制所述眼内炎或导致所述眼内炎的感染。

在另一个方面，这种感染由细菌、病毒、真菌、原虫或它们的组合导致。

在另一个方面，本发明提供用于调节伴随眼部手术的炎症应答的组合物和方法，其中所述组合物包含一种具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮，所述方法使用所述组合物。所述眼部手术的非限制性的例子包括白内障手术、青光眼手术、视网膜手术、放射状角膜切开术。

在另一个方面，本发明提供用于治疗或控制个体的眼内炎或导致所述眼内炎的感染的组合物和方法，相较于包含至少一种用于治疗或控制所述眼内炎的现有技术的糖皮质激素的组合物，所述组合物和方法导致至少一种不良副作用的水平更低。

在一个方面，在体内或体外测定所述至少一种不良副作用的水平。例如，通过实施细胞培养和测定与所述副作用有关的生物标记的水平，在活体外测定所述至少一种不良副作用的水平。所述生物标记可以包括参与导致所述不良副作用的生化级联反应或作为其产物的蛋白质(例如酶)、脂质、糖类和它们的衍生物。下文中进一步公开代表性的活体外测试方法。

在另一个方面，所述至少一种不良副反应选自青光眼、白内障、高血压、高血糖、高脂血症(甘油三酯水平增加)和高胆固醇血症(胆固醇水平增加)。

在另一个实施方案中，在所述组合物被首次给药于所述个体并存在于所述个体体内后约一天时测定所述至少一种不良副作用的水平。在另一个实施方案中，在所述组合物被首次给药于所述个体并存在于所述个体体内后约14天时测定所述至少一种不良副作用的水平。在另一个实施方案中，在所述组合物被首次给药于所述个体并存在于所述个体体内后约30天时测定所述至少一种不良副作用的水平。或者，在所述化合物或组合物被首次给药于所述个体并存在于所述个体体内后约2、3、4、5或6个月时测定所述至少一种不良副作用的水平。

在另一个方面，以足以在约相同的时耗后对相同病症产生与本发明的组合物相当的有益效果的给药剂量和频率，向所述个体给药所述至少一种用于治疗、控制、减轻或改善所述病症的现有技术的糖皮质激素。

在另一个方面，所述至少一种现有技术的糖皮质激素选自21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、hydrocortarnate、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基乙酸酯、强的松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、它们的生理学上可接受的盐、其组合和其混合物。在一个实施方案中，所述至少一种现有技术的糖皮质激素选自地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲羟松、曲安西龙、氯替泼诺碳酸乙酯、其生理学上可接受的盐、其组合和其混合物。在另一个实施方案中，所述至少一种现有技术的糖皮质激素是眼部使用可接受的。

试验1：具有式IV的化合物和莫西沙星对LPS诱导的人THP-1单核细胞的细胞因子的表达的抑制

实验方法

人THP-1单核细胞(ATCC TIB 202)购自美国典型培养物保藏中心(Manassas，Virginia)，并在37℃下，在具有5％CO₂的加湿培养箱中，保存在用10％胎牛血清(“FBS”，Invitrogen，Carlsbad，California)、100U/mL青霉素(Invitrogen，Carlsbad，California)和100μg/mL链霉素(Invitrogen，Carlsbad，California)补充的RPMI 1640培养基(Inv itrogen，Carlsbad，California)中。将THP-1细胞在含有10％透析的血清的RPMI 1640培养基中预培养24h。将细胞接种在24孔平板的含有2％透析的血清的RPMI 1640培养基中(购自Hyclone，Loga，Utah)，并用媒介物(vehicle)(DMSO，二甲基亚砜)、10μg/mLLPS(Sigma Aldrich，St.Louis，Missouri)、0.1、1、10或30μg/mL莫西沙星(Neuland Laboratories，Hyderabad，India)、0.1、1、10或30μg/mL具有式IV的化合物(本文中也称为“BOL-303224-A”，Bausch & Lomb Incorporated，Rochester，New York)、10μg/ml LPS+0.1、1、10或30μg/mL莫西沙星或10μg/ml LPS+0.1、1、10or 30μg/mL具有式IV的化合物处理18小时。每个处理一式三份。

Multiplex Luminex

使用多珠(multiplex bead)技术分析样品，该技术利用微球作为免疫测定的固相载体并且可分析来自各样品的所有细胞因子(D.A.Vignali，J.Immunol.Methods，Vol.243，243-255(2000))。根据生产商的说明书，测定十六种细胞因子。简言之，在4℃下将50μL培养基样品与抗体包被的捕获微珠一起温育过夜。将洗过的微珠进一步与生物素标记的抗人细胞因子抗体在室温下温育2h，随后与链霉亲和素-藻红蛋白一起温育30min。使用Luminex 200^TM(Luminex，Austin，Texas)和Beadview软件v1.0(Upstate CellSignaling Solutions，Temecula，California)分析样品。利用已知浓度的重组人细胞因子标准曲线将荧光单位(中值荧光强度)转换成细胞因子浓度，以pg/mL计。仅使用标准曲线的线性部分来定量细胞因子浓度，在荧光读数超过标准曲线的线性范围的情况下，进行适当的稀释，以确保浓度在曲线的线性部分中。

细胞代谢功能

用AlamarBlue测定法(J.O’Brien等，FEBS J.，Vol.267，5421-5426(2000))测定细胞代谢能力。简言之，除去培养基后，在37℃下于具有5％CO₂的加湿培养箱中，用1∶10稀释的AlamarBlue溶液(Biosource，Camarillo，California)温育细胞。使用荧光测定法，通过在530-560nm处激发和在590nm处发射，读取平板。使用相对荧光单位(“RFU”)测定细胞生存力

数据分析和统计

所有的细胞因子浓度(pg/mL)都表示成平均值±标准偏差。利用单向方差分析与使用媒介物对照或LPS处理作为参照的Dunnett事后比较检验，来进行统计分析，比较组间的处理效果。对于所有的测定，预定p≤0.05作为统计学显著性的标准。

结果

在任何情况下，任何处理对AlamarBlue测定法所测量的细胞代谢活性都未产生统计学上显著的效应(数据未显示)。表2中总结了测定这些各处理组的培养基中细胞因子的水平的研究的全部结果。在测定中，在来自THP-1单核细胞的培养基中，可检测到16种细胞因子中的14种具有相当的水平，除了EGF和IL-7所有细胞因子均受影响。使THP-1单核细胞曝露于10μg/mL LPS中18小时，导致14种可检测的细胞因子中的13种显著增加；THP-1单核细胞培养基中的VEGF的量也增加，但是这种增加未达到统计学显著性。

表2

莫西沙星和具有式IV的化合物抑制LPS刺激的人THP-1单核细胞的细胞因子的产生的总结

注意：“X”表示在具体浓度产生显著的抑制。

莫西沙星和具有式IV的化合物都显著地抑制LPS诱导的THP-1单核细胞细胞因子的产生。对于莫西沙星，在1μg/ml时观察到对IL-12p40的显著抑制作用；在10μg/ml时观察到对IL-1ra和IL-6的显著抑制作用；在30μg/ml时观察到对G-CSF、GM-CSF、IL-1α、IL-1β、IL-8、IP-10和MIP-1α的显著抑制作用(表1)。对于具有式IV的化合物，在0.1μg/ml时观察到对IL-1α的显著抑制作用；在1μg/ml时观察到对G-CSF、IL-1ra和IL-6的显著抑制作用；在30μg/ml时观察到对GM-CSF、IL-12p40、IL-1β、IL-1ra、IL-8、IP-10、MCP-1和MIP-1α的显著抑制作用(表2)。莫西沙星和具有式IV的化合物都不改变LPC刺激的RANTE或分形趋化因子的产生。

该研究中检测的细胞因子分成四个不同的应答组。第一组包括这些氟喹诺酮对其没有显著效力的那些细胞因子(RANTE和分形趋化因子)。第二组细胞因子包括GM-CSF、IL-1β、IL-8、IP-10、MCP-1和MIP-1α。对于这些细胞因子，莫西沙星和具有式IV的化合物(在附图中标记为BOL-303224-A)在LPS刺激后具有同等的效果(图1)。具有式IV的化合物比莫西沙星对其表现出更好的效力(图2)的那些是第三组细胞因子，包括G-CSF、IL-1α、IL-1ra、IL-6和VFGF。最后，第四组细胞因子是莫西沙星比具有式IV的化合物对其更有效的那些细胞因子，仅由IL-12p40组成(图3)。

对于具有式IV的化合物，在非常低的浓度时就观察到显著的细胞因子抑制作用。例如，在低至100ng/mL时观察到具有式IV的化合物对IL-1α的显著的抑制作用；在1000ng/mL时观察到具有式IV的化合物对于G-CSF、IL-1ra和IL-6的显著的抑制作用。这些浓度都远低于局部给药后所预测的眼部浓度(K.W.Ward等人，J.Ocul.Pharmacol.Ther.，Vol.23，243-256(2007))。因此，可以获得这种细胞因子抑制谱(profile)产生的临床益处。

试验2：四种抗生素制剂在新西兰白兔预防眼内炎模型中的效力的评估

引言

该研究的目的是评估四种抗生素制剂在治疗新西兰白兔细菌性眼内炎中的效力。

材料和方法

检品

四种抗生素制剂用于该研究中，经鉴定它们是：

·BOL-303224-A(0.6％混悬剂)

·

(0.5％左氧氟沙星)

·

(0.5％莫西沙星)

·(0.3％加替沙星)

这些检品在室温下储存并且如所提供地使用。提供每种检品的物质安全数据表(MSDS)或具有相关安全信息的包装说明书。生理盐水用作阴性对照品，按与所述抗生素制剂相同的方式给药。关于检品与对照品的其它信息显示在表3中。

表3

细菌接种物

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(S.aureus)，菌株ATCC 33591(MicroBiologics Power^TM Microorganisms，批号496431，有效期01/09，计数/小球：2.6×10⁸)用于诱导细菌性眼内炎。提供的S.aureus为冻干的小球，在水化前冷藏保存(2-8℃)。MSDS伴随S.aureus提供。缓冲的水(APHA)(Remel Corp.，批号472492，有效期9/11/07，批号540843，有效期4/18/08)用作水化液。平衡盐溶液(BSS)(B.Braun Medical，批号J6N011，有效期10/08)用于制备用于接种的S.aureus的悬浮液。

于每次接种的那天如下制备S.aureus悬浮液：使冻干的S.aureus小球和水化液达到室温。用无菌镊子将2-3个小球放入管形瓶中的10mL水化液中。管形瓶盖上盖子并且在34-38℃下温育30分钟以确保完全水化。温育后，振荡水化的物质，以得到微生物的均匀悬浮液和平均分配。该悬浮液在制备当天用作接种物。

如下计算各接种物的菌落形成单位(CFU)。用BSS制备一系列1∶10(初始体积：最终体积)稀释物，用胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)制备稀释物的双份倾注盘(1mL/盘)。将盘在30-35℃温育29-47小时，然后计数。所得接种物的浓度是3.5×10⁷CFU/mL(对于A-C组)、2.9×10⁷CFU/mL(对于D-F组)和3.3×10⁷CFU/mL(对于G-I组)。

如下计算各接种物的剂量体积(25μL)：将0.025mL接种物置于9.975mL BSS中。用BSS制备一系列1∶10稀释物，用TSA制备稀释物的双份倾注盘(1mL/盘)。将盘在30-35℃温育29-47小时，然后计数。所得接种物的浓度是2.5×10⁵CFU/剂(对于A-C组)、7.5×10⁵CFU/剂(对于D-F组)和4.1×10⁵CFU/剂(对于G-I组)。

在接种物的计算中发生以下与实验方案的偏差。对于第一次稀释，0.025mL接种物被置于9.975mL BSS中；实验方案规定1.0mL接种物置于1.45mL BSS中。制得的盘在30-35℃下温育；实验方案规定将盘在34-38℃下温育。这些偏差对研究结果没有影响。

试验系统

动物

51只雌性新西兰白兔得自The Rabbit Source(Ramona，California)。这些动物9-15周大，在给药时的重量是1.6-2.5kg。实验方案规定，动物在给药时至少重达2.0-3.0kg，但是D-F组中的8只动物重量小于2.0kg。这种偏差对研究结果没有影响。用耳标和笼卡识别动物。

动物饲养

到达后，立即检查动物以确保它们是健康的，并且在安排研究之前检疫10天。在检疫期结束时，再次检查动物的一般健康参数和任何解剖学上的眼睛异常。

动物安置在单独的、悬挂的不锈钢笼子里。根据内部操作程序安置和清洁卫生。

每天为动物提供Teklad认证的全高纤维兔膳食(Teklad Certified GlobalHighFiber Rabbit Diet)。由卖主Harlan Teklad提供膳食认证和分析。不进行超出生产商所提供的分析的分析。无限制地为动物提供自来水。已知无污染物存在于水中，不进行超出当地给水管理区所提供的和内部操作程序中所规定的分析以外的其它分析。根据内部操作程序监控环境参数。这项研究的室温为70-73°F，相对湿度57-86％。

治疗前检查

在安排研究之前，各动物进行治疗前眼部检查(裂隙灯检眼镜检查和检眼镜间接检查)。根据McDonald Shadduck体系为观察结果记分并且使用标准数据采集表进行记录。安排研究的验收标准如下：结膜充血和肿胀的得分≤1；瞳孔反应的得分是0或3(表示瞳孔反应正常(得分＝0)或在检眼镜检查之前用扩瞳剂扩大瞳孔(得分＝3))；所有其它观察变量的得分是0。

治疗组

表T2-1中说明治疗组。该研究如下分三个阶段进行：A-C组的动物(BOL-303224-A、

和盐水)首先被接种；D-F组的动物(

和未治疗)在8天后接种；G-I组的动物(

和盐水)在第一组接种后33天接种。

在各阶段的治疗前，将动物称重并随机分配至预定治疗的组，除了一个例外：在第一组接种后8天，当随机选择动物进入D和E组(

和

)后，F组动物(未治疗的对照)加入研究。实验方案指示，在各阶段中，将动物称重并随机选入治疗组。因为F组动物的重量与D和E组动物的重量相似，所以这种偏差对研究结果没有影响。根据修正的拉丁方阵将动物随机选入治疗组。

抗生素给药

在眼前房内接种之前和之后，A-E和G-I组动物的右眼用适当的制品(抗生素药剂或盐水)治疗。制品以50μL每剂的体积经正排移液管局部给药。右眼在接种之前以15分钟的间隔接受4剂量的制品(在-60、-45、-30和-15分钟时)，在接种后以6小时的间隔接受5剂量的制品(在接种后即刻和6、12、18和24小时时)。记录各给药的时间。F组动物的右眼在接种之前和之后都不进行治疗。

实验方案规定在以下时间范围内给予抗生素药剂或盐水的剂量：接种前的时间间隔为±3分钟；接种后即刻(无范围)；和接种后6小时或更久的时间间隔为±5分钟。在一些时间间隔，实际的时间范围比规定的更长。大多数剂量在以下的范围内给予：接种前的时间间隔为±4分钟；接种后即刻至5分钟；接种后6小时和24小时的时间间隔为±5分钟；接种后12小时和18小时的时间间隔为±30分钟。对于接种之前和接种之后即刻的给药时间间隔，时间范围略微增加，因为接种和抗生素给药由不同的人员在单独的房间内进行以保持无菌。给药-时间范围的偏差对研究结果没有明显的影响。

禁食

A-E组和G-I组动物在眼前房内给药之前至少禁食1小时。记录禁食的开始时间和眼前房内给药的时间。F组动物在给药之前不禁食。实验方案规定所有动物在眼前房内给药之前至少禁食2小时。这种偏差对研究结果没有影响。

麻醉

在眼前房内给药之前，将动物称重并且以0.1mg/kg的剂量静脉注射氯胺酮/噻拉嗪混合剂(77mg/mL氯胺酮，23mg/mL噻拉嗪)将动物麻醉。

眼部准备

在眼前房内给药之前，给予各右眼盐酸丙美卡因0.5％(1-2滴)。

眼前房内给药程序

第一天，各动物右眼接受25-μL S.aureus眼前房内注射接种。使用具有附加的30-口径×1/2-英寸针头的Hamilton注射器给予眼前房内注射。实验方案规定使用30-口径×5/8-英寸针头给予眼前房内注射。还规定，采集的数据应包括给药注射器重量，但是，在注射过程中没有对注射器称重。这些偏差对研究结果没有影响。通过角膜缘进入中央的前房来实施眼前房内注射。

注射后立即用无菌棉签或结膜按压在注射部位实施压塞。在如下的14次注射后，注意到少量泄漏：A组，第2983号和第2969号；B组，第2967号和第2953号；D组，第3326号、第3329号、第3340号和第3334号；E组，第3091号；F组，第3078号和第3088号；G组，第3524号和第3552号；H组，第3537号。记录各次注射的时间。为了保持无菌，接种和抗生素给药都由不同的人员在单独的房间内进行。

死亡率/发病率

每天两次观察动物的死亡率/发病率。

体重

在眼前房内给药之前随机地将动物称重。

眼睛观察

在给药最后一剂抗生素药剂或盐水后，第二天对每只动物的双眼进行裂隙灯眼睛观察(包括观察结膜、角膜和虹膜)和检眼镜间接检查(后段的观察)。还观察D-I组动物的眼睛的瞳孔反应、房水闪光、细胞闪光(cellularflare)和晶状体混浊。实验方案未规定应观察眼睛的瞳孔反应、房水闪光、细胞闪光和晶状体混浊。这种偏差提供更多供评估的数据，对研究结果没有不利的影响。对每种所述症状(眼睑炎、虹膜炎、结膜炎、角膜水肿、角膜浸润)使用0-3或0-4的严重性量表，来为眼部观察结果打分。实验方案规定，对每一种症状使用0-3的严重性量表来对眼部观察结果打分，但是，对于一些眼部症状，使用0-4的量表来对观察结果打分。这种偏差对研究结果没有影响。每只眼睛可能的最高总分是27(不包括瞳孔反应、房水闪光、细胞闪光和晶状体混浊的分数)。眼睛检查以及前段和后段的临床评估的评分系统显示在表T2-2中。

安乐死

完成24小时的临床眼睛检查后，静脉注射商品化的安乐死溶液使动物安乐死。根据已建立的内部标准程序实施安乐死。

尸检

安乐死后，从各右眼无菌地采集房水和玻璃体液以测定这些组织中存活细菌的数量。分别使用30-口径¹/₂-英寸针头和21-口径1-英寸针头采集房水和玻璃体液样品。记录采集的样品的体积。通过使各玻璃体液样品通过25-口径针头三次(在生物安全罩中进行)使它们液化。在一个玻璃体液样品中(E组，第3336号)观察到血液。

细菌计数

如下测定房水和玻璃体液样品中的细菌计数：对于各样品，用无菌磷酸盐缓冲液进行十倍稀释(初始体积∶最终体积＝1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)。平行双份地将用各稀释液在TSA上制备平板(1mL/平板)，将平板在30-35℃下温育46-48小时。计数各平板上的菌落，双份平板的计数取平均值。每个平板小于300个细菌菌落的稀释液用于计算各样品中的细菌数量。存活S.aureus微生物的数量(CFU)表示成以10为底数的对数。使用Vitek(BioMerieux)自动微生物鉴定系统对具有不寻常细菌数量的样品平板进行种属鉴定。

在计数过程中发生以下与实验方案的偏差：用于制备平板的样品稀释比例是1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000；实验方案规定的比例是1∶1、1∶10、1∶100和1∶1000。制备平板中使用的TSA由Remel Corp提供；实验方案规定TSA应由Difco提供。样品平板在30-35℃下温育46-48小时；实验方案规定样品平板在34-38℃下温育48小时。具有不寻常细菌数量的样品平板接受种属鉴定；实验方案未指示应进行微生物鉴定。这些偏差对研究结果没有影响。

统计学分析

计算各治疗组的眼睛严重性总得分的描述性统计(平均值和标准偏差)。其余数据仅通过观察进行评估。

动物福利声明

进行该研究以评估检品在治疗细菌性眼内炎中的效力。我们研究了进行该项研究的备选方案；然而，为了适当地评估检品的效力，需要一种整体的实验系统。该项研究遵守所有本国动物福利政策并且得到InstitutionalAnimal Care and Use Committee的批准。

结果

死亡率

该研究未发生任何动物的计划外的死亡率。

眼睛观察

眼睛严重性的总得分的平均值显示在表T2-3中。组间的一般差异如下：用BOL-303224-A(B组)治疗的眼睛比用(C组)、

(D组和H组)、(E组和I组)、盐水(A组和G组)治疗的或未治疗(F组)的眼睛具有更低的总分。

和盐水/未治疗组之间的总分差异不够显著，主要是由于这些组的差异性。用7.5×10⁵CFU接种的眼睛似乎比用4.1×10⁵CFU接种的且给予相似治疗(

或盐水/未治疗)的眼睛具有更高的总分。

个别动物的眼睛观察结果显示在表T2-4中。未治疗的左眼的观察结果未显示，因为所有左眼表现正常。所有右眼都观察到炎症迹象；所有组中通常见到的异常包括结膜充血和肿胀；角膜病损(无血管翳)；房水闪光和细胞闪光；虹膜受累；和前房纤维蛋白。除了B组(BOL-303224-A)以外，所有组都经常观察到右眼有结膜分泌物(discharge)，而B组未观察到有结膜分泌物。除了G-I组(4.1×10⁵CFU接种组)，所有组都经常观察到右眼瞳孔反应差，而G-I组的瞳孔反应大部分是正常的。用2.5×10⁵CFU接种(A-C组)的18只眼睛中的17只眼睛和用7.5×10⁵CFU接种(D-F组)的15只眼睛中的14只眼睛的眼后段看不见，但是用4.1×10⁵CFU接种(G-I组)的18只眼睛中的14只眼睛的眼后段看得见。

细菌计数

房水和玻璃体液样品中的细菌计数显示在表T2-5中。在如下房水样品中发现存活细菌：接种2.5×10⁵CFU的所有6只盐水治疗的眼睛(A组)；接种4.1×10⁵CFU的6只盐水治疗的眼睛(G组)中的2只；3只未治疗的眼睛(F组)中的2只；接种4.1×10⁵CFU的6只

治疗的眼睛(H组)中的2只。来自盐水治疗的眼睛的样品中，一个样品(G组，第3551号)具有计算超过3×10⁶CFU的细菌计数；这高于接种物的计数。鉴定出该样品生长出的平板菌落为两个污染菌种(阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)和产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes))。除了受污染的样品，在来自两只未治疗的眼睛(F组)的房水样品中，发现最高的细菌计数——195和135(分别地，log₁₀(CFU)＝2.29和2.13)。作为比较，注射在这些眼睛中的细菌计数(log₁₀(CFU))是5.88。

在来自其余盐水治疗的、未治疗的或

治疗的眼睛和用0.6％BOL-303224-A(B组)、

(C组)或

(E和I组)治疗的任何眼睛的房水样品中都未发现存活细菌。在任何玻璃体液样品中都未发现存活细菌。

结论

该研究的目的是评估四种抗生素制剂在治疗新西兰白兔的细菌性眼内炎中的效力。综上所述，如眼睛观察结果所示，在兔眼中进行眼前房内注射2.5×10⁵-7.5×10⁵CFU S.aureus，在接种24小时内引起眼内炎。眼睛观察结果显示，BOL-303224-A(具有式IV的化合物)比其他商品抗生素产品或盐水/不治疗更有效地控制了与眼内炎相关的眼部炎症，特别是结膜分泌物。接种后24小时采集的玻璃体液样品不含存活细菌，无论眼睛是否接受抗生素治疗。接种后24小时采集的大多数房水样品不含存活细菌，包括来自未接受抗生素治疗的五只眼睛的样品。对于未接受抗生素治疗的九只眼睛，房水样品含有存活S.aureus，但是数量大大减少。某些细菌计数的减少可能归因于兔本身的免疫系统和所选的细菌种属——S.aureus，它在本质上更缺氧的环境中可能不活跃(flourish)。

表T2-1治疗组

表T2-2临床眼睛评分系统

前段：

结膜充血

0＝正常。可能表现为苍白(blanched)至粉红色，无角膜缘周充血(除了在12:00和6:00位置)，容易观察到睑结膜和球结膜的血管。

1＝发红、微红色，主要限于睑结膜，略有角膜缘周充血，但是主要限于眼的下部和上部，从4:00至7:00和11:00至1:00的位置。

2＝睑结膜鲜红色，伴随角膜缘周充血覆盖角膜缘周区至少75％的圆周。

3＝暗红、像牛肉的红色，球结膜和睑结膜都充血，伴随明显的角膜缘周充血，并且结膜存在出血点。出血点一般主要沿瞬膜和上睑结膜。

结膜肿胀

0＝正常或无结膜组织肿胀

1＝高于正常的肿胀，无睑外翻(注意时能容易地看出，上下眼睑位置如正常眼睛一般)；肿胀一般开始于靠近内眦的下盲路。

2＝肿胀，上下眼睑正常靠近时不重合；主要限于上眼睑，以致在初始阶段，眼睑的不靠拢开始于上眼睑部分外翻。在这一阶段，肿胀一般限于上眼睑，伴随下盲路有些肿胀。

3＝肿胀确切，上下眼睑基本上相同程度地部分外翻。这可以通过迎面注视动物并且注意眼睑的位置而容易地观察到；如果眼睛边缘不会合，则外翻已经发生。

4＝上眼睑外翻明显，下眼睑外翻较不明显。难以拉回眼睑和观察到角膜缘周区。

结膜分泌物

分泌物定义为发白的灰色沉淀物。

0＝正常，无分泌物

1＝分泌物多于正常，存在于眼睛内部，但是不在眼睑上或眼睫毛上。

2＝大量分泌物，容易被观察到，聚集在眼睑和眼睫毛上。

3＝分泌物已流出眼睑以致大量弄湿眼睛周围皮肤上的毛发。

虹膜受累

0＝正常虹膜，无任何血管充血。

1＝二级血管极轻的充血，但三级血管不充血。一般是均匀的，但是在12:00至1:00或6:00位置可能更强烈。如果限于该区域，三级血管一定基本上是充血的。

2＝二级和三级血管中度充血，伴随虹膜基质轻微肿胀(虹膜表面看起来微皱，通常最主要在3:00和9:00位置附近)。

3＝二级和三级血管显著充血，伴随虹膜基质显著肿胀。虹膜看起来多皱；可能伴随前房出血(眼前房出血)。

角膜

0＝正常角膜。

1＝透明度略有丧失。仅上皮和/或基质的前半部分受累。下层结构清晰可见，但是可能显而易见略有混浊。

2＝透明度中度丧失。混浊一直扩展到内皮。用弥散光照明，下层结构清晰可见，但是细节可能略有丧失。

3＝基质的全部厚度受累。用弥散光照明，下层结构仅勉强可见(仍能观察到闪光、虹膜、瞳孔反应和晶状体)。

4＝基质的全部厚度受累。用弥散光照明，下层结构不可见。

角膜受累表面积

0＝正常

1＝1-25％面积的基质混浊。

2＝26-50％

3＝51-75％

4＝76-100％

血管翳(角膜血管化)

0＝无血管翳

1＝血管化存在，但是血管还未侵入整个角膜圆周。

2＝血管已经沿整个角膜表面侵入2mm或更多。

后段：

0＝正常眼睛，无玻璃体混浊。

1＝玻璃体混浊，可观察到视神经和视网膜血管。

2＝玻璃体混浊，仍可困难地观察到主要血管和视神经。

3＝玻璃体混浊，仅可观察到视神经的边界，其边界是模糊的。

4＝玻璃体混浊，不能观察到视神经。

其它变量：(不包括在严重性总分中得分)

瞳孔反应

0＝正常瞳孔反应。

1＝缓慢的或不完全的瞳孔反应。

2＝无瞳孔反应。

3＝由于药理学上的阻滞而无瞳孔反应。

房水闪光

0＝无

1＝1+

2＝2+

3＝3+

4＝4+(纤维蛋白)

细胞闪光

0＝无

1＝1+

2＝2+

3＝3+

4＝4+

晶状体(观察晶状体的白内障情况)

0＝晶状体清晰

1＝前部(皮质/囊膜)

2＝核

3＝后部(皮质/囊膜)。

4＝近赤道。

表T2-3

眼部严重性总分平均值

表T2-4

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。NV＝不可见。

注意：观察结果得分的关键见表T2-2。未记录瞳孔反应、房水闪光、细胞闪光和晶状体的得分。

表T2-4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。NV＝不可见。

注意：观察结果得分的关键见表T2-2。未记录瞳孔反应、房水闪光、细胞闪光和晶状体的得分。

表T2-4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。NV＝不可见。

注意：观察结果得分的关键见表T2-2。未记录瞳孔反应、房水闪光、细胞闪光和晶状体的得分。

表T2-4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。*＝得分不包括在严重性总分内。NV＝不可见。注意：观察结果得分的关键见表T2-2。

(1)圆锥角膜的焦斑面积

(2)前房内纤维蛋白

表T4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。*＝得分不包括在严重性总分内。NV＝不可见。注意：观察结果得分的关键见表T2-2。

(1)前房内纤维蛋白

(2)前房内弥漫性泛发的纤维蛋白

表T2-4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。*＝得分不包括在严重性总分内。NV＝不可见。注意：观察结果得分的关键见表T2。

(1)前房内纤维蛋白

表T2-4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。*＝得分不包括在严重性总分内。NV＝不可见。注意：观察结果得分的关键见表T2-2。

(1)前房内中等量的纤维蛋白和眼前房积脓

(2)前房内中等量的纤维蛋白

(3)前房内少量的纤维蛋白

表T2-4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。*＝得分不包括在严重性总分内。NV＝不可见。注意：观察结果得分的关键见表T2-2。

(1)前房内少量的纤维蛋白

(2)前房内中等量的纤维蛋白

表T2-4(续)

眼睛观察结果(接种后24小时)

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。*＝得分不包括在严重性总分内。

注意：解观察结果得分的关键见表T2-2。

(1)前房内中等量的纤维蛋白

表T2-5

房水和玻璃体液样品中的细菌计数

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。CFU＝菌落形成单位。N/A＝不适用。

(1)双份平板的平均计数，该值已针对系列稀释进行调整。

表T2-5(续)

房水和玻璃体液样品中的细菌数量

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。CFU＝菌落形成单位。N/A＝不适用。

(1)双份平板的平均计数量，该值已针对系列稀释进行调整。

表T2-5(续)

房水和玻璃体液样品中的细菌数量

S.aureus＝金黄色葡萄球菌ATCC 33591。CFU＝菌落形成单位。N/A＝不适用。

(1)双份平板的平均计数，该值已针对系列稀释进行调整。

(2)样品被肠道菌种污染

本文中公开的氟喹诺酮化合物可以配制成用于局部、口服、皮下或全身给药的药物组合物，用于调节眼内炎或者治疗或控制导致所述眼内炎的感染。所述组合物包含具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮化合物或其盐和用于给药的药学上可接受的载体，药物制剂领域的技术人员能够确定该载体。例如，本领域已知的各种药学上可接受的载体可以用于配制溶液剂、乳剂、混悬剂、分散剂、软膏剂、凝胶剂、胶囊剂或片剂。具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮或其盐特别适合治疗或控制由微生物导致的眼内炎或非感染性眼内炎。所述氟喹诺酮或其盐被配制成溶液剂、软膏剂、乳剂、混悬剂、分散剂或凝胶剂。

在一个实施方案中，本发明的局部组合物包括水溶液剂或混悬剂。通常，使用净化水或去离子水。通过加入任何生理学上可接受的调节pH的酸、碱或缓冲液，将所述组合物的pH调节至约3-约8.5(或者，约4-约7.5、或约4-约6.5、或约5-约6.5)的范围。酸的例子包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸等，碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨基丁三醇、THAM(三羟甲基氨基甲烷)等。盐和缓冲液包括柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠、氯化铵以及上述酸和碱的混合物。将pH缓冲剂引入组合物以维持稳定的pH和改善使用者的产品耐受性。在一些实施方案中，所述pH的范围是约4-约7.5。例如可从Sigma-Aldrich购买到用于各种pH的生物缓冲液。本发明的组合物的粘度范围可以是约5-约100000厘泊(“cp”)或mPa.s(或者，约10-约50000、或约10-约20000、或约10-约10000、或约10-约1000、或约100-约10000、或约100-约20000、或约100-约50000、或约500-约10000、或约500-约20000cp)。

在另一个实施方案中，本发明的局部组合物包括软膏剂、乳剂或乳膏剂(诸如水包油乳剂)或凝胶剂。

软膏剂一般使用(1)油性基质；即由不挥发油或烃诸如白凡士林或矿物油组成的基质，或(2)吸收性基质，即由无水物质或能吸收水的物质例如无水羊毛脂组成的基质来制备。通常，形成基质(无论是油性的或吸收性的)后，加入活性成分(化合物)达到提供期望的浓度的量。

乳膏是油/水乳液。它们由油相(分散相)和水相(连续相)组成，油相一般包含不挥发油、烃等，诸如蜡、白凡士林、矿物油等，水相包含水和任意水溶性的物质，诸如添加的盐。通过使用乳化剂例如表面活性剂(诸如十二烷基硫酸钠)、亲水胶体(诸如阿拉伯胶粉(clay))、硅酸镁铝等，使这两相稳定。形成乳液后，通常加入一定量活性成分(化合物)以达到期望的浓度。

凝胶剂包含选自油性基质、水、或乳剂-混悬剂基质的基质。向该基质中加入胶凝剂，胶凝剂在基质中形成基体(matrix)，增加其粘性。胶凝剂的例子是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入胶凝剂之前，向制剂中添加期望浓度的活性成分(化合物)。

包含在本发明的组合物中的本文公开的氟喹诺酮化合物的量不是关键；浓度的范围应该足以使一定量的制剂能容易地施用于受累组织区域，所述量可使所需量的化合物被递送至所需的治疗部位，并且浓度的范围应足以提供所需的疗效。在本发明的一些实施方案中，组合物包含的氟喹诺酮的浓度是约0.0001重量％-10重量％(或者，约0.001重量％-约5重量％、或约0.01重量％-约5重量％、或约0.01重量％-约2重量％、或约0.01重量％-约1重量％、或约0.01重量％-约0.7重量％、或约0.01重量％-约0.5重量％)。

而且，本发明的局部组合物可以包含一种或多种以下物质：防腐剂、表面活性剂、辅药(包括其它药物)、抗氧化剂、张力调节剂、粘度调节剂等。

当将防腐剂分散在单剂量或多剂量的容器中时，它可以用于抑制微生物污染产品，它可以包括：季铵衍生物(苯扎氯铵、苄基氯化铵、十六烷基甲基溴化铵、西吡氯铵)、苄索氯铵、有机汞化合物(硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞)、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、β-苯基乙醇、苯甲醇、苯基乙醇、苯氧乙醇和它们的混合物。以有效的浓度使用这些化合物，一般是约0.005重量％-约5重量％，取决于所选的防腐剂。防腐剂的使用量应该足够使溶液在物理上稳定；即不形成沉淀物并且能有效抗菌。

通过组合物中的表面活性剂或其它合适的共溶剂、或者增溶剂(像环糊精，诸如α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物)可以提高本发明组合物的包含具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮的组分的溶解度。在一个实施方案中，所述组合物包含0.1％-20％的羟丙基-β-环糊精；或者，1％-15％(或2％-10％)羟丙基β-环糊精。共溶剂包括聚山梨酯(例如聚山梨酯20、60和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如

F68、F84、F127和P103)、环糊精、脂肪酸甘油三酯、甘油、聚乙二醇、其它增溶剂(诸如辛苯昔醇40和泰洛沙泊)、或本领域的技术人员已知的其它试剂、和它们的混合物。所用增溶剂的量取决于所述组合物中氟喹诺酮的量，氟喹诺酮的量越大，就要使用更多的增溶剂。通常，根据成分，所用的增溶剂的水平是0.01重量％-20重量％(或者0.1％-5％或0.1％-2％)。

可能需要使用粘度增强剂为本发明的组合物提供大于简单水溶液的粘度，以增加目标组织对活性化合物的吸收或增加活性化合物在目标组织中的保留时间。所述粘度增强剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域的技术人员已知的其它药剂。通常，所述药剂以0.01重量％-10重量％(或者0.1％-5％或0.1％-2％)的水平使用。

合适的表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇和丙二醇。其它表面活性剂是聚山梨酯(诸如聚山梨酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯)，一般以它们的商品名

80、

60、

20为人所知)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，诸如通常以商品名

为人所知的那些；例如

F127或

F108)或泊洛沙胺(与乙二胺连接的、环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，诸如通常以商品名为人所知的那些；例如1508或

908等)、其它非离子型表面活性剂，诸如

)和其中碳链具有约12或更多个碳原子(例如约12-约24个碳原子)的长链脂肪醇(即油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、己酰二十二醇(docosohexanoyl alcohol)等)。所述表面活性剂帮助局部制剂在狭窄通道(passage)的表面扩展。

在一个方面，可能希望在本发明的组合物中包含至少另一种抗炎剂。优选的抗炎剂包括众所周知的非甾体抗炎药(“NSAID”)。

NSAID的非限制性的例子是：氨基芳基羧酸衍生物(例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼、异丁苯丁酸、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑类(例如二苯咪唑、依匹唑)、吡唑啉酮类(例如阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone))、水杨酸衍生物(例如醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉泰、水杨吗啉、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪酰胺(thiazinecarboxamide)类(例如安吡昔康、屈噁昔康、依索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5’-腺苷酰基)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、双苯唑醇、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普、齐留通、它们的生理学上可接受的盐、其组合及其混合物。在一个实施方案中，所述NSAID是双氯芬酸、氟比洛芬或酮咯酸。

其它非甾体抗炎剂包括环加氧酶II型选择性抑制剂，诸如塞来昔布和依托度酸；PAF(血小板活化因子)拮抗剂，诸如阿帕泛、贝帕泛、米诺帕泛、纽帕泛和莫地帕泛；PDE(磷酸二酯酶)IV抑制剂，诸如Ariflo、托巴茶碱、咯利普兰、非明司特、吡拉米司特、西潘茶碱和罗氟司特；细胞因子产生抑制剂，诸如NF-κB转录因子的抑制剂；或本领域的技术人员已知的其它抗炎剂。在一个实施方案中，所述非甾体抗炎剂是塞来昔布。

可以包含在本发明的组合物中的各抗炎剂的浓度克根据所选的药剂和被治疗的炎症的类型而变化。所述浓度应该在对目标组织施用本发明的组合物后足以减轻、治疗或预防这些组织的炎症。所述浓度一般是约0.0001重量％-约3重量％(或者，约0.01重量％-约2重量％、或约0.05重量％-约1重量％、或约0.01重量％-约0.5重量％).

提供以下实施例以进一步说明非限制性的本发明的组合物和制备所述组合物的方法，所述组合物用于治疗、减轻、改善或预防感染和其炎症性后遗症。

实施例1：溶液剂

在安装搅拌装置的已灭菌不锈钢加套容器中，于50-60℃的温度下，向磷酸盐缓冲液中加入合适比例(显示在上表中)的

F127。将所得缓冲溶液加热至61-75℃。在约66℃的温度下，向该缓冲溶液中加入合适量的BAK，同时搅拌3-10分钟。在75℃的温度下，在3-5五分钟的时间段中，边继续搅拌边向容器的内容物中加入合适量的具有式IV的化合物。然后，在75℃下，向该混合物中加入EDTA和NaCl，同时继续再搅拌5分钟。将所得混合物冷却至25-30℃。将最终的组合物包装在合适的容器中。

实施例2：溶液剂

使用类似于实施例1的方法制备该溶液剂。

成分	量(重量％)
		具有式IV的化合物	0.35
甘露醇	4.5
		苯扎氯铵(“BAK”)	0.005
聚山梨酯80	0.1
		EDTA	0.05
乙酸钠	0.03

成分	量(重量％)
		乙酸	0.04
净化水	适量，补足至100

实施例3：溶液剂

使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的溶液剂。

实施例4：溶液剂

使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的溶液剂。

成分	量(重量％)
		表1的化合物8	0.3
塞来昔布	0.15
		聚乙二醇	0.5

成分	量(重量％)
		阿来西定	0.01
泰洛沙泊	0.1
		EDTA	0.1
柠檬酸盐缓冲液(0.02M柠檬酸钠，pH＝5)	补足至100

实施例5：混悬剂

使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的溶液剂。

成分	量(重量％)
		具有式IV的化合物	0.3
曲安西龙，微粉化的USP	0.2
		羟乙基纤维素	0.25
BAK	0.01
		泰洛沙泊	0.05
EDTA	0.01
		NaCl	0.3
Na2SO4	1.2
		硫酸和/或NaOH	适量，以调节pH至5.5
柠檬酸盐缓冲液(0.02M柠檬酸钠，pH＝5.0)	适量，补足至100

实施例6：乳剂

使用实施例1的方法的修改来制备具有下表中显示的组成的乳剂。

在第一个安装搅拌装置的已灭菌不锈钢加套容器中，于50℃-60℃的温度下向水中加入聚山梨酯60(60)，其量对应于下表中所显示的比例。将所得水溶液加热至61℃-75℃。在66℃的温度下，向该水溶液中加入苯甲醇(防腐剂)，同时搅拌3-10分钟。在75℃的温度下，在3-5分钟的时间段内，边继续搅拌边向在第二个已灭菌容器(也安装了搅拌装置)中的Mygliol油中加入合适量的具有式IV的化合物和氯替泼诺。向该油性混合物中加入脱水山梨醇单硬脂酸酯和十六烷基硬脂醇。将所得油性混合物加热至62℃-75℃的温度。然后在剧烈混合条件下，于66℃，在3-5分钟的时间段内，将该油性混合物加入第一个容器中的水溶液中。向混合物中加入硫酸钠和硫酸和/或氢氧化钠，以将pH调节至5.5。所得组合物冷却至35℃-45℃，通过用高剪切乳化器混合或在均化器上操作，使该组合物均质化。将组合物进一步冷却至25℃-30℃。将最终的组合物包装在合适的容器中。

成分	量(重量％)
		具有式IV的化合物	0.5
氯替泼诺	0.2
		聚山梨酯60	1
脱水山梨醇单硬脂酸酯(乳化剂)	1.5
		十六烷基硬脂醇(乳液稳定剂)	1.5
苯甲醇	0.5
		Miglyol油	14.5
Na2SO4	1.2
		硫酸和/或NaOH	适量，以调节pH至5.5
净化水	适量，补足至100

通常，乳剂中所用的油是无刺激性的润滑剂油。它的说明性但非限制性的例子包括矿物油、植物油和已知组成的改良植物油。这种油的更具体的非限制性的例子可以选自花生油、芝麻油、棉籽油和中链(C₆-C₁₂)甘油三酯(例如Miglyol Neutral Oil 810、812、818、829、840等，可从Huls AmericaInc.购买)。所采用的典型乳化剂可以选自脱水山梨醇单硬脂酸酯和聚山梨酯。优选地，乳化剂是非离子性的。采用的乳化剂的量可以是组合物的1.5-6.5重量％，优选组合物的3-5重量％。乳剂的疏水相的量可以是组合物的15-25重量％，优选组合物的18-22重量％。

实施例7：乳剂

使用类似于实施例6的方法制备具有以下组成的乳剂。

成分	量(重量％)
		表1的化合物13	0.5
曲安西龙，微粉化的USP	0.2
		聚山梨酯60	1
脱水山梨醇单硬脂酸酯	1.5
		十六烷基硬脂醇	1.5
苯甲醇	0.5
		Miglyol油	14.5
Na2SO4	1.2
		硫酸和/或NaOH	适量，以调节pH至5.5
净化水	适量，补足至100

实施例8：软膏剂

使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的溶液剂。

实施例9：软膏剂

使用类似于实施例1的方法制备具有以下组成的溶液剂。

成分	量(重量％)
		具有式VI的化合物	0.3
地塞米松	0.15
		白凡士林USP	50
聚乙二醇	5
		甘油	5
Tween 20	2
		维生素E	1
维生素D	0.5
		BAK	0.1
矿物油	适量，补足至100

实施例10：片剂

在混合器诸如带形混合器中一起混合下表显示的成分。还可以使用粉末混合领域的技术人员熟知的其它类型的混合器。在适合制备药物片剂的条件下使混合物通过压片机。

成分	量(重量％)
		具有式IV的化合物	0.3

成分	量(重量％)
		微晶纤维素	20
硬脂酸镁	2
		甘露醇	65
淀粉	适量，补足至100

糖皮质激素类和本发明的氟喹诺酮的副反应的比较

糖皮质激素疗法的一个最常见的不良作用是类固醇糖尿病。该不良病症的原因是：通过诱导参与蛋白质降解(糖皮质激素类的分解代谢作用)产生的游离氨基酸的糖异生和代谢的肝脏酶的转录，刺激肝脏中的糖异生。肝脏中的分解代谢的关键酶是酪氨酸转氨酶(“TAT”)。该酶的活性可以通过光度测定法由治疗的大鼠的肝细胞瘤细胞的细胞培养物来测定。因此，通过测量该酶的活性，可以比较糖皮质激素引起的糖异生与本文公开的氟喹诺酮引起的糖异生。例如，在一个方法中，用试样(氟喹诺酮或糖皮质激素)处理该细胞24小时，然后测定TAT活性。然后比较所选的氟喹诺酮和糖皮质激素引起的TAT活性。可以使用其它肝脏酶代替TAT，诸如烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-2，6-二磷酸酶。或者，对于为了所选病症而用糖皮质激素治疗的个体和为了相同病症而用氟喹诺酮治疗的个体，可以直接测量并比较动物模型的血糖水平。

糖皮质激素疗法的另一个不良结果是GC诱导的白内障。化合物或组合物的致白内障的可能性可以通过体外定量该化合物或组合物对通过晶状体细胞(诸如哺乳动物晶状体上皮细胞)膜的钾离子流的影响来测定。这种离子流可以通过例如电生理技术或离子流成像技术(诸如使用荧光染料)来测定。用于测定化合物或组合物致白内障的可能性的示例性体外方法公开在美国专利申请公布2004/0219512中，该文献通过援引加入本文。

糖皮质激素疗法的另一个不良结果是高血压。可以直接测量并比较为了炎症而用糖皮质激素和本发明的氟喹诺酮治疗的类似地配对的个体的血压。

糖皮质激素疗法的另一个不良结果是个体的眼内压增加(“IOP”)。可以直接测量并比较为了病症而用糖皮质激素和本发明的氟喹诺酮治疗的类似地配对的个体的IOP。

尽管上文已经描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员会理解，可以在不脱离所附权利要求书所定义的本发明的精神和范围的情况下对本发明作出许多等同、修改、替代和改变。

Claims (20)

1.具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮或其盐用于制备用于调节个体的眼内炎的药物的用途，其中，所述氟喹诺酮以对所述调节有效的量存在

其中

R¹选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C₅-C₂₄芳基、取代的C₅-C₂₄芳基、未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代的C₅-C₂₄杂芳基和可在活体中水解的基团；

R²选自氢、未取代的氨基、和用一个或两个低级烷基取代的氨基；

R³选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C₅-C₂₄芳基、取代的C₅-C₂₄芳基、未取代的C₅-C₂₄杂芳基、取代的C₅-C₂₄杂芳基、未取代的C₅-C₂₄芳氧基、取代的C₅-C₂₄芳氧基、未取代的C₅-C₂₄杂芳氧基、取代的C₅-C₂₄杂芳氧基和可在活体中水解的基团；

X选自卤素原子；

Y选自CH₂、O、S、SO、SO₂和NR⁴，其中R⁴选自氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基和环烷基；且

Z选自氧和两个氢原子。

2.权利要求1的用途，其中所述眼内炎选自手术后眼内炎、外伤后眼内炎、非感染性眼内炎、全眼球炎、血源性眼内炎和它们的组合。

3.权利要求1的用途，其中所述眼内炎包括感染的结果。

4.权利要求1的用途，其中，R¹选自氢、C₁-C₅取代的和未取代的烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₅-C₁₄取代的和未取代的芳基、C₅-C₁₄取代的和未取代的杂芳基和可在活体中水解的基团；R²选自未取代的氨基和用一个或两个C₁-C₅烷基取代的氨基；且R³选自氢、C₁-C₅取代的和未取代的烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₅取代的和未取代的烷氧基、C₅-C₁₄取代的和未取代的芳基、C₅-C₁₄取代的和未取代的杂芳基和C₅-C₁₄取代的和未取代的芳氧基。

5.权利要求1的用途，其中R³选自C₃-C₁₀环烷基。

6.权利要求1的用途，其中X是Cl。

7.权利要求6的用途，其中Y是CH₂。

8.权利要求6的用途，其中Z包括两个氢原子。

9.权利要求1的用途，其中Y是NH，Z是O，且X是Cl。

10.权利要求1的用途，其中所述药物包括溶液剂、乳剂、分散剂、混悬剂、软膏剂或凝胶剂。

11.权利要求11的用途，其中所述氟喹诺酮或其盐以占组合物重量的约0.0001％-10％的量存在。

12.权利要求11的用途，其中，所述组合物还包含非甾体抗炎药。

13.用于调节个体的眼内炎的方法，所述方法包括向所述个体给药包含有效量的具有式IV的氟喹诺酮或其盐的组合物

14.权利要求13的方法，其中，所述眼内炎包括感染的后遗症。

15.用于治疗或控制个体的导致眼内炎的眼部或眼睛感染的方法，所述方法包括向所述个体给药包含有效量的具有式IV的氟喹诺酮或其盐的组合物

16.用于调节个体的眼内炎的方法，所述方法包括向所述个体给药包含有效量的具有式VI的氟喹诺酮或其盐的组合物

17.用于治疗或控制个体的导致眼内炎的眼部或眼睛感染的方法，所述方法包括向所述个体给药包含有效量的具有式VI的氟喹诺酮或其盐的组合物

18.药物组合物，其包含具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹诺酮，其中所述氟喹诺酮以有效调节眼内炎的量存在。

19.权利要求18的药物组合物，其中所述眼内炎包括感染的后遗症。

20.权利要求19的药物组合物，其中所述感染包括眼部或眼睛感染。

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