CN101784188A - 用于治疗眼科疾病和紊乱的炔基苯基衍生化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了炔基苯基衍生化合物及其药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗如与年龄相关的黄斑变性和斯塔加特氏疾病的眼科疾病和紊乱的方法。

Description

用于治疗眼科疾病和紊乱的炔基苯基衍生化合物
交叉参考
本申请要求享有在2007年6月29日提交的美国临时申请第60/947,321号的优先权，在此其以引用的方式全部并入本文。
背景技术
全世界已经有数百万的患者患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer′s disease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。
在美国有一千万至一千五百万的患者深受黄斑变性之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。年龄相关的黄斑变性影响中央视觉并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型：干型和湿型。干型比湿型更为常见，大约90％的年龄相关的黄斑变性(AMD)患者经诊断为干型。该疾病的湿型和地图样萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的患者都曾经较长时间地患有干型AMD。年龄相关的黄斑变性的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起的。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视觉上产生“盲”区。
对于大多数的患有干型黄斑变性的患者而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型会逐步发展为湿型黄斑变性，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低湿型的发病率。
患者察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型的特征可能为年龄相关的黄斑变性的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一生理征兆。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视觉出现暗区、模糊区域或者缺失视觉的区域；并且可能发生色觉变化。
不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻患者身上。引起还疾病的因素有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素。
青光眼是用来描述引起缓慢地逐渐视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的患病率估计在两百二十万，其中大约有120,000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者没有失明，他们的视觉也通常受到严重的损害。
青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特种投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全抑制病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久的变性。出现越来越多的正常眼压的青光眼的病例，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性的。目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，并且对防止神经节细胞变性或者使其逆向变性没有效果。
最近的报道提到青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病，其类似于大脑的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其从感光细胞中传输信号。
阿耳茨海默氏病(AD)为老年痴呆中最常见的类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段时间内能够缓解AD症状，但是没有能治疗或者完全抑制精神功能逐步减退的药物。近来的研究表明在患有AD的患者中，承载(support)神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的个体似乎具有更高的青光眼和年龄相关的黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理(参见Giasson，et al.Free Radic.Biol.Med.32：1264-75(2002)；Johnsonet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99：11830-35(2002)；Dentchevet al.，Mol.Vis.9：184-90(2003))。
神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现几乎不存在能够提高视网膜神经细胞，特别是感光细胞存活率的组合物和方法。因此，存在需要确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。
在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基生色团向全反式-亚视黄基异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生物链反应(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65：851-79(2003))。视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中生色团重新转化为11-顺式-构象(参见，例如，McBee et al.，Prog.Retin.Eye Res.20：469-52(2001))。首先，从视蛋白中释放出生色团，并在光感受器中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇陷入在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构的不溶性脂肪酸酯形式的视网膜色素上皮细胞(RPE)附近(Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-87(2004))。
在斯塔加特氏病(Allikmets et al.，Nat.Genet.15：236-46(1997))、与充当翻转酶的ABCR运输体变异有关的疾病中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-59(2000)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA(异维A酸，Accutane
Figure GPA00001035401600031
Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止和减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4742-47(2003))。13-顺式-RA已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.161：825-9(1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其他人提出通过与RPE65(为在眼睛的异构化过程中的必需的蛋白质)结合，使13-顺式-RA起到防止生色团的再生的作用(Gollapalli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：10030-35(2004))。Gollapalli等人报道了13-顺式-RA抑制了A2E的形成，并且提出这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了在斯塔加特氏病或者年龄相关的黄斑变性中的开始丧失视觉的时间，这两种疾病都与和视网膜色素有关的脂褐质聚积相关。然而，抑制类视黄醇循环和形成未配位的视蛋白可能引起更严重的结果并使患者的预断恶化(参见，例如，Van Hooser et al.，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002)；Woodruff et al.，Nat.Genet.35：158-164(2003))。没有形成生色团可以导致进行性视网膜变性并产生类似于利伯先天性黑矇(LCA，Leber Congenital Amaurosis)的表型，其是在出生后立即侵袭儿童的非常罕见的遗传病。
发明内容
需要在本领域内，在不引起其它的不必要的副作用(例如进行性视网膜变性、类似LCA的疾病、夜盲症或者系统性维生素A缺乏)的前提下，用于治疗隐性(遗传性)黄斑营养不良和年龄相关的黄斑变性(AMD)的疗法。也需要在本领域内开发对于其它对视网膜不利的眼科疾病和紊乱的有效疗法。
本发明涉及一种炔基苯基衍生化合物，其为维生素A类循环的异构化步骤中的抑制剂并且有益于治疗眼科疾病和紊乱。本发明也提供了包含炔基苯基衍生化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗多种眼科疾病方法。
在一个实施方式中为具有通式(A)结构的化合物：
Figure GPA00001035401600032
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
Z为键、-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-、-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-或-C(R23)(R24)-C(R25)(R26)-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-C(R1)(R2)-、-C(R32)(R33)-X-C(R21)(R22)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R31)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
Y为键、-C(R27)(R28)-或-C(R27)(R28)-C(R29)(R30)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R21、R22、R32和R33各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R23和R24各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R23和R24一起形成氧代基团；或者非必须地，R23与临近的R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R23与临近的R1一起形成直接键，以及R24与临近的R2一起形成直接键以提供三键；
R25和R26各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R25与R26一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R5为烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R12和R13和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R14各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；
R27、R28、R29和R31各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-OR6；以及
R30和R35各自独立地为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-。
在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为芳基。在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为不饱和的碳环基。在再一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为二环碳环基。在另一实施方式中通式(A)的化合物，其中R5为降冰片基(norbornyl)。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为苯基，Y为键，以及该化合物具有通式(B)的结构：
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4或5；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基中；
R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R23和R24一起形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R14各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R15各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR6、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基；
在另一实施方式中为通式(B)的化合物，其中R12和R13各自为氢。
在又一实施方式中为通式(B)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中，R6为氢或C1-C5烷基；其中，R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自独立地为氢或烷基。
在另一实施方式中为通式(B)的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自为氢。
在又一实施方式中为通式(B)的化合物，其中m为0；n为0、1或2；以及R15各自独立地为烷基、-OR6或芳基。
在另一实施方式中，所述化合物选自：3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇；和3-氨基-1-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为1-萘基或2-萘基。在又一实施方式中为其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢的化合物。在另一实施方式中为其中m为0的通式(A)的化合物。
在另一实施方式中为化合物3-(3-(萘-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
在另一实施方式中为其中R5为C(R16)(R17)(R18)，Y为键的通式(A)的化合物，并且该化合物具有通式(C)的结构：
Figure GPA00001035401600061
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7和R8与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同，并且独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8；或者R23与R24一起形成氧代基团；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R16、R17和R18各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
在另一实施方式中为其中R12和R13各自为氢的通式(C)的化合物。在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中m为0，并且R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自为氢。在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基、碳环基或芳基。
在本发明的另一实施方式中为选自如下的化合物：4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇；5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇；2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺；3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(戊-1-炔基苯基)丙-1-胺；3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇；6-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)己-5-炔-1-醇；4-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇；3-氨基-1-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇；6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇；和3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中R16is-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基，并且R17和R18各自独立地为氢、烷基或芳基。
在另一实施方式中为选自如下的化合物：
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇；3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔基-3-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基己-1-炔-3-醇；3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-叔丁基-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇；(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇；(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；4-((3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇；(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇；4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6-二甲基庚-4-醇；1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；3-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)-2-甲基丙-1-醇；1-(3-(3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；1-氨基-3-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-2-醇；1-(3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；3-氨基-2-甲基-1-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇；4-((3-(3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；4-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；1-氨基-3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方式中为其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-并且R5为碳环基的通式(A)的化合物。
在另一实施方式中为其中R5为环烷基，Y为键的通式(A)的化合物，并且该化合物具有通式(D)的结构：
Figure GPA00001035401600081
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4、5或6；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(＝O)R9；或者R7和R8与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同，并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R23与R24一起形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
在另一实施方式中为其中R12和R13各自为氢的通式(D)的化合物。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或烷基，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为3，并且R5为取代或未取代的环戊基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为4，并且R5为取代或未取代的环己基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为5，并且R5为取代或未取代的环庚基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自为氢。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中q为0。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中q为1、2、3、4或5，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：
3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-醇；1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，2，6，6-四甲基环己醇；1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇；1-氨基-3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-2-醇；1-氨基-3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-2-醇；1-氨基-3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-2-醇；1-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)环庚醇；1-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环庚醇；和1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环庚醇。
在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R12为氢，并且R13为-C(＝O)R9，其中R9为烷基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自为氢。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为权利要求36所述的化合物，其中q为1、2、3、4或5，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为4，并且R5为取代或未取代的环己基。
在另一实施方式中为化合物N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，其中R5为杂环基并且Y为键。在另一实施方式中为其中杂环基可以被-OR6非必须地取代的化合物，其中R6为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为其中R12和R13各自为氢的化合物。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，其中Y为键，R5为杂环基，并且该杂环基可以被-OR6非必须地取代，其中R6为氢或C1-C5烷基，并且R12和R13各自为氢，以及其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自独立地为氢或烷基。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，其中Y为键，R5为杂环基，并且该杂环基可以被-OR6非必须地取代，其中R6为氢或C1-C5烷基，并且R12和R13各自为氢，以及其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢。在另一实施方式中为其中m为0的化合物。
在另一实施方式中的化合物选自如下：4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃-4-醇；和4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，并且R5为杂芳基，以及Y为键。在另一实施方式中为其中R12和R13各自为氢的化合物。在另一实施方式中为取代基为如下基团的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢的化合物。在另一实施方式中为其中m为0的化合物。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：3-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(苯硫-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；和3-(3-(苯硫-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-O-C(R21)(R22)-，Y为键，并且该化合物具有通式(E)的结构：
Figure GPA00001035401600101
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R21和R22各自独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R5为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为不饱和的碳环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为双环碳环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为降冰片基。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为-C(R16)(R17)(R18)，Y为键，并且该化合物具有通式(F)的结构：
Figure GPA00001035401600111
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R21和R22各自独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及R16、R17、R18各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自独立地为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式为通式(F)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基或-OR6，其中各个R6独立地为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基或芳基。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇；5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬-5-醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙胺；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇；2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺；2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺；6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-5-炔-1-醇；2-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；4-((3-(1-氨基丙-2-氧)苯基)乙炔基)庚-4-醇；2-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺；和2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为碳环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为环烷基，Y为键，并且该化合物具有通式(G)的结构：
Figure GPA00001035401600121
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R21和R22各自相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中R21和R22各自独立地为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中q为0或1，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇；2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)乙胺；1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环庚醇；2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)乙胺；2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)-乙胺；和1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)-环庚醇。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为杂环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中m为0，并且R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自独立地为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为化合物2-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为芳基。
在另一实施方式中为化合物2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中包含药学上可接受的载体和通式(A)至(G)中的任意一种化合物的药物组合物。
在另一实施方式中为抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在具体的实施方式中，该化合物以大约100nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中，该化合物以大约10nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周、一个月、两个月、四个月、六个月、八个月、十个月、一年、两年、五年或更长时间是稳定的。
在另一实施方式中为抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在另一实施方式中为非类视黄醇化合物，其中，在给所述的患者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。在再一实施方式中，所述化合物为连接有炔基苯基的胺的化合物。在又一实施方式中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
在另一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下的化合物(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
在另一实施方式中，本发明提供了在类视黄醇循环中调节生色团的量的方法，该方法包括向个体施用在此公开的化合物，该化合物包括通式(A)-(G)和其各自子结构的任意一种化合物。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中为治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用在此公开的化合物或药物组合物。在再一实施方式中，眼科疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏病。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在再一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与在此公开的化合物接触，这些化合物包括通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物。
在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如下化合物相接触：通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的；或者，抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
在又一实施方式中为减少个体眼睛中局部缺血的方法，其包括给个体施用包含如下成分的药物组合物：通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。
在又一实施方式中为抑制个体眼睛的视网膜中形成新生血管的方法，其包括给个体施用通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物的药物组合物。在具体的实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而抑制在视网膜中形成新生血管。
在再一实施方式中为抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如下化合物接触：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。在具体的实施方式中为其中视网膜细胞为视网膜神经细胞的方法。在某一实施方式中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
在又一实施方式中，提供了治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和具有上述和在此所述的通式(A)-(G)的任意结构的化合物。在一个实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为视网膜疾病或紊乱。在具体的实施方式中，所述视网膜疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，所述眼科病症或紊乱选自糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤中。
本发明进一步提供使得个体视网膜中的脂褐质色素积聚减少的方法，其包括向个体施用在本文中所述的药物组合物。在一个实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了在细胞中抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，其中该方法包括使细胞与如在本文中所述的具有(A)-(G)中任意一种结构的化合物接触，从而抑制了至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶。在某一实施方式中，所述细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
在另一实施方式中也提供了在个体上抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，该方法包括向个体施用药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和具有如在此所述的通式(A)-(G)的任意结构的化合物。在某一实施方式中，所述个体为人或非人的动物。
上述和在此所述方法的具体的实施方式中，抑制了在个体眼睛中的脂褐质色素的积聚，并且在某一具体的实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在其它某一实施方式中，抑制了视网膜细胞的变性。在具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞，其中该视网膜神经细胞为感光细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞。在另一具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
此外，在一个实施方式中，提供了具有通式(I)结构的化合物。
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R1与R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R5为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
X为-C(R10)(R11)-或-O-；
R10和R11各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R10与R11形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同，并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6。
本发明也提供了具有通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)和(IIIb)结构的化合物。
Figure GPA00001035401600162
Figure GPA00001035401600171
Figure GPA00001035401600181
其中m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19如在前面和此处限定(参见具体实施方式部分)。
另一实施方式提供了包含药学上可接受的载体和通式(I)结构的化合物的药物组合物：
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和X与在此处的限定相同。
本发明也提供了包含具有任意通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)和(IIIb)结构的化合物：
Figure GPA00001035401600191
其中m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19如上述和此处限定(参见具体实施方式部分)。
在另一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和在此公开的化合物，包括，但不限于通式(A)-(G)和(I)-(III)及其各自子结构的化合物。
在又一实施方式中为抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在具体的实施方式中，该化合物以大约100nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中，该化合物以大约10nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周、一个月、二个月、四个月、六个月、八个月、十个月、一年、二年、五年或者更长时间是稳定的。
在另一实施方式中为抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在另一实施方式中为非类视黄醇化合物，其中，在给所述的患者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。在再一实施方式中，所述化合物为连接有炔基苯基的胺化合物。在又一实施方式中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
在另一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下的化合物(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
在另一实施方式中，本发明提供了在类视黄醇循环中调节生色团的量的方法，该方法包括向个体施用在此公开的化合物，该化合物包括通式(A)-(G)和(I)-(III)及其各自子结构的任意一种化合物。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中为治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用在此公开的化合物或药物组合物。在再一实施方式中，眼科疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在再一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与在此公开的化合物接触，这些化合物包括通式(A)-(G)和(I)-(III)及其各自子结构中的任意一种化合物。
在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如下化合物相接触：通式(A)-(G)和(I)-(III)及其各自的子结构中的任意一种化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的；或者，抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
在又一实施方式中为减少个体眼睛中局部缺血的方法，其包括给个体施用包含如下成分的药物组合物：通式(A)-(G)和(I)-(III)及其各自的子结构的任意一种化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。
在又一实施方式中为抑制个体眼睛的视网膜中形成新生血管的方法，其包括给个体施用通式(A)-(G)和(I)-(III)及其各自的子结构的任意一种化合物的药物组合物。在具体的实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而抑制在视网膜中形成新生血管。
在再一实施方式中为抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如下化合物接触：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。在具体的实施方式中为其中视网膜细胞为视网膜神经细胞的方法。在某一实施方式中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
在又一实施方式中，提供了治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和具有在本文中所述的通式(A)-(G)和(I)-(III)及其各自的子结构的任意一种化合物。在一个实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为视网膜疾病或紊乱。在具体的实施方式中，所述视网膜疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，所述眼科病症或紊乱选自糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤中。
本发明进一步提供使得个体视网膜中的脂褐质色素积聚减少的方法，其包括向个体施用在本文中所述的药物组合物。在一个实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了在细胞中抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，其中该方法包括使细胞与如在此所述的具有通式(A)-(G)和(I)-(III)中任意一种化合物接触，从而抑制了至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶。在某一实施方式中，所述细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
在另一实施方式中也提供了在个体上抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，该方法包括向个体施用药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和具有如在此所述的通式(A)-(G)和(I)-(III)的任意结构的化合物。在某一实施方式中，所述个体为人或非人的动物。
上述和在此所述方法的具体的实施方式中，抑制了在个体眼睛中的脂褐质色素的积聚，并且在某一具体的实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在其它某一实施方式中，抑制了视网膜细胞的变性。在具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞，其中该视网膜神经细胞为感光细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞。在另一具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
除非文中另外清楚地说明，如在此和所附权利要求中所使用的单数形式“一种”、“和”以及“该(the)”包括多个涉及对象。因此，例如，所提及的“一种试剂”包括许多这种试剂，以及所提及的“该细胞”包括涉及一种或多种细胞(或许多细胞)和本领域的技术人员已知的等效物，等等。当在此使用范围来描述物理性能(例如分子量)或化学性能(例如化学式)时，范围的所有的组合或亚组合(subcombinations)及其具体的实施方式都用来包括在其中。当提及数字或数字范围时，术语“大约”指的是提及的数字或数字范围为在实验可变性范围内的近似值(或者在统计实验误差范围内)，因而数字或数字范围可以在所述数字或数字范围的1％-15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或者“具有”或“含有”)并不是用来排除其它某些实施方式，例如，在此描述的物质、组合物、方法或步骤等的任意组合的实施方式，可以理解为“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
引入作为参考
在说明书中提到的所有的出版物、专利和专利申请在此引入作为参考，其引入的程度与各个单独的出版物、专利或专利申请具体地且单独地列出引入作为参考的程度是相同的。
附图说明
在所附权利要求中特别说明了本发明的新颖的特征。通过参考在下面的说明性的实施方式中所述的详细的说明及附图，将更好地理解本发明的特征和优点，其中在实施方式中使用了发明的原理，其中，在附图中：
图1描述在体外重组体RPE65/LRAT体系中的由化合物2引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图2描述了在体内由化合物2引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图3描述了在体内由化合物18引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图4描述了在体内由化合物19引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图5描述了在体内由化合物2引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图6描述了在体内由化合物18引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图7描述了在体内由化合物19引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图8描述了在体内由化合物100引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图9描述了在体内由化合物101引起的对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。
图10描述了在体内由化合物2引起的对异构酶活性的抑制百分比的时间过程。
图11描述了在体内由化合物18引起的对异构酶活性的抑制百分比的时间过程。
图12描述了在体内由化合物19引起的对异构酶活性的抑制百分比的时间过程。
图13描述了以1mg/kg的剂量单次口服给药化合物36。
图14描述了以5mg/kg的剂量单次口服给药化合物36。
具体实施方式
在此描述的炔基苯基衍生化合物抑制类视黄醇循环的异构化步骤。这些化合物和包含这些化合物的组合物可以有利于抑制视网膜细胞的变性或有利于提高视网膜细胞的存活率。因此，在此所述的化合物可能有利于治疗眼科疾病和紊乱，例如年龄相关的黄斑变性和斯塔加特氏病。
                    炔基苯基衍生化合物
在某些实施方式中提供了包含间位取代的以含氮部分封端连接的炔基苯基衍生化合物。所述含氮部分可以为，例如，胺基(伯胺、仲胺和叔胺)、酰胺基或N-杂环基。该连接原子形成线性结构稳定的化学键的组合，其包括碳-碳键、碳-氧键等。
在一个实施方式中为具有通式(A)结构的化合物：
Figure GPA00001035401600241
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
Z为键、-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-、-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-或-C(R23)(R24)-C(R25)(R26)-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-C(R1)(R2)-、-C(R32)(R33)-X-C(R21)(R22)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R31)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
Y为键、-C(R27)(R28)-或-C(R27)(R28)-C(R29)(R30)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R21、R22、R32和R33各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R23和R24各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R23和R24一起形成氧代基团；或者非必须地，R23与临近的R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R23与临近的R1一起形成直接键，以及R24与临近的R2一起形成直接键以提供三键；
R25和R26各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R25与R26一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R5为烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R12和R13和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；
R27、R28、R29和R31各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-OR6；以及
R30和R35各自独立地为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-。
在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为芳基。在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为不饱和的碳环基。在再一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为二环碳环基。在另一实施方式中通式(A)的化合物，其中R5为降冰片基。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为苯基，Y为键，并且该化合物具有通式(B)的结构：
Figure GPA00001035401600251
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4或5；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；
各个R6自相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同，并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R23和R24一起形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R14各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R15各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR6、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基；
在另一实施方式中为通式(B)的化合物，其中R12和R13各自为氢。
在又一实施方式中为通式(B)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中，R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自独立地为氢或烷基。
在另一实施方式中为通式(B)的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中，R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自为氢。
在又一实施方式中为通式(B)的化合物，其中m为0；n为0、1或2；以及R15各自独立地为烷基、-OR6或芳基。
在另一实施方式中，所述化合物选自：3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇；和3-氨基-1-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为1-萘基或2-萘基。在又一实施方式中为其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢的化合物。在另一实施方式中为其中m为0的通式(A)的化合物。
在另一实施方式中为化合物3-(3-(萘-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
在另一实施方式中为其中R5为C(R16)(R17)(R18)，Y为键的通式(A)的化合物，并且该化合物具有通式(C)的结构：
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7和R8与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同，并且独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8；或者R23与R24一起形成氧代基团；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R16、R17和R18各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中m为0，并且R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自为氢。在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基、碳环基或芳基。
在本发明的另一实施方式中为选自如下的化合物：4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇；5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇；2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺；3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇；6-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)己-5-炔-1-醇；4-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇；3-氨基-1-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇；6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇；和3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
在另一实施方式中为通式(C)的化合物，其中R16为-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基，并且R17和R18各自独立地为氢、烷基或芳基。
在另一实施方式中为选自如下的化合物：
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇；3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔基-3-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基己-1-炔-3-醇；3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-叔丁基-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇；(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇；(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；4-((3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇；(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇；4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6-二甲基庚-4-醇；1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔基-3-醇；3-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)-2-甲基丙-1-醇；1-(3-(3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔基-3-醇；1-氨基-3-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-2-醇；1-(3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；3-氨基-2-甲基-1-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇；4-((3-(3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；4-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；1-氨基-3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-2-醇。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，并且R5为碳环基。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中R5为环烷基，Y为键的，并且该化合物具有通式(D)的结构：
Figure GPA00001035401600291
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4、5或6；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R1和R2一起形成氧代基团；
各个R3和R4相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(＝O)R9；或者R7和R8与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同，并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R23与R24一起形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为3，并且R5为取代或未取代的环戊基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为4，并且R5为取代或未取代的环己基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为5，并且R5为取代或未取代的环庚基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自为氢。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中q为0。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中q为1、2、3、4或5，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：
3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-醇；3-氨基-1-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-醇；1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，2，6，6-四甲基环己醇；1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇；1-氨基-3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-2-醇；1-氨基-3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-2-醇；1-氨基-3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-2-醇；1-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)环庚醇；1-((3-(3-氨基-2-羟丙基)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环庚醇；和1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环庚醇。
在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R12为氢，并且R13为-C(＝O)R9，其中R9为烷基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自为氢。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为权利要求36的化合物，其中q为1、2、3、4或5，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为通式(D)的化合物，其中p为4，并且R5为取代或未取代的环己基。
在另一实施方式中为化合物N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，其中R5为杂环基并且Y为键。在另一实施方式中为其中杂环基可以被-OR6非必须地取代的化合物，其中R6为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为其中R12和R13各自为氢的化合物。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，其中Y为键，R5为杂环基，并且该杂环基可以被-OR6非必须地取代，其中R6为氢或C1-C5烷基，并且R12和R13各自为氢，以及其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自独立地为氢或烷基。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，其中Y为键，R5为杂环基，并且该杂环基可以被-OR6非必须地取代，其中R6为氢或C1-C5烷基，并且R12和R13各自为氢，以及其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢。在另一实施方式中为其中m为0的化合物。
在另一实施方式中的化合物选自如下：4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃-4-醇；和4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-，并且R5为杂芳基，以及Y为键。在另一实施方式中为其中R12和R13各自为氢的化合物。在另一实施方式中为取代基为如下基团的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基；以及R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢的化合物。在另一实施方式中为其中m为0的化合物。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：3-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(苯硫-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；和3-(3-(苯硫-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中Z为-O-C(R21)(R22)-，Y为键，并且该化合物具有通式(E)的结构：
Figure GPA00001035401600311
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R21和R22各自独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R5为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为不饱和的碳环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为双环碳环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5降冰片基。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为-C(R16)(R17)(R18)，Y为键，并且该化合物具有通式(F)的结构：
Figure GPA00001035401600321
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R21和R22各自独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R16、R17、R18各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自独立地为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式为通式(F)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基或-OR6，其中各个R6独立地为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为通式(F)的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基或芳基。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇；5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬-5-醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙胺；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇；2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺；2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺；6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-5-炔-1-醇；2-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；4-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；2-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺；和2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为碳环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为环烷基，Y为键，并且该化合物具有通式(G)的结构：
Figure GPA00001035401600331
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R21和R22各自相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同，并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中m为0。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中R21和R22各自独立地为氢或C1-C5烷基；并且R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自为氢或C1-C5烷基。在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中q为0或1，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为选自下面的化合物：1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇；2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)乙胺；1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环戊醇；1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环己醇；1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环庚醇；2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)乙胺；2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)-乙胺；和1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)-环庚醇。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为杂环基。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中m为0，并且R12和R13各自为氢。在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自独立地为氢或C1-C5烷基。
在另一实施方式中为化合物2-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中R5为芳基。
在另一实施方式中为化合物2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙胺。
在另一实施方式中为包含药学上可接受的载体和通式(A)至(G)中的任意一种化合物的药物组合物。
在另一实施方式中为抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在具体的实施方式中，该化合物以大约100nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中，该化合物以大约10nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周、一个月、两个月、四个月、六个月、八个月、十个月、一年、两年、五年或更长时间是稳定的。
在另一实施方式中为抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在另一实施方式中为非类视黄醇化合物，其中，在给所述的个体施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。在再一实施方式中，所述化合物为连接有炔基苯基的胺化合物。在又一实施方式中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
在另一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下的化合物(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
在另一实施方式中，本发明提供了在类视黄醇循环中调节生色团的量的方法，该方法包括向个体施用在此公开的化合物，该化合物包括通式(A)-(G)和其各自子结构的任意一种化合物。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在又一实施方式中为治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用在此公开的化合物或药物组合物。在再一实施方式中，眼科疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏病。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在再一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与在此公开的化合物接触，这些化合物包括通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物。
在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如下化合物相接触：通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的；或者，抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
在又一实施方式中为减少个体眼睛中局部缺血的方法，其包括给个体施用包含如下成分的药物组合物：通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。
在又一实施方式中为抑制个体眼睛的视网膜中形成新生血管的方法，其包括给个体施用通式(A)-(G)和其各自的子结构的任意一种化合物的药物组合物。在具体的实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而抑制在视网膜中形成新生血管。
在再一实施方式中为抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如下化合物接触：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1μM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。在具体的实施方式中为其中视网膜细胞为视网膜神经细胞的方法。在某一实施方式中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
在又一实施方式中，提供了治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和具有上述和在此所述的通式(A)-(G)的任意结构的化合物。在一个实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为视网膜疾病或紊乱。在具体的实施方式中，所述视网膜疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，所述眼科病症或紊乱选自糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤中。
本发明进一步提供使得个体视网膜中的脂褐质色素积聚减少的方法，其包括向个体施用在本文中所述的药物组合物。在一个实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
在另一实施方式中，提供了在细胞中抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，其中该方法包括使细胞与如在本文中所述的具有(A)-(G)中任意结构的化合物接触，从而抑制了至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶。在某一实施方式中，所述细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
在另一实施方式中也提供了在个体上抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，该方法包括向个体施用药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和具有如在本文中所述的通式(A)-(G)的任意结构的化合物。在某一实施方式中，所述个体为人或非人的动物。
在上述和在此所述方法的具体的实施方式中，抑制了在个体眼睛中的脂褐质色素的积聚，并且在某些具体的实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在其它某些实施方式中，抑制了视网膜细胞的变性。在具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞，其中该视网膜神经细胞为感光细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞。在另一具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
此外，提供了具有通式(I)结构的化合物：
Figure GPA00001035401600371
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R1与R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R5为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者
R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
X为-C(R10)(R11)-或-O-；
R10和R11各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R10与R11形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6。
在某些实施方式中，X为-C(R10)(R11)-，并且通式(I)的化合物具有亚丙基连接。因而，该化合物可以由通式(II)的结构表示：
Figure GPA00001035401600372
本发明的一个实施方式提供了具有通式(II)结构的化合物，其中，R5为芳基，与在此的限定相同。
本发明的又一实施方式提供了具有通式(II)结构的化合物，其中，R5为苯基。该化合物可以由通式(IIa)的结构表示：
Figure GPA00001035401600381
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4或5；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基中；或者
R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R10和R11各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R10和R11形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R15相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR6、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基。
在某些实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，m为0，n为0、1或2，并且各个R15独立地为烷基、-OR6或芳基。
在某些具体的实施方式中，通式(I)、(II)或(IIa)的化合物具有示于表1的结构。
表1
  实施例编号   结构   化学名称
Figure GPA00001035401600391
Figure GPA00001035401600401
在另一实施方式中提供了通式(II)的化合物，其中R5为萘基。在又一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自为氢。
在具体的实施方式中，通式(I)或(II)的化合物具有示于表2中的结构。
表2
本发明的又一实施方式提供了通式(II)的化合物，其中R5为烷基。因此，该化合物可以由通式(IIb)的结构表示：
Figure GPA00001035401600412
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R1与R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者
R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；R10和R11各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R10与R11形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者
R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R16、R17和R18各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
在某些实施方式中，R12和R13各自为氢。在某些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某些实施方式中，m为0，并且R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基。在又一实施方式中，R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基、碳环基或芳基。
在某些具体的实施方式中，通式(I)、(II)或(IIb)的化合物具有示于表3中的结构。
表3
Figure GPA00001035401600421
Figure GPA00001035401600431
Figure GPA00001035401600441
Figure GPA00001035401600451
在另一实施方式中，R16为-OR6，其中R6为氢或烷基，并且R17和R18各自独立地为氢、烷基或芳基。
在又一具体的实施方式中，通式(I)、(II)或(IIb)的化合物具有示于表4的结构。
表4
  实施例编号   结构   化学名称
Figure GPA00001035401600461
Figure GPA00001035401600471
Figure GPA00001035401600481
Figure GPA00001035401600491
Figure GPA00001035401600501
在某些实施方式中，R12为氢，并且R13为-C(＝O)R9，其中R9为烷基。一个具体的实施方式提供了化合物：N-(3-3(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。又一实施方式提供了具有通式(II)结构的化合物，其中R5为碳环基。
在某些实施方式中，R5为环烷基，并且该化合物可以由通式(IIc)的结构表示：
Figure GPA00001035401600502
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R1与R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R6为氢或烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R10和R11各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者
R10与R11形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者
R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同，并且独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
在某一实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，m为0。在某一实施方式中，q为0。在又一实施方式中，q为1、2、3、4或5，以及各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在又一实施方式中，p为1并且R5为环丙基。在又一实施方式中，p为2，并且R5为环丁基。在又一实施方式中，p为3，并且R5为环戊基。在另一实施方式中，p为4，并且R5为环己基。在其它实施方式中，p为5，并且R5为环庚基。
在某一具体的实施方式中，通式(I)、(II)或(IIc)的化合物具有示于表5中的结构。
表5
Figure GPA00001035401600511
Figure GPA00001035401600521
Figure GPA00001035401600531
Figure GPA00001035401600541
在某些实施方式中，R12为氢，并且R13为-C(＝O)R9，其中R9为烷基。在一个实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，m为0。在又一实施方式中，q为0。在又一实施方式中，q为1、2、3、4或5，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在另一实施方式中，p为1并且R5为环丙基。在又一实施方式中，p为2，并且R5为环丁基。在又一实施方式中，p为3，并且R5为环戊基。在另一实施方式中，p为4，并且R5为环己基。在其它实施方式中，p为5，并且R5为环庚基。
在具体的实施方式中，通式(I)、(II)或(IIc)的化合物具有示于表6的结构。
表6
Figure GPA00001035401600551
又一实施方式提供了具有通式(II)结构的化合物，其中R5为杂环基，与在此的限定相同。在某一实施方式中，所述杂环基可以非必须地被-OR6取代，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，m为0。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自为氢。
在某一实施方式中，通式(I)或(II)的化合物具有示于表7的结构。
表7
在又一实施方式中提供了具有通式(II)结构的化合物，其中R5为杂芳基，与在此的限定相同。在某一实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，m为0。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自为氢。
在某一具体实施方式中，通式(I)或(II)的化合物具有示于表8的结构。
表8
Figure GPA00001035401600561
又一实施方式提供了通式(I)的化合物，其中X为-O-，并且该化合物具有氧化乙烯连接(ethylene oxide linkage)。因此，该化合物可以由通式(III)的结构表示：
Figure GPA00001035401600562
通式(III)
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或氟代烷基；或者R1与R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R5为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R6为氢或烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同，并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6。
在一个实施方式中，R5为烷基，并且该化合物具有通式(IIIa)的结构：
Figure GPA00001035401600571
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或氟代烷基；或者R1与R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R6为氢或烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R16、R17和R18各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
在某一实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，m为0。在某一实施方式中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中，R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在又一实施方式中，R16为-OR6，其中R6为氢或烷基，并且R17和R18各自独立地为烷基。在其它实施方式中，R16、R17和R18各自独立地为氢或芳基。在其它实施方式中，R16、R17和R18各自独立地为氢或烷基。
在另一具体的实施方式中，通式(I)、(III)或(IIIa)的化合物具有示于表9的结构。
表9
Figure GPA00001035401600581
Figure GPA00001035401600591
Figure GPA00001035401600601
在又一实施方式中提供了通式(III)结构的化合物，其中R5为碳环基。
在某一实施方式中，R5为环烷基，并且该化合物可以由通式(IIIb)的结构表示：
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或氟代烷基；或者R1与R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R6为氢或烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同，并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同，并且独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
在某一实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，m为0。在某一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R10和R11各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在某一实施方式中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或烷基。在另一实施方式中，q为1、2、3、4或5，并且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在另一实施方式中，q为0。在又一实施方式中，q为1并且R19为-OR6，其中R6为氢或烷基。在另一实施方式中，p为1并且R5为环丙基。在其它实施方式中，p为2，并且R5为环丁基。在其它实施方式中，p为3，并且R5为环戊基。在其它实施方式中，p为4，并且R5为环己基。在其它实施方式中，p为5，并且R5为环庚基。
在某一具体的实施方式中，通式(I)、(III)或(IIIb)的化合物具有示于表10中的结构。
表10
Figure GPA00001035401600611
Figure GPA00001035401600621
另一实施方式提供了具有通式(III)结构的化合物，其中R5为杂芳基。在某一实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，m为0。在某一实施方式中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或烷基。
在某一具体的实施方式中，通式(I)或(III)的化合物具有示于表11中的结构。
表11
  实施例编号   化学结构   化学名称
Figure GPA00001035401600631
本发明的又一实施方式提供了具有通式(III)结构的化合物，其中R5为芳基。在某一实施方式中，R12和R13各自为氢。在某一实施方式中，m为0。在某一实施方式中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或烷基。
在某一具体的实施方式中，通式(I)或(III)的化合物具有示于表12的结构。
表12
Figure GPA00001035401600632
在另一具体的实施方式中，通式(A)-(G)和(I)-(III)的化合物具有示于表13中的结构。
表13
Figure GPA00001035401600651
II.定义
除非文中另外清楚地说明，如在此和所附权利要求中所使用的单数形式“一种(一个)”、“和”以及“该(the)”包括多个涉及对象。因此，例如，所提及的”一种化合物”包括许多这种化合物，以及所提及的“该细胞”包括涉及一种或多种细胞(或许多细胞)和本领域的技术人员已知的等效物，等等。当在此使用范围来描述物理性能(例如分子量)或化学性能(例如化学式)时，范围的所有的组合或亚组合(subcombinations)及其具体的实施方式都用来包括在其中。当提及数字或数字范围时，术语“大约”指的是提及的数字或数字范围为在实验变化率范围内的近似值(或者在统计实验误差范围内)，因而数字或数字范围可以在所述数字或数字范围的1％-15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括“或者“具有”或“含有”)并不是用来排除其它某些实施方式，例如，在此描述的物质、组合物、方法或步骤的任意组合的实施方式等，可以理解为“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
“氨基”指的是-NH2基团。
“氰基”指的是-CN基团。
“硝基”指的是-NO2基团。
“氧基”指的是-O-基团。
“氧代基团”指的是＝O基团。
“亚氨基”指的是＝NH基团。
“肼基”指的是＝N-NH2基团。
“硫代”指的是＝S基团。
“烷基”指的是单独由碳和氢原子组成的不包含不饱和键的直链或支链烃链基团，其具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)。在某一实施方式中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施方式中，烷基包括5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。所述烷基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基，1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中另外特别说明，烷基非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“链烯基”指的是单独由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其包含至少一个双键，并且具有2-12个碳原子。在某些实施方式中，链烯基包含2-8个碳原子。在其它的实施方式中，链烯基包含2-4个碳原子。该链烯基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(即，乙烯基)、1-丙烯基(即，烯丙基)、1-丁烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。除非在说明书中另外特别说明，链烯基基团非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“炔基”指的是单独由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其包含至少一个三键，具有2-12个碳原子。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其它实施方式中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基是通过单键连接在分子的其它部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外特别说明，炔基非必须地由选自如下取代基中的一种或多中所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是将分子的其余部分连接到基团上的直链或支链二价烃链，其单独地碳和氢组成，不包含不饱和键，并且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。该亚烷基链是通过单键连接在分子的其它部分上并通过单键连接在基团上。将亚烷基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚烷基链连接到基团上的点可以为亚烷基链中的一个碳原子或通过链内的任意两个碳原子。除非在说明书中另外特别说明，亚烷基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“亚链烯基”或“亚链烯基链”指的是将分子的其余部分连接到基团上的直链或支链的二价烃链，其单独由碳和氢组成，包含至少一个双键，并具有2-12个碳原子，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、正丙烯基等。亚链烯基链通过双键或单键连接在分子的其余部分上，并通过双键或单键连接到基团上。将亚链烯基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚链烯基链连接到基团上的点可以为链中的一个碳原子或任意两个碳原子。除非在说明书中另外特别说明，亚链烯基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基团、硫代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且除非另外特别说明，上述取代基各自为未取代的。
“芳基”指的是通过从环形碳原子中除去氢原子的芳香族单环或多环烃环状系统衍生的基团。芳香族单环或多环烃环状系统仅包含氢和6-18个碳原子，其中，在环状系统中至少一个环为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔(Hückel)理论离域为(4n+2)π电子系统的环。芳基包括，但不限于如下基团：例如，苯基、芴基和萘基。除非在说明书中另外特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如”芳烷基”)指的是包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的芳基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，Rb各自独立地为直接键，或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且其中，除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
“芳烷基”指的是通式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上述限定的亚烷基链，例如，苄基、二苯基甲基等。如上对于亚烷基链的描述，芳烷基的亚烷基链部分被非必须地取代。如上对于芳基的描述，芳烷基的芳基部分被非必须地取代。
“芳烯基”指的是通式-Rd-芳基的基团，其中，Rd为如上所述的亚链烯基链。如上对于芳基的描述，芳烯基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚烯基的描述，芳烯基的亚链烯基链部分被非必须地取代。
“芳炔基”指的是通式-Re-芳基的基团，其中，Re为如上所限定的亚炔基链。如上对于芳基的描述，芳炔基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚炔基链的描述，芳炔基的亚炔基链部分被非必须地取代。
“碳环基”指的是单独由碳和氢原子组成的稳定的非芳香单环或多环烃基团，其包括稠合或桥环状系统，其含有3-15个碳原子。在某些实施方式中，碳环包括3-10个碳原子。在其它实施方式中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键连接在分子的其余部分上。碳环基非必须地是饱和的(即，仅仅包含C-C单键)或者是不饱和的(即，包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(即，二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、萘烷基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外特别说明，术语“碳环基”指的是包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的碳环基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基团、硫代、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，Rb各自独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
“碳环烷基”指的是通式-Rc-碳环基的基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。所述亚烷基链和碳环基如上所定义被非必须地取代。
“卤素”指的是溴、氯、氟或碘取代基。
“氟代烷基”指的是烷基基团，如上所限定，即被一个或多个氟基所取代，如上所限定，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。如上对于烷基的定义，氟代烷基的烷基部分被非必须地取代。
“杂环基”指的是包含2-12个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子的稳定的3至18-元非芳香性环基。除非在说明书中另外特别说明，所述杂环基为单环、双环、三环或四环系统，并且包括稠合或桥环系统。在杂环基中的杂原子被非必须地氧化。如果存在一个或多个氮原子，被非必须地季胺化。所述杂环基为部分或者全部饱和的。所述杂环基通过环上的任意一个原子连接在分子的其余部分上。这种杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧-硫吗啉基和1，1-二氧-硫吗啉基。除非在说明书中另外特别说明，术语“杂环基”指的是包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂环基；烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基团、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，Rb各自独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”指的是包含至少一个氮的如上所限定的杂环基，其中杂环基连接到分子的其余部分上的点是杂环基中的氮原子。如上对于杂环基的描述，N-杂环基被非必须地取代。这些N-杂环基基团的实例包括，但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”指的是如上所限定的杂环基，其包含至少一个杂原子，并且该杂环基与分子其余部分的连接点为通过杂环基中的碳原子。如上对于杂环基的描述，C-杂环基被非必须地取代。这些C-杂环基的实例包括，但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡唑烷基等。
“杂环烷基”指的是通式-Rc-杂环基的基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，所述杂环基在氮原子上非必须地连接到烷基基团上。如上对于亚烷基链的定义，杂环烷基的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂环基的定义，杂环烷基基团的杂环基部分被非必须地取代。
“杂芳基”指的是由3-至18-元芳香环基团所衍生的基团，其包含2-17个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子。在这里使用的，杂芳基为单环、双环、三环或四环环状系统，其中，环状系统中的至少一个为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔理论离域为(4n+2)π-电子系统的环。杂芳基包括稠合或桥环系统。杂芳基基团中的杂原子非必须地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则非必须地被季胺化。杂芳基通过环上任意原子连接到分子的其他部分上。杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂基(azepineyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并苯噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂庚三烯、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-c]哒嗪、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、氟[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘酮基(1，6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(即，噻吩基)。除非在说明书中另外特别说明，术语“杂芳基”指的是包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂芳基基团：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、氧代基团、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中，Rb各自独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮原子的如上所限定的杂芳基基团，并且其中，杂芳基基团与分子的其余部分连接的点为杂芳基基团中的氮原子。如上对于杂芳基的定义，N-杂芳基基团被非必须地取代。
“C-杂芳基”指的是如上所限定的杂芳基，并且该杂芳基与分子其余部分的连接点为通过杂芳基中的碳原子。如上对于杂芳基的描述，C-杂芳基被非必须地取代。
“杂芳烷基”指的是通式-Rc-杂芳基基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。如果所述杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基在氮原子处连接到烷基上。如上对于亚烷基链的定义，杂芳烷基基团的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂芳基基团的定义，杂芳烷基基团的杂芳基部分被非必须地取代。
所述化合物或者它们药学上可接受的盐可以包含一个或多个非对称中心，因而可以引起对映异构体、非对映体和其它立体异构体形式，其根据绝对立体化学可以定义为对于氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。当在此描述的化合物包含烯烃双键或其它几何非对称中心时，且除非特别说明，化合物意欲包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)。同样地，也意欲包括所有可能的异构体和它们外消旋且光学纯形式，以及所有互变异构体形式。
“立体异构体”指的是由相同的原子通过相同的键键合组成的，但具有不同的三维结构的化合物，它们是不可相互转换的。因此认为各种立体异构体及其混合物包括“对映异构体”，所述对映异构体指的是分子为彼此的非重叠镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”指的是分子上一个原子的质子转移到相同分子的另一个原子上。在此出现的化合物可以以互变异构体存在。互变异构体为通过氢原子的迁移可以相互转化的化合物，其伴随有单键和相邻双键的转化。在可能存在互变异构化的溶液中，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切的比率依赖于多个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体对的一些实例包括：
Figure GPA00001035401600721
“非必须的”或“非必须地”指的是在其后描述的活动或情况会发生或者不会发生，以及该描述包括当活动或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“非必须地取代的芳基”指的是芳基被取代或不被取代，并且该描述同时包括被取代的芳基和没有被取代的芳基。
“药学上可接受的盐”同时包括酸和碱加成盐。在此描述的任意一种连接有炔基苯基的胺衍生化合物的药学上可接受的盐包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。在此描述的化合物的优选药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保留了生物有效性和游离碱性能的那些盐，其不为生物制品，否则是不合需求的，并且其是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成的。也包括用有机酸(例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，以及包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。同样可行的是氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M et al.，“Pharmaceutical Salts，”Journal ofPharmaceutical Science，66：1-19(1997)，在此将其全部引入作为参考)。根据本领域的技术人员所熟知的方法和技术，碱化合物的酸加成盐可以通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触以制备盐。
“药理学上可接受的碱加成盐”指的是保留生物有效性和游离酸性能的那些盐，其不为生物制品，否则是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备的。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺来形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。源于无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。源于有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括自然发生取代的胺)；环胺和碱离子交换树脂的盐，例如，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基还原葡糖胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge et al.，supra。
“非类视黄醇化合物”指的是不属于类视黄醇的任何化合物。类视黄醇指的是具有含有三甲基环己烯基环和以极性末端基团封端的多烯链的二萜主链的化合物。类视黄醇的实例包括视黄醛及衍生的亚胺/酰肼/肟、视黄醇及任意的衍生酯、视黄基胺及任意的衍生酰胺、视黄酸及任意衍生酯或酰胺。非类视黄醇化合物可以包括非必需的内环基(though not require aninternal cyclic group)(例如，芳香基)。非类视黄醇化合物可以包括非必需的连接有炔基苯基的胺基。
在这里使用的“治疗”或“医治”或“缓解”或“改善”可以互换使用。这些术语指的是包括但不限于治疗效果和/或预防效果的获得有益的或所需的结果的方法。治疗效果指的是使正在治疗的潜在紊乱消除或改善。同样地，治疗效果是通过与潜在紊乱相关的一种或多种生理特征的消除或改善来实现的，从而在个体身上观察到病情的改善，即使个体仍然在遭受潜在紊乱的折磨。至于预防效果，可以将所述组合物施药给具有发展成特定疾病风险的个体，或者施药给显示疾病的一种或多种生理学特征的个体，即使还没有对该疾病作出诊断。
“药物前体”指的是在生理条件下或通过溶剂分解转化为在此描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“药物前体”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用给个体时，药物前体可以是无活性的，但是在体内转化为活性化合物，例如，通过水解。所述药物前体化合物通常具有在哺乳动物体内溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
在Higuchi，T.等人的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中均提供了药物前体的论述，在此将其全部引入作为参考。
术语“药物前体”也是指包括共价键合的载体，当将这种药物前体施药用哺乳动物受验对象时，其在体内释放活性化合物。在此所述的活性化合物的药物前体可以通过如下方式来改性存在于活性化合物中的官能团而而制备：以常规操作或者在体内将变体分离为母体活性化合物。药物前体包括其中将羟基、氨基或巯基连接到如下所述的任意基团上的化合物，所述的任意基团在将活性化合物的药物前体施用给哺乳动物受验对象时，分别分离形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。药物前体的实例包括，但不限于活性化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
III.炔基苯基衍生化合物的制备
一般而言，在这里描述的反应中所使用的化合物可以根据本领域的技术人员熟知的有机合成技术制备的，是从市售的化学药品和/或从在化学文献中描述的化合物开始制备的。“市售的化学药品”可以从可靠的商业渠道得到的，包括Acros Organics(匹兹堡PA)、AldrichChemical(密尔沃基WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park英国)、Avocado Research(兰开夏，英国)、BDH Inc.(多伦多，加拿大)、Bionet(康瓦耳，英国)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、EastmanOrganic Chemicals、Eastman Kodak Company(罗切斯特，纽约)、Fisher Scientific Co.(匹兹堡，PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(康瓦耳，英国)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、MaybridgeChemical Co.Ltd.(康瓦耳，英国)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(休斯顿，德克萨斯)、Pierce Chemical Co.(罗克福德，美国伊利诺斯州)、Riedel de HaenAG(汉诺威，德国)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(波特兰，俄勒冈州)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和WakoChemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
通过各种参考书和数据库可以确认本领域技术人员已知的方法。详述制备在此所述的化合物的有用的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的合适的参考书和专题论文包括，例如，“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，纽约；S.R.Sandler et al.，“Organic Functional Group Preparations”2nd Ed.，Academic Press，纽约，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，加利福利亚，1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，纽约，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，4thEd.，Wiley-Interscience，纽约，1992。详述制备在此所述的化合物的有用的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的其它合适的参考书和专题论文包括，例如Fuhrhop，J.和Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials”，Second，Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman，R.V.“Organic Chemistry，An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press，ISBN0-19-509618-5；Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations；A Guide to FunctionalGroup Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH，ISBN：0-471-19031-4；March，J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure”4th Edition(1992)JohnWiley & Sons，ISBN：0-471-60180-2；Otera，J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH，ISBN：3-527-29871-1；Patai，S.“Patai′s 1992Guide to the Chemistry of FunctionalGroups”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Quin，L.D et al.，“A Guide toOrganophosphorus Chemistry”(2000)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-31824-8；Solomons，T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley & Sohs，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：AnUllmann′s Encyclopedia”(1999)John Wiley & Sons，ISBN：3-527-29645-X，8volume；“OrganicReactions”(1942-2000)John Wiley & Sons，55 volumes；和“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley & Sons，73volume。
具体的或类似的反应物也可以通过美国化学会的化学摘要服务(Chemical AbstractService of the American Chemical Society)提供的已知化学药品索引进行确认，在大多数公共图书馆和大学图书馆中可以获得这项服务，也可以通过在线数据库获得这项服务(美国化学会，华盛顿，D.C.，可以获得更多信息)。已知的但商业目录上没有出售的化学药品可以通过专门订制化学药品的机构制备，其中，许多标准的化学药品订制机构(例如，上面列出的那些)提供了专门订制合成服务。参考P.H.Stahl & C.G.Wermuth“Handbook of PharmaceuticalSalts”，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich，2002来制备和选择在这里描述的炔基苯基衍生化合物的药物盐。
一般而言，在此公开的化合物可以以包括形成炔烃和形成苯环侧链的分步方式制备。通常炔烃的形成可以通过将炔烃前体连接到苯基上而进行的。例如，在某些实施方式中可以首先形成炔烃中间体，其形成了炔基苯基核心结构的前体。接着可以将作为在此公开的化合物的连接的前体(即，亚丙基或氧化乙烯)和含氮的部分的侧链部分连接在炔烃中间体上。
在其它实施方式中，在此公开的化合物可以通过如下步骤制备：首先制备具有适当侧链的苯基中间体，接着通过形成炔烃以提供炔基苯基核心结构。
下面的方法将举例说明多种制备炔烃中间体和侧链部分的合成路径。本领域的技术人员将意识到，可以将形成炔烃的方法与形成侧链的方法相结合以提供在此公开的化合物。例如，方法A-D中任意的一种方法可以与方法E-H中的任意方法、或方法I-J中的任意方法结合。它们也可以进一步与方法K-S中的任意方法结合以改性连接和/或末端含氮部分。
1.炔烃的形成
下面的方法A-D描述了多种形成成炔烃的方法。
更具体地，方法A举例说明了在Sonogashira或Castro-Stephens反应中形成炔烃中间体(A-3)。根据反应的次序，Ar可以为已经附着在侧链部分的苯基衍生化合物，或者Ar可以包含反应性基团(适当地被保护)，该反应性基团在炔烃形成步骤后，将与侧链部分偶联。
根据方法A，在铜(I)催化剂(Castro-Stephens)或Pd0和Cu1催化剂的混合物(Sonogashira)的存在下可以将炔(A-1)偶联到芳基卤化物或反应性的等价物(A-2)以提供炔烃中间体(A-3)。
炔(A-1)具有能够与A-2偶联的末端炔烃结构。根据本领域已知的方法可以制备包含不同的R5基团的炔。例如，通过与乙炔偶联可以将有机卤化物转化为相应的炔(A-1)。卤化苯或其活性等价物(A-2)可以市售可得，或者可以通过本领域已知的方法制备。
适合用于偶联反应的钯催化剂已为本领域的技术人员所知。例如，示例性的钯(0)催化剂包括四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]和四(三(邻甲苯基膦)钯(0)、四(二甲基苯基膦)钯(0)、四(三-对甲氧基苯基膦)钯(0)等。应该理解的是也可以使用钯(II)盐，其原位产生钯(0)催化剂。合适的钯(II)盐包括，例如，二醋酸钯[Pd(OAc)2]、双(三苯基膦)-二醋酸钯等。
适合于偶联反应的铜催化剂为本领域的技术人员所熟知。通常，铜(I)催化剂可以为碘化铜(I)。
                            方法A
Figure GPA00001035401600761
方法B显示通过偶联有机卤化物(即，RsX)与包含末端炔基的苯基(A-5)可选地形成炔烃中间体(A-3)。
                            方法B
Figure GPA00001035401600762
方法C显示通过向醛或酮(A-6)上加成末端炔基(A-5)形成炔烃中间体(A-7)。
                            方法C
Figure GPA00001035401600763
方法D显示了通过向环氧化物(A-9)上加成末端炔烃(A-5)形成炔烃中间体(A-8)。
                            方法D
Figure GPA00001035401600764
2.侧链形成和改性
下面的方法E-S描述了侧链形成和改性的多种方法。
一般而言，适当取代的苯基衍生物可以偶联到一系列的侧链上，其可以进一步被改性以提供在此公开的化合物的最终的连接和含氮部分。
方法E-H阐述了形成在此公开的化合物的亚丙基连接的途径。
方法E阐述了在钯(0)催化剂的存在下芳基卤化物与烯丙醇偶联。烯丙醇的最终的醇基已经同时被氧化为醛基，其可以被进一步还原胺化成胺(-NR12R13)。
                            方法E
Figure GPA00001035401600771
方法F阐述了芳基醛或芳基酮与包含至少一个α-氢的腈试剂之间的醛醇缩合反应。所得的缩合中间产物可以进一步被还原为胺(-NR12R13)。
                            方法F
方法G显示了酰化反应形成基于酮的连接(即，通式(I)的R10和R11形成氧代基团)。本领域的技术人员将认识到R′基团可以包含可以被进一步改性的官能团。
                            方法G
Figure GPA00001035401600773
方法H显示了环氧化物试剂的开环反应形成羟基取代的亚丙基侧链连接。
                            方法H
方法I阐明了通过氧连接到侧链部分，其可以为亚乙基氧连接的前体。更具体而言，通过消去一个分子的H2O，侧链前体(R′OH)可以与芳基衍生物缩合。R′可以包括官能团，该官能团可以进一步改性以制备通式(III)及其包括通式(IIIa)和(IIIb)的子结构的连接和含氮部分。
                            方法I
Figure GPA00001035401600775
方法J显示了提供氧连接原子的缩合反应。在此，缩合反应的结果为消去HX分子。
                            方法J
Figure GPA00001035401600776
在连接后，可以进一步改性侧链部分以提供在此公开的化合物的最终的连接和末端含氮部分。下面的方法阐述了通过还原、氧化、亲核或亲电子取代、氟化、酰化等利用或改性侧链部分的多种合成路径。因此，可以合成多种连接。
方法K阐述了其中羧酸转化为胺的氨基化过程。通常，羧酸(或酯)可以首先被还原为伯醇，然后其通过甲磺酸酯(mesylate)、卤化物、叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或Mitsunobu反应等可以转化为胺。例如，合适的还原试剂包括硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OCOCH3)3)、氢化铝锂(LiAlH4)等。如图所示，通过本领域内已知的方法可以进一步将所得的胺官能化。
                                方法K
Figure GPA00001035401600781
根据如下所阐述的方法可以进行其它或可选的改性。
                                方法L
Figure GPA00001035401600782
                                方法M
Figure GPA00001035401600783
                                方法N
Figure GPA00001035401600784
                                方法O
                                方法P
Figure GPA00001035401600786
                                方法Q
Figure GPA00001035401600787
                                方法R
Figure GPA00001035401600791
                        方法S
Figure GPA00001035401600792
反应式I阐述了制备在此公开的化合物的完整合成方法。
                        反应式I
Figure GPA00001035401600793
在反应式I中，首先形成侧链部分，并且保护氨基。然后根据方法A通过与末端炔偶联形成炔部分。然后使偶联产物脱保护以得到包含亚丙基连接的以伯胺封端的最终的炔基苯基衍生物。根据本领域已知的方法，其它含氮部分(-NR12R13)还可以源自末端胺。
然而，本领域的技术人员应该理解到可以改变反应的次序。因而，在其它实施方式中，可以在连接侧链前形成炔。
反应式II阐明了制备在此公开的化合物的完整合成方法。
                        反应式II
除了常用的反应方案和上述公开的方法外，本发明也提供了其它示例性的反应方案以阐述在此公开的任意的化合物的制备方法。
IV.眼科疾病和紊乱的治疗
在此详细描述的可以用于治疗眼科疾病或紊乱的连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以抑制视觉周期中的一步或多步，例如，通过抑制或阻止视觉周期的反顺异构酶也包括视觉周期的反顺异构酶(trans-cis isomerase)的功能性活动，所述连接有炔基苯基的胺衍生化合物包括具有在通式(A)-(G)和(I)-(III)及其子结构中任意一个所述的结构的化合物和在此所述的具体的连接有炔基苯基的胺化合物。在此描述的化合物可以抑制、阻止或者以某种方式干扰视觉周期中的异构化步骤。在特定的实施方式中，所述化合物抑制全反式视黄基酯的异构化；在某些实施方式中，全反式视黄基酯为全反式-视黄醇的脂肪酸酯，并且该化合物抑制全反式-视黄醇向11-顺式-视黄醇的异构化。该化合物可以粘附至异构酶上、或者以某种方式与异构酶相互作用，并抑制至少一个视觉周期内的异构酶活性，异构酶在此和在本领域内也可称作视黄醛异构酶或同分异构水解酶(isomerohydrolase)。该化合物可以阻止或抑制全反式-视黄基酯底物粘附至异构酶上。可选地，或此外，该化合物可以粘附至催化部位或异构酶的区域，从而，抑制酶对全反式-视黄基酯底物异构化的催化能力。基于目前的科学数据，认为至少一种催化全反式-视黄基酯的异构化的异构酶位于RPE细胞的细胞质中。如在此所述，还没有阐述视觉周期的各个步骤、酶、底物、中间体和产物(参见，例如，Moiseyevet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：12413-18(2004)；Chen et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：1177-84(2006)；Lamb et al.supra)。
正如在此所述和在本领域内所知，可以在体外进行测定化合物对异构酶活性的效果的方法(Stecher et al.，J Biol Chem 274：8577-85(1999)；另也可参见Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)分离的视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜可以用作异构酶源。连接有炔基苯基的胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过鼠类体内异构酶测定来测试。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简单的“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。在漂白后11-顺式-视黄醛的恢复可以用来评估在体内异构酶的活性(参见，例如，Maeda et al.，J.Neurochem85：944-956(2003)；Van Hooser et al.，J Biol Chem 277：19173-82，2002)。可以进行如前述的视网膜电流图(ERG)记录(electroretinographic(ERG)recording)(Haeseleer et al.，Nat.Neurosci.7：1079-87(2004)；Sugitomo et al.，J.Toxicol.Sci.22 Suppl 2：315-25(1997)；Keating et al.，Documenta Ophthalmologica 100：77-92(2000))。也可参见Deigne et al.，Science，244：968-971(1989)；Gollapalli et al.，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14609-13(1998)；Radu et al.，Proc Natl Acad Sci USA 101：5928-33(2004))。在某些实施方式中，用于治疗那些患有这里所述的任意一种眼科疾病紊乱和或视网膜疾病或紊乱的个体或者具有患上述疾病的风险的个体的化合物具有IC50水平(异构酶活性的50％被抑制时的化合物浓度；其由在此所述的或者本领域内所公知的异构酶测试中所测定)小于大约1μM；在其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约10nM；在其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约50nM；在某一其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约100nM；在其它某些实施方式中，测定的IC50水平小于大约10μM；在其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约50μM；在其它某些实施方式中，测定的IC50水平小于大约100μM或大约500μM；在其它实施方式中，测定的IC50水平在大约1μM至10μM之间；在其它实施方式中，测定的IC50水平在大约1nM至10nM之间。当给个体施药时，一种或多种本发明的化合物显示出大约5mg/kg的ED50值，5mg/kg以下的值是通过抑制导致产生11-顺式视黄醇的异构酶反应确定的。在一些实施方式中，当施药给个体时，本发明的化合物具有大约1mg/kg的ED50值。在其它实施方式中，当施药给个体时，本发明的化合物具有大约0.1mg/kg的ED50值。可以在将化合物或其药物组合物施药给个体约2小时、4小时、6小时、8小时或更长时间后测量ED50值。
在此描述的化合物可用于治疗患有眼科疾病或紊乱，特别是视网膜疾病或紊乱(例如年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良)的个体。在一个实施方式中，在此描述的化合物可以抑制(即，防止、减少、减缓、消除或最小化)眼睛中脂褐质色素和脂褐质有关的和/或相关的分子的积聚。在另一实施方式中，所述化合物可以抑制(即，阻止、减少、减缓、消除或最小化)N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)在眼睛中的积聚。所述眼科疾病可能，至少部分地由于眼睛中的脂褐质色素的积聚和/或A2E的积聚导致。因此，在某些实施方式中，提供了抑制或阻止脂褐质色素和/或A2E在个体眼睛中的积聚的方法。这些方法包括给个体施用包含药学上可接受的或合适的赋形剂(即，药学上可接受的或合适的载体)和在此详细描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物的组合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有炔基苯基的胺化合物。
致盲的视网膜疾病进展与视网膜色素上皮(RPE)细胞中的脂褐质色素积聚有关，所述疾病包括年龄相关的黄斑变性(De Laey et al.，Retina 15：399-406(1995))。脂褐质微粒为自体荧光(autofluorescent)的溶酶体的残余体(也称作老年斑)。脂褐质的主要荧光物质为A2E(发橙色光的荧光基团)，其是全反式视黄醛与磷脂酰乙醇胺(2∶1比率)形成的带正电的希夫碱缩合产物(参见，例如，Eldred et al.，Nature 361：724-6(1993)；另参见Sparrow，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4353-54(2003))。人们认为，很多不被吸收的脂褐质色素起源于感光细胞；由于RPE陷入感光细胞每天排出的膜状碎屑中，在RPE中发生沉积。人们认为这种化合物的形成没有经过任何酶的催化，而是A2E通过自发的循环反应形成的。此外，A2E具有一旦形成就不会被酶降解的吡啶双类视黄醇(pyridinium bisretinoid)结构。因而，脂褐质和A2E随着人的眼睛的老化而积聚，而且它们也在称作斯塔加特氏病的黄斑变性幼态形式(juvenile form)和几种其它的先天性的视网膜营养不良的个体眼睛中积聚。
A2E可以通过不同的机制导致视网膜损害。在低浓度时，A2E抑制在溶酶体中正常的蛋白水解作用(Holz et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：737-43(1999))。在高浓度下，足够的浓度下，A2E可以起到溶解细胞膜的带正电的溶酶体洗涤剂的作用，并可以改变溶酶体的功能，从线粒体中释放出凋亡前体蛋白，并最终消灭RPE细胞(参见，例如，Eldred et al.，supra；Sparrow et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：2988-95(1999)；Holz et al.，supra；Finneman et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：3842-347(2002)；Suter et al.，J.Biol.Chem.275：39625-30(2000))。A2E为光敏毒性的并且引起蓝光导致的RPE细胞凋亡(参见，例如，Sparrow et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：1222-27(2002))。当在蓝光下曝光时，形成了损害细胞大分子(包括DNA)的A2E的光氧化产物(例如，环氧化物)(Sparrow et al.，J.Biol.Chem.278(20)：18207-13(2003))。A2E自己产生的单线态氧与A2E反应在碳-碳双键上生成环氧化物(Sparrow et al.，supra)。通过光致激发的A2E的氧活性种的产生导致细胞的氧化损伤，这通常会导致细胞死亡。已经有人描述了通过抑制A2E的直接前体全反式-视黄醛的生物合成阻止A2E形成的间接方法(参见美国专利申请公开第2003/0032078号)。然而，其中描述方法的有用性受到限制，因为全反式视黄醛的产生是视觉周期的重要组成部分。描述的其它疗法包括通过使用超氧化物歧化酶拟态中和由氧化种引起的损伤(参见，例如，美国专利申请公开第2004/0116403号)和用与带负电的磷脂抑制视网膜细胞中的A2E引起的细胞色素C氧化酶(参见，例如美国专利申请公开第2003/0050283号)。
在此描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以用于防止、降低、抑制或减少RPE中A2E及A2E相关的和/或衍生的分子的积聚(即，沉积)。不限于理论，由于RPE对保持感光细胞的完整性十分关键，防止、降低或抑制对RPE的损害可以抑制视网膜神经细胞，特别是感光细胞的变性(即，增强细胞的存活率或提高或延长细胞活力)。特别地束缚或与A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子相互作用或影响A2E形成和积聚的化合物也可以降低、抑制、防止或减少一种或多种导致视网膜神经细胞(包括感光细胞)损伤、死亡或神经变性，或者以某种方式降低视网膜神经细胞活力的A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子的毒性作用。这些毒性作用包括凋亡的诱导、单线态氧的自体产生和氧活性种的产生；单线态氧的自体产生形成引起DNA损伤的A2E-环氧化物，从而使细胞DNA损伤并导致细胞损伤；溶解细胞膜；改变溶酶体的功能；和影响从线粒体中释放凋亡前体蛋白。
在其它实施方式中，在此描述的化合物可以用于治疗其它眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视锥-视杆营养不良、视网膜脱落、出血性或高血压性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、先天性视网膜营养不良、视神经的损伤(例如物理损伤、过度曝光损伤或激光)、遗传的视神经病变、由于毒剂或由不良的药物反应或维生素缺乏导致的神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱；与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与病毒性感染(巨细胞病毒或单纯疱疹病毒)相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与AIDS相关的视网膜紊乱或其它形式的进行性视网膜萎缩或变性。在其它具体的实施方式中，疾病或紊乱还包括由机械损伤、化学或药物引起的损伤、热损伤、辐射损伤、光损伤、激光损伤导致。所述的主题化合物用于治疗遗传性或非遗传性视网膜营养不良。这些方法也用于防止由于环境因素导致的眼部损伤，例如光引起的氧化性视网膜损伤、激光导致的视网膜损伤、“光炸弹损伤”或“光炫目”，包括但不限于近视的屈光不正(参见例如Quinn GE et al.，Nature1999；399：113-114；Zadnik K et al.，Nature 2000；404：143-144；Gwiazda J et al.Nature 2000；404：144)等。
在其它的实施方式中，这里提供了使用任意一种或多种在此详细描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物抑制在视网膜中形成新生血管(包括但不限于新生血管性青光眼)，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有炔基-苯基的胺化合物。在某些其它的实施方式中，提供了使用在此描述的化合物降低视网膜缺氧的方法。这些方法包括以施药给个体的确需要的，所施用的药物组合物包含药学上可接受的或合适的赋形剂(即，药学上可接受或合适的载体)和在这里详细描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有炔基-苯基的胺化合物。
仅仅通过解释的方式不限于任何理论，以及如在此的进一步详细的描述，暗适应杆光感受器导致非常高新陈代谢需求(即，能量消耗(ATP消耗)和氧气消耗)。导致的缺氧可以导致和/或加剧视网膜变性，这种变性在视网膜脉管系统已经受损伤的情况下可能恶化，所述的视网膜变性包括但不限于，例如糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、糖尿病性黄斑病变、视网膜血管阻塞(其包括视网膜静脉闭塞和视网膜动脉闭塞)、早产儿视网膜病、缺血再灌注相关的视网膜损伤和湿型年龄相关的黄斑变性(AMD)。此外，视网膜变性和缺氧可以导致形成新生血管，其反过来可能使视网膜变性的程度恶化。可以施用在这里描述的调整视觉周期的连接有炔基苯基的胺衍生化合物以防止、抑制和/或延迟杆感光细胞的暗适应，并且可以因而降低新陈代谢的需求，因此降低了缺氧并抑制了形成新生血管。
在这种背景下，氧是保持哺乳动物的视网膜功能的关键分子，并且视网膜缺氧可能是许多具有局部缺血要件的视网膜疾病和紊乱的因素。在大部分具有二维管联接供应给视网膜的哺乳动物(包括人)中，视网膜内部的氧合作用是通过视网膜内的微脉管系统实现的，与向RPE和光感受器供氧的脉络膜毛细管层相比，其是稀疏的。不同的维管联结供应网络穿过视网膜的厚度产生不均匀的氧张力(Cringle et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：1922-27(2002))。穿过视网膜层的氧的起伏现象与不同的毛细血管密度和各种视网膜神经元和神经胶质的耗氧量差异有关。
局部的氧张力通过调节一系列包括例如血管内皮生长因子(VEGF)的血管活性物质可以显著地影响视网膜及其微脉管系统。(参见，例如Werdichet al.，Exp.Eye Res.79：623(2004)；Arden et al.，Br.J.Ophthalmol.89：764(2005))。人们认为杆光感受器具有体内任何细胞的最高的代谢率(参见，例如，Arden et al.，supra)。在暗适应的过程中，所述杆光感受器通过具有伴随挤出钠离子和水的cGMP门控性钙通道恢复了它们高细胞质钙浓度。与光适应(即，明适应)条件相比，钠从细胞中的溢出为ATP依赖性过程，使得在暗适应(即，暗适应)条件中视网膜神经元消耗大约5倍多的氧。因而，在光感器在典型的暗适应过程中，在暗适应的视网膜中高代谢需求导致氧浓度的局部显著降低(Ahmed et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.34：516(1993))。
不受限于任何理论，在患有疾病或紊乱(例如，视网膜中央静脉阻塞，其中视网膜脉管系统已经受到损伤)的个体的视网膜中的视网膜缺氧进一步加剧。缺氧的加剧导致容易影响视力、形成视网膜新生血管。形成新生血管是形成红细胞在其中灌注的新的、功能性的微血管网络，并且形成新生血管是典型的视网膜变性紊乱，这些紊乱包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、湿型AMD和视网膜中央静脉阻塞。防止或抑制杆感光细胞的暗适应，从而降低能量的消耗和氧气的消耗(即，降低新陈代谢的需求)，可以抑制或减缓视网膜变性，和/或可以促进包括杆感光细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞的视网膜细胞的再生，并且可以降低缺氧并可以抑制形成新生血管。
这里描述了抑制(即，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)视网膜细胞(包括在此描述的视网膜神经细胞和RPE细胞)的变性和/或降低(即，以生物学上或统计学上显著的方式防止或减缓、抑制、消除)视网膜局部缺血的方法。这里也提供了抑制(即，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)眼睛中，特别是视网膜中形成新生血管的方法。这些方法包括在可以防止、抑制或延缓视网膜中的杆感光细胞的暗适应的条件和时间的情况下用至少一种在这里描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物与视网膜接触，从而与视网膜细胞(包括视网膜神经细胞，例如杆感光细胞和RPE细胞)接触，所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物抑制至少一个视觉周期内的反-顺异构酶(可以包括抑制全反式-视黄基酯的异构化)。如在此的进一步详细描述，在特别的实施方式中，与视网膜接触的化合物与视网膜中的RPE细胞的异构酶或酶络合物(enzymatic complex)相互作用，并抑制、阻挡，或者以某种方式干扰异构酶的催化活性。因此，全反式-视黄基酯的异构化被抑制或降低了。可以施用至少一种连接有炔基苯基的胺衍生化合物(或包含至少一种化合物的组合物)给已经发展和已经形成为眼科疾病或紊乱的个体，或那些具有患有眼科疾病或紊乱风险的个体，或者显示出例如形成新生血管或视网膜局部缺血紊乱或者具有显示出这些紊乱风险的个体。
在这种背景下，视觉周期(也称作类视黄醇循环)指的是酶系列和发生在在眼睛中的光感受器和视网膜色素上皮(RPE)细胞中的11-顺式和全反式形式的视黄醇/视黄醛之间的光介导转化。在脊椎动物的感光细胞中，光子引起11-顺式-亚视黄基生色团向与视觉视蛋白受体配对的全反式-亚视黄基的异构化。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，依次，引发称作光转导(phototransduction)的生物链反应(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65851-79(2003))。在吸收光和11-顺式-视黄醛向全反式视黄醛的光致异构化之后，视觉生色团的再生是使光感受器恢复至其暗适应状态的关键步骤。视色素的再生需要生色团返转化为11-顺式-构象(参见McBee et al.，Prog.Retin Eye Res.20：469-52(2001))。从视蛋白中释放出生色团并在光感受器中其被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式-视黄醇以不溶性的脂肪酸酯的形式以已知视网膜体的亚细胞结构陷入相邻的视网膜色素上皮(RPE)中(Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-78(2004))。
在杆状受体细胞的视觉周期中，视色素分子内的11-顺式-视黄醛生色团(称作视紫质)吸收光的光子并异构化成全反式构型，因而激活光转导串联。视紫质为G蛋白偶联受体(GPCR)，其是由七个通过细胞外和细胞质环相互连接的跨膜的螺旋组成的。当全反式形式的类视黄醇仍然共价地连接在色素分子上时，该色素称作变视紫质，其存在不同的形式(例如，变视紫质I和变视紫质II)。接着所述全反式类视黄醇被水解，并且视色素为脱辅蛋白质、视蛋白的形式，其在本领域内和在此也称作脱辅基视紫质。这种全反式类视黄醇被传输或者陪伴离开感光细胞并穿过细胞外间隙至RPE细胞中，其中类视黄醇转化为11-顺式异构体。类视黄醇在RPE与感光细胞之间的移动被认为是在各种细胞类型中通过不同的陪伴多肽实现的。参见Lamb et al.，Progress in Retinal and Eye Research 23：307-80(2004)。
在存在光的条件下，视紫质在三种形式(视紫质、变视紫质和脱辅基视紫质)间不停的转变。当大部分的视色素是以视紫质的形式(即，与11-顺式视黄醛连接)时，杆感光细胞为“暗适应”状态。当视色素大部分为变视紫质形式(即，与全反式视黄醛连接)时，感光细胞的状态称作“光适应”，以及当视色素为脱辅基视紫质(或视蛋白)并且没有束缚的生色团时，感光细胞的状态称作“视紫质缺失”。感光细胞的所述三种状态各自具有不同的能量需求，并且消耗不同量的ATP和氧。在暗适应状态下，视紫质对开放的阳离子通道不具有调节的效果，导致阳离子(Na+/K+和Ca2+)的流入。为了在暗状态的情况下使这些阳离子在细胞中保持适当的浓度，感光细胞通过依赖ATP的泵(ATP-dependent pump)积极地向细胞外传输阳离子。因而维持这种“暗电流”需要大量的能量，从而导致高代谢需求。在光适应状态下，变视紫质引起导致GMP水解的酶串联过程，依次，关闭了感光细胞膜中的阳离子特殊通道。在视紫质缺失状态，生色团从变视紫质水解以形成脱辅蛋白质、视蛋白(脱辅基视紫质)，其部分地调节了阳离子通道，使得杆感光细胞显示比暗适应状态下的光感受体减弱的电流，导致适当的代谢需求降低。
在正常光的条件下，在暗适应状态下的杆光感受体的发生机率较低，一般为，2％以下，并且，该细胞主要在光适应或视紫质缺失状态，与在暗适应状态下的细胞相比，其将总体上导致相对低的新陈代谢需求。然而，在晚上，不存在光适应和由于在RPE细胞中的“暗”视觉周期持续地工作，将用11-顺式-视黄醛补充杆感光细胞，暗适应的光感受体状态的出现的相对发生率显著增加。这种杆光感受体的暗适应的转移导致新陈代谢需求的增加(也就是，增加了ATP和氧的消耗)，最终导致视网膜缺氧及其后续的引发血管发生。因而，大多数的缺血性损伤发生在暗态，例如在晚上睡觉时。
不限于任何理论，在“暗”的视觉周期内的医疗介入可以防止视网膜缺氧和由暗适应下的杆感光细胞的高代谢活性引发形成新生血管。仅举一个例子，通过施用在此描述的任意一种化合物(其为异构酶抑制剂)改变“暗”视觉周期，可以减少或消灭视紫质(即，11-顺式视黄醛束缚)，从而防止或抑制杆光感受体的暗适应。依次可以降低视网膜代谢需求，降低夜间视网膜局部缺血和形成新生血管的风险，而因此抑制或减缓视网膜变性。
在一个实施方式中，至少一种在这里描述的化合物(即，在此详细描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有炔基-苯基的胺化合物)以统计学上或生物学上显著的方式例如阻止、减缓、抑制、或以某种方式减弱视觉周期异构酶的催化活性，其可以防止、抑制或延缓杆感光细胞的暗适应，从而抑制(即，以统计学上或生物学上显著的方式减缓、消除、防止、延缓病情发展，或者减少)眼睛中的视网膜的视网膜细胞的变性(或提高视网膜细胞的存活率)。在另一实施方式中，所述连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以防止或抑制杆感光细胞的暗适应，从而降低了局部缺血(即，以统计学上或生物学上以显著的方式减少、防止、抑制、减缓局部缺血的发展)。在又一实施方式中，在此描述的任意一种连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以防止杆感光细胞的暗适应，从而抑制眼睛中的视网膜形成新生血管。因此，这里提供了在足以防止、抑制或延缓杆感光细胞的暗适应的条件和时间的情况下抑制视网膜细胞变性、抑制个体的眼睛中的视网膜形成新生血管和减少个体眼睛中局部缺血的方法，其中，这些方法包括施用至少一种这里描述的连接有炔基苯基的胺化合物。因而这些方法和组合物用于治疗眼科疾病或紊乱，其包括但不限于糖尿病性黄斑病变、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤。
这里描述的连接有炔基苯基胺衍生化合物(即，在此详细描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有炔基苯基的胺化合物)可以防止(即，延缓、减缓、抑制或降低)视色素生色团的恢复，其可以防止或抑制或延缓视黄醛的形成，并且可以增加视黄基酯的浓度，其扰乱视觉周期，抑制视紫质的再生，并且其防止、减缓、延缓或抑制杆感光细胞的暗适应。在某些实施方式中，当在所述化合物的存在下杆感光细胞的暗适应被阻止时，就基本防止了暗适应，并且与在没有药物的情况下的视紫质缺失或光适应的细胞的数量或百分率相比，视紫质缺失或光适应的杆感光细胞的数量或百分率增加。因此，在某些实施方式中，当杆感光细胞的暗适应被阻止时(即，基本被阻止)，仅仅至少2％的杆感光细胞为暗适应，这类似于在正常光照条件下，在暗适应状态下的细胞的数量或百分率。在其它实施方式中，在施用所述药物后，至少5-10％、10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％或60-70％的杆感光细胞为暗适应。在其它实施方式中，所述化合物起到延迟暗适应的作用，并且与没有该化合物存在下的杆感光细胞的暗适应相比，在该化合物的存在下，杆光感受体的暗适应可以延迟30分钟、1小时、2小时、3小时或4小时。通过对比，当施用连接有炔基苯基胺衍生化合物以使得该化合物在光适应的条件下有效地抑制底物的异构化时，该化合物是以使暗适应的杆感光细胞为百分率最小化的方式施用的，例如，仅仅2％、5％、10％、20％或25％的杆光感受体为暗适应(参见，例如，美国专利申请公开第2006/0069078号；专利申请第PCT/US2007/002330号)。
在至少一种连接有炔基苯基胺衍生化合物存在的视网膜中，至少部分地，通过防止视黄醛的形成、降低视黄醛的浓度和/或增加视黄基酯的浓度，在杆感光细胞中的视紫质的再生被抑制或者再生的速率降低了(即，以统计学上或生物学上显著的方式抑制、降低或减少)。为了测定杆感光细胞的视紫质的再生的浓度，在使化合物与视网膜接触前(即，施用药物前)可以测定视紫质再生浓度(其也称作第一浓度)。在经过使化合物与视网膜和视网膜中的细胞相互作用足够长的时间后(即，在施用所述化合物之后)，可以测定视紫质的再生浓度(其可以称作第二浓度)。与第一浓度相比，第二浓度的降低表明所述化合物抑制了视紫质的再生。可以在每次施药后或在任意次施药后测量视紫质产生的浓度，在整个治疗方案中的进展表现为所述药物抑制视紫质再生的效果。
在某些实施方式中，在此所述需要治疗的个体可能患有导致或引起视网膜中杆光感受体再生视紫质能力减弱的疾病或紊乱。例如，抑制视紫质再生(降低视紫质再生的速率)可以表征患有糖尿病个体。除了在施用在此描述的连接有炔基苯基胺衍生化合物之前和之后测定糖尿病个体的视紫质再生浓度外，所述化合物的效果也可以通过如下比较表现出来：比较在施用所述化合物的第一个体(或者第一组或多个个体)与患有糖尿病但没有施用药物的第二个体(第二组或多个个体)的视紫质再生的抑制效果。
在另一实施方式中，提供了防止或抑制视网膜的杆感光细胞(或者多种杆感光细胞)暗适应的方法，其包括在充分使得药物于存在与视网膜细胞(例如RPE细胞)中的异构酶之间相互作用的条件和时间下使视网膜与至少一种在此描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物(即，在此详细描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有炔基-苯基的胺化合物)接触。可以测定在所述化合物存在下的杆感光细胞中的11-顺式-视黄醛的第一浓度，并与在没有所述化合物的情况下杆感光细胞中11-顺式-视黄醛的第二浓度相比较。当11-顺式-视黄醛的第一浓度小于11-顺式-视黄醛的第二浓度时表明防止或抑制了杆感光细胞的暗适应。
抑制视紫质的再生也可以包括与在没有所述化合物的情况下(即，在施用药物之前)存在于RPE细胞中的11-顺式-视黄基酯的浓度相比，在化合物存在下提高了存在于RPE细胞中的11-顺式-视黄基酯的浓度。可以使用双光子成像技术(two-photon imaging technique)观察和分析RPE的视网膜体结构，其结构被认为是用来存储视黄基酯(参见，例如，Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-83(2004)，Epub 2004 January 26)。可以在施用所述化合物之前测定视黄基酯的第一浓度，以及可以在第一次施药后或随后任意次施药后测定视黄基酯的第二浓度，其中，与第一浓度相比，第二浓度的增加表明所述化合物抑制视紫质的再生。
根据本领域常用的方法采用梯度HPLC分析视黄基酯(参见，例如，Mata et al.，Neuron36：69-80(2002)；Trevino et al.J.Exp.Biol.208：4151-57(2005))。为了测量11-顺式和全反式视黄醛，在等度HPLC(参见，例如，Trevino et al.，supra)分析之前可以使用通过甲醛法(参见，例如，Suzuki et al.，Vis.Res.28：1061-70(1988)；Okajima and Pepperberg，Exp.Eye Res.65：331-40(1997))或通过羟胺法(参见，例如，Groenendijk et al.，Biochim.Biophys.Acta.617：430-38(1980))萃取类视黄醇。可以使用分光光度计检测类视黄醇(参见，例如，Maeda etal.，J.Neurochem.85：944-956(2003)；Van Hooser et al.，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002))。
在这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制视网膜细胞变性(或提高视网膜细胞存活率)、抑制形成新生血管以及降低视网膜的局部缺血、防止或抑制视网膜中杆感光细胞的暗适应的方法的实施方式中包括增加感光细胞中的脱辅基视紫质(又称视蛋白)的浓度。视色素的总浓度接近视紫质和脱辅基视紫质的总量，并且总浓度保持恒定。因此，防止、延缓或抑制杆感光细胞的暗适应可以改变脱辅基视紫质与视紫质的比率。在特别的实施方式中，与没有施用药物(例如，施用药物之前)的比率相比，通过施用在这里描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物防止、延缓或抑制暗适应可以提高脱辅基视紫质浓度与视紫质浓度的比率。脱辅基视紫质与视紫质的比率的增加(即，统计学上或生物学上的显著增加)表明视紫质缺失的杆感光细胞的百分率或数目是增加的，以及暗适应的杆感光细胞的百分率或数目是减少的。可以测定在整个治疗过程中测定从脱辅基视紫质与视紫质比率以检测药物的效果。
对化合物防止、延缓或抑制杆感光细胞暗适应能力的测定和表征，可以从动物模型研究中测定。可以在施用药物之前测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第一浓度或第一比率)，并接着在第一次或随后任意次施药后测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第二浓度或第二比率)以测定或证明脱辅基视紫质的浓度大于没有施用药物的动物的视网膜中的脱辅基视紫质的浓度。可以根据本领域内常用和在这里提供的方法测定杆感光细胞中的视紫质的浓度(参见，例如，Yan et al.J.Biol.Chem.279：48189-96(2004))。
需要这种治疗的个体可以为人或者可以为非人的灵长类或其它动物(即，兽医用途)，这些个体已经形成了眼科疾病或紊乱的症状或者处于发展成眼科疾病或紊乱的风险。非人的灵长类和其它动物的实例包括，但不限于农场动物，宠物和动物园动物(例如，马、奶牛、水牛、骆马、山羊、兔子、猫、狗、黑猩猩、猩猩、大猩猩、猴子、大象、熊、大型猫科动物等)。
这里也提供了抑制(降低、减缓、防止)变性和提高视黄醛神经细胞的存活率(或延长细胞活力)的方法，其包括给个体施用包含药学上可接受的载体和在这里描述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物的组合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此列举的具体的连接有炔基苯基的胺化合物。视网膜神经细胞包括感光细胞、双极细胞、水平细胞、神经节细胞和无长突细胞。在另一实施方式中，提供了提高发育成熟视网膜细胞(例如RPE细胞和米勒细胞(Müller glial cell))存活率或抑制其变性的方法。在其它实施方式中，提供了防止或抑制个体眼睛的光感受体的变性的方法。防止或抑制个体眼睛的光感受体的变性的方法包括使个体的眼睛的光感受体功能恢复的方法。这种方法包括给个体施用包含如在此所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物和药学上接受的载体(例如赋形剂或辅料)的组合物。更具体而言，这些方法包括给个体施用药学上可接受的赋形剂和在此所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物，所述化合物包括具有任意一种在通式(A)-(G)和(I)-(III)或在这里所述的其子结构中所述的结构的化合物。不限于理论，这里所述的化合物可以抑制眼睛中的类视黄醇循环(即，视觉周期)的异构化步骤和/或可以减慢类视黄醇循环的生色团的量。
眼科疾病，至少部分地由眼睛中脂褐质色素积聚和/或由N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的积聚引起。因此，在某些实施方式中，提供了抑制或防止个体眼睛中的脂褐质色素和/或A2E的积聚的方法。这些方法包括给个体施用药学上可接受的载体和在此详细描述的连接有炔基苯基的胺化合物的组合物，所述化合物包括具有在通式(A)-(G)和(I)-(III)中所述的结构或其子结构的化合物。
可以将连接有炔基苯基的胺化合物施用给在眼睛中含有过量的类视黄醇(例如，过量的11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)、过量的在全反式-视黄醛循环中的类视黄醇废物或中间体等的个体。在施用这里描述的任意一种化合物的过程中或之后，可以使用在此描述的和在本领域内常用的方法测定个体的一种或多种内源性的类视黄醇是否改变(以统计学上或生理学上显著的方式增加或减少)。由蛋白质视蛋白和视黄醛(维生素A形式)组成的视紫质位于眼睛感光细胞的细胞膜中，并催化视觉中唯一的光敏感光步骤。所述11-顺式-视黄醛生色团位于蛋白质的囊中，并且当吸收光时异构化成全反式视黄醛。视黄醛的异构化导致视紫质形状的改变，这引起导致一连串通过视神经传递至大脑的神经冲动的反应。
例如，在美国专利申请公开第2005/0159662号(其公开的内容在此全部引入作为参考)中公开了测定脊椎动物的眼睛内源性的类视黄醇浓度以及这种类视黄醇过量或不足的方法。测定个体的内源性类视黄醇的浓度(其有利于测量这种类视黄醇的浓度是否高于正常范围)的其它方法包括例如通过个体的生物样品的类视黄醇高压液相色谱(HPLC)分析。例如可以从个体的生物样品(血液样品(包括血清和血浆))测定类视黄醇浓度。生物样品也可以包括玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下积液或眼泪。
例如，可以从个体身上得到血液样品，并且通过正相高压液相色谱(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，Ultrasphere-Si，4.6mm×250mm柱子，使用10％乙酸乙酯/90％己烷，流速1.4ml/min)分离和分析样品中的不同类视黄醇化合物和一种或多种类视黄醇化合物的浓度。例如，可以使用二极管阵列检测器和HP Chemstation A.03.03软件在325nm处检测类视黄醇。例如，通过将样品中的类视黄醇的特征(即，定性，例如特定化合物的确定，以及定量，例如特定化合物的各自的浓度)与正常人的样品相比较，可以测定过量的类视黄醇。熟悉这种检测和技术的本领域的技术人员将容易理解包括适当的控制。
如在此所述，增加的或过量的内源性类视黄醇(例如，11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)指的是内源性类视黄醇的浓度高于在相同种群的幼小的脊椎动物的健康眼睛中检测的浓度。施用连接有炔基苯基的胺衍生化合物以及减少或消除内源性类视黄醇的需求。在某些实施方式中，可以比较在给个体施用任意一次剂量或多次剂量的连接有炔基苯基的胺化合物之前或之后内源性类视黄醇的浓度以测定该化合物对个体体内的内源性类视黄醇浓度的影响。
在另一实施方式中，在这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制形成新生血管和减少视网膜的局部缺血的方法包括施用至少一种这里描述的连接有炔基苯基的胺化合物，因此导致代谢需求降低，其包括导致杆感光细胞中ATP消耗和氧消耗的降低。如在此所述，暗适应杆感光细胞的ATP和氧消耗大于光适应或视紫质缺失的杆感光细胞的ATP和氧消耗；因此，与暗适应的杆感光细胞(例如在施用该化合物或所述化合物接触之前的细胞或者那些没有暴露于所述化合物的细胞)相比，以所述的方法使用所述化合物可以防止、抑制或延迟暗适应而降低杆感光细胞的ATP消耗。
在这里描述的可以防止或抑制杆感光细胞暗适应的方法因而可以减少视网膜的缺氧(即，以统计学或生物学上显著的方式减少)。例如，在开始治疗之前，也就是说，在第一次施用所述化合物(或包含所述化合物的组合物，如在此所述)之前，可以测定缺氧的等级(第一等级)。在第一施药和/或任意的第二次或后续的施药之后测定缺氧的等级(例如，第二等级)以检测或表征在整个治疗方案中的缺氧。与在开始施药之前的缺氧等级相比，第二(或任意的后续的)缺氧等级的降低(减少)表明所述化合物和治疗方案防止了杆感光细胞的暗适应，并可以用于治疗眼科疾病和紊乱。氧的消耗、视网膜的氧合作用和/或视网膜的缺氧可以使用本领域常用的方法测定。例如，视网膜的氧合作用可以通过测量视网膜的黄素蛋白的荧光测定(参见美国专利第4,569,354号)。另一示例性的方法为视网膜血氧定量法，其是测量靠近视神经盘的视网膜的大血管的血液的氧饱和度。这种方法可以用于确认和测定在可以探测的视网膜血管结构变化之前的视网膜缺氧的程度。
生物样品可以为血液样品(由其可以制备血清和血浆)、活检标本、体液(例如，玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下液或眼泪)、组织外植体(tissue explant)、器官培养物或从个体或其它生物源上得到的任何其它组织或细胞制品。样品可以进一步涉及组织或细胞制品，其中，完整形态或物理状态已经被如下的操作破坏，例如解剖、分离、增溶、分级分离、匀化、生物化学或化学萃取、粉碎、低压冻干、声裂法、或其它用于处理源自个体或生物源的样品的方法。所述个体或生物源可以为人或非人的动物、原代细胞培养物(例如，视网膜细胞培养物)、或培养细胞系，包括但不限于，可以包含染色体整合的或附加体的重组核酸序列的遗传性的细胞系、无限增殖的或可无限增殖的细胞系、体细胞杂交细胞系、分化的或可分化的细胞系(differentiated or differentiatable cell lines)、变异细胞等。如在此所述，包括视网膜神经细胞、RPE细胞和米勒细胞(Müller glial cells)的成熟的视网膜细胞可以存在于生物样品中或从生物样品中分离出来。例如，可以从原代细胞培养物或长期细胞培养物中得到成熟的视网膜细胞，或者成熟的视网膜细胞可以存在于从个体(人或非人的动物)得到的生物样品中分离。
3.视网膜细胞
视网膜是神经组织纤薄层，位于眼睛中的玻璃体和脉络膜之间。在视网膜中主要界标是凹、斑和视神经盘。视网膜在后极区附近是最厚的，并在周边附近变薄。斑位于视网膜后部，包含凹和小凹。小凹包含视锥细胞密度最大的区域，因此它具有视网膜上最敏锐的视觉。小凹包含在凹内，凹是在黄斑内。
视网膜的周边部分增加了视野。周边视网膜沿眼睛睫状体向前方延伸，且分为四个区：近周边(最后部)、中周边、远周边、和锯齿缘(最前部)。锯齿缘指的是视网膜的末端。
在本领域中所理解的和在此处所使用的术语神经元(或神经细胞)表示从神经上皮细胞前体中产生的细胞。成熟的神经元(即完全分化的细胞)显示几项具体的抗原标记。按功能可将神经元分为三组：(1)传入神经元(或感觉神经元)，其传送信息到大脑用以意识知觉和运动协调部分；(2)运动神经元，其将指令传递到肌肉和腺体；及(3)中间神经元，其负责局部环路；和(4)投射中间神经元，其将信息从大脑的一个区域传递到另一个区域，因此具有长的轴突。中间神经元处理大脑的具体子区域内的信息，并具有相对较短的轴突。一个神经元一般有四个规定的区域：细胞体(胞体)；轴突；树突；和突触前末梢。树突主要负责从其他神经细胞传入信息。轴突负载着从细胞体发起的到其他神经元或效应器官的电信号。在突触前末梢，神经元传送信息到另一个细胞(突触后细胞)，其可能是另一个神经元、肌肉细胞或分泌细胞。
视网膜是由几种类型的神经细胞组成。如本文所述，可用此方法在体外培养的视网膜神经细胞的类型包括感光细胞、神经节细胞、和中间神经元，如，双极细胞，水平细胞和无长突细胞。感光细胞是专门感光的神经细胞，包括两大类，视杆细胞和视锥细胞。视杆细胞涉及暗适应或弱光下的视觉，而光适应或亮光下的视觉是由视锥细胞引起的。导致失明的许多神经变性疾病(例如AMD)会影响感光细胞。
从他们的细胞体延伸，感光细胞形态上有两个不同的区域，内节和外节。外节在感光细胞细胞体最远端，包含将入射光能量转换成电脉冲(光转导)的圆盘状结构。外节由非常细小和脆弱的纤毛附到内节。外节的大小和形状呈杆状和锥状的不同并且由在视网膜中的位置所决定。参见Hogan，″Retina″in Histology of the Human Eye：an Atlas and Text Book(Hoganet al.(eds).WB Saunders；Philadelphia，PA(1971))；Eye and Orbit，8th Ed.，Bron et al.，(Chapmanand Hall，1997)。
神经节细胞是将信息从视网膜中间神经元(包括水平细胞、双极细胞、无长突细胞)传递到大脑的输出神经元。双极细胞根据其形态命名，并从感光细胞接受输入，与无长突细胞连接，并将输出呈放射状地发送到神经节细胞。无长突细胞具有平行于视网膜平面的突起，并典型的抑制向神经节细胞输出。无长突细胞常常再细分为神经递质或神经调质或肽(如钙网膜蛋白和钙结合蛋白)，并彼此相互作用、与双极细胞相作用，并与感光细胞相作用。双极细胞是视网膜中间神经元，其根据形态命名；双极细胞并从感光细胞接受输入，而发送输入到神经节细胞。水平细胞调制和转化从大量感光细胞得到的视觉信息，并水平整合(而双极细胞通过视网膜呈放射状传递信息)。
其他可能在本文所述视网膜培养细胞中出现的视网膜细胞包括胶质细胞，如米勒胶质细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE)。胶质细胞包围着细胞体和轴突。胶质细胞不携带电脉冲而有助于大脑正常功能的保持。米勒胶质细胞，其为视网膜内胶质细胞的主要类型，其提供对视网膜结构的支持，并与视网膜代谢相关(例如，有助于离子浓度的调节、神经递质的降解及一些代谢物的排除(例如，参见Kljavin et al.，J.Neurosci.11：2985(1991))。米勒纤维(也称为视网膜支持纤维)是视网膜的支持神经胶质细胞，其贯穿视网膜的厚度，从内界膜到视杆细胞和视锥细胞基，在此他们形成一行复合连接体。
视网膜色素上皮(RPE)细胞构成视网膜的最外层，其通过布鲁赫膜(脉络膜基底膜)从富集血管的脉络膜分离。视网膜色素上皮细胞是一种吞噬上皮细胞类型，具有一些类似巨噬细胞的功能，其直接处在视网膜感光细胞下方。视网膜色素上皮细胞的背面紧密并列于视杆细胞的端部，而从视杆细胞外节脱落的圆盘状结构被视网膜色素上皮细胞消化和吸收。类似的过程发生在视椎体的圆盘状结构中。视网膜色素上皮细胞还产生、储存和运输帮助感光细胞正常功能和生存的多种要素。视网膜色素上皮细胞的另一项功能是回收维生素A，因为它在被称为视觉循环的光适应与暗适应的过程中，在感光细胞和视网膜色素上皮之间移动。
本文所述的是示范体外长期细胞培养体系，并促使和促进培养成熟视网膜细胞(包括视网膜神经元)在培养基中存活至少2-4周、超过2个月、或达到6个月。细胞培养体系可用于识别和标记连接有炔基苯基的胺衍生化合物，该化合物用于在本文所述的治疗和/或预防眼科疾病或紊乱，或防止或抑制脂褐质和/或A2E在眼中积聚的方法。视网膜细胞从非胚胎组织、非致瘤性组织中分离，且没有受到任何方法(如转化或与致癌病毒感染)而使其无限生长分化。细胞培养体系包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可能包括其他成熟视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。
例如，血液样本可从受验体获得，而不同的类视黄醇化合物和样本中一种或多种类视黄醇化合物的水平可以通过正常相高压液相色谱法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6毫米×250毫米柱、流速1.4毫升/分钟、10％乙酸乙酯/90％己烷)分离和分析。类视黄醇可以通过例如，采用二极管阵列检测器在波长为325nm处并用惠普化学工作站A.03.03(HP Chemstation A.03.03)软件检测到。过量的类视黄醇能够被确定，例如，通过对一个正常受验体的样本中类视黄醇的轮廓线的比较(即定性的，如具体化合物的识别，和定量的，例如每种具体化合物的水平)。熟悉这些分析和技术的本领域技术人员将容易理解地是，适当的控制也包括在内。
正如在此所使用的，增加的或过量的内源性类视黄醇，如11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛，是指与相同种群的年轻脊椎动物健康的眼睛中发现内源性类视黄醇的浓度相比，具有更高水平的内源性类视黄醇。连接有炔基苯基的胺衍生化合物的施用，减少或消除了对内源性类视黄醇的要求。
4.确定化合物的疗效的体内及体外方法
在一个实施方式中，其提供了一种使用在此所述的化合物加强或延长视网膜细胞的存活率(包括视网膜神经细胞的存活率和视网膜色素上皮细胞的存活率)的方法。在此还提供了使用在此所述的的化合物抑制或防止视网膜细胞变性的方法，所述视网膜细胞变性包括视网膜神经细胞(如，感光细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞和神经节细胞)，和其他成熟的视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。这些方法包括：在某些实施方式中，施用在此所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物。这种化合物用于增强视网膜细胞的存活率，包括感光细胞存活率和视网膜色素上皮细胞的存活率，抑制或延缓视网膜细胞变性，从而提高视网膜细胞活力，如本文所述这可能导致延缓或停止眼科疾病或紊乱或视网膜损伤的发展。
连接有炔基苯基的胺衍生化合物对视网膜细胞存活率(和/或视网膜细胞变性)的效果可由细胞培养模型、动物模型和本文所描述的和本领域技术人员使用的其他方法确定。这些方法检验的非限制性例子包括如下文献中所述的方法：Oglivie等人，Exp.Neurol.161：675-856(2000)；美国专利第6,406,840号；WO01/81551；WO98/12303；美国专利申请第2002/0009713号；WO00/40699；美国专利第6,117,675号；美国专利第5,736,516号；WO99/29279；WO01/83714；WO01/42784；美国专利第6,183,735号；美国专利第6,090,624号；WO01/09327；美国专利第5,641,750号；美国专利申请公开第2004/0147019号；和美国专利申请公开第2005/0059148号。
可以用于治疗眼科疾病或紊乱(包括视网膜疾病或紊乱)的在此所述的化合物可以抑制、阻止、减缓或者以某种程度干扰视觉周期(在此和在本领域中又称类视黄醇周期)中的一步或多步。不希望受限于任何特定的理论，连接有炔基苯基的胺衍生物可以抑制或阻止视觉周期中异构化步骤，例如，通过抑制或阻止视觉周期的反顺异构酶的功能性活动。在此所述的化合物可以间接或直接地抑制全反式视黄醇向11-顺式视黄醇转化。该化合物可以粘附至异构酶上、或者以某种方式与异构酶相互作用，并抑制至少一种视网膜细胞中的异构酶。在此所述的任意一种化合物也可以直接或间接地抑制或降低视觉周期中涉及的异构酶的活性。该化合物可以阻止或抑制异构酶粘附至一种或多种底物上，包括但不限于全反式视黄基酯底物或全反式视黄醇。可选地，或此外，该化合物可以粘附至催化部位或异构酶的区域，从而抑制酶对至少一种底物的异构化的催化能力。基于科学数据，认为在视觉周期中，至少一种催化底物的异构化的异构酶位于RPE细胞的细胞质中。如在此所述，还没有阐述视觉周期的各个步骤、酶、底物、中间体和产物。然而，已经在RPE细胞中细胞质与细胞膜边界处发现的称作RPE65的多肽被假定具有异构酶活性(在本领域中也称作具有异构水解酶活性)(参见，例如，Moiseyev et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：12413-18(2004)；Chen etal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：1177-84(2006))，本领域的其它技术人员认为RPE65主要起到全-反式-视黄基酯陪伴分子的作用(参见，例如，Lamb et al.supra)。
在此将描述示例性方法，并且本领域技术人员将在本文所述的任一化合物的存在下确定视觉循环的异构酶的酶活性水平。减少异构酶活性的化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱。因此，在此提供了检测异构酶活性抑制作用的方法，该方法包括使包含异构酶的生物样本与在此所述的连接由炔基苯基的胺衍生化合物接触(即混合、结合或以某种方式使所述化合物和异构酶相互作用)，然后确定异构酶的酶活性水平。本领域技术人员将意识到，作为对比，可确定在没有化合物存在下或在已知不会改变异构酶的酶活性的化合物存在下异构酶的活性水平，并与在所述化合物存在下的活性的水平相比较。该化合物存在下异构酶活性水平相比该化合物不存在下异构酶活性水平的降低表明，该化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱，如年龄相关的黄斑变性或眼底黄色斑点症。该化合物存在下异构酶活性水平相比该化合物不存在下异构酶活性水平的降低表明，该化合物也可用于本文所述的方法以用于抑制或预防暗适应、抑制形成新血管和减少缺氧，从而用于治疗眼科疾病或紊乱，例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或视网膜缺血再灌注损伤。
本文所述的连接有炔基苯基的胺化合物通过抑制视紫质的再生而抑制或阻止视杆感光细胞的暗适应的能力可由体外测试和/或动物模型体内实验确定。举例来说，抑制再生可在一个化学诱发糖尿病条件的小鼠模型中或在糖尿病小鼠模型中确定(参见，如，Phipps et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：3187-94(2006)；Ramsey et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5116-24(2006))。测定(如，用分光光度分析)在施用试剂前动物视网膜中视紫质的水平(第一水平)并与施用试剂后测定的动物视网膜中视紫质的水平(第二水平)相比较。与第一水平视紫质相比第二水平视紫质的减少表明，该试剂抑制了视紫质的再生。本领域技术人员可以容易地确定和实施用以确定视紫质的再生是否以统计学意义上或生物学意义上的方式被抑制而设计的适当的对比和研究。
确定或表征本文所述的任何一种化合物对哺乳动物(包括人)的暗适应和视杆细胞视紫质再生的作用的方法和技术，可以根据本文所描述和本领域中实践的步骤来完成。例如，在黑暗中光照(即光致褪色)后的视觉刺激对时间的检测可在化合物第一剂量给药前和第一剂量和/或随后的任何剂量给药后一段时间确定。第二种确定视杆感光细胞暗适应的防止或抑制的方法包括了至少一个、至少两个、至少三个或更多个的视网膜电图组成部分(electroretinogram component)的波幅测量，其中包括例如，a波和b波。参见，例如，Lamb等，supra；Asi等，Documenta Ophthalmologica 79：125-39(1992)。
通过本文所述的连接有炔基苯基的胺化合物抑制视紫质再生包括减少生色团(在PRE细胞中产生并存在的11-顺式-视黄醛)的水平，因而减少了感光细胞中存在的11-顺式视黄醛的水平。因此，当使该化合物接触适当条件下的视网膜，且以足够的时间以阻止视杆感光细胞暗适应和抑制视杆感光细胞中视紫质的再生的时候，该化合物引起视杆感光细胞中11-顺式-视黄醛水平的减少(即，统计学意义或生物学意义上的减少)。也就是说，相比化合物第一剂量和/或随后的任何剂量给药后的感光细胞中11-顺式-视黄醛的水平，施用该化合物前视杆感光细胞中11-顺式-视黄醛水平是较高的。可在施用该化合物前，测定11-顺式视黄醛的第一水平，在第一剂量或随后的任何剂量施用该化合物后测定11-顺式视黄醛的第二水平以监测该化合物的效果。与第一水平相比第二水平的减少表明，该化合物抑制了视紫质的再生，从而抑制或阻止视杆感光细胞的暗适应。
确定或表征连接有炔基苯基的胺化合物减少视网膜缺氧的能力的示例方法包括测试视网膜氧合作用，例如，通过磁共振成像(MRI)，以量度氧气压力的变化(参见，例如，Luan etal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：320-28(2006))。在本领域内还具有并且可以常规实施的方法，其用于测定或表征在此描述的化合物抑制视网膜细胞变性的能力。
动物模型可以用来表征和确定可用于治疗视网膜疾病和紊乱的化合物。Ambati等人已经描述了一种最近开发的可用于评估视网膜黄斑变性的治疗的动物模型(Nat.Med.9：1390-97(2003)；Epub 2003℃t 19)。该动物模型是仅有的极少数目前可利用的示例动物模型之一，所述的动物模型用以评价用于治疗(包括预防)视网膜疾病或紊乱的进程或发展的化合物或任何分子。编码ATP结合暗盒转运体(ATP-bingding cassette transporter)的ABCR基因位于感光细胞外节的圆盘状结构边缘的动物模型可用于评估化合物的反应。ABCR基因的突变与Stargardt疾病相关，而ABCR杂合体的突变与AMD相关。因此，已产生的ABCR功能部分或全部丧失的动物可被用来表征本文所述的连接有炔基苯基的胺化合物。(参见，例如，Mata et al.，Invest.Ophthalmol.Sci.42：1685-90(2001)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999)；Mata et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-49(2000)；US 2003/0032078；美国专利第6,713,300号)。其它动物模型包括使用突变体ELOVL4转基因小鼠以测定视紫质的积聚、电生理学和感光体的变性，或者预防或抑制其积聚或变性(参见，例如，Karan et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：4164-69(2005))。
如Luan等所描述，本文所述的任意一种化合物的效果可以在糖尿病性视网膜病的动物模型中测定，或可以在正常的动物模型中测定，在所述动物模型中，该动物已在本文所述的任意一种化合物存在和不存在时进行光适应或暗适应。另一测定试剂减少视网膜缺氧能力的示例方法通过沉积羟基探针测量视网膜缺氧(参见，例如，de Gooyer et al.(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5553-60(2006)))。这种技术也可在使用Rho-/Rho-敲除小鼠的动物模型(参见de Gooyer等，supra)中进行，其中至少一种本文所述的化合物施用于至少一中化合物存在和不存在的动物组中，或可在正常的、野生型动物中进行，其中至少一种本文所述的化合物施用于至少一种化合物存在和不存在的动物组。其他动物模型包括测定感光细胞功能的模型，如测量电子视网膜成像(ERG)振荡电位的大鼠模型(参见，例如，Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5447-52(2006)；Akula等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48：4351-59(2007)；Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：2639-47(2006)；Dembinska等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：2481-90(2002)；Penn等，Invest.Ophthalmol.Vi.Sci.35：3429-35(1994)；Hancock等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.45：1002-1008(2004))。
正如在此所述和在本领域内所知，可以在体外进行测定化合物对异构酶活性的效果的方法(Stecher et al.，J Biol Chem 274：8577-85(1999)；另也可参见Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)分离的视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜可以用作异构酶源。连接有炔基苯基的胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过鼠类体内异构酶测试来测定。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简单的“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。在漂白后11-顺式-视黄醛的恢复可以用来评估在体内异构酶的活性(参见，例如，Maeda et al.，J.Neurochem85：944-956(2003)；Van Hooser et al.，J Biol Chem 277：19173-82，2002)。可以进行如前述的视网膜电流图(ERG)记录(electroretinographic(ERG)recording)(Haeseleer et al.，Nat.Neurosci.7：1079-87(2004)；Sugitomo et al.，J.Toxicol.Sci.22Suppl 2：315-25(1997)；Keating et al.，Documenta Ophthalmologica 100：77-92(2000))。也可参见Deigne et al.，Science，244：968-971(1989)；Gollapalli et al.，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14609-13(1998)；Radu et al.，Proc Natl Acad Sci USA 101：5928-33(2004))。
细胞培养方法，对于本文所述的化合物对于视网膜神经细胞存活的效果的测定也是有用的。示例细胞培养模型描述在本文中并在美国专利申请公开第US2005-0059148号和美国专利申请公开第US2004-0147019号(将它们的全部内容以引用方式进入)中详细描述，其用于测定本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物增强或延长神经细胞(特别是视网膜神经细胞和视网膜色素上皮细胞)存活的能力以及抑制、预防、减缓或者阻碍眼或视网膜或其视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞的变性的能力，并确定哪些化合物对于治疗眼科疾病和紊乱有益。
细胞培养模型包括成熟视网膜细胞的长期或扩展培养，该成熟视网膜细胞包括视网膜神经细胞(例如，感光细胞、无长突细胞、神经节细胞、水平细胞和双极细胞)。细胞培养体系和生产细胞培养体系的方法提供感光细胞的扩展培养。细胞培养体系还可以包括视网膜色素上皮(RPE)细胞和米勒胶质细胞。
视网膜细胞培养体系还可以包括细胞应激物。细胞应激物的存在或应用以对观察到的视网膜疾病或紊乱的病理研究有益的方式，在体外侵染成熟的视网膜细胞(包括视网膜神经细胞)。细胞培养模型提供了体外神经细胞培养体系，该系统将有助于对连接有炔基苯基的胺衍生化合物的鉴定和生物测试，该化合物通常适用于治疗神经系统疾病或紊乱，且特别是治疗眼部和脑部的退行性疾病。在应激物的存在下，经过一段较长的时间，能够在源自包括视网膜神经元的成熟视网膜组织的体外培养细胞中维持初始存活的能力，使得能够测试细胞与细胞的相互作用、选择和分析刺激神经的化合物和材料，使用用于体外中枢神经系统(CNS)和眼科试验的对照细胞培养体系，和分析对源自一致的视网膜细胞种群中的单个细胞的影响。
细胞培养体系和视网膜细胞应激模型包括培养的成熟视网膜细胞，视网膜神经元和视网膜细胞应激物，其可用于筛选和表征连接有炔基苯基的胺衍生化合物，该化合物能够诱使或刺激已被疾病破坏的中枢神经系统(CNS)组织的再生。细胞培养体系提供了成熟视网膜细胞培养基，它是成熟视网膜神经细胞和非视网膜神经细胞的混合物。细胞培养体系包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可以包括其他成熟视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。通过把这些不同类型的细胞植入体外细胞培养体系，体系基本上类似于一个“人造器官”，这更近似于视网膜的体内自然状态。
对一种或多种从视网膜组织和组织培养中分离(获得)的成熟的视网膜细胞类型的活力可维持较长的时间，例如，从2个星期到6个月。视网膜细胞的活力可能根据本文所述的和所属技术领域公知的方法测定。类似于常规神经细胞，视网膜神经细胞在体内并没有进行积极的细胞分裂，因此视网膜神经细胞的细胞分裂不一定是活力的指标。细胞培养体系的优势是能够长时间的培养无长突细胞、感光细胞以及相关的神经节投射神经元和其他成熟视网膜细胞，从而提供一个机会以确定本文所述的为治疗视网膜疾病的连接有炔基苯基的胺衍生化合物的有效性。
视网膜细胞或视网膜组织的生物源可以是哺乳动物(如人类、非人类灵长类动物、有蹄类动物、啮齿目动物、犬科动物、猪、牛或其他类型哺乳动物)、鸟类或其他属。除了成体或分娩后视网膜组织，可以使用源自分娩后非人类的灵长类动物、分娩后猪或分娩后鸡的包括视网膜神经元的视网膜细胞可以适用于此视网膜细胞培养体系。
在某些情况下，细胞培养体系可提供相当长期的视网膜细胞存活，而不包括从非视网膜组织得到或分离或提纯的细胞。这种细胞培养体系包括单独从眼睛的视网膜分离出的细胞从而基本上没有源自与视网膜分开的眼睛的其他部分或区域的各种类型细胞，如睫状体、虹膜、脉络膜和玻璃体。其他细胞培养方法包括非视网膜细胞的添加，如睫状体细胞和/或干细胞(可以是也可以不是视网膜干细胞)和/或其他纯化神经胶质细胞。
本文所述的体外视网膜细胞培养体系可作为生理学的视网膜模型，其可用于表征视网膜的生理学方面。这个生理学视网膜模型也可用作更广泛的常规神经生物学模型。细胞应激物可以包括在模型细胞培养体系中。本文所述的细胞应激物是视网膜细胞应激物，其不利地影响活力或减少细胞培育体系中一种或多种不同类型的视网膜细胞的活力(包括视网膜神经细胞类型)。所属领域的技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(如，在本文所述的无细胞应激物的细胞培养体系)培养的视网膜细胞相比。作为本文所述的呈现出降低的活力的视网膜细胞意味着视网膜细胞在细胞培养体系中存活的时间减少或降低(减少寿命)和/或视网膜细胞呈现出下降、抑制，或对生物或生化功能的不利影响(如代谢减少或异常；细胞凋亡开始；等等)。视网膜细胞活力的减少可能是由以下现象所指示：细胞死亡；细胞结构或形态的改变或变化；细胞凋亡的诱导和/或进程；视网膜神经细胞神经退行性疾病(或神经细胞损伤)的开始、增强和/或加速。
此处将详细地描述测定细胞活力的方法和技术，而且这些方法和技术是本领域技术人员所熟悉的。这些测定细胞活力的方法和技术可用于监测细胞培养体系中视网膜细胞的健康和状态，且用于测定本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物的改变(优选增加、延长、加强、改善)视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞活力或视网膜细胞存活的能力。
细胞培养体系中细胞应激物的添加可用于测定连接有炔基苯基的胺衍生化合物的废除、抑制、消除或减轻应激物影响的能力。视网膜细胞培养体系可以包括细胞应激物，所述细胞应激物是化学的(例如，A2E，香烟烟雾浓缩物)；生物的(例如，毒素暴露；β-淀粉样蛋白；脂多糖)或非化学的，如物理应激物、环境应激物或机械力(例如，增加压力或曝光)(参见，例如，US 2005-0059148)。
视网膜细胞应激物模型体系还可以包括细胞应激物，例如但不限于，可以作为疾病或紊乱的风险因子的应激物或可能有助于使疾病或紊乱发展或进展的应激物，其包括但不限于，不同波长和强度的光；A2E；暴露于香烟烟雾冷凝物；氧化应激(如，过氧化氢、硝普盐、Zn++或Fe++的存在或接触有关的应激)；增加压力(例如，大气压力或静水压力)、谷氨酸或谷氨酸激动剂(例如，N-甲基-D-天冬氨酸(nMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸酯(AMPA)；红藻氨酸；使君子氨酸；鹅膏蕈氨酸；喹啉酸，天门冬氨酸酯；反式-1-氨基环戊基-1，3-二羧酸酯(ACPD))；氨基酸(例如，天门冬氨酸、L-半胱氨酸；β-N-甲基胺基-L-丙氨酸)；重金属(如铅)；各种毒素(例如线粒体毒素(如，丙二酸酯，3-硝基丙酸；鱼藤酮、氰化物)；MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6，-四氢吡啶)，其代谢为活性毒性代谢产物MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶))；6-羟基多巴胺；α-突触核蛋白；蛋白激酶C激活剂(如佛波醇豆蔻酸乙酸酯)；生物氨基刺激物(例如，甲基苯丙胺，MDMA(3-4亚甲基二氧基甲基苯丙胺))；或一种或多种应激物的组合。可用的视网膜细胞应激物包括模仿那些影响本文所述的任何一种或多种成熟视网膜细胞的神经退行性疾病的应激物。慢性疾病模型特别重要，因为大多数神经退行性疾病是慢性的。通过利用这一体外细胞培养体系，在长期疾病的发展过程中最早发生的事件可能会因为长时间的细胞分析而被发现。
视网膜细胞应激物可以改变(即以统计学意义上方式的增加或减少)的视网膜细胞的活力，如通过改变视网膜细胞(包括视网膜神经细胞和视网膜色素上皮细胞)的存活率，或通过改变视网膜神经细胞和/或视网膜色素上皮细胞的神经退行性病变。优选地，视网膜细胞应激物不利的影响视网膜神经细胞或视网膜色素上皮细胞，以使视网膜神经细胞或视网膜色素上皮细胞存活率下降或受到不利影响(即在应激物的存在下细胞存活的时间减少)或细胞的神经退行性病变(或神经细胞损伤)增加或加强。应激物在视网膜细胞培养基中可能只影响单一的视网膜细胞类型，或者应激物可能影响两种、三种、四种或更多不同的细胞类型。例如，应激物可以改变感光细胞的活力和存活率而不影响其他所有主要的细胞类型(如神经节细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞、视网膜色素上皮和米勒胶质细胞)。应激物可缩短视网膜细胞(在体内或体外)的存活时间，提高视网膜细胞的神经退行性病变的速度或程度，或以一些其他方式不利地影响视网膜细胞的活力、形态、成熟或寿命。
在细胞培养体系中细胞应激物对视网膜细胞活力的影响(在连接有炔基苯基的胺衍生化合物存在和不存在时)可由一种或多种不同的视网膜细胞类型测定。细胞活力的测定可包括在视网膜细胞培养体系制备后，在一段连续的时间间隔或一个特定时间点评价视网膜细胞的结构和/或功能。一种或多种不同类型的视网膜细胞或一种或多种不同类型的视网膜神经细胞的活力或长期存活可以在观察到形态或结构的变化之前根据一种或多种指示减少活力的生化或生物参数而测定，例如的细胞凋亡或代谢功能下降。
当在本文所述的条件下将应激物添加到细胞培养基中以维持长期的细胞培养时，化学、生物或物理细胞应激物可减少细胞培养体系中存在的一种或多种类型的视网膜细胞的活力。或者，可以调节一种或多种培养条件，以使应激物对视网膜细胞的作用可以被更容易地观察到。例如，细胞暴露于特定的细胞应激物时细胞培养基中胎牛血清的浓度或百分比可能会减少或消除(参见，例如，US2005-0059148)。或者，在含有特定浓度血清的介质中培养以养护细胞的视网膜细胞可突然暴露在不包含任何的血清水平的介质。
视网膜细胞培养基可持续暴露于细胞应激物一段时间，该时间取决于一种或多种在视网膜细胞培养体系中的视网膜细胞类型的活力的减少。这些细胞从视网膜组织分离后会暴露于立即接触到视网膜细胞面上的细胞应激物。或者，视网膜细胞培养物可在培养物建立或其后的任何时间以后暴露于应激物。当两种或更多种的细胞应激物包含在视网膜细胞培养体系内时，在视网膜细胞体系培养时可同时且以同样长度的时间，或者分别以同样长度的时间或以不同长度的时间在不同时间点，将各个应激物添加到细胞培养体系中。连接有炔基苯基的胺化合物可在视网膜细胞培养物暴露于细胞应激物之前添加，可和细胞应激物同时添加，或者可在视网膜细胞培养物暴露于应激物之后添加。
感光细胞可通过使用专门与感光细胞特定的蛋白质结合的抗体确定，如视蛋白、外周蛋白等。通过使用圆盘状神经元标记，细胞培养基中的感光细胞也可由免疫细胞化学示踪细胞的子集的形态学而确定，或增强活力培养基的图像对比度而由形态学确定。外段作为感光细胞的部分可由形态学被发现。
包括感光细胞的视网膜细胞也可以通过功能分析被检测。例如，电生理学方法和技术可用于测试感光细胞对光的反应。感光细胞在对光的分级反应上显示出特别的动力学。钙敏感的染料也可用于检测含有活性感光细胞的培养基对光的分级反应。为分析应激诱导化合物或潜在神经疗法，视网膜细胞培养基可以被处理用以免疫细胞化学，并且通过使用显微照相和成像技术感光细胞和/或其他视网膜细胞可由手动或由计算机软件计数。在本领域中已知的其他免疫测定(如ELISA，体外)也可用于识别和表征本文所述的细胞培养模型体系的视网膜细胞和视网膜神经细胞。
视网膜细胞培养应激模型也可以用于直接和间接的由所关心的生物活性试剂起作用的药理学试剂识别，如本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物。例如，生物活性试剂在一种或多种视网膜细胞应激物的存在下加入到细胞培养体系中可通过加强或减少其它细胞类型的存活率的方式刺激一种细胞类型。细胞/细胞的相互作用和细胞/细胞外部件的相互作用可能在理解疾病和药物作用机制上是重要的。例如，一种神经细胞类型可以分泌影响其他类型的神经细胞的生长或存活的营养因素(参见，例如，WO99/29279)。
在另一实施方式，连接有炔基苯基的胺衍生化合物植入包括本文所述的视网膜细胞培养应激模型体系的筛分分析物中，以确定化合物是否和/或在何种水平或程度上增加多个视网膜细胞的活力(即以统计学意义或生物学意义的方式的增加)。本领域的技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(例如，本文所述的不存在该化合物的细胞培养体系)中培养的视网膜细胞相比，本文所述的视网膜细胞显示出活力的增加意味着在细胞培养体系中视网膜细胞存活的时间增加(增加寿命)和/或视网膜细胞维持生物或生化功能(正常的新陈代谢和细胞器官的功能、细胞凋亡的缺乏，等等)。视网膜细胞活力的增加可能由细胞死亡的推迟或者已死亡或正在死亡的细胞数量的减少；结构和/或形态的维持；细胞凋亡的缺乏或推迟启动；延迟、抑制、放慢进展和/或废除视网膜神经细胞的神经退行性病变；或推迟或废除或阻止神经细胞损伤的影响而指示。确定的视网膜细胞活力的方法和技术以及由此视网膜细胞是否展示出增加的活力在此更详细的描述，且对于本领域的技术人员是已知的。
在某些实施方式中，提供了确定连接有炔基苯基的胺衍生化合物是否提高了感光细胞的存活率的方法。一种方法包括将本文所述的连接有炔基苯基的胺化合物在一定条件下接触视网膜细胞培养体系，并持续一定时间足以允许视网膜神经细胞和化合物相互作用。增强的存活率(存活时间的延长)的测量可根据本文所述的和本领域已知的方法，包括检测视紫质的表达。
连接有炔基苯基的胺衍生化合物提高视网膜细胞活力和/或加强、促进、或延长细胞的存活率(即延长包括视网膜神经细胞的视网膜细胞生存的时间)；和/或损害、抑制或妨碍由本文所述的应激直接或间接导致的退化的能力，可由本领域技术人员已知多种方法中的任何一种来确定。例如，在化合物存在和不存在的情况下细胞形态的变化可通过视觉检查确定，如通过光学显微镜、共聚焦显微镜或本领域已知的其他显微镜方法确定。例如，细胞的存活率也可以通过生存的和/或非生存的细胞计数确定。免疫化学或免疫组织化学技术(如固定细胞染色或流式细胞计数)可用于鉴别和评价细胞骨架结构(例如，通过使用特别针对细胞骨架蛋白(如胶质纤维酸性蛋白、纤维粘连蛋白、肌动蛋白、波形蛋白、微管蛋白等)的抗体)或评价本文所述的细胞标记物的表达。连接有炔基苯基的胺衍生化合物对细胞的完整性、形态和/或存活率的影响也可通过测定神经细胞多肽的磷酸化状态来确定，神经细胞多肽例如，细胞骨架多肽(参见，例如，Sharma et al.，J.Biol.Chem.274：9600-06(1999)；Li et al.，J.Neurosci.20：6055-62(2000))。细胞存活率或细胞死亡也可根据本文所述的和本领域已知测量细胞凋亡的方法(例如，膜联蛋白V结合、DNA片段化测验、半胱天冬酶活化、标记分析，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)等)确定。
在脊椎动物的眼睛，例如，哺乳动物的眼睛中，A2E的形成是一个光依赖过程且其积聚导致在眼睛中产生一些不利影响。这包括视网膜色素上皮(RPE)膜的脱稳定化，细胞为蓝光损伤的敏化和磷脂的受损劣化。被分子氧(环氧乙烷)氧化的A2E的产物(和A2E相关的分子)显示出了在培养的视网膜色素上皮细胞中诱导DNA的损伤。所有这些因素导致视敏度度逐渐下降，并最终失明。如果在视觉过程中减少视黄醛的形成是可能的，那么这种减少将导致眼睛中A2E的量的减少。不被理论所限制的，降低A2E的积聚可能会减少或延迟视网膜色素上皮和视网膜的退化过程，因此可以减缓或防止在干性AMD和斯塔加特氏病中的视力丧失。
在另一实施方式中，提供了治疗和/或预防退行性疾病和紊乱(包括本文所述的视网膜神经退行性疾病和眼科疾病，以及视网膜疾病和紊乱)的方法。需要接受这种治疗的对象可以是人类或非人类灵长类动物或其他动物，这些个体已经显现视网膜退化性疾病的症状，或有发展成视网膜退化性疾病的风险。本文所描述的方法提供了通过向对象施用包含药学上可接受的载体和连接有炔基苯基的胺衍生化合物(即，具有通式(A)-(G)和(I)-(III)和其子结构中的任意一种结构的化合物)的组合物来治疗(包括防止或预防)眼科疾病或紊乱。如本文所述，提供了一种方法，该方法提高神经细胞(如包括感光细胞存活的视网膜神经细胞)和/或通过施用本文所述的包含连接有炔基苯基的胺衍生化合物的药物组合物来抑制视网膜神经细胞变性的方法。
在连接有炔基苯基的胺衍生化合物存在下一种或多种视网膜细胞类型的增强的存活率(或延长或增长存活)表明，该化合物可以是治疗退行性疾病的有效试剂，尤其是视网膜疾病或紊乱，并包括视网膜神经退行性疾病或紊乱。细胞存活率和增强的细胞存活率可以根据本文所述的和本领域技术人员已知的方法确定，包括活力测试和检测视网膜细胞标记蛋白的表达测试。为了确定感光细胞增强的存活率，可以检测视蛋白，例如，包括由视杆表达的视紫质蛋白。
在另一实施方式，对象为斯塔加特氏病或隐性(遗传性)黄斑变性而被治疗。在与ABCA4(也称为ABCR)转运体突变有关的斯塔加特氏病中，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素A2E的形成的原因，这是对视网膜细胞有毒性的，且导致视网膜变性而因此失明。
在另一个实施方式中，对象为年龄相关的黄斑变性(AMD)而被治疗。在不同实施方式中，年龄相关的黄斑变性可为干型或湿型。在年龄相关的黄斑变性中，失明主要发生在并发症的晚期，此时的疾病为新的血管在黄斑下生长或黄斑萎缩。不被任何特定的理论所限制，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)和A2E相关的分子形成的原因，这是对视网膜色素上皮和视网膜细胞有毒性的，且导致视网膜变性而最终失明。
用本文所述的化合物和方法进行处置、治疗、预防、改善症状，或减缓、抑制或停止发展的视网膜神经退行性疾病或紊乱，是一种导致或具有视网膜神经细胞损失的特点的疾病或紊乱，它造成了视力损害。这样的疾病或紊乱包括但不限于年龄相关的黄斑变性(包括干型和湿型黄斑变性)和隐性(遗传性)黄斑营养不良。本文所述的年龄相关的黄斑变性述及的是一种影响黄斑区(视网膜中央区域)且导致中央视力下降和失明的疾病。年龄相关的黄斑变性通常发生在55岁以上年龄的个体身上。年龄相关的黄斑变性的病因可能既包括环境影响也包括遗传因素(参见，例如，Lyengar et al.，Am.J.Hum.Genet.74：20-39(2004)(Epub 2003December 19)；Kenealy et al.，Mol.Vis.10：57-61(2004)；Gorin et al.，Mol.Vis.5：29(1999))。罕见的，黄斑变性也发生在年轻人身上，包括儿童和婴儿，且通常，这些疾病是基因突变的结果。少年黄斑变性的类型包括斯塔加特氏病(参见，例如，Glazer et al.，Ophthalmol.Clin.North Am.15：93-100，viii(2002)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999))；多恩蜂巢状视网膜营养不良(参见，例如，Kermani et al.，Hum.Genet.104：77-82(1999))；Sorsby眼底营养不良，MalattiaLevintinese，黄点状眼底和常染色体显性出血性黄斑营养不良(又参见Seddon et al.，Ophthalmology 108：2060-67(2001)；Yates et al.，J.Med.Genet.37：83-7(2000)；Jaakson et al.，Hum.Mutat.22：395-403(2003))。
视网膜色素上皮地图状萎缩是非新生血管性干型年龄相关的黄斑变性的晚期形式，并与脉络膜、视网膜色素上皮和视网膜的萎缩有关。
隐性(遗传性)黄斑变性属于隐性遗传性疾病，是一种儿童的遗传性失明疾病。斯塔加特氏病的主要病理缺陷也是有毒的脂褐质色素，如A2E在视网膜色素上皮(RPE)细胞中的积聚。这积聚似乎是斯塔加特氏病个体中发现的感光细胞死亡和严重的视力丧失的原因。本文所述的化合物可能通过在视觉周期中抑制异构酶而降低11-顺式-视黄醛(11cRAL或视黄醛)的合成和视紫质的再生。视紫质的光激活导致其全反式视黄醛的释放，全反式视黄醛构成了A2E生物合成的第一反应物。用连接有炔基苯基的胺衍生化合物治疗可以抑制脂褐质的积聚，从而延缓斯塔加特氏病和AMD个体视力丧失的发作，且没有将连接有炔基苯基的胺衍生化合物治疗排除的毒性。本文所述的化合物可用于其他形式的与脂褐质积聚相关的视网膜或黄斑变性有效的治疗。
给对象施用连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以防止脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)的形成，这对视网膜细胞有毒性且引起视网膜变性。在一些实施方式中，连接有炔基苯基的胺衍生化合物的施用可以减少生产废物，如脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)改善了AMD(例如，干型)和斯塔加特氏病的发展，并减少或延缓视力丧失(例如，脉络膜新生血管和/或脉络膜视网膜萎缩)。在以前的研究中，给个体施用13-顺式-维生素A酸(爱优痛(Accutane)
Figure GPA00001035401601031
或异维生素A酸(Isotretinoin))(通常用于治疗痤疮的药物和11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂)以防止视网膜色素上皮中的A2E积聚。然而，这个建议疗法的主要缺点是13-顺式-维生素A酸可以很容易异构化为全反式维生素A酸。全反式维生素A酸是一个强有力的致畸化合物，其会不利地影响细胞的增殖和发展。维生素A酸还积聚在肝脏中并可能是肝脏疾病的成因。
在另一些实施方式中，连接有炔基苯基的胺衍生化合物被施用于对象，如眼中具有的ABCA4转运体突变的人。连接有炔基苯基的胺衍生化合物也可以施用于老年个体。正如本文所述的，老年人对象通常是至少45岁，或至少50岁，或至少60岁，或至少65岁。在与ABCA4转运体的突变有关的斯塔加特氏病中，已经提出全反式视黄醛的积聚是脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)形成的原因，这对视网膜细胞是有毒性的并导致视网膜变性而因此最终失明。不被理论所限制的，本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以是在视觉周期中所涉及的异构酶的强抑制剂。用本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物治疗个体可以阻止或减缓A2E(和A2E相关分子)的形成，并对正常视力具有保护性能。
在其他一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可用于治疗其他眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼玻璃膜炎、视网膜损伤、视神经病变；以及与其他神经退行性疾病相关的视网膜紊乱，所述神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、帕金森氏病或其他影响脑细胞的神经变性疾病；与病毒性感染或其他条件有关的视网膜紊乱，如艾滋病。视网膜紊乱还包括视网膜的光损害，这与增加光照(即过度曝光)有关，例如，在手术过程中偶然的强烈的或激烈的光线照射；强烈的、激烈的，或长期的暴露于日光，如在沙漠或雪地的地形；在战斗中，例如，在观察了照明弹或爆炸或激光装置等时。视网膜疾病可为变性或非变性性质。视网膜变性疾病的非限制例子包括年龄相关的黄斑变性和隐性(遗传性)黄斑营养不良。非变性的视网膜疾病的例子包括但不限于出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病、或视网膜缺血再灌注损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化相关的视网膜紊乱、与帕金森氏病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与过度曝光相关的视网膜紊乱和与艾滋病相关的视网膜紊乱。
在其他一些实施方式中，至少一种本文所述的化合物可用于处理、治疗、预防、改善症状，或减缓、抑制或制止某些眼科疾病和紊乱的进展，其包括但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、糖尿病性黄斑水肿、视网膜缺血、视网膜缺血再灌注损伤和视网膜血管阻塞(包括静脉阻塞和动脉阻塞)。
糖尿病性视网膜病是人类失明的主要原因，是糖尿病的一种并发症。当糖尿病损害视网膜内部的血管时会出现糖尿病性视网膜病。非增殖性视网膜病变是普通、通常是温和形式，一般不会妨碍视力。异常仅限于视网膜，只有当涉及斑点时，视力才会受到损伤。如果不治疗，视网膜病会发展为增殖性视网膜病变，这是更为严重的糖尿病性视网膜病。当新的血管在视网膜中和其周围增殖时，发生增殖性视网膜病变。因此，可能发生出血进入玻璃体、视网膜水肿和/或视网膜脱落，而导致失明。
可使用本文所述的方法、组合物治疗的其他眼科疾病和紊乱包括与视网膜内缺血相关、由视网膜内缺血导致加剧或由其引起的疾病、紊乱和条件。视网膜缺血包括内视网膜和外视网膜缺血。视网膜缺血可由脉络膜或视网膜血管疾病引起，如视网膜中央或分支视网膜视力阻塞、胶原血管疾病和血小板减少性紫癜。视网膜脉管炎和阻塞与视网膜静脉周围炎和系统性红斑狼疮一起出现。
视网膜缺血可能与视网膜血管阻塞有关。在美国，分支和中央视网膜静脉闭塞是糖尿病性视网膜病变后第二大常见的视网膜血管疾病。约7％至10％的一只眼睛有视网膜静脉闭塞症的个体最终双边染疾。视野丧失通常由黄斑水肿、缺血、或在血管内皮生长因子的释放诱导的盘状物或视网膜新血管化后导致的玻璃体出血。
在视网膜动静脉交叉处(动脉和静脉分享一个共同的外膜套的区域)的小动脉硬化因交叉动脉导致视网膜静脉壁的收缩。收缩导致血栓形成和随后的静脉阻塞。阻塞的静脉可导致黄斑水肿和出血继发在静脉流经的区域的血-视网膜屏障的崩溃，的血液由湍流排水静脉血流紊乱循环中断，内皮细胞损伤和局部缺血。临床上，视网膜缺血性区域出现羽毛状白色斑块称为棉絮状渗出点。
高缺血性分支视网膜静脉闭塞引起与所涉及的视网膜象限位置相对应的急性中央和近中央视野损失。由于缺血导致的视网膜新血管化可能导致玻璃体出血以及亚急性或急性视力丧失。
根据是否存在普遍的视网膜缺血可发生两类视网膜中央静脉阻塞，缺血型和非缺血型。即使在非缺血型，黄斑仍可能缺血。大约25％视网膜中央静脉阻塞是缺血型的。视网膜中央静脉阻塞的诊断通常可以根据特征检眼镜检查结果作出，其包括所有四个象限的视网膜出血、静脉扩张、静脉扭曲和棉絮状渗出点。黄斑水肿和中心凹缺血可导致视力丧失。细胞外液增加间质的压力，这可能导致视网膜毛细血管闭合(即片状缺血性视网膜白化)或睫状体视网膜动脉阻塞的区域。
缺血性视网膜中央静脉阻塞的个体更可能出现视力丧失的突然发作、和低于20/200的视觉灵敏度，相对传入性瞳孔缺陷、高视网膜内出血和荧光血管造影的普遍非灌注。缺血性视网膜中央静脉阻塞的自然历史与不良后果相关：最终大约三分之二有缺血性视网膜中央静脉阻塞的个体将有眼睛新血管化，而三分之一的个体将有新血管化青光眼。后一种情况是严重的青光眼类型，可能导致快速视野和视觉丧失，次生上皮侵蚀的角膜上皮水肿，和诱发细菌性角膜炎、严重的疼痛、恶心和呕吐，而最终眼球痨病(在全眼球没有光感的萎缩)。
本文提到的个体(或对象)可以是包括人类的任何哺乳动物，可以受包括眼科疾病或紊乱的神经退行性疾病或状况的困扰，或可以是探测无病。因此，治疗可以是向已有疾病的对象给药，或者治疗可以是向有发展为疾病或情况风险的对象预防或者给药。处理或治疗是指任何在治疗或改进损伤、病状或条件的成功标记，包括任何客观或主观的参数，如消减；减免；症状减少或使损伤、病状或条件对个体而言是更可容忍的；减缓退化或衰退的速度；使退化的终点不太虚弱；或改善对象的身体或精神福祉。
治疗或改善症状可以根据客观或主观的参数，包括身体检查的结果。因此，术语“治疗”包括本文所述的化合物或试剂的施用以治疗疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或疼痛性事件，并防止或延迟，缓解，或吸收或抑制与疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、疼痛性事件或其他紊乱相关症状或条件的发展。术语“疗效”是指减少、消除或预防对象的疾病、该病的症状或该病的后遗症。治疗还包括经过一段时间后测量(例如，几个星期或几个月内测试)恢复或改善脊椎动物视觉系统中视网膜神经细胞的功能(包括感光细胞功能)，例如，如视觉灵敏度和视野测试等。治疗还包括稳定疾病进程(即放缓、减少或停止的眼科疾病及相关症状的进程)，并最小化脊椎动物视觉系统的其他变性。治疗还包括预防，是指连接有炔基苯基的胺衍生化合物施用于对象以防止脊椎动物对象的视觉系统的退化或进一步的退化或者恶化或进一步恶化，并防止或抑制疾病和/或相关症状的发展和后遗症。
医疗和眼科领域技术人员用以确定和评价疾病状态和/或监测并评估治疗方案而使用的各种方法和技能包括，例如，荧光素血管造影、眼底照相、吲哚青绿染料跟踪脉络膜循环系统、眼底检查法、光学相干断层扫描(OCT)和视敏度测试。
荧光素血管造影包括静脉注射荧光染料，然后观察任何染料渗漏，因为它在全眼中流过。吲哚青绿染料的静脉注射也可用于确定在眼内的血管是否受到损害，特别是在正好位于视网膜后的脉络膜循环系统。眼底摄影可用于检查视神经、黄斑、血管、视网膜和玻璃体。微血管瘤是糖尿病性视网膜病变的可见病变，其可以于疾病早期在眼底的数码影像中发现(参见，例如，美国专利申请公开No.2007/0002275)。眼底镜可用于检查视网膜和玻璃体。眼底检查法通常随瞳孔放大执行，以得到眼内的最佳视野。可使用两种类型的检眼镜：直接和间接的。直接检眼镜通常用于查看视神经和视网膜中央。外围或整个视网膜可通过使用间接检眼镜查看。光学相干断层扫描(OCT)可得到高分辨率、高速、非侵入性身体组织的横截面图像。OCT是非侵入性的，并提供了组织破坏早期迹象的微观检测。
对象或个体是指任何施用本文所述的组合物的脊椎动物或哺乳类动物个体或对象。术语“脊椎动物”或“哺乳动物”包括人类和非人类的灵长类动物，和实验动物如兔子、大鼠、下鼠和其他动物，如家养宠物(如猫，狗，马)、农场动物和动物园里的动物。需要用本文所述的方法治疗的对象可按照在医疗领域公认的筛查方法确定，其用来确定与本文所述的眼科疾病或情况相关的风险因子或症状，或者确定对象中现有的眼科疾病状态或情况。这些以及其他常规方法使临床医生选择需要使用本文所述的方法和配方治疗的个体。
V.药物组合物
在某些实施方式中，连接有炔基苯基的胺衍生化合物可作为纯化学品施用。在其他的实施方式中，连接有炔基苯基的胺衍生化合物可与药学上的载体(在此也称为药学上合适的赋形剂(即，药学上合适和可接受的载体、稀释剂等，其为不与活性成分的活性相互作用的无毒、惰性材料))结合，选择该载体/赋形剂是基于所述选择的施用路线和标准的制药实践，如，在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，21stEd.MackPub.Co.，Easton，PA(2005))，其全部公开的内容在此以参考的方式引入于此。
因此，此处提供了一种在此所述的化合物的药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种连接有炔基苯基的胺衍生化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物前体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物、氮氧化物或其同构体的结晶形式，及一种或多种药学上可接受的载体，以及非必须的其他治疗和/或预防性成分。如果载体(或赋形剂)与组合物的其他成分兼容且不对组合物的受体(即，个体)有害，载体就是可接受的或合适的。药学上可接受或合适的组合物中包括眼科合适的或可接受的组合物。
因此，另一个实施方式提供了包括药学上可接受的赋形剂和具有通式(A)结构的化合物的药物组合物：
Figure GPA00001035401601061
该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或其药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
Z为键、-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-、-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-或-C(R23)(R24)-C(R25)(R26)-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-C(R1)(R2)-、-C(R32)(R33)-X-C(R21)(R22)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R31)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
Y为键、-C(R27)(R28)-或-C(R27)(R28)-C(R29)(R30)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R21、R22、R32和R33各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R23和R24各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R23和R24一起形成氧代基团；或者非必须地，R23与临近的R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R23与临近的R1一起形成直接键，以及R24与临近的R2一起形成直接键以提供三键；
R25和R26各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R25与R26一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与其连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；
R5为烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R9各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R12和R13和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R14各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；
R27、R28、R29和R31各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-OR6；以及
R30和R35各自独立地为氢或C1-C5烷基。
多个实施方式进一步提供了包括药学上可接受的赋形剂和通式(B)-(G)和(I)-(III)中的任意一个通式的化合物的药物组合物：
Figure GPA00001035401601071
Figure GPA00001035401601081
Figure GPA00001035401601091
Figure GPA00001035401601101
其中，结构与在前述和本文中的限定相同。
药物组合物(例如，口服或注射，或组合方法，或作为滴眼液应用)可能是液体或固体形式。液体药物组合物可以包括，例如，以下所述的一种或多种：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂和张度调节剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠道为制剂可以封闭在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量瓶中。生理盐水通常用作赋形剂，且可注射药物组合物或眼睛输送的组合物优选是无菌的。
连接有炔基苯基的胺衍生化合物可对人或其他非人的脊椎动物施用。在某些实施方式中，化合物是基本纯净的，因为其包含小于约5％或小于约1％，或小于约0.1％的其他有机小分子，例如，如在合成方法的一个或多个步骤中产生的中间体污染物或副产品。在其他的实施方式中，其可施用一种或多种连接有炔基苯基的胺衍生化合物的组合。
连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以由任何适当的方式输送给个体，该方法包括，例如，口服、胃肠外、眼内、静脉注射、腹膜内、鼻内(或其他输送到粘膜的方法，例如，鼻、咽喉和支气管)、或眼睛局部施用、或通过眼内或眼周方法。局部给药的方式可以包括，例如，眼药水、眼内注射、或眼周注射。眼周注射通常涉及异构化合成抑制剂的注射，即连接有炔基苯基的胺衍生化合物结膜下注入或注入到Tennon空间(覆盖眼睛的纤维组织下方)。眼内注射通常涉及将连接有炔基苯基的胺衍生化合物注射玻璃体。在一些实施方式中，给药是非侵入性的，如通过眼药水或口服剂型，或用联合方法。
连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以使用药学上可接受的(适当的)载体或媒质及本领域内常规技术施用配制。药学上可接受或合适的载体包括眼科合适的或可接受的载体。载体根据连接有炔基苯基的胺衍生化合物的溶解度选择。适合眼科的组合物包括那些可在眼睛局部施用的，如眼药水，注射等。在眼药水的情况下，该配方还可选的包括，例如，眼科相容剂，如等渗剂，如氯化钠、浓缩甘油等；缓冲剂，如磷酸钠、醋酸钠等；表面活性剂，如聚乙二醇山梨糖醇单油酸酯(也称为Polysorbate 80)、聚烃氧基硬脂酸酯40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等；稳定剂，如柠檬酸钠、依地酸钠等；防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等；及其他成分。可以采用防腐剂，例如，在约0.001到约1.0％重量/体积的水平。配方的pH值通常是在眼科配方可以接受的范围内，如pH值约为4到8、或pH值约为5到7、或pH值约为6到7、或pH值约为4到7、或pH值约为5到8、或pH值约为6到8、或pH值约为4到6、或pH值约为5到6、或pH值约为7到8。
对注射来说，连接有炔基苯基的胺衍生化合物可以如下形式提供：在注射等级盐溶液中、在注射脂质体溶液的形式、缓释聚合物体系中等。眼内和眼周注射对本领域技术人员而言是已知的，并在许多出版物中有所描述，包括，例如，Spaeth，Ed.，OphthalmicSurgery：Principles of Practice，W.B.Sanders Co.，Philadelphia，Pa.，85-87，1990。
对于通过粘膜途径输送的包括至少一种本文所述的化合物的组合物，其包括输送到鼻腔、咽喉和气管，该组合物可能以气溶胶形式输送。该化合物可以液体或粉末形式进行粘膜内输送。例如，该组合物可以通过具有合适的推进剂的加压气溶胶容器输送，如碳氢化合物推进剂(例如，丙烷、丁烷、异丁烯)。组合物可通过非加压输送系统输送，如喷雾器或雾化器。
适合口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬胶囊或软胶囊，甲基纤维素或其它容易在消化道分解的合适的材料。适合的无毒固体载体可使用，包括，例如，制药等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，21stEd.MackPub.Co.，Easton，PA(2005))。
本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物可用为持续或缓慢释放的配方。这种组合物通常可使用众所周知的技术制备和施用，例如，口腔、眼周、眼内、直肠或皮下植入，或在预期目标位置植入。持续释放配方可能包含分散在载体母质中和/或包含在由速率控制膜包围的储集层中的试剂。这种配方内使用的赋形剂具有生物相容性，且也可以是可生物降解的；优选的配方提供了活性成分相对恒定水平的释放。持续释放配方中活性化合物的量取决于植入的位置、释放的速率和预期时间、和治疗或预防的自然条件。
通过眼部途径给药的药物或组合物的全身药物吸收对本领域技术人员而言是已知的(参见，例如，Lee et al.，Int.J.Pharm.233：1-18(2002))。在一个实施方式中，连接有炔基苯基的胺衍生化合物通过眼睛局部输送方法输送(参见，例如，Curr.Drug Metab.4：213-22(2003))。组合物可以为眼药水、膏或软膏等形式，如水性眼药水、水性眼科悬浮液、非水性眼药水和非水性眼科悬浮液、凝胶、眼膏等。为制备凝胶，可以使用例如，聚羧乙烯、甲基纤维素、海藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯顺丁烯二酸酐聚合物等。
包括至少一种本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物的组合物的剂量可有所不同，这取决于个体(如人)的状况，即疾病的阶段、一般健康状况、年龄以及其他医疗领域技术人员用于确定剂量的因素。当组合物用作眼药水，例如，每单位剂量一至数滴，优选是1或2滴(每滴约50μl)，每日可用约1次至约6次。
药物组合物可以由医疗领域技术人员所确定的适于治疗(或预防)疾病的方式施用。用药的适当剂量和合适时间和频率将取决于如下因素：个体的状态、个体疾病的种类和严重程度、有效成分的特定形式以及给药方法。一般情况下，适当的剂量和治疗方案提供了足量的组合物以有助于治疗和/或预防(例如，改善临床结果，如更快速的全部或部分缓和，或更长的时间无疾病和/或总存活期，或症状严重程度的减少)。对于预防性用途，剂量应足以防止、延缓发病，或降低与视网膜神经细胞的神经退行性病变和/或其它成熟视网膜细胞(例如RPE细胞)变性相关的疾病的严重程度。最佳剂量通常可利用试验模型和/或临床试验确定。最佳剂量取决于个体的身体质量、体重或血液量。
连接有炔基苯基的胺衍生化合物的剂量可以根据对象的临床状态、情况和年龄、剂型等适当选择。在眼药水的情况下，连接有炔基苯基的胺衍生化合物可施用，例如，单次剂量从约0.01mg、约0.1mg、或约1mg至约25mg、至约50mg、至约90mg。根据需要，眼药水每天可以施用一次或多次。在注射的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg或至约90mg的连接有炔基苯基的胺衍生化合物，每周一次到七次。在其他的实施方式，约1.0到约30mg连接有炔基苯基的胺衍生化合物，可每周施用一次到七次。
口服剂量通常可以是从1.0到1000mg范围，每天一次到四次、或更多。示例性的口服剂量为10至250mg范围内，每天一至三次。如果组合物是液体配方，该组合物每单位体积载体包含至少0.1％特别质量或重量的活性化合物(例如，从1.0到1000mg)，例如，从约2％到约60％。
在某些实施方式中，至少一种本文所述的连接有炔基苯基的胺化合物可在条件下且一次施用，其可以抑制或阻止杆状感光细胞的暗适应。在一些实施方式中，这种化合物在对象睡觉前至少30分钟(半小时)、60分钟(一小时)、90分钟(1.5小时)或120分钟(2小时)被施用。在一些实施方式中，这种化合物可在对象晚上睡觉之前施用。在其他的实施方式中，在白天或在正常光照条件下光刺激可能会被阻止或移除，其通过将对象置于移除光线的环境中，如将对象置于黑暗的房间或通过在对象的眼睛上用眼罩。当光刺激以这种方式或其他本领域中考虑的手段消除时，可以在睡觉前施用试剂。
用以防止或抑制杆状感光细胞暗适应而施用的化合物的剂量可以适当选择，其根据对象的临床状态、情况和年龄、剂型等。在眼药水的情况下，化合物(或包含化合物的组合物)可施用，例如，单次剂量从约0.01mg、约0.1mg或约1mg至约25mg、至约50mg、到约90mg。在注射的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg、至约90mg的化合物，其在睡觉前或将所有光源移除对象前，每星期施用一到七天间的任何天数。在其他一些实施方式中，化合物对于由眼药水或注射的施用，其剂量为1-10mg之间(化合物)/公斤(对象的体重)(即，例如，对80kg的对象，每剂量总量80-800mg)。在其他的实施方式，约1.0到约30mg化合物可每周施用一次到七次。口服剂量通常可以是从约1.0到约1000mg范围，施用次数为每星期一到七天间的任何天数。示例性的口服剂量为约10至约800mg，每天睡前一次。在其他的实施方式，该组合物可能由玻璃体给药输送。
还提供本文所述的化合物和药物组合物的制造方法。包含药学上可接受的赋形剂或载体的组合物和至少一种本文所述的连接有炔基苯基的胺衍生化合物可根据本文所述的或本领域中实践的任何一种方法合成得到该化合物，然后与药学上可接受的载体配制化合物。组合物的配方将是适当的，取决于几个因素，包括但不限于输送途径、剂量以及化合物的稳定性。
在目前的披露情况下，对于本领域的技术人员，其他的实施方式和用途将是显而易见的。下面的例子只是提供各种实施方式的举例说明，不得以任何方式解释为限制本发明。
尽管在本文中展示和描述了本发明优选的实施方式，但是对本领域的技术人员显而易见的是这些实施方式仅仅用于示例。在不偏离本发明的情况下，对本领域的技术人员而言，可以出现大量的修改、变化和取代。应该理解的是，在本文中描述的实施方式的多种可选的变化可以用于实施本发明。意欲将下列权利要求限定本发明的范围并由此涵盖这些权利要求的范围及其等效物中的方法和结构。
                                实施例
除非另有说明，使用的试剂和溶剂为从商业供应商得到的。无水溶剂和烘干的玻璃器皿被用于普遍认为对水分和/或氧气敏感的合成转换。除非另有说明，在硅胶上进行快速柱层析和薄层层析(TLC)。如上所述，在如下仪器中得到质子和碳核磁共振谱：Varian VnmrS400(400MHz得到质子谱，以及100MHz得到碳谱)，Bruker AMX 500或300光谱仪(500或300MHz得到质子谱，125或75MHz得到碳谱)。光谱以ppm(δ)给出，且偶联常数J以Hz给出。对于质子谱图，或者将四甲基硅烷用作内标物，或者将溶剂峰用作参考峰。对于碳谱，溶剂峰用作参考峰。使用Chiralpak IA柱(4.6mm x 250mm，5μ)和二极管阵列检测器(diode array detection)得到手性HPLC分析。流速为1mL/min。
                            分析HPLC方法
方法001A
柱：YMC ODA-A(150mm×4.6mm×5μ)
流速：1.2mL/min
注入体积：10μL
柱加热器温度(Column Oven temp)：30℃
单元温度：40℃
波长：二元220nm&254nm
带宽：4nm
流动相：
A：含有0.05％TFA的水
B：含有0.05％TFA的乙腈
运行时间：10min。
梯度洗脱程序
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  0.0   1.2   90   10
  5.0   1.2   20   80
  7.0   1.2   20   80
  7.01   1.2   90   10
  10.0   1.2   90   10
稀释剂：含有0.05％TFA的乙腈/水(1∶1)
方法002A
柱：YMC ODA-A(150mm×4.6mm×5μ)
流速：1.2mL/min
注入体积：10μL
柱加热器温度：30℃
单元温度：40℃
波长：二元220nm&254nm
带宽：4nm
流动相：
A：含有0.05％TFA的水
B：含有0.05％TFA的乙腈
运行时间：10min。
梯度洗脱程序
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  0.0   1.2   100   0
  5.0   1.2   50   50
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  7.0   1.2   50   50
  7.01   1.2   100   0
  10.0   1.2   100   0
稀释剂：含有0.05％TFA的乙腈/水(1∶1)
方法003A
柱：YMC ODA-A(150mm×4.6mm×5μ)
流速：1.2mL/min
注入体积：10μL
柱加热器温度：30℃
单元温度：40℃
波长：二元220nm&254nm
带宽：4nm
流动相：
A：含有0.05％TFA的水
B：含有0.05％TFA的乙腈。
运行时间：10min。
梯度洗脱程序
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  0.0   1.2   50   50
  5.0   1.2   0   100
  7.0   1.2   0   100
  7.01   1.2   50   50
  10.0   1.2   50   50
稀释剂：含有0.05％TFA的乙腈/水(1∶1)
制备方法
方法001P
柱：YMC ODA-A(500mm×30mm×10μ)
流速：30mL/min
注入体积：5mL
柱加热器温度：环境温度
波长：二元220nm
流动相：
A：含有0.05％TFA的水
B：含有0.05％TFA的乙腈
运行时间：10min。
梯度洗脱程序
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  0.0   30   90   10
  5.0   30   90   10
  25   30   20   80
  35   30   80   80
用于样品制备的溶剂：甲醇、乙腈，乙腈/甲醇(1∶1)
方法003P
柱：YMC ODA-A(500mm×30mm×10μ)
流速：30mL/min
注入体积：5mL
柱加热器温度：环境温度
波长：二元220nm
流动相：
A：含有0.05％TFA的水
B：含有0.05％TFA的乙腈
运行时间：10min。
梯度洗脱程序
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  0.0   30   50   50
  5.0   30   50   50
  25   30   100   100
  35   30   100   100
用于样品制备的溶剂：甲醇、乙腈、乙腈/甲醇(1∶1)。
方法004P
柱：YMC ODA-A(500mm×30mm×10μ)
流速：30mL/min
注入体积：5mL
柱加热器温度：环境温度
波长：二元220nm
流动相：
A：水
B：乙腈
运行时间：10min。
梯度洗脱程序
  时间(min)   流速   ％A   ％B
  0.0   30   90   10
  5.0   30   90   10
  25   30   20   80
  35   30   80   80
用于样品制备的溶剂：甲醇、乙腈、乙腈/甲醇(1∶1)。
实施例1
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601171
根据在反应式1中显示的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇：
                            反应式1
Figure GPA00001035401601172
步骤1：向含有3-(3-溴苯基)丙酸(1)(25.0g，109.1mmol)的CH2Cl2(150ml)的搅拌溶液中加入草酰氯(27.7g，218.3mmol)，接着加入DMF(2滴)。在室温下搅拌溶液过夜。在减压下浓缩所得的混合物以得到粗制酰基氯，将其立即用于后续的反应中。
步骤2：将粗品溶解于无水THF(150ml)中，并在冰浴中冷却。向溶液中通入氨气3-4分钟，并将混合物加热至室温，并搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。向残留物中加入饱和的NaHCO3(100ml)，并用EtOAc(2×200ml)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机物，并在减压下浓缩得到白色固体酰胺2。产率(23.9g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.35(dt，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.26(br s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，6.75(br s，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34(t，J＝7.6Hz，2H)。
步骤3：向酰胺2(23.85g，104.6mmol)的无水四氢呋喃的冰冷却溶液中加入BH3·THF(209ml的1.0M的THF溶液，209mmol)。将溶液升温至室温，并搅拌18小时。通过缓慢加入6N HCl直至pH为1使反应淬灭。然后在室温下搅拌溶液4小时，此时通过加入50％的NaOH水溶液调节pH值＞10。用EtOAc(2×250ml)萃取溶液。将合并后的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩得到粗制胺，将其立即用于后续反应中。
步骤4：将粗制的3-(3-溴苯基)丙-1-胺(ca.104.6mmol)与三氟醋酸乙酯(30ml)搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。通过快速柱层析(20％EtOAc-己烷)纯化得到三氟乙酰胺3。收率(21.1g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77(quint.，J＝7.2Hz，2H)。
步骤5：向N-(3-(3-溴苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3)(0.930g，3mmol)和3-乙基戊-1-炔-3-醇(4)(0.670g，6mmol)的三乙胺(4mL)和DMF(12mL)的除去气体的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.053g，0.075mmol)、三-邻甲苯基膦(0.046g，0.15mmol)和Cul(0.014g，0.075mmol)。将所得的混合物除去气体并在90℃下在氩气气氛下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩，并用EtOAc(100mL)和水(70mL)稀释。在剧烈振荡后分层。用炭处理有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱层析(7-60％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化得到黄色油状的N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5)。收率(0.663g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.17-7.28(m，4H)，5.11(s，1H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.53-1.67(m，4H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤6：将N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5)(0.660g，1.93mmol)溶解在MeOH(15mL)中，并加入K2CO3(0.42g溶于3mL水，3.0mmol)的水溶液。在45℃下搅拌所得混合物4小时。在冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。在剧烈振荡后分层。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱层析(72∶8∶20至90∶10∶0EtOAc/含有7M NH3的MeOH/己烷)纯化得到澄清油状的实施例1。收率(0.421g，89％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.26(m，4H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝5.2Hz，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.39(br s，2H)，0.97(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例2
4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
按照在实施例1中描述的方法制备4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇。
步骤1：使4-乙炔基庚-4-醇与溴化物3偶联得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3.-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.103g，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.53-1.67(m，8H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：向2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(0.1g，0.27mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入浓缩NH4OH(7mL)，并在室温下搅拌溶液过夜。减压下除去溶剂，并用EtOAc萃取残留物两次。用水和盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，并在减压下浓缩得到澄清油状的实施例2。收率(0.079g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.26(m，4H)，5.12(s，1H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.42-1.63(m，12H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例3
5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇的制备
Figure GPA00001035401601191
按照实施例1中所述方法制备5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇。
步骤1：将3-乙炔基壬-5-醇与溴化物3偶联得到棕褐色油状的N-(3-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.346g，22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.14-7.26(m，4H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(m，2H)，1.43-1.62(m，14H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：使N-(3-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护得到浅黄色油状物的实施例3。收率(0.219g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.26(m，1H)，7.14-7.17(m，3H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，1.25-1.62(m，14H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例4
3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601192
按照实施例1中使用的方法制备3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使4-乙炔基-4-甲氧基庚烷与溴化物3偶联得到浅黄色油状物的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.596g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，3.25(s，3H)，3.14-3.20(m，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73-1.80(m，2H)，1.64(t，J＝8.4Hz，4H)，1.34-1.44(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到澄清油状物实施例4。收率(0.341g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.18(m，4H)，3.25(s，3H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.66(m，6H)，1.32-1.44(m，6H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例5
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601201
按照实施例1中使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇。
步骤1：将3-甲基己-1-炔-3-醇与溴化物3偶联得到被炔二聚体污染的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.699g，＞100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.25(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，5.29(s，1H)，3.17(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.48-1.61(m，4H)，1.39(s，3H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，接着通过快速柱层析(72∶8∶20至90∶10∶0EtOAc/含有7M NH3的MeOH/己烷)纯化得到黄色油状物实施例5。收率(0.371g，76％，两步)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.14-7.18(m，3H)，5.29(br s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.41-1.62(m，6H)，1.39(s，3H)，1.34(br s，2H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例6
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，5-二甲基己-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601202
按照在实施例2中使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，5-二甲基己-1-炔-3-醇。
步骤1：按照实施例2中所述的方法将3，5-二甲基己-1-炔-3-醇与溴化物3偶联(除了在脱气后加入炔醇之外)得到棕褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，5-二甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.287g，40％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.20(m，3H)，5.25(s，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90-1.96(m，1H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.53(m，2H)，1.42(s，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：除了在室温下搅拌反应混合物过夜外，按照实施例2的方法使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，5-二甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到澄清油状的实施例6。收率(0.141g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.27(m，4H)，5.25(s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝6.0Hz，2H)，1.93(quint，J＝6.4Hz，1H)，1.60(q，J＝6.8Hz，2H)，1.54(t，J＝6.0Hz，2H)，1.42(s，3H)，1.35(br s，2H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例7
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的制备
Figure GPA00001035401601211
按照实施例2所述的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
步骤1：在不使用三-邻甲苯基膦的情况下，使2-甲基丁-3-炔-2-醇与溴化物3在THF中偶联得到2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.5g，81％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.17-7.28(m，4H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，接着通过快速层析(72∶8∶20至90∶10∶0EtOAc/包含7M NH3的MeOH/己烷梯度淋洗)纯化得到浅黄色油状的实施例7。收率(0.212g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.26(m，4H)，5.41(br s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.50(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.44(s，6H)，1.36(br s，2H)。
实施例8
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601212
按照实施例7中所述的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇。
步骤1：使己-1-炔-3-醇与溴化物3偶联得到棕褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.271g，26％)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到褐色油状的实施例8。收率(0.086g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.26(m，4H)，5.36(d，J＝5.2Hz，1H)，4.41(dt，J＝6.4，5.2Hz，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.49(m，2H)，1.38-1.64(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例9
3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601221
按照在实施例7中所述的方法制备3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使3-甲氧基丙-1-炔与溴化物3偶联得到浅黄色油状物的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-丙基)乙酰胺。收率(0.193g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.21-7.31(m，4H)，4.30(s，2H)，3.31(s，3H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到澄清油状的实施例9。收率(0.069g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.28(m，4H)，4.29(s，2H)，3.31(s，3H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.36(br s，2H)。
实施例10
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601222
按照实施例7所述的方法制备3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇。
步骤1：使丙-2-炔-1-醇与溴化物3偶联得到浅黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.148g，26％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.19-7.29(m，4H)，5.28(t，J＝5.6Hz，1H)，4.27(d，J＝6.4Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76(q，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到澄清油状的实施例10。收率(0.073g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.27(m，4H)，5.28(brs，1H)，4.27(d，J＝3.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(m，2H)，1.52-1.63(m，4H)。
实施例11
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇的制备
Figure GPA00001035401601223
按照实施例7中所述的方法制备1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇。
步骤1：使1-乙炔基环己醇与溴化物3偶联得到棕褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.205g，＞100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，5.37(s，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.15-1.83(m，12H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到浅黄色固体的实施例11。收率(0.13g，87％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.26(m，4H)，5.37(s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(m，2H)，1.15-1.83(m，14H)。
实施例12
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-叔丁基-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇的制备
按照在实施例7中所述的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-叔丁基-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇。
步骤1：使3-叔丁基-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物3偶联得到棕褐色油状的N-(3-(3-(3-叔丁基-3-羟基-4，4-二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.15g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.27(t，7.6Hz，1H)，7.18-7.21(m，3H)，4.92(s，1H)，3.18(q，J＝6.4Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.15(brs，18H)。
步骤2：除了通过快速层析(含有10％7M NH3的MeOH-EtOAc)纯化产品之外，按照在实施例7中所述的方法使N-(3-(3-(3-叔丁基-3-羟基-4，4-二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，得到黄色油状的实施例12。收率(0.102g，90％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.27(m，4H)，4.92(s，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.52(br s，2H)，1.14(s，18H)。
实施例13
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，2，6，6-四甲基环己醇的制备
Figure GPA00001035401601232
按照实施例7中所述的方法制备1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，2，6，6-四甲基环己醇。
步骤1：使1-乙炔基-2，2，6，6-四甲基环己醇与溴化物3偶联得到浅棕褐色泡沫的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基-2，2，6，6-四甲基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.192g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.23(m，3H)，4.92(s，1H)，3.18(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.22-1.50(m，6H)，1.14(s，6H)，1.04(s，6H)。
步骤2：除了通过快速层析(包含10％7M NH3的MeOH-EtOAc)纯化产物之外，按照实施例7中所述的步骤使2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基-2，2，6，6-四甲基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护。分离得到白色固体的实施例13。收率(0.016g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.27(m，4H)，4.92(s，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.66(m，10H)，1.14(s，6H)，1.04(s，6H)。
实施例14
(S)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601241
按照示于反应式2中的方法制备(S)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇。
                            反应式2
Figure GPA00001035401601242
步骤1：向烘干的烧瓶中加入N-(3-(3-溴苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3)(0.507g，1.63mmol)、(R)-辛炔-3-醇(6)(0.33mL，2.26mmol)、CuI(0.0090g，0.047mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.0430g，0.06mmol)、二异丙胺(0.34mL，2.4mmol)和无水二噁烷(2mL)。将烧瓶交替地置入真空中，通氩气，如此反复3次。加入P(tBu)3(0.1mL，1.0M的二噁烷溶液，0.1mmol)，再次将烧瓶置入真空中，然后通氩气。将混合物在氩气中在45℃下加热17小时。用EtOAc稀释反应混合物，通过硅藻土和二氧化硅胶体小垫过滤，在减压下浓缩。快速柱层析(20至80％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化得到棕褐色油状的炔7(0.215g，37％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.40(br s，1H)，7.18-7.28(m，4H)，5.37(d，J＝5.7，1H)，4.39(dt，J＝6.4，5.7Hz，1H)，3.16(q，J＝6.7Hz，2H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.37-1.45(m，2H)，1.24-1.30(m，4H)，0.85(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：将炔7(0.206g，0.58mmol)溶解在MeOH(15mL)中。加入H2O(1.5mL)和K2CO3(0.200g，1.45mmol)，并在室温下搅拌混合物30小时。在减压下浓缩混合物，并将残留物溶解在～10％MeOH-EtOAc中，干燥(硫酸钠)，用棉花塞过滤，然后在减压下浓缩。通过快速层析(90至100％EtOAc-己烷，然后10％7M NH3的MeOH-EtOAc溶液)纯化得到浅黄色油状的实施例14(0.154g，定量)。1H NMR(400MHz，CD3OD)。7.16-7.26(m，4H)，4.49(t，J＝6.8Hz，1H)，2.61-2.67(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，1.50-1.53(m，2H)，1.34-1.39(m，4H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H).ESI MS m/z 242.27[M+H-H2O]+。
实施例15
(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601251
按照在实施例14中所使用的方法制备(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇。
步骤2：使(R)-辛-1-炔-3-醇与溴化物3偶联得到棕褐色油状的(R)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基辛-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.292g，41％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.18(m，3H)，5.36(d，J＝5.6Hz，1H)，4.40(q，J＝5.6Hz，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16-1.65(m，8H)，0.86(m，3H)。
步骤2：除了产物通过快速层析(72∶8∶20至90∶10∶0EtOAc/包含7M NH3的MeOH/己烷梯度淋洗)纯化外，按照实施例2所描述的步骤使(R)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基辛-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到浅黄色油状的实施例15。收率(0.119g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.27(m，4H)，5.36(d，J＝5.2Hz，1H)，4.39(dt，J＝5.2，6.4Hz，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t obs，J＝6.8Hz，2H)，1.55-1.65(m，4H)，1.25-1.43(m，8H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例16
(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔醇的制备
Figure GPA00001035401601252
按照在实施例15中所描述的方法制备(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔醇。
步骤1：使N-(3-(3-溴苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3)与(S)-3-苯基丙炔-3-醇偶联得到棕褐色油状的(R)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(0.202g；被炔的二聚体污染)。将产物直接用于下面的合成步骤中而无须纯化。
步骤2：使(R)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，并通过快速层析纯化得到黄色油状的实施例16。收率(0.079g，53％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)。7.56-7.59(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25-7.32(m，3H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，5.61(s，1H)，2.59-2.65(m，4H)，1.75(quint，J＝7.6Hz，2H).ESI MS m/z266.27[M+H]+。
实施例17
3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601261
按照示于反应式3的方法制备3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺：
                                反应式3
Figure GPA00001035401601262
步骤1：向3-(3-溴苯基)丙-1-醇(8)(0.95g，4.5mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(9)(1.6mL，16mmol)的三乙胺(25mL)的除去气体的溶液中加入PdCl2(PPh3)3(0.095g，0.14mmol)和CuI(0.027g，0.14mmol)。将所得的溶液除去气体，并在70℃下在氩气气氛中搅拌15小时。在减压下浓缩反应混合物，并用EtOAc(50mL)稀释。用滤纸过滤溶液，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并在减压下浓缩。通过快速层析(10至100％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化得到浅棕褐色油状的4-(3-(3-羟丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(10)；收率(0.78g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.18(m，4H)，5.46(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，3.38(q，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.46(s，6H)。
步骤2：向4-(3-(3-羟丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(10)(0.750g，3.4mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入粉末组状的KOH(0.390g，7mmol)。加热所得混合物回流45分钟，在减压下浓缩至10-15mL，并用EtOAc(100mL)稀释。用(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。通过快速层析纯化得到浅棕褐色油状的3-(3-乙炔基苯基)丙-1-醇(11)。收率(0.272g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.32(m，4H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.39(dt，J＝6.4，5.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66-1.73(m，2H)。
步骤3：向3-(3-乙炔基苯基)丙-1-醇(11)(0.270g，1.7mmol)和2-碘-1，3-二甲基苯(0.392g，1.7mmol)的三乙胺(10mL)的除去气体的溶液中加入PdCl2(PPh3)3(0.036g，0.05mmol)和CuI(0.010g，0.05mmol)。将所得的混合物除气，并在70℃下在氩气气氛下搅拌1.5小时。在减压下浓缩所得的反应混合物，并用EtOAc(30mL)稀释。用滤纸过滤溶液，用水(2×20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。通过快速层析(7至60％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化得到浅棕褐色油状的(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇(12)。收率(0.085g，19％)。将该材料直接用于下面的合成步骤中而无需进一步纯化。
步骤4：在氩气气氛下将三苯基膦(0.087g，0.33mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.0.49g，0.33mmol)和(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇(12)(0.085g，0.32mmol)溶解在无水THF(3mL)中，并用冰浴冷却溶液。在快速搅拌下逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.052mL，0.33mmol)，并在室温下搅拌所得的混合物2.5小时。在减压下浓缩反应混合物，并通过快速层析(6至60％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化得到白色固体的2-(3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮(13)。收率(0.095g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.89(m，4H)，7.42(s，1H)，7.13-7.35(m，6H)，3.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.90-1.97(m，2H)。
步骤5：将2-(3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮(13)(0.094g，0.24mmol)和水合肼(0.038g，0.75mmol)的无水EtOH(5mL)的溶液中加热回流3小时。加入另外的水合肼(0.038g，0.75mmol)，并继续加热回流4h。在减压下除去溶剂，并将残留物在己烷和Na2SO4的水溶液的混合物中进行超声处理。用硅藻土过滤混合物，并用己烷洗涤。在减压下浓缩有机层。通过快速层析(10∶1∶9EtOAc/包含7M NH3的MeOH/己烷)纯化得到无色油状的3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺。收率(0.015g，25％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.39(m，3H)，7.25(m，1H)，7.13-7.22(m，3H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(s，6H)，1.61-1.69(m，2H)，1.40(br s，2H)。
实施例18
4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401601271
按照反应式4所示的方法制备4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇：
                                反应式4
步骤1：向3-溴苯酚(14)(36.38g，210.3mmol)的丙酮(175ml)溶液中加入K2CO3(0.033g，237mmol)和2-溴乙醇(20ml，283.3mmol)。在氩气气氛下加热回流混合物4天，然后冷却至室温。过滤除去固体，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解在二乙醚(150ml)中，并用水(100ml)、NaOH水溶液(10％，100ml，3×50mL，5％，200ml)、水(100ml)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩得到浅棕褐色油状的2-(3-溴苯氧基)乙醇(15)。收率(21.07g，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.85(ddd，J＝7.8，2.4，1.3Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.95(m，2H)，2.11(t，J＝12.3Hz.1H)。
步骤2：在氩气气氛下向2-(3-溴苯氧基)乙醇(15)(16.06g，74.0mmol)和三乙胺(9.12g，90.13ml)的无水CH2Cl2(120ml)的冰冷却的混合物中缓慢加入纯净的甲磺酰氯(6ml，77.2mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物15分钟。在加入完成后形成沉淀。在减压下浓缩混合物，并将残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。分离出棕褐色油状的2-(3-溴苯氧基)乙基甲磺酸酯(16)，并用于后续的合成步骤中而无需进一步纯化。收率(21.32g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.07(m，1H)，6.39(ddd，J＝7.6，2.5，1.8Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.22(m，2H)，3.08(s，3H)。
步骤3：向甲磺酸酯16(24.05g，81.5mmol)的无水DMF(160ml)的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(15.53g，83.8mmol)，并在60℃下搅拌反应混合物14小时。在冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。用己烷-EtOAc(7∶1，150ml)和水(150ml)稀释残留物，并在分液漏斗中振荡混合物。过滤除去形成的沉淀物，用水和己烷充分地洗涤，然后在真空下干燥得到白色松散晶体N-(2-(3-溴苯氧基)乙基)邻苯二甲酰亚胺(17)(22.05g，78％)。在减压下浓缩滤液的有机层，并将残余物悬浮在10％EtOAc-己烷中。用水洗涤溶液，并通过过滤收集沉淀物，用水和己烷洗涤，并在真空下干燥得到额外的邻苯二甲酰亚胺17(5.65g)。合并的收率(21.18g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.73(m，2H)，7.03-7.12(m，3H)，6.80(ddd，J＝8.0，2.5and 1.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤4：向邻苯二甲酰亚胺17(22.82g，65.9mmol)的无水EtOH(200ml)的悬浮液中加入水合肼(6ml，123.7mmol)，并在氩气气氛下加热回流反应混合物1.5小时。在冷却至室温后，过滤除去固体，在减压下浓缩滤液。将残留物重新悬浮在己烷(100ml)中，并过滤混合物。在减压下浓缩滤液，然后通过从EtOH，然后从甲苯中浓缩干燥得到稠的黄色油状的胺18。收率(10.63g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-7.15(m，3H)，6.84(ddd，J＝8.0，2.5，1.2Hz，1H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，3.07(t，J＝5.1Hz，2H)，1.43(s，2H)。
步骤5：向胺18(10.63g，49.2mmol)的无水THF(80ml)溶液中加入三氟醋酸乙酯(12ml，100.6mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩溶液，并将残余物溶解在50％EtOAc-己烷中。用二氧化硅胶体层过滤溶液，并用50％EtOAc-己烷洗提。在减压下浓缩得到淡黄色油状的溴化物19，其通过静置结晶成浅黄色固体。收率(13.69g，89％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，6.83(ddd，.J＝7.6，2.5，1.8Hz，1H)，6.75(br s，1H)，4.09(t，J＝4.9Hz，2H)，3.78(dt，J＝5.5Hz，2H)。
步骤6：除了进行反应20小时之外，按照在实施例1中所描述的步骤使溴化物19与炔醇20进行偶联得到黄色油状的炔21。收率(0.89g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.77(br s，1H)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H)，3.78(dt，J＝5.5Hz，2H)，2.00(s，1H)，1.67-1.73(m，4H)，1.57-1.61(m，4H)，0.98(t，J＝7.4Hz，6H)。
步骤7：除了在室温下与5当量的K2CO3反应7小时之外，根据在实施例1中所描述的方法使炔21脱保护，接着通过快速柱层析(9∶1EtOAc：(包含7M氨水的MeOH)纯化得到乳白色固体的实施例18的三氟醋酸酯。收率(5g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.93(m，1H)，6.90-6.91(m，1H)，6.85-6.86(m，1H)，5.13(br s，1H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.42-1.60(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)159.28，130.47，124.49，124.26，117，34，115.80，94.78，83，15，71.03，70.26，44.86，41.60，17.96，15.01.ESI MS m/z 276.39[M+H]+，258.38[M+H-H2O]+。
实施例19
4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401601291
按照下面反应式5的所示的方法制备4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇：
                            反应式5
Figure GPA00001035401601301
步骤1：在氩气气氛下向-78℃的乙腈(1.05mL，20mmol)的无水THF(25mL)溶液逐滴加入二异丙基氨基化锂(11mL的2M的THF溶液，22mmol)。在-78℃下搅拌所得的混合物15分钟。逐滴加入3-溴苯甲醛(22)(2.78g，15mmol)的无水THF(10mL)溶液中。将反应混合物加热至室温，然后在减压下浓缩，并用EtOAc(75mL)稀释。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过快速层析(20至100％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化得到浅黄色油状的3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(23)。收率(2.75g，81％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，J＝1.6Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.6，2.0，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.05(d，J＝4.8Hz，1H)，4.87-4.92(m，1H)，2.94-2.80(m，2H)。
步骤2：在氩气气氛下向3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(23)(2.70g，11.9mmol)的无水THF(20mL)冰冷却的溶液中加入LiAlH4的THF溶液(11.9mL的2M的THF溶液，23.8mmol)。在0℃下搅拌混合物45分钟，用乙醚(50mL)稀释，逐滴加入饱和的Na2SO4水溶液(大约2mL)使反应淬灭。在用MgSO4干燥后，过滤溶液，并在减压下浓缩得到浅绿色油状的胺24。收率(2.30g，84％)。该材料直接用于后续的反应中，而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.37(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，4.66(t，J＝6.8Hz，1H)，2.61(m，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)。
步骤3：向3-氨基-1-(3-溴苯基)丙-1-醇(24)(2.30g，10mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入三氟醋酸乙酯(4.0mL，33.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。通过柱层析(10至70％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化得到含有～15％的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-苯基丙基)乙酰胺的油状的N-(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(25)。收率(1.96g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.51(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，5.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55-4.60(m，1H)，3.20-3.23(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)。
步骤4：按照在实施例15中所述的方法使N-(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(25)(1.95g，6mmol)与4-乙炔基庚-4-醇(20)偶联得到浅棕褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(26)。收率(0.87g，37％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(m，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.22-7.26(m，1H)，5.39(d，J＝4.4Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.59(dt，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.25(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.80(quint，J＝8.0Hz，2H)，1.44-1.63(m，8H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤5：按照在实施例2中所述的方法使2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(26)脱保护得到实施例19。收率(0.303g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.32(m，4H)，5.13(s，1H)，4.65(t，J＝6.0Hz，1H)，2.56-2.64(m，2H)，1.44-1.63(m，12H)，0.90(t，J＝7.6Hz，6H)。
或者，可以使用如下的试剂和条件制备实施例19。
步骤1：在氩气气氛下向冷却的(-50℃)搅拌的叔丁醇钾溶液(1M/THF，703mL，703mmol)中通过注射器在5分钟内加入CH3CN(27.73g，675.6mmol)，并在-50℃下搅拌反应混合物30分钟。然后，在5分钟内加入3-溴苯甲醛(22)(100g，540.5mmol)的溶液。在-50℃下搅拌反应混合物30分钟，并加热至室温。加入NH4Cl水溶液(25％，250mL)，搅拌混合物，并分层。用饱和盐水(200mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液，并在真空下过夜干燥残留物以得到淡黄色油状的羟基腈23。收率(117.6g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，J＝1.6Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.6，2.0，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.05(d，J＝4.8Hz，1H)，2.94-2.80(m，2H)。
步骤2：在氩气气氛下向3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(23)(117.5g，519.8mmol)的无水THF(300mL)溶液通过滴液漏斗在30分钟内缓慢加入硼烷-二甲硫(68mL，675.7mmol)。将反应混合物煮沸回流2.5小时，并冷却至室温。30分钟内缓慢加入HCl溶液(1.25M，在EtOH中，350mL)，并在减压下浓缩混合物。加入水(400mL)，然后用NaOH(50％wt)水溶液调节混合物的pH至12。用CH2Cl2(500mL)萃取产物，用无水Na2SO4干燥萃取物，并在减压下浓缩得到无色油状的羟基胺24。收率(104g，87％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.37(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，4.66(t，J＝6.8Hz，1H)，2.61(m，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)。
步骤3向3-氨基-1-(3-溴苯基)丙-1-醇(24)(40g，173.8mmol)的MTBE的冷却(0℃)溶液中在7分钟内加入三氟醋酸乙酯(28mL，234.7mmol)，在室温下搅拌反应混合物50分钟。在减压下浓缩得到无色油状的三氟乙酰胺25。收率(55.35g，98％)：
步骤4：按照在实施例1中所述的方法使N-(3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(25)(55.35g，169.7mmol)与4-乙炔基庚-4-醇(20)(30.13g，214.9mmol)偶联得到棕褐色油状的粗制的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(26)，其直接用于后续步骤中，而无需进一步纯化。产率(90.32g，定量)：
步骤5：按照在实施例14中所述的方法使2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(26)脱保护，在通过在二氧化硅胶体的柱层析两次(第一次层析：EtOAc，然后包含10％7N NH3/MeOH的CH2Cl2；第二次层析：包含8％7N NH3/MeOH的CH2Cl2)纯化后得到实施例19。收率(29.97g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.32(m，4H)，5.13(s，1H)，4.65(t，J＝6.0Hz，1H)，2.56-2.64(m，2H)，1.44-1.63(m，12H)，0.90(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例20
4-((3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401601321
按照反应式6所示的方法制备4-((3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇：
                                反应式6
Figure GPA00001035401601322
步骤1：在氩气气氛下向烘干的烧瓶中加入异丁腈(2.15mL，24.0mmol)和无水THF(60mL)，并冷却至-78℃。将二异丙基氨化锂(12mL的2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液，24mmol)溶液分等分在20分钟内加入，然后搅拌反应25分钟。加入3-溴苄基溴化物(27)(3.98g，15.92mmol)，并除去冷浴。在进一步搅拌2小时后，通过缓慢加入水使反应淬灭，然后加入EtOAc。用氯化钠使水层部分饱和。分层，并用EtOAc萃取水层两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到橙色油状的腈28，其稍后会固化(4.16g，定量，收率)。该物质直接用于后续的合成步骤中，而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.45(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，2.78(s，2H)，1.36(s，6H)。
步骤2：向粗制的3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙腈(28)(3.0g，12.6mmol)的无水THF(20mL)的冰冷却的溶液中缓慢加入BH3-THF(20mL的1M的THF溶液，20mmol)。缓慢加热反应，并搅拌19小时。用逐滴加入6M HCl使反应淬灭，然后搅拌1.5小时。在减压下除去挥发物。用乙醚萃取水层两次，然后加入EtOAc，用5M的KOH水溶液使混合物呈碱性。分层，并用EtOAc萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到浅黄色油状的3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺(2.3g)。将该物质直接用于后续步骤中而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.32-7.35(m，1H)，7.30(t，J＝1.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，2.50(s，2H)，2.47(s，2H)，0.84(s，6H)。
步骤3：将粗制的3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺(2.3g)溶解在THF(40mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.5mmol)，然后加入三乙胺(2.8mL，20.1mmol)，搅拌混合物1.5小时。减压下浓缩反应混合物，并通过快速层析(0-35％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化产物得到无色的油状的芳基溴29。收率(3.3g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3).7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝1.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.58(br s，1H)，2.98(d，J＝6.5Hz，2H)，2.48(s，2H)，1.45(s，9H)，0.85(s，6H)。
步骤4：将3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(29)(3.2g，9.35mmol)溶解在EtOAc(55mL)中，并加入HCl-EtOAc(～4.2M，20mL，84mmol)溶液。反应用针通气，并在室温下搅拌2.5小时。然后，用己烷稀释反应，并在多孔玻璃漏斗上收集到白色固体。减压下浓缩母液，并悬浮在～5-10％EtOAc-己烷中，收集白色固体，并与第一批合并。在室温下在真空烘箱中过夜干燥所述固体过夜得到纯净的白色固体的3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺盐酸盐。收率(1.52g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.53(br s，2H)，7.37(dq，J＝1.2 and 8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝1.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，2.83-2.84(m，2H)，2.67(s，2H)，1.09(s，6H)。
步骤5：将3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺盐酸盐(1.52g，5.45mmol)溶解在无水THF(50mL)中。缓慢加入Et3N(1.5mL，10.76mmol)以制备白色浆料。加入三氟醋酸乙酯(2mL，16.8mmol)并在室温下搅拌混合物15.5小时。加入额外的三氟醋酸乙酯(～0.75mL，6.2mmol)和三乙胺(0.75mL，5.4mmol)，并搅拌混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物。将产物溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3(2×)水溶液和盐水洗涤所述溶液，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到黄色油状的N-(3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(30)。收率(1.84g，58％收率，两步进行)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.39(ddd，J＝8.0，2.0，0.8Hz，1H)，7.29(t，J＝1.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.16(br s，1H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，2.53(s，2H)，0.93(s，6H)。
步骤6：按照实施例15所述的方法使N-(3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(30)(0.489g，1.45mmol)与4-乙炔基庚-4-醇(20)(0.28g，2.0mmol)偶联，并通过快速层析(0至50％EtOAc-己烷梯度淋洗)纯化产物以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2，2-二甲基丙基)乙酰胺(31)。收率(0.350g，61％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.20-7.25(m，3H)，7.12-7.15(m，1H)，3.19(s，2H)，2.54(s，2H)，1.58-1.71(m，8H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H)，0.85(s，6H)。
步骤7：按照实施例1所述的方法使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2，2-二甲基丙基)乙酰胺(31)(0.345g，0.87mmol)进行脱保护，并且通过快速层析(90至100％EtOAc-己烷，然后含有10％3.5M NH3的MeOH-EtOAc)使产物纯化以得到油状的实施例20，并同时回收起始材料。收率(0.0847g，32％收率)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.24(m，3H)，7.11-7.13(m，1H)，2.53(s，2H)，2.44(s，2H)，1.56-1.72(m，8H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H)，0.85(s，6H)。
实施例21
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601341
按照在实施例1中使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇。
步骤1：使3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物3偶联得到琥珀油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4-二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.98g，89％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)7.15-7.25(m，4H)，3.27-3.31(m，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.90(m，3H)，1.50(s，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4-二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到黄色油状的实施例21。收率(0.456g，65％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)7.15-7.25(m，4H)，2.60-2.65(m，4H)，1.85(quint，J＝6.8Hz，1H)，1.72-1.79(m，2H)，1.47(s，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例22
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇的制备
Figure GPA00001035401601342
按照实施例7所述的方法制备1-((4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇。
步骤1：使2-苯基丁-3-炔-2-醇与溴化物3偶联得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，9.41(br s，1H)，7.62(m，2H)，7.51(m，1H)，7.36(m，2H)，7.26(m，4H)，6.15(s，1H)，3.16(m，2H)，2.57(m，2H)，1.78(m，2H)，1.69(s，3H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到黄色油状的实施例22。收率(0.122g，27％两步)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，7.60-7.63(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.18-7.28(m，7H)，6.16(br s，1H)，2.57(m，2H)，2.51(m，2H)，1.69(s，3H)，1.56-1.63(m，2H)，1.34(br s，2H)。
实施例23
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇的制备
按照实施例7中所述的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇。
步骤1：使4-甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物3偶联得到被炔二聚体污染的黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺，其直接用于后续反应中而无需纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，5.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(t，J＝5.6Hz，1H)，3.16(dt，J＝6.8，6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.70-1.81(m，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到黄色油状的实施例23。收率(10.174g，47％，两步)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.27(m，4H)，4.29(d，J＝5.6Hz，1H)，2.63(m，4H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例24
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇的制备
Figure GPA00001035401601352
按照实施例7使用的方法制备1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇。
步骤1：使1-乙炔基环戊醇与溴化物3偶联得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺，其直接用于后续的反应中而无需纯化：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，3.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97-2.00(m，2H)，1.73-1.91(m，8H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到黄色油状的实施例24。收率(0.478g，62％，两步)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.34(m，4H)，2.59-2.64(m，4H)，1.97-2.00(m，4H)，1.71-1.87(m，6H)。
实施例25
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇的制备
按照实施例1描述的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇。
步骤1：使3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物3在DMF与三乙胺为1∶1的混合物中偶联得到橙色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4，4-三甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.84g，73％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，3.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.86(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.49(s，3H)，1.09(br s，9H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3，4，4-三甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到黄色油状的实施例25。收率(0.493g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.24(m，4H)，2.60-2.65(m，4H)，1.72-1.79(m，2H)，1.49(s，3H)，1.09(s，9H)。
实施例26
(S)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601362
按照实施例1中描述所述的方法制备(S)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇。
步骤1：使(R)-1-苯基丙-2-炔-1-醇与溴化物3偶联得到琥珀油状的(S)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.73g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.59(m，2H)，7.17-7.40(m，7H)，5.60(s，1H)，3.26-3.29(m，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86(quint，J＝6.8Hz，2H)。
步骤2：使(S)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到淡黄色油状的实施例26。收率(0.239g，30％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.59(m，1H)，7.16-7.39(m，8H)，5.60(s，1H)，2.58-2.62(m，4H)，1.69-1.77(m，2H)。
实施例27
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601363
按照实施例18所述的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇。
步骤1：除了使反应进行20小时外，按照在实施例18中所述的方法使3-乙基戊-1-炔-3-醇与溴化物19偶联，得到棕褐色油状的N-(2-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.52g，60％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.89(br s，1H)，6.85(ddd，J＝8.2，2.5，1.0Hz，1H)，4.08(t，J＝5.1Hz，2H)，3.76(dt，J＝5.1Hz，2H)，2.11(s，1H)，1.76(m，4H)，1.09(t，J＝7.4Hz，6H)。
步骤2：使N-(2-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护得到油状的实施例27，通过静置，使其固化，收率(0.243g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，5.13(br s，1H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，1.54-1.65(m，4H)，1.47(br s，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，6H).13CNMR(100MHz，DMSO-d6).159.28，130.47，124.48，124.29，117.37，115.86，94.28，83.34，71.22，71.04，41.60，34.71，9.40.ESI MS m/z 248.35[M+H]+，230.32[M+H-H2O]+。
实施例28
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601371
按照实施例18所述的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇。
步骤1：除了使反应进行20小时外，按照实施例18中所述的方法使3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物19偶联，得到油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)甲基)乙酰胺，其经过静置后固化。收率(0.94g，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.70(br s，1H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.79(dt，J＝5.1Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.80(s，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，6H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护得到白色固体实施例28。收率(0.529g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90-6.95(m，2H)，6.87-6.88(m，1H)，4.83(br s，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.47(br s，2H)，0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)159.29，130.48，124.58，124.32，117.46，115.72，92.60，84.54，76.74，71.04，41.62，34.95，18.98，17.21.ESI MS m/z 276.39[M+H]+，258.37[M+H-H2O]+。
实施例29
5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬-5-醇的制备
Figure GPA00001035401601372
按照实施例18所述的方法制备5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬-5-醇。
步骤1：除了反应进行18小时之外，按照在实施例18中所述的方法使5-乙炔基壬-5-醇与溴化物19偶联得到N-(2-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.06g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6and 1.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.72(br s，1H)，4.10(t，J＝5.3Hz，2H)，3.79(dt，J＝5.3Hz，2H)，1.96(s，1H)，1.70-1.75(m，4H)，1.50-1.58(m，4H)，1.34-1.43(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：使N-(2-(3-(3-丁基-3-羟基庚-1-炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护得到油状的实施例29，其静置后固化。收率(0.695g，92％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.93(m，1H)，6.90-6.91(m，1H)，6.85-6.86(m，1H)，5.13(br s，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.52-1.60(m，6H)，1.40-1.49(m，4H)，1.25-1.34(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)159.28，130.49，124.50，124.26，117.35，115.76，94.87，83.08，71.03，70.27，42.19，41.60，26.85，23.15，14.74.ESI MS m/z 304.42[M+H]+，286.42[M+H-H2O]+。
实施例30
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的制备
Figure GPA00001035401601381
按照实施例18中所述的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
步骤1：除了使反应进行19小时外，按照实施例18中所述的方法使2-甲基丁-3-炔-2-醇与溴化物3偶联得到2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.667g，70％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6 and 1.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.2，2.5，1.0Hz，1H)，6.74(br s，1H)，4.09(t，J＝4.9Hz，2H)，3.80(dt，J＝5.5Hz，2H)，2.04(s，1H)，1.61(s，6H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护得到白色固体的实施例30。收率(0.240g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.93(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，5.43(br s，1H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝5.9Hz，2H)，1.45(br s，2H)，1.44(s，6H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)159.27，130.45，124.38，124.20，117.21，116.00，96.57，80.99，71.03，64.27，41.59，32.28.ESI MS m/z 220.31[M+H]+，202.28[M+H-H2O]+；HPLC(方法A)tR＝2.79min。
实施例31
1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环戊醇的制备
按照实施例18中所述的方法制备1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环戊醇。
步骤1：除了使反应进行19.5小时之外，按照实施例18所述的方法使1-乙炔基环戊醇与溴化物19偶联，得到棕褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.055g，92％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.7，1.0Hz，1H)，6.72(br s，1H)，4.09(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78(dt，J＝5.1Hz，2H)，2.00-2.09(m，4H)，1.76-1.93(m，5H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护得到油状的实施例31，其静置后固化。收率(0.502g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.94(m，3H)，5.28(br s，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝5.7Hz，2H)，1.82-1.89(m，4H)，1.63-1.74(m，4H)，1.48(br s，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.27，130.45，124.50，124.18，117.20，115.93，95.65，81.97，73.44，71.01，42.66，41.58，23.75.ESI MS m/z 246.33[M+H]+，228.30[M+H-H2O]+；HPLC(方法A)tR＝4.19min 。
实施例32
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601391
按照在实施例1中所使用的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇。
步骤1：按照在实施例17中所述的方法使3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇与溴化物3偶联得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.375g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，4.81(s，1H)，3.17(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.86(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)，0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，接着通过快速层析(9∶1CH2Cl2：7M NH3的MeOH)得到澄清油状的实施例32。收率(0.835g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.26(m，4H)，4.82(br s，1H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.52(m，2H)，1.86(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.59(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.56(b r.s，2H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例33
4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6-二甲基庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401601392
按照实施例32中所述的方法制备4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6-二甲基庚-4-醇。
步骤1：使4-乙炔基-2，6-二甲基庚-4-醇与溴化物3偶联得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丁基-5-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.25g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，9.40(br s，1H)，7.14-7.28(m，4H)，5.02(s，1H)，3.17(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.93-1.99(m，2H)，1.75(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.47-1.56(m，4H)，0.86-0.98(m，12H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-异丁基-5-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到澄清油状的实施例33。收率(0.73g，77％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.22-7.26(m，1H)，7.12-7.18(m，3H)，5.04(br s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91-2.01(m，2H)，1.47-1.62(m，6H)，0.98(m，6H)，0.96(m，6H)。
实施例34
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601401
按照实施例14所述的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇。
步骤1：在室温下使丁-3-炔-1-醇与溴化物3偶联得到淡黄油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.9g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.40(br s，1H)，7.15-7.26(m，4H)，4.86(br s，1H)，3.56(t app，J＝6.8Hz，2H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.47-2.56(m，4H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：除了通过快速层析(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 85∶14∶1)纯化产物外，按照在实施例2所使用的方法使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，得到澄清油状的实施例34。收率(0.236g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.12-7.24(m，4H)，3.56(t，J＝6.9Hz，2H)，2.47-2.57(m，6H)，1.59(quint，J＝6.9Hz，2H)。
实施例35
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇的制备
Figure GPA00001035401601402
按照实施例14和34中所述的方法制备5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇。
步骤1：在室温下使戊-4-炔-2-醇与溴化物3偶联得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.95g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.40(br s，1H)，7.14-7.26(m，4H)，4.80(s，1H)，3.81(q，J＝5.6Hz，1H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.54(t，J＝5.6Hz，2H)，2.39(dd，J＝16.8，6.8Hz，2H)，1.76(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.17(d，J＝5.6Hz，3H)。
步骤2：按照实施例34所述的方法使2，2，2-三氟-N-(3-(3-(4-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到澄清油状的实施例35。收率(0.34g，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.25(m，1H)，7.23(t，J＝1.6Hz，1H)，7.20(ddd，J＝7.4，7.4，0.6Hz，1H)，7.11(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，4.04(dq，J＝12.5，6.3Hz，1H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51-2.64(m，4H)，1.72-1.79(m，2H)，1.65(br s，3H)，1.32(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例36
3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
按照反应式7中所示的方法制备3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺：
                            反应式7
步骤1：除了使用偶氮二羧酸二异丙酯代替偶氮二羧酸二乙酯之外，按照实施例17中所述的步骤使醇8与邻苯二甲酰亚胺偶联，得到邻苯二甲酰亚胺32。收率(6.9g，50％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.78-7.86(m，4H)，7.40-7.43(m，1H)，7.29(dt，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，3.58(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.93(m，2H)。
步骤2：按照实施例17中所述的步骤使邻苯二甲酰亚胺32脱保护得到胺33。收率(4.2g，97％).
步骤3：按照在实施例20中所述的步骤用Boc酸酐对胺33进行保护得到氨基甲酸酯34。收率(5.57g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.08-7.20(m，2H)，4.55(br s，1H)，3.15(q，J＝6Hz，2H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.79(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤4：按照在实施例1中所述的方法使氨基甲酸酯34与炔35偶联得到棕褐色油状的炔36。收率(0.201g，36％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝7.2，2Hz，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(m，1H)，3.87(s，3H)，2.91(q，J＝6.4Hz，2H)，2.55(t obs，J＝7.6Hz，2H)，1.65(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.38(s，9H)。
步骤5：将炔36(0.200gm，0.54mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)中，并加入HCl的二噁烷溶液(15mL，饱和溶液)。在室温下搅拌混合物18小时。在减压下浓缩混合物，然后用己烷(25mL×2)研磨得到固体，用二乙醚洗涤该固体得到膏状固体的实施例36盐酸盐。收率(0.127gm，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(br s，3H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.29(t obs，J＝7.2Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例37
3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
按照在实施例36中所描述的方法制备3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使苯基炔与溴化物34偶联得到棕褐色油状的3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.32g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(dd，J＝7.2，2Hz，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(m，1H)，4.54(br s，1H)，3.14-3.17(m，2H)，2.63(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.76-1.86(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤2：使3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到灰白色固体的实施例37盐酸盐。收率(0.19g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(br s，2H)，7.55-7.57(m，1H)，7.21-7.46(m，6H)，7.21-7.30(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.93(m，2H)。
实施例38
3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
按照实施例36中所描述的方法制备3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使乙炔基环戊烷与溴化物34偶联得到棕褐色油状的3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.70g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.06-7.33(m，4H)，2.85(quint，J＝7.4Hz，1H)，2.57-2.66(m，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.55-1.64(m，4H)，1.45(m，9H)。
步骤2：使3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例38三氟醋酸酯。收率(0.22g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(br s，3H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.24(m，3H)，2.85(quint，J＝7.6Hz，1H)，2.75(br s，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.67-1.71(m，2H)，1.56-1.66(m，4H)。
实施例39
3-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601431
按照在实施例36中所述的方法制备3-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：按照在实施例36中所使用的方法使丙-2-炔基环戊烷与溴化物34进行偶联。通过快速层析(6％EtOAc-己烷)纯化得到棕褐色油状的3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.70g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.06-7.33(m，4H)，2.85(quint，J＝7.4Hz，1H)，2.57-2.66(m，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.59(m，4H)，1.45(m，9H)。
步骤2：使3-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例39三氟乙酰胺。收率(0.4g，10％)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.69(br s，2H)，7.14-7.34(m，4H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.42(d，J＝6.8Hz，2H)，2.08(m，1H)，1.80(m，4H)，1.48-1.70(m，4H)，1.22-1.40(m，2H)。
实施例40
3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
按照在实施例36中所述的方法制备3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使3，3-二甲基丁-1-炔与溴化物34偶联得到棕褐色油状的3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.43g，54％)。
步骤2：使3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到淡黄色油状的实施例40三氟醋酸酯。收率(0.08g，18％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(br s，3H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.22(m，3H)，2.77(m，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.29(s，9H)。
实施例41
3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601441
按照在实施例36中所述的方法制备3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：按照在实施例36中所使用的方法使乙炔基环己烷与溴化物34进行偶联。通过快速层析(5％EtOAc-己烷)纯化得到棕褐色油状的3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.50g，57％)。
步骤2：使3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到膏状固体的实施例41三氟醋酸酯。收率(0.21g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(br s，3H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.24(m，3H)，2.74-2.79(m，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，4H)，1.82(quint，J＝7.2Hz，4H)，1.67-1.68(m，2H)，1.32-1.52(m，6H)。
实施例42
3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601442
按照在实施例36中所述的方法制备3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使丙-2-炔基苯与溴化物34偶联得到棕褐色油状的3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.85g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.43(m，2H)，7.35(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10-7.28(m，5H)，4.52(br s，1H)，3.84(s，2H)，3.14-3.16(m，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤2：使3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法-001P)纯化得到白色固体的实施例42三氟醋酸酯。收率(0.45g，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(br s，3H)，7.35-7.42(m，4H)，7.25-7.31(m，4H)，7.20-7.22(m，1H)，3.89(s，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例43
3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601443
按照在实施例36中所述的方法制备3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使戊-1-炔与溴化物34偶联得到棕褐色油状的3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.35g，58％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.33(m，4H)，4.52(br s，1H)，3.14-3.15(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.64(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：使3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例43三氟醋酸酯。收率(0.17g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(br s，3H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.51-1.60(m，2H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例44
3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601451
按照在实施例36中所述的方法制备3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使己-1-炔与溴化物34偶联得到棕褐色油状的3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.64g，64％)。
步骤2：使3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法004P)纯化得到白色固体的实施例44盐酸盐。收率(0.17g，33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(br s，3H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.0Hz，2H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.52(quint，J＝7.0Hz，2H)，1.44(quint，J＝7.0Hz，2H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例45
3-(3-(萘-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601452
按照反应式8所述的方法制备3-(3-(萘-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
                            反应式8
Figure GPA00001035401601461
步骤1：按照在实施例17中所述的方法使醇11与2-溴萘(44)偶联得到醇45。收率(0.40g，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(br s，1H)，7.80-7.83(m，2H)，7.58(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.41-7.43(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.77(br s，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99(quint，J＝6.8Hz，2H)。
步骤2：按照实施例17所述的方法使醇45与邻苯二甲酰亚胺偶联得到炔46。收率(0.40g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.88(m，4H)，7.76(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，3.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤3：按照实施例17所述的方法使炔46脱保护，接着通过制备HPLC(方法004P)纯化得到白色固体的实施例45。收率(0.12g，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.80-7.95(m，3H)，7.69(br s，2H)，7.57-7.62(m，3H)，7.45-7.49(m，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例46
3-(3-(二苯基-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
按照反应式9所述的方法制备3-(3-(二苯基-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
                            反应式9
Figure GPA00001035401601471
步骤1：按照实施例1所述的方法使醇11与3-二苯炔进行偶联。通过快速层析(5％EtOAc-己烷)纯化得到棕褐色油状的醇47。收率(0.560g，67％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.78(br s，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70(dt，J＝6.2，5.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92(quint.，J＝6.8Hz，2H)，1.27(t，J＝5.2Hz，1H)。
步骤2：按照实施例17所述的方法使醇47与邻苯二甲酰亚胺偶联。通过快速层析(6％EtOAc-己烷)纯化得到炔48。收率(0.320g，42％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.77(m，1H)，7.71(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.61-7.63(m，2H)，7.32-7.57(m，8H)，7.18-7.25(m，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-2.09(m，2H)。
步骤3：按照实施例17所述的方法使炔48脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色粘性固体的实施例46三氟醋酸酯。收率(0.16g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(br s，1H)，7.71-7.15(m，3H)，7.67(br s，2H)，7.38-7.55(m，8H)，7.28-7.30(m，1H)，2.77-2.82(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，1.86(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例47
3-氨基-1-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601472
按照反应式10所述的方法制备3-氨基-1-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-醇。
                            反应式10
Figure GPA00001035401601481
步骤1：按照在实施例20中所使用的方法使溴化物24与二碳酸二叔丁酯进行偶联。通过快速层析(13％EtOAc-己烷)纯化得到浓稠的褐色油状的3-(3-溴苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(49)。收率(4.0g，48％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，4.87(br s，1H)，4.71(d，J＝6.4Hz，1H)，3.64(br s，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，1.77-1.87(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：使乙炔基环戊烷与3-(3-溴苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(49)偶联得到棕褐色油状的3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(50)。收率(0.386g，92％)。
步骤3：使3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(50)脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例47三氟醋酸酯。收率(0.15g，37％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(br s，3H)，7.17-7.31(m，4H)，4.85(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，3.11-3.17(m，2H)，2.69(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.56-2.02(m，10H)。
实施例48
3-氨基-1-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601482
按照在实施例47中所述的方法制备3-氨基-1-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：使丙-2-炔基环戊烷与3-(3-溴苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(49)偶联得到棕褐色油状的3-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.11g，26％)。
步骤2：使3-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例48三氟醋酸酯。收率(0.05g，44％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(br s，3H)，7.26-7.35(m，4H)，4.67(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，2.81-2.86(m，2H)，2.09(quint，J＝8.8Hz，2H)，1.74-1.88(m，5H)，1.52-1.65(m，4H)，1.27-1.35(m，2H)。
实施例49
3-氨基-1-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601491
按照实施例47所述的方法制备3-氨基-1-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：使丙-2-炔基苯与溴化物49偶联得到棕褐色油状的3-羟基-3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.404g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.45(m，3H)，7.32-7.36(m，3H)，7.20-7.29(m，3H)，4.87(br s，1H)，4.72(br s，1H)，3.83(s，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.35(br s，1H)，3.12-3.19(m，1H)，1.81-1.84(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：使3-羟基-3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例49三氟醋酸酯。收率(0.114g，27％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(br s，3H)，7.26-7.37(m，5H)，7.16-7.23(m，4H)，4.79(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.02-3.16(m，2H)，1.93-1.98(m，2H)。
实施例50
6-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)己-5-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601492
按照实施例47中所述的方法制备6-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)己-5-炔-1-醇。
步骤1：使己-5-炔-1-醇与溴化物49偶联得到棕褐色油状的3-羟基-3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.405g，77％)。
步骤2：使3-羟基-3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法004P)纯化得到白色固体的实施例50盐酸盐。收率(0.12g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(br s，3H)，7.25-7.35(m，4H)，5.51(br s，1H)，4.68(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，3.40-3.44(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，1.80-1.93(m，2H)，1.56-1.62(m，4H)。
实施例51
4-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601493
按照实施例47所述的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇。
步骤1：使丁-3-炔-1-醇与溴化物49偶联得到棕褐色油状的3-羟基-3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.27g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.31(m，3H)，5.60(s，1H)，3.89(q，J＝8.8Hz，2H)，3.80(q，J＝5.8Hz，2H)，2.70(t，J＝6.2Hz，2H)，2.54(t，J＝6.2Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤2：使3-羟基-3-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法004P)纯化得到澄清油状的实施例51盐酸盐。收率(0.03g，8％)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.64(br s，3H)，7.26-7.36(m，4H)，4.90(t，J＝5.4Hz，1H)，4.68(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，3.58(dt，J＝6.4，5.9Hz，2H)，2.80-2.85(m，2H)，2.57(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)。
实施例52
3-氨基-1-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-醇的制备
按照实施例47所述的方法制备3-氨基-1-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：使乙炔基环己烷与溴化物49偶联得到棕褐色油状的3-(3-(环己基乙炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.3g，75％)。
步骤2：使3-(3-(环己基乙炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法004P)纯化得到白色固体的实施例52盐酸盐。收率(0.05g，16％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(br s，3H)，7.23-7.34(m，4H)，5.61(br s，1H)，4.68(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.61-2.65(m，1H)，1.78-1.93(m，4H)，1.67-1.69(m，2H)，1.42-1.51(m，3H)，1.32-1.39(m，3H)。
实施例53
3-氨基-1-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601502
按照实施例47所述的方法制备3-氨基-1-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：使庚-1-炔与溴化物49偶联得到澄清油状的3-(3-(庚-1-炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.32g，60％)。
步骤2：使3-(3-(庚-1-炔基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法004P)纯化得到白色固体的实施例53盐酸盐。收率(0.03g，11％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(br s，3H)，7.24-7.33(m，4H)，5.59(d，J＝4.4Hz，1H)，4.65-4.67(m，1H)，2.82(br s，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.85(m，2H)，1.49-1.55(m，2H)，1.28-1.40(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例54
3-氨基-1-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601503
按照实施例47所述的方法制备3-氨基-1-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：使1-乙炔基-2-甲氧基苯与溴化物49偶联得到棕褐色油状的3-羟基-3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.23g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.51(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.30-7.34(m，3H)，6.97(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4，1H)，4.88(br s，1H)，4.76(quint\，J＝4.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.54(br s，1H)，3.32(s，1H)，3.18(ddd，J＝14.4，10.8，5.2Hz，1H)，1.84-1.88(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤2：使3-羟基-3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例54三氟醋酸酯。收率(0.15g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(br s，3H)，7.35-7.49(m，6H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，5.67(m，1H)，4.73(m，1H)，3.86(s，3H)，2.85(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)。
实施例55
4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃-4-醇
Figure GPA00001035401601511
按照实施例18所述的方法制备4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃-4-醇。
步骤1：使4-乙炔基四氢-2H-噻喃-4-醇与溴化物19在60℃下在THF偶联反应过夜，接着通过快速层析(EtOAc/庚烷(2∶1))纯化得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.822g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(t，J＝4.5Hz，1H)，7.07(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，4.10(m，3H)，3.79(q，J＝5.5Hz，2H)，2.73-2.92(m，4H)，2.26-2.31(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，接着通过快速层析(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 85∶14∶1)纯化得到白色无定形固体的实施例55。收率(0.41g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.28(m，1H)，6.93-6.98(m，3H)，6.72(br s，1H)，5.69(br s，1H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(t，J＝5.6Hz，4H)，2.09(dt，J＝13.0和4.6Hz，2H)，1.80(quint，J＝6.6Hz，2H)，1.60(br s，2H)。
实施例56
4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇的制备
Figure GPA00001035401601512
按照实施例55所述的方法制备4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇。
步骤1：使4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-醇与溴化物19偶联得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.12g，22％)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到白色无定形固体的实施例56。收率(0.050g，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.23-7.27(m，1H)，6.93-6.98(m，3H)，5.70(br s，1H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.51-3.57(m，2H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，1.82-1.97(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，1.52(br s，2H)。
实施例57
1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇的制备
Figure GPA00001035401601521
按照在实施例32中所使用的方法制备1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇。
步骤1：使1-乙炔基环己醇与溴化物17偶联得到淡黄色油状的2-(2-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯氧基)乙基)二氢异吲哚-1，3-二酮。收率(1.22g，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.82-7.88(m，4H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(dt，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.84-6.88(m，2H)，5.38(bs，1H)，4.20(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，1.78-1.82(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，1.41-1.53(m，5H)，1.22-1.94(m，1H)。
步骤2：除了反应温度为70℃之外，按照实施例17所述的方法使2-(2-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯氧基)乙基)二氢异吲哚-1，3-二酮脱保护，得到白色无定形固体的实施例57。收率(0.47g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.88-6.91(m，2H)，5.35(bs，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，1.77-1.84(m，2H)，1.45-1.63(m，9H)，1.20-1.23(m，1H)。
实施例58
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环庚醇的制备
Figure GPA00001035401601522
按照实施例32所述的方法制备1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环庚醇。
步骤1：按照在实施例17中使用的方法使1-乙炔基环庚醇与溴化物3偶联得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.78g，60％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)9.40(s，1H)，7.26(t，J＝7.6，1H)，7.17-7.22(m，3H)，5.26(s，1-H)，3.16(q，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.73-1.79(m，4H)，1.45-1.63(m，8H)。
步骤2：按照在制备实施例1中所使用的方法使2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到澄清油状的实施例58。收率(0.635g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.19(m，3H)，5.28(br s，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.73-1.79(m，2H)，1.44-1.63(m，10H)，1.32(br s，2H)。
实施例59
1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环庚醇的制备
Figure GPA00001035401601531
按照在实施例32中所述的方法制备1-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)乙炔基)环庚醇。
步骤1：使1-乙炔基环庚醇与溴化物25偶联，接着通过快速层析(2∶1至3∶2至1∶1己烷/EtOAc)纯化得到棕褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.97g，57％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(t，J＝1.6Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.28(dt，J＝6.8，1.6Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，4.84(ddd，J＝6.4，5.2，3.2Hz，1H)，3.66(dddd，J＝12.0，7.2，6.8，6.8Hz，1H)，3.64(dddd，J＝12.4，8.0，5.6，4.8Hz，1H)，2.56(d，J＝2.4Hz，1H)，2.10(dd，J＝14.0，7.6Hz，2H)，2.04(s，1H)，1.86-2.00(m，4H)，1.56-1.76(m，8H)。
步骤2：使2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，接着通过快速层析(9∶1CH2Cl2/MeOH至9∶1至8∶2CH2Cl2/包含10％浓NH4OH的MeOH)得到实施例59。将所得的含有水分的油(wet oil)溶解在CH2C12中，并用MgSO4干燥，在减压下浓缩得到澄清油状的实施例59，其静置后固化为白色固体。收率(0.41g，36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(br s，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)，5.27(s，1H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，2.55-2.65(m，2H)，1.94(dd，J＝13.6，7.6Hz，2H)，1.74-1.79(m，2H)，1.42-1.66(m，10H)。
实施例60
N-(3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺的制备
Figure GPA00001035401601532
按照反应式11所示的方法制备N-(3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。
                        反应式11
Figure GPA00001035401601533
在室温下将1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇(实施例11)(0.057g，0.19mmol)置于醋酸酐(2.0ml)中搅拌2小时。在回荡和超声处理下加入水(10ml)。过滤收集产物，并用水(2×5ml)洗涤，并在真空下干燥过夜得到白色固体的实施例60。收率(0.050g，76％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.81(bs，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.16-7.19(m，2H)，5.38(s，1H)，2.99(q，J＝5.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.84(m，2H)，1.78(s，3H)，1.43-1.68(m，9H)，1.20-1.23(m，1H)。
实施例61
3-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601541
按照反应式12所述的方法制备3-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
                            反应式12
步骤1：除了使用偶氮二羧酸二异丙酯代替偶氮二羧酸二乙酯之外，按照实施例17所述的步骤使醇11与邻苯二甲酰亚胺偶联得到炔52。收率(6g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.70(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.16-7.22(m，2H)，3.74(t，J＝7.2Hz，2H)，3.04(s，1H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，2.02(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：按照实施例17所述的方法使2-溴吡啶与炔52偶联得到棕褐色油状的2-(3-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮(53)。收率(0.6g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.62(d，J＝4.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.38(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.20-7.28(m，3H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.04(quint，J＝7.6Hz，2H)。
步骤3：除了反应在室温下进行反应过夜外，按照实施例17所述的方法使2-(3-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮(53)脱保护。通过制备HPLC(方法001P)纯化得到棕褐色油状的实施例61三氟醋酸酯。将三氟醋酸酯悬浮在CH2Cl2(15ml)中并用氨水溶液(12.5％，20mL)振荡。用水洗涤有机层，接着用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压下浓缩得到棕褐色油状的实施例61。收率(0.20g，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.44(m，4H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，1.70(quint，J＝6.8Hz，2H)。
实施例62
2-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601551
按照反应式13所示的方法制备2-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺。
                        反应式13
Figure GPA00001035401601552
步骤1：按照实施例17所使用的方法使3-溴苯酚(14)与N-Boc-乙醇胺偶联得到淡黄色油状的溴化物54。收率(8.34g，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.05(t，J＝1.6Hz，1H)，6.82(ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz，1H)，4.95(bs，1H)，4.00(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(quint，J＝5.2Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：按照实施例17所使用的方法使溴化物54与炔9偶联得到褐色固体的炔55。收率(0.90g，90％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.95(m，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51-3.52(m，2H)，1.62，(s，6H)，1.56(s，9H)。
步骤3：按照实施例17所使用的方法用KOH处理炔55得到棕褐色油状的炔56。收率(0.2g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.00-7.02(m，1H)，6.90(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.06(s，1H)，1.45(s，9H)。
步骤4：按照实施例17所使用的方法使炔56与3-溴吡啶偶联得到棕褐色油状的炔57。收率(0.340g，44％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(t，J＝4.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(br s，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.54(q，J＝5.2Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步骤5：按照实施例36所使用的方法用HCl/二噁烷使炔57脱保护得到灰白色固体的实施例62盐酸盐。收率(0.230g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.78(br s，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.11(br s，3H)，8.02-8.04(m，1H)，7.51(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.20(t，J＝4.8Hz，2H)，3.19(dd，J＝10.4，5.6Hz，2H)。
实施例63
3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601561
按照实施例61所使用的方法制备3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使4-溴吡啶与炔52偶联，并通过快速层析(15％EtOAc-己烷)纯化得到黄色固体的2-(3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮。收率(0.271g，53％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，8.58(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.48(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.60(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：使2-(3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮脱保护，在转化为游离碱之后，得到实施例63为黄色油状物。收率(0.023g，13％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.58(d，J＝4.0Hz，2H)，7.85-7.52，(m，4H)，7.48(d，J＝5.2Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.34(m，1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，2H)，3.57(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，1.89(quint，J＝8.0Hz，2H)。
实施例64
3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601571
按照实施例61所述的方法制备3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使3-溴吡啶与炔52偶联得到棕褐色油状的2-(3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮。收率(0.032g，42％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)..8.76(d，J＝1.6Hz，1H)，8.55(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.80(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.16-7.24(m，4H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05(quint，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：使2-(3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮脱保护，在转化为游离碱之后得到黄色油状的实施例64。收率(0.135g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，3.30(obs m，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60(quint，J＝8.4Hz，2H)。
实施例65
3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺
Figure GPA00001035401601572
按照实施例61所述的方法制备3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使炔52与2-溴噻吩偶联，并通过快速层析(15％EtOAc-己烷)纯化得到黄色固体的2-(3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮。收率(0.490g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.26-7.30(m，3H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.05(quint.，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：按照实施例61的方法使2-(3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮脱保护。用二乙醚稀释反应混合物，并通过过滤除去沉淀。在减压下浓缩滤液，并且重复二乙醚沉淀步骤。通过制备HPLC(方法001)纯化得到乳白色固体的实施例65三氟醋酸酯。收率(0.210g，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(br s，3H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92-1.99(m，2H)。
实施例66
3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601581
按照实施例61所述的方法制备3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：使炔52与3-溴噻吩偶联，并通过快速层析(17％EtOAc-己烷)纯化得到灰白色固体的2-(3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮。收率(0.441g，43％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.51(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，3.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.04(quint.，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2：除了无需HPLC纯化步骤之外，根据实施例65所使用的方法使2-(3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙基)二氢异吲哚-1，3-二酮脱保护得到棕褐色油状的实施例66。收率(0.190g，66％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.52(m，1H)，7.15-7.36(m，6H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66(t，J＝7.9Hz，2H)，1.75-1.83(m，2H)，1.54(br s，2H)。
实施例67
3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601582
按照实施例36所述的方法制备3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺。
步骤1：按照实施例36的制备所使用的方法使芳基溴34与6-甲氧基己-1-炔偶联，并通过快速层析(10％EtOAc-己烷)得到棕褐色油状的3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.20g，36％)。
步骤2：除了CH2Cl2用作反应的共溶剂(HCl-二噁烷溶液∶CH2Cl27∶5)之外，按照实施例36所使用的方法使3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，并通过制备HPLC(方法004P)纯化得到灰白色固体的实施例67盐酸盐。收率(0.050g，30％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(br s，3H)，7.10-7.24(m，4H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.98(t，J＝7.6Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.04-2.12(m，2H)，1.82-1.89(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)。
实施例68
6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601583
按照实施例36所使用的方法制备6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇。
步骤1：按照实施例36所使用的方法使己-5-炔-1-醇与溴化物34进行偶联。通过快速层析(30％EtOAc-己烷)纯化得到白色固体的3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.350g，66％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.23(m，3H)，7.07-7.10(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，4.53(br s，1H)，3.72(q，J＝6.0Hz，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.46(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63-1.83(m，6H)，1.44(s，9H)。
步骤2：使3-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护，接着通过使用方法001P以制备HPLC纯化得到白色固体的实施例68。收率(0.140g，34％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(dm，J＝7.2Hz，1H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6，2H)，2.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.06(quint.，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)。
实施例69
3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601591
按照改进的实施例19中所使用的通用反应式制备3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤1：按照在实施例1中所使用的方法使芳基溴25与丁-3-炔基苯偶联，并且通过快速层析(20％EtOAc-己烷)得到棕褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.340g，52％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.28-7.36(m，7H)，7.24-7.27(m，2H)，4.84-4.88(m，1H)，3.66-3.74(m，1H)，3.41(ddd，J＝17.6，8.0，4.4Hz，1H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(d，J＝1.6Hz，1H)，1.90-2.03(m，2H)。
步骤2：除了将反应加热整夜以外，按照实施例1所用的方法将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护。通过制备HPLC(方法004P)纯化得到褐色固体的实施例69。收率(0.085g，33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.34(m，9H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68-2.74(m，4H)，1.68(q，J＝6.4Hz，2H)，0.86-0.92(m，1H)。
实施例70
3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例36所用的方法制备。
步骤1：将芳基溴34与5-甲氧基戊-1-炔偶联并通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.170g，32％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.23(m，3H)，7.08-7.10(m，1H)，4.52(br s，1H)，4.31(t，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.08-3.17(m，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，1.94-2.01(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并通过制备HPLC(方法001P)纯化得到白色固体的实施例70三氟乙酸酯。收率(0.110g，92％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.24(m，4H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-2.11(m，2H)，1.94-2.00(m，2H)。
实施例71
3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601601
3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例69所用的方法制备。
实施例72
3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601602
3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例36所用的方法制备。
步骤1：根据实施例36所用的方法将芳基溴34与丁-3-炔基苯进行偶联。通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.40g，82％)。
步骤2：将3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到白色固体状的实施例72盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(br s，3H)，7.14-7.28(m，9H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(quint.，J＝7.6Hz，2H)。
实施例73
2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601603
2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺按照反应式14所述的方法制备。
反应式14
Figure GPA00001035401601611
步骤1：按照实施例1所用的方法将芳基溴54与4-甲基戊-1-炔偶联并通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的炔58。收率(0.289g，48％)。
步骤2：按照实施例36所用的方法将炔58脱保护并通过制备HPLC(方法004P)纯化得到白色固体状的实施例73盐酸盐。收率(0.040g，20％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(br s，3H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.98(m，3H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，3.15(t，J＝4.8Hz，2H)，2.28(d，J＝6.4Hz，2H)，1.78-1.84(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例74
6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-5-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601612
6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-5-炔-1-醇按照实施例73所用的方法制备。
步骤1：将芳基溴54与己-5-炔-1-醇偶联并通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.500g，79％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.72(br s，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(m，2H)，3.48-3.55(m，2H)，2.46(d，J＝6.8Hz，2H)，1.66-1.79(m，4H)，1.58(s，1H)，1.45(s，9H)。
步骤2：将2-(3-(6-羟基己-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并按实施例73所述纯化得到褐色固体状的实施例74盐酸盐。收率(0.161g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(br s，3H)，7.22-7.27(m，1H)，6.92-6.97(m，3H)，4.14(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，3.14-3.15(m，2H)，2.39(t，J＝6.6Hz，2H)，1.51-1.53(m，4H)。
实施例75
2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所用的方法制备。
步骤1：将芳基溴54与丙-2-炔基苯偶联并通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.530g，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.42(m，3H)，7.05-7.23(m，4H)，6.97(s，1H)，6.81-6.85(m，1H)，4.97(br s，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.52(q，J＝4.8Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：将2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并按实施例73所述纯化得到奶油色固体状的实施例75盐酸盐。收率(0.208g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(br s，2H)，7.20-7.38(m，6H)，6.95-7.04(m，3H)，4.17(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.14(t，J＝5.2Hz，2H)。
实施例76
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601621
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇按照实施例73所用的方法制备。
步骤1：将芳基溴54与丁-3-炔-1-醇偶联并通过快速层析(35％乙酸乙酯-己烷)纯化得到被炔二聚体污染的褐色油状的2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.296g，51％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.84(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，4.98(br s，1H)，4.00(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(q，J＝6.4Hz，2H)，3.53(q，J＝5.2Hz，2H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，1.83(t，J＝6.0Hz，1H)，1.45(s，9H)。
步骤2：将2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并按实施例73所述纯化得到灰白色固体状的实施例76盐酸盐。收率(0.064g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(br s，3H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.99(m，3H)，4.87-4.90(m，1H)，4.14(t，J＝5.2Hz，2H)，3.54(q，J＝6.4Hz，2H)，3.16(s，2H)，2.51(t，J＝6.4Hz，2H)。
实施例77
2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所用的方法制备。
步骤1：将芳基溴54与1-庚炔偶联并通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.238g，37％)。
步骤2：将2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并按实施例73所述纯化得到白色固体状的实施例77盐酸盐。收率(0.018g，11％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(br s，3H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.97(m，3H)，4.13(t，J＝4.8Hz，2H)，3.17(t，J＝4.8Hz，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，1.47-1.54(m，2H)，1.24-1.39(m，4H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例78
1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)-环庚醇的制备
Figure GPA00001035401601631
1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)-环庚醇按照实施例18所用的方法制备。
步骤1：除了反应加热2小时以外，按照实施例18所述的方法将溴化物19与1-乙炔基环庚醇进行偶联。将反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将混合的有机物用硅藻土过滤。将滤液用Na2SO4干燥，并用活性炭处理。过滤后，将溶液在减压下浓缩。通过快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到橙色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.078g，60％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(br s，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dt，J＝7.2，0.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.81(ddd，J＝8.4，2.4，0.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.72(q，J＝5.3Hz，2H)，2.43(br s，1H)，2.05-2.11(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，1.53-1.70(m，8H)。
步骤2：向2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羟基环庚基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺(1.07g，2.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入饱和K2CO3水溶液(～10mL)。将反应混合物剧烈搅拌并在50℃加热2小时。通过减压浓缩移除挥发成分后，将混合物在乙酸乙酯和水中分离。有机物层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10％的7M的氨在甲醇-乙酸乙酯中)纯化得到淡黄色固体状的实施例78。(收率0.70g，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dt，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.4，2.4，1.2Hz，1H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，3.07(br s，2H)，2.08-2.13(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，1.59-1.74(m，11H)。
实施例79
2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601632
2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所述的方法制备。
步骤1：将芳基溴54与乙炔基环戊烷偶联并通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.290g，46％)。
步骤2：将2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并按实施例73所述纯化得到白色固体状的实施例79盐酸盐。收率(0.100g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(br s，3H)，7.23(dd，J＝9.2，7.6Hz，1H)，6.91-6.95(m，3H)，4.15(t，J＝5.2Hz，2H)，3.13(t，J＝5.2Hz，2H)，2.77-2.85(m，1H)，1.89-1.97(m，2H)，1.52-1.71(m，6H)。
实施例80
2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601641
2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所述的方法制备。
步骤1：将芳基溴54与乙炔基环己烷偶联并通过快速层析(5-10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.170g，26％)。
步骤2：将2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并按实施例73所述纯化得到白色固体状的实施例80盐酸盐。收率(0.023g，16％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(br s，3H)，7.23-7.27(m，1H)，6.92-6.97(m，3H)，4.13(t，J＝4.8Hz，2H)，3.16(t，J＝5.2Hz，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.36-1.50(m，3H)，1.28-1.48(m，4H)。
实施例81
2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所述的方法制备。
步骤1：将芳基溴54与乙炔基苯偶联并通过快速层析(22％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.200g，31％)。
步骤2：将2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并按实施例73所述纯化得到白色固体状的实施例81盐酸盐。收率(0.150g，71％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(br s，3H)，7.52-7.54(m，2H)，7.40-7.41(m，3H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.02(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H)，3.18(t，J＝4.8Hz，2H)。
实施例82
3-(3-(萘-1-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601643
3-(3-(萘-1-基乙炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与2-溴萘偶联并通过快速层析(3～5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(3-(萘-1-基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.300g，41％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.88(m，4H)，7.76(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，3.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09(quint.，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-(萘-1-基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并按照实施例61所述的方法纯化得到半固体状的实施例82。收率(0.040g，25％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.80-7.95(m，3H)，7.69(br s，2H)，7.57-7.62(m，3H)，7.45-7.49(m，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例83
3-(3-(邻甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
3-(3-(邻甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与1-乙炔基-2-甲基苯偶联并通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(3-(邻甲苯基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.480g，61％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.76(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.31-7.32(m，1H)，7.15-7.24(m，5H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.02-2.09(m，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-(邻甲苯基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并通过制备HPLC(方法004P)纯化得到褐色固体状的实施例83。收率(0.080g，25％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.53(m，8H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.65-1.72(m，2H)。
实施例84
3-(3-(对甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601652
3-(3-(对甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与1-乙炔基-4-甲基苯偶联并通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(3-(对甲苯基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.487g，61％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.70(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.36(m，7H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.01-2.09(m，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-(对甲苯基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并按照实施例61所述的方法纯化得到白色固体状的实施例84三氟乙酸酯。收率(0.060g，18％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(br s，3H)，7.31-7.41(m，5H)，7.20-7.24(m，3H)，2.74(t，J＝7.6Hz，1H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.77-1.85(m，2H)。
实施例85
2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601661
2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所述的方法制备。
步骤1：将丙-2-炔基环戊烷与溴化物54偶联并通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化得到白色固体状的2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.500g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.91-7.21(m，3H)，6.80-6.84(m，1H)，4.97(br s，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52(q，J＝4.4Hz，2H)，2.40(d，J＝6.8Hz，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.48-1.70(m，4H)，1.45(s，9H)，1.29-1.40(m，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并通过快速层析(7％甲醇-二氯甲烷)纯化得到白色固体状的实施例85盐酸盐。收率(0.160g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.24(m，1H)，6.89-6.94(m，3H)，4.00(t，J＝5.0Hz，2H)，3.00(br s，2H)，2.04(quint.，J＝7.2，2H)，1.71-1.78(m，2H)，1.44-1.62(m，4H)，1.20-1.31(m，3H)。
实施例86
2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601662
2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所述的方法制备。
步骤1：将丁-3-炔基苯与溴化物54偶联并通过快速层析(5-10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.503g，72％)。
步骤2：将2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并通过快速层析(1～10％含有微量三乙胺的甲醇-二氯甲烷)纯化得到黄色固体状的实施例86。收率(0.127g，33％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.28(m，4H)，7.17-7.22(m，2H)，6.82-6.89(m，3H)，3.88(t，J＝5.6Hz，2H)，2.80-2.86(m，4H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例87
3-(3-(间甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601671
3-(3-(间甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与3-碘甲苯偶联并通过快速层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(3-(间甲苯基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.396g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.13-7.36(m，8H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.01-2.09(m，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-(间甲苯基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并按照实施例61所述的方法纯化得到灰白色固体状的实施例87三氟乙酸酯。收率(0.030g，12％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(br s，3H)，7.21-7.39(m，8H)，2.75(t，J＝8.0Hz，1H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.77-1.85(m，2H)。
实施例88
3-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)苄腈的制备
Figure GPA00001035401601672
3-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)苄腈按照实施例62所述的方法制备。
步骤1：将炔56与3-溴苄腈偶联并通过快速层析(15％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-((3-氰基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.275g，39％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.73(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.61(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.93(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.98(br s，1H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.55(q，J＝5.2Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：将2-(3-((3-氰基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到白色固体状的实施例88盐酸盐1收率(0.195g，97％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，4H)，7.85-7.88(m，2H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H)，3.20(q，J＝4.8Hz，2H)。
实施例89
2-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)苯酚的制备
2-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)苯酚按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与2-碘苯酚偶联并通过快速层析(8％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2-(3-(3-((2-羟基苯基)乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.550g，69％)。
步骤2：将2-(3-(3-(间甲苯基乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并按照实施例61所述的方法纯化得到灰白色固体状的实施例89三氟乙酸酯。收率(0.195g，53％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(s，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.14-7.15(m，1H)，2.67-2.74(m，4H)，1.80-1.88(m，2H)。
实施例90
3-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)苄腈的制备
Figure GPA00001035401601681
3-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)苄腈按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与3-溴苄腈偶联并通过快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的3-((3-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)苯基)乙炔基)苄腈。收率(0.456g，56％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.6，2.8Hz，2H)，7.80(t，J＝1.2Hz，1H)，7.70-7.74(m，3H)，7.60(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.21-7.33(m，3H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.02-2.09(m，2H)。
步骤2：将3-((3-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)苯基)乙炔基)苄腈脱保护并按照实施例61所述的方法纯化并转化为游离碱得到黄色油状的实施例90。收率(0.085g，28％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(t，J＝1.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.36(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，1.57-1.64(m，2H)。
实施例91
2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例73所述的方法制备。
步骤1：将1-乙炔基-2-甲氧基苯与溴化物54偶联并通过快速层析(12％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.500g，44％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.23-7.34(m，2H)，7.18(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.06-7.08(m，1H)，6.86-6.96(m，3H)，4.99(br s，1H)，4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.54(q，J＝5.2Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：将2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护并通过快速层析(6％甲醇-二氯甲烷)纯化得到白色固体状的实施例91盐酸盐。收率(0.160g，43％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.06-7.11(m，3H)，6.93-7.01(m，2H)，4.13(t，J＝5.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.12(t，J＝5.2Hz，2H)。
实施例92
3-(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601691
3-(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与3-溴苯三氟化物(3-bromobenzotrifluoride)偶联并通过快速层析(5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.477g，53％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.68-7.72(m，3H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.32(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-2.09(m，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护，并按照实施例61所述的方法纯化并转化为游离碱得到半固体状的实施例92。收率(0.240g，71％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，1.58-1.65(m，2H)。
实施例93
3-(3-((3，5-二叔丁基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601692
3-(3-((3，5-二叔丁基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与1-溴-3，5-二叔丁基苯偶联并通过快速层析(12％乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的2-(3-(3-((3，5-二叔丁基苯基)乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.410g，41％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.15-7.40(m，7H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.34(s，18H)。
步骤2：将2-(3-(3-((3，5-二叔丁基苯基)乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护，并按照实施例61所述的方法纯化并转化为游离碱得到无色油状的实施例93。收率(0.150g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(t，J＝1.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.32-7.34(m，3H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，1.57-1.65(m，2H)，1.27(s，18H)。
实施例94
3-(3-((4-(甲硫基)苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601701
3-(3-((4-(甲硫基)苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例61所述的方法制备。
步骤1：将炔52与4-溴茴香硫醚偶联并通过快速层析(16％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(3-((4-(甲硫基)苯基)乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.160g，32％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.43(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)。
步骤2：将2-(3-(3-((4-(甲硫基)苯基)乙炔基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护，并按照实施例61所述的方法纯化并转化为游离碱得到浅黄色固体状的实施例94。收率(0.050g，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.15-7.28(m，4H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.75-1.83(m，2H)。
实施例95
2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601702
2-(3-(噻吩-2-基乙快基)苯氧基)乙胺按照实施例62所述的方法制备。
步骤1：将炔56与2-溴噻吩偶联并通过快速层析(5～20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.605g，57％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.03-7.04(m，1H)，7.02(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.0，2.4，0.8Hz，1H)，4.99(br s，1H)，4.04(t，J＝4.8Hz，2H)，3.55(dt，J＝5.2，4.8Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：按照实施例62所述的方法将2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯进行脱保护。反应完成后，加入二乙醚，将固体通过过滤收集，并在真空下干燥以得到白色固体状的实施例95盐酸盐。收率(0.436g，88％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(br s，3H)，7.66(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.10-7.12(m，3H)，7.03(ddd，J＝8.4，2.4，1.2Hz，1H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(t，J＝5.2，2H)。
实施例96
2-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
2-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例62所述的方法制备。
步骤1：将炔56与3-溴噻吩偶联并通过快速层析(13％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.630g，60％)。
步骤2：除了用二乙醚代替己烷进行研磨以外，按照实施例62所述的方法将2-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯进行脱保护。分离得到灰白色固体状的实施例96盐酸盐。收率(0.430g，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(br s，3H)，7.87(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝4.8，2.8Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，6.99-7.02(m，1H)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H)，3.17(t，J＝4.8Hz，2H)。
实施例97
2-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601712
2-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例96所述的方法制备。
步骤1：将炔56与4-溴吡啶偶联并通过快速层析(12％乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的2-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.298g，38％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝6.0Hz，2H)，7.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(br s，1H)，6.94(ddd，J＝8.4，2.4，0.8Hz，1H)，4.99(br s，1H)，4.05(t，J＝5.2，2H)，3.55-3.57(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：将2-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到白色固体状的实施例97盐酸盐。收率(0.298g，38％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝1.0Hz，2H)，8.23(br s，3H)，7.85(s，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.13(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，3.18(q，J＝5.2Hz，2H)。
实施例98
2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例96所述的方法制备。
步骤1：将炔56与4-溴吡啶偶联并通过快速层析(17％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.50g，64％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.21(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.12-7.13(m，1H)，6.93(ddd，J＝8.0，2.4，1.2Hz，1H)，4.98(br s，1H)，4.03(t，J＝5.2，2H)，3.54-3.56(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：将2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到白色固体状的实施例98盐酸盐。收率(0.300g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(dt，J＝5.2，0.8Hz，1H)，8.20(br s，3H)，7.92(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(ddd，J＝7.6，5.2，1.2Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.08(ddd，J＝8.0，2.4，0.8Hz，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，3.18(dt，J＝5.6，5.2Hz，2H)。
实施例99
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇的制备
Figure GPA00001035401601722
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇按照经改变的实施例19所用的方法制备。
步骤1：按照实施例17所述的偶联条件将芳基溴25与1-乙炔基环己醇偶联并通过快速层析(40％乙酸乙酯-己烷)纯化得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.621g，55％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝4.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，5.36-5.37(m，2H)，4.54-4.58(m，1H)，3.19-3.26(m，2H)，1.70-1.83(m，4H)，1.60-1.63(m，2H)，1.45-1.54(m，5H)，1.20-1.22(m，1H)。
步骤2：除了溶剂为90％的甲醇-水且将反应搅拌整夜以外，按照实施例18所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护。将反应混合物减压浓缩，并在乙酸乙酯和水中分离。混合的有机物用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗品从热乙酸乙酯中结晶。冷却以后，将产物通过过滤收集，用乙酸乙酯和己烷洗涤，并干燥。分离得到白色固体状的实施例99。收率(0.210g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.26(m，4H)，5.45(br s，1H)，4.68(t，J＝8.4Hz，1H)，2.62(br s，2H)，1.83-1.88(m，2H)，1.48-1.67(m，9H)，1.15-1.34(m，1H)。
实施例100
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式15所述的方法制备。
                            反应式15
Figure GPA00001035401601732
步骤1：向4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇(实施例19)(1.39g，4.80mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.2mL)，以及9-芴基甲氧基甲酰氯(Fmoc-Cl，1.35g，5.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应在室温下搅拌20分钟，然后减压浓缩，并通过快速层析(30～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到醇59。收率(1.81g，74％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝7.0Hz，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.43(m，8H)，5.19(s，1H)，4.80(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，4.54(d，J＝4.6Hz，2H)，4.31(t，J＝5.1Hz，1H)，3.42-3.53(m，2H)，1.99-2.06(m，1H)，1.45-1.63(m，4H)，1.30-1.32(m，10H)，0.92(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤2：向醇59(1.81g，3.54mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入NaHCO3(0.890g，10.6mmol)和戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(60，1.65g，3.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后用硅藻土过滤以除去固体。将滤液减压浓缩，并将残留物用快速层析(20～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到酮61。收率(1.36g，75％)。
步骤3：(-)-B-氯二异松蒎基硼烷溶液((-)-DIP-Cl)的制备：在氩气下向(-)-α-蒎烯(7.42g，54.56mmol)的己烷(5mL)冰冷溶液中以1.5分钟的时间加入氯硼烷-甲硫醚复合物(2.55mL，24.46mmol)。将混合物搅拌2.5分钟，然后以3分钟的时间加热到室温。将反应混合物加热至30℃持续2.5小时。得到的溶液大约为1.5M。
向-25℃的酮61(0.6472g，1.27mmol)的THF(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.0408g，0.32mmol)，以及(-)-DIP-Cl溶液(1.5mL的1.5M己烷溶液，2.25mmol)。将反应混合物在-25℃下搅拌12分钟，然后加热到0℃并搅拌1小时15分钟。将反应混合物以20分钟的时间加热至室温，然后加入额外的(-)-DIP-Cl溶液(1.5mL的1.5M己烷溶液，2.25mmol)。在室温下继续搅拌35分钟，然后加入二异丙基乙胺(1mL，5.74mmol)和饱和NaHCO3水溶液。分层，并用EtOAc萃取水溶液层。将混合的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到醇62。(收率0.3295g，51％)。
步骤4：向醇62(0.3295g，0.644mmol)的THF(6mL)溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.11mL，0.74mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。通过快速层析(7M氨在甲醇/乙酸乙酯/己烷10∶40∶50～20∶80∶0中)纯化得到油状的实施例100。收率(0.1383g，74％)：1H NMR数据与上面报导的实施例19的数据一致。手性HPLC(25℃；洗脱液为含有0.1％乙磺酸的90％庚烷-乙醇)：95.5％主要对映异构体(AUC)，tR＝17.622min(次要对映异构体：4.4％，tR＝21.756min)。[α]D＝+20.09(26.6℃，c＝0.980g/100mL，乙醇中)。
实施例100的绝对立体化学测定
实施例100的绝对立体化学通过反应式16中所述的方法测定，其中实施例100和(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇由共同的中间体(溴化物64)合成。(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇的旋光度与文献(Kamal，Ahmed等，Tetrahedron：Asymmetry 2002，13(18)，2039-52.)中报导的值是一致的；[α]D＝+41.8(30℃，c＝1.0g/100mL，甲醇中)。
                                反应式16
Figure GPA00001035401601751
步骤1：向芳基溴25(1.0552g，3.23mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(0.9152g，4.2mmol)和硅藻土(1.96g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时50分钟，然后加入第二部分氯铬酸吡啶鎓(0.4936g，2.3mmol)。继续搅拌1小时，然后用硅藻土过滤除去固体。将滤液减压浓缩，并用快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到白色固体状的酮63。收率(0.6465g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(ddd，J＝7.6，2.0，0.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，3.50(t，J＝6.8Hz，2H)，3.30(t，J＝6.8Hz，2H)。
步骤2：向酮63(0.6465g，1.99mmol)的THF(10mL)冰冷溶液中加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)，以及新制备的(-)-DIP-Cl(2.5mL的1.67M己烷溶液，4.2mmol)。将反应加热到室温并搅拌2.5小时。加入额外的(-)-DIP-Cl溶液(1mL，1.67mmol)，并将混合物搅拌2.5小时。将反应在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中分离。将混合的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10～100％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到芳基溴64。收率(0.62g，95％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.43(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，4.84(dt，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.36-3.43(m，1H)，2.47(dd，J＝2.9，1.0Hz，1H)，1.80-2.00(m，2H)。
步骤3：向芳基溴64(0.2732g，0.84mmol)的三乙胺(1mL)和DMF(5mL)溶液中加入4-乙炔基庚-4-醇(0.35g，2.5mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.0164g，0.05mmol)、CuI(0.0110g，0.058mmol)和PdCl2(Ph3P)2(0.0208g，0.03mmol)，并将混合物脱气(真空/氩气净化三次)。将混合物在60℃加热15小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩并与乙酸乙酯研磨。经过滤除去固体，且将滤液在减压下浓缩。通过快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.2551g，79％)：1H NMR数据与上面报导的(R/S)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(在实施例19的合成中的中间体)一致。
步骤4：向(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(0.2551g，0.66mmol)的甲醇-水(2∶1，12mL)溶液中加入K2CO3(0.4967g，3.6mmol)，并将混合物在60℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和盐水中分离。混合的有机物用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(50∶40∶10～0∶80∶20梯度己烷∶乙酸乙酯∶甲醇中7M氨)纯化得到油状的炔65。收率(0.1421g，74％)：1H NMR数据与上面报导的实施例100的数据一致。手性HPLC(25℃；洗脱液为含有0.1％乙磺酸的90％庚烷-乙醇)：93.6％主要对映异构体(AUC)，tR＝15.880min(次要对映异构体：6.4％，tR＝20.068min)。[α]D＝+20.77(24.1℃，c＝1.920g/100mL，乙醇中)。
由芳基溴64制备(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇(67)：
步骤1：向-78℃的芳基溴64(1.3155g，4.03mmol)的THF(13mL)溶液中加入正丁基锂溶液(13mL的1.6M己烷溶液，20.8mmol)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后用30％的NH4Cl水溶液淬灭反应。加热至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将混合的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10～70％乙酸乙酯-己烷)纯化得到被～3％的溴化物原材料污染的醇66。收率(0.3730g，37％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(br s，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，5.59(d，J＝4.8Hz，1H)，4.66(dt，J＝8.0，4.4Hz，1H)，3.19-3.28(m，2H)，1.71-1.86(m，2H)。
步骤2：将醇66脱保护并如炔65所述纯化得到油状的(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇(67)。收率(0.1749g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.38(m，4H)，7.21-7.25(m，1H)，4.94(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.05-3.10(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，2.62(br s，3H)，1.82-1.89(m，1H)，1.70-1.79(m，1H)。[α]D＝+34.84(25.7℃，c＝2.05g/100mL，甲醇中)。
实施例101
(S)-4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401601761
(S)-4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例100所述的方法制备。
步骤1：将酮61用(+)-DIP-Cl还原并通过快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸(S)-(9H-芴-9-基)甲酯。收率(0.50g，70％)：1H NMR数据与上面报导的一致。
步骤2：将3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸(S)-(9H-芴-9-基)甲酯脱保护并根据实施例100所述的方法纯化以得到油状的实施例101。收率(0.1845，65％)：1H NMR数据与报导的实施例19的数据一致。手性HPLC(25℃；洗脱液为含有0.1％乙磺酸的90％庚烷-乙醇)：95.7％主要对映异构体(AUC)，tR＝21.562min(次要对映异构体：4.2％，tR＝17.572min)。[α]D＝-24.93(26.6℃，c＝0.955g/100mL，乙醇中)。
实施例102
3-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601771
3-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例36所用的方法制备。
步骤1：将芳基溴34与庚-1-炔偶联并通过快速层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的3-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.300g，57％)。
步骤2：按照实施例36所述的方法将3-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行脱保护。通过制备HPLC(方法004P)纯化得到白色固体状的实施例102盐酸盐。收率(0.200g，15％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(br s，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.18(m，3H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41(t，J＝6.8Hz，2H)，1.84(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.54(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.43-1.28(m，4H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例103
N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺的制备
Figure GPA00001035401601772
N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺按照实施例60所述的方法制备。
将4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇(实施例2)酰化得到澄清油状的实施例103。收率(0.087g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(bs，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.15(m，3H)，5.11(s，1H)，2.99(q，J＝12.8，7.8Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2，2H)，1.77(s，3H)，1.68-1.42(m，10H)，0.89(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例104
2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺的制备
2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(化合物26)按照实施例19，反应式5所述的方法制备。
实施例105
3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601781
3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-胺按照反应式17所述的方法制备。
                            反应式17
Figure GPA00001035401601782
步骤1：在5℃氩气下将LAH(180mL的1M溶液，176mmol)缓慢加入到酸68(25g，176mmol)的无水THF(500mL)溶液中。将反应加热至室温，搅拌1小时，再次冷却到5℃，然后通过缓慢加入饱和Na2SO4水溶液淬灭反应。将生成的沉淀通过过滤移除，然后将滤液用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到无色油状的醇69。收率(21g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38(d，J＝6.4Hz，2H)，1.38-1.80(m，12H)，1.10-1.20(m，2H)。
步骤2：将醇69(4.5g，35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到搅拌的氯铬酸吡啶鎓(9.4g，43.8mmol)和硅藻土(10g)与二氯甲烷(100mL)的混合物中，并将反应搅拌16小时。将混合物用硅胶垫过滤，并将该垫用二乙醚漂洗。将混合的滤液浓缩，得到绿色油状的不纯的醛70，其不进行纯化即进入下一步骤。收率(4.1g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(d，J＝0.8Hz，1H)，2.28-2.36(m，1H)，1.88-1.95(m，2H)，1.40-1.70(m，10H)。
步骤3：将三氯乙酸钠分3份在10分钟内加入搅拌着的醛70(14.9g，118mmol)和三氯乙酸(19.3g，177mmol)的DMF(150mL)溶液中。将反应在室温下搅拌2小时，用冰浴冷却，然后用水淬灭反应并稀释。将溶液用己烷萃取并用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。将混合的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色油状的不纯的醇71，其不进行纯化即进入下一步骤。收率(23.4g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(d，J＝2.0Hz，1H)，2.85(br s，1H)，2.20-2.30(m，1H)，1.88-2.08(m，1H)，1.36-1.84(m，11H)。
步骤4：将对甲苯璜酰氯(3.34g，17.5mmol)加入到醇71(4.3g，17.5mmol)、三乙胺(3.6mL，26.3mmol)和二氮杂二环辛烷(0.586g，5.2mmol)的40mL二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌90分钟。通过用水(40mL)洗涤淬灭反应，然后用5N的HCl洗涤。混合的水溶液用二氯甲烷(40mL)萃取，且将混合的有机物用2N的HCl、水和盐水进一步洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(0～10％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到淡黄色晶体的磺酸酯72。收率(2.65g，38％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，1.98-2.06(s，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.60-1.73(m，3H)，1.28-1.60(m，8H)。
步骤5：在5℃氩气下将甲基锂(7.0mL的1.6M二乙醚溶液，11.25mmol)滴加加入到搅拌着的磺酸酯72(1g，2.5mmol)的无水THF(15mL)溶液中。将反应加热至室温，搅拌16小时，然后通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用己烷萃取，并将混合的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色油状的炔73。收率(0.270g，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，1H)，1.99(d，J＝2.8Hz，1H)，1.73-1.83(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，1.35-1.55(m，6H)。
步骤6：按照实施例1所述的方法进行Sonogashira偶联。通过快速层析(0～25％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到琥珀色油状的炔74。收率(0.556g，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.26(m，3H)，7.03-7.08(m，1H)，6.28(br s，1H)，3.36(dt，J＝6.8，6.8Hz，2H)，2.75-2.83(m，1H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.95(m，4H)，1.69-1.80(m，4H)，1.48-1.65(m，6H)。
步骤7：按照实施例1所述的方法将炔74进行脱保护。通过快速层析(5％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)纯化得到无色油状的实施例106。收率(0.226g，56％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.25(m，3H)，7.03-7.08(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.94(m，2H)，1.68-1.80(m，6H)，1.46-1.64(m，6H)，1.30(br s，2H)。
实施例106
2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601801
2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将炔73与芳基溴19进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(0～25％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化，得到琥珀色油状的N-(2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.154g，27％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t，J＝8Hz，1H)，6.98-6.98(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，6.65-6.80(m，2H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.66-3.73(m，2H)，2.68-2.77(m，1H)，1.79-1.88(m，2H)，1.63-1.73(m，4H)，1.40-1.57(m，6H)。
步骤2：将N-(2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(5％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到淡褐色油状的实施例106。收率(0.064g，53％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8Hz，1H)，6.95-6.99(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.78-6.83(m，1H)，3.95(t，J＝5.2Hz，2H)，3.05(t，J＝4.8Hz，2H)，2.74-2.82(m，1H)，1.84-1.94(m，2H)，1.68-1.80(m，4H)，1.44-1.64(m，8H)。
实施例107
3-氨基-1-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601802
3-氨基-1-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照反应式18所述的方法制备。
                                反应式18
Figure GPA00001035401601803
步骤1：向冷却至-50℃的THF(200mL)和CH3CN(7.8mL，148mmol)的搅拌着的混合物中分次加入KOtBu(18.16g，162mmol)，使温度保持在-50℃。搅拌30分钟以后，在保持同样的内部温度下加入3-溴苯甲醛(25g，135mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物加热至0℃并额外搅拌3小时。将其再次冷却至-10℃，并用过量的水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取得到粗产品，并将其通过快速层析(0～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到浅黄色油状的23。收率(21g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.49(bd，J＝7.8Hz，1H)，7.47(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，6.09(d，J＝4.4Hz，1H)，4.92(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)。
步骤2：在氮气下向腈23(22.4g，99mmol)的无水THF(200mL)溶液中通过附加的漏斗加入BH3.SMe2(28.4mL，297mmol)，加入时间为1小时。然后将混合物回流14小时。冷却至0℃以后，过量的硼烷通过甲醇的缓慢加入淬灭反应。将其在减压下浓缩至干燥。此步骤重复六次。然后，将粗产物在6N HCl中溶解并用DCM萃取。将水层用浓氨水碱化至pH为10，并用DCM萃取。将混合的有机物用Na2SO4干燥。将溶液过滤，并减压浓缩以得到澄清油状的24。收率(15.94g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.42(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.34(m，2H)，4.69(m，1H)，2.67-2.74(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)。
步骤3：向24(15.9g，69mmol)的无水THF(200mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(10mL，83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，期间完成了转换过程。然后将反应混合物在减压下浓缩至干燥。此产物足够纯净，以用于下一步转换过程。收率(19g，粗品)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.44(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.34(m，2H)，5.48(d，J＝4.8Hz，1H)，4.57-45.61(m，1H)，3.18-3.30(m，2H)，1.73-1.87(m，2H)。
步骤4：将25、甲基炔丙基醚(0.2mL，2.25mmol)、PdCl2(PPh3)2(108mg，0.075mmol)、三邻甲苯基膦(47mg，0.075mmol)、碘化亚铜(29mg，0.075mmol)在二异丙胺(10mL)中的混合物回流加热整夜。将混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。通过快速层析(0～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的醚76。收率(0.4g，82％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，4.88(m，1H)，4.12(s，2H)，3.66-3.70(m，1H)，3.43(s，3H)，3.38-3.41(m，1H)，2.37(d，J＝2Hz，1H)1.93-1.97(m，2H)。
步骤5：将76、碳酸钾(438mg，3.26mmol)和水(2mL)在2-PrOH(10mL)中的混合物回流加热整夜。将反应物质在减压下浓缩至干燥，并用水(10mL)稀释。将此物质酸化到pH值为2，并用DCM萃取。将水层用饱和NaHCO3溶液碱化至pH为10，并用DCM萃取。将混合的有机物用Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩以得到褐色油状的实施例107。收率(0.138g，77％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.25-7.35(m，3H)，4.67(t，J＝6.4Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.59-2.64(m，2H)，2.50(s，3H)，1.74-1.80(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ147.1，129.5，128.7，128.4，126.2，121.5，86.1，85.5，70.8，59.5，57.0，42.2。ESIMSm/z 220[M+1]+。
实施例108
3-氨基-1-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601821
3-氨基-1-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例107所述的方法制备。
步骤1：将25与1-己炔进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(1.53g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25-7.34(m，3H)，4.88(m，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(d，J＝2.0，1H)1.93-1.99(m，2H)，1.45-1.61(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状物。将粗产物溶解在甲醇(5ml)中并与HCl在二噁烷(1mL，4M)中搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩至干燥。通过快速层析纯化得到淡黄色半固体状盐酸盐的实施例108。收率(0.17g，41％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.32(m，4H)，4.62-4.65(m，1H)，2.78-2.86(m，2H)，2.38(t，J＝6.8Hz，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.35-1.52(m，4H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.7，129.7，128.5，128.4，125.2，123.1，90.5，80.7，69.2，36.5，36.3，30.3，21.5，18.3，13.5。ESIMS m/z 232[M+1]+。
实施例109
4-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401601822
4-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式19所述的方法制备。
                            反应式19
步骤1：在氮气下向1-(3-溴苯基)-3-氯丙-2-醇(8.49g，34.0mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入NaN3(11.05g，170.0mmol)和NaI(cat.，0.75g，5.0mmol)。将混合物加热至75℃整夜。冷却至室温后，将混合物用醚稀释并用水和盐水洗涤。将溶液用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将产物在40℃下在真空烘箱中干燥2小时以得到黄色油状的1-叠氮-3-(3-溴苯基)丙-2-醇，其不经过纯化使用。收率(8.6g，98％粗品)。
步骤2：在氮气下向1-叠氮-3-(3-溴苯基)丙-2-醇(8.59g，33.28mmol)的THF(60mL)溶液中加入PPh3(8.73g，33.28mmol)和水(20mL)。将反应混合物加热至50℃持续24小时。冷却到室温后，将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机物层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗胺溶解在THF(20ml)和三氟乙酸乙酯(20ml)中，并在室温下搅拌整夜。在减压下蒸发，然后通过快速层析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到白色固体状的溴化物77。收率(3.72g，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(t，J＝5.2Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，5.00(d，J＝6.0Hz，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.70(dd，J＝13.6Hz，4.8，1H)，2.55(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)。
步骤3：将溴化物77与4-乙炔基庚-4-醇按照实施例17所述的方法偶联以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.455g，59％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.4Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，5.11(s，1H)，4.96(d，J＝5.6Hz，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.68(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.54(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H)，1.61-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺按照实施例1所述的方法脱保护以得到淡黄色油状的实施例109。收率(0.273g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.11(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.67(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.45(dd，obs.，1H)，2.37(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.61-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例110
1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇的制备
Figure GPA00001035401601831
1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇按照实施例109所述的方法制备。
步骤1：将溴化物77与1-乙炔基环己醇偶联以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.48g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.37(s，1H)，4.97(d，J＝5.6Hz，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.66(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.54-1.44(m，5H)，1.23-1.18(m，1H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到淡黄色固体状的实施例110。收率(0.227g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.21(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，5.37(bs，1H)，4.59(bs，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.67(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.48(obs m，1H)，2.38(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.83-1.77(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.54-1.45(m，5H)，1.23-1.18(m，1H)。
实施例111
1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601841
1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇按照实施例109所述的方法制备。
步骤1：将溴化物77与3-乙基戊-1-炔-3-醇偶联以得到澄清油状的N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.472g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.11(s，1H)，4.96(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.68(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，1.66-1.52(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-2-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例111。收率(0.232g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，5.11(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.51-3.45(m，1H)，2.67(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.45(obs dm，J＝44Hz，1H)，2.37(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.66-1.52(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例112
1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇的制备
Figure GPA00001035401601842
1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇按照实施例109所述的普通方法制备。
步骤1：将溴化物77与1-乙炔基环戊醇偶联以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.441g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，5.26(bs，1H)，4.97(bs，1H)，3.78(bs，1H)，3.20-3.06(m，2H)，2.67(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，1.91-1.79(m，4H)，1.76-1.60(m，4H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到淡黄色固体状的实施例112。收率(0.217g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，5.26(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.51-3.45(m，1H)，2.66(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，2.45(obs dm，J＝44Hz，1H)，2.36(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.91-1.80(m，4H)，1.76-1.60(m，4H)。
实施例113
2-(3-(环丙基乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601851
2-(3-(环丙基乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与环丙基乙炔偶联以得到澄清油状的N-(2-(3-(2-环丙基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.0g，71％)：粗品直接用于进一步的脱保护反应。
步骤2：将N-(2-(3-(2-环丙基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例113。收率(0.350g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.24(m，1H)，6.87-6.93(m，3H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(t，J＝5.6Hz，2H)，1.49-1.56(m，1H)，0.85-0.90(m，2H)，0.72-0.77(m，2H)：13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.4，129.6，124.2，123.6，116.7，114.9，93.6，75.5，69.9，40.7，8.3，-0.3.ESIMS m/z 202[M+1]+。
实施例114
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊-4-炔-1-醇的制备
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊-4-炔-1-醇按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物(19)(2.5g，8mmol)、戊炔-1-醇(1.34g，16mmol)在三乙胺(6mL，60mmol)和DMF(18mL)中的混合物用氮气净化10分钟。然后，加入PdCl2(PPh3)2(0.28g，0.4mmol)、P(o-Tol)3(0.122g，0.4mmol)和CuI(0.076g，0.4mmol)，并将烧瓶再次用氮气净化，将得到的混合物在90℃下加热整夜。然后，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(0～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.61g，63％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.24(m，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝0.8，1.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)，6.76(bs，1H)，4.06-4.10(m，2H)，3.76-3.84(m，4H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，1.82-1.90(m，2H)。
步骤2：向搅拌着的炔(1.6g，5mmol)的甲醇-水(25mL∶5mL)溶液中加入K2CO3(3.5g，25mmol)，并将得到的混合物搅拌整夜。将溶剂在减压移除。将残留物用乙酸乙酯和水分离，且混合的有机物用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将过滤的溶液减压浓缩以得到黄色油状的实施例114。收率(0.360g，33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.26(m，1H)，6.94(s，1H)，6.88-6.93(m，2H)，4.55(bs，2H)，3.90(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.71(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.0，130.1，124.8，124.0，117.1，115.3，90.8，80.8，70.7，59.9，41.3，32.0，15.7.ESIMS m/z 220[M+1]+。
实施例115
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601861
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-1-醇按照实施例127所述的方法制备。
步骤1：将溴化物87(0.5g，1.5mmol)与4-戊炔-1-醇进行Sonogashira偶联得到(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl(3-(5-hydroxypent-1-ynyl)phenylethylcarbamate)。(0.35g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.24(m，3H)，7.07-7.11(m，1H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，3.13-3.15(m，2H)，2.50-2.61(m，4H)，2.05(s，1H)，1.77-1.89(m，4H)，1.44(s，9H)。
步骤2：将(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯用HCl/二噁烷在THF中脱保护以得到实施例115盐酸盐。收率(0.14g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.27(m，1H)，7.14-7.21(m，3H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝6.8Hz，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)。
实施例116
2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601862
2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与1-己炔进行Sonogashira反应以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.8g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.80(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.80(m，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.53-1.61(m，2H)，1.43-1.50(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例116。收率(0.620g，90％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.25(m，1H)，6.87-6.93(m，3H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，2.79-2.87(m，2H)，2.38(t，J＝6.4Hz，2H)，1.42-1.53(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.9，130.1，124.8，124.1，117.2，115.3，90.9，80.9，70.3，41.1，30.7，21.9，18.7，13.9.ESIMS m/z 218[M+1]+。
实施例117
2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601871
2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与3-甲氧基丙炔进行Sonogashira反应以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.51g，21％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.27(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.88(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，6.71(bs，1H)，4.32(s，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.45(s，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到灰白色油状的实施例117。收率(0.160g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.32(m，1H)，6.96-7.05(m，3H)，4.32(s，2H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.9，130.4，124.3，123.7，123.4，117.3，116.2，86.2，86.1，69.6，59.9，57.5，40.8.ESIMS m/z 206[M+1]+。
实施例118
3-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601872
3-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇按照实施例108所述的方法制备。
步骤1：将25与炔丙醇进行Sonogashira反应以得到暗黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.37g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.30-7.37(m，3H)，4.87(m，1H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，3.66-3.69(m，1H)，3.40-3.43(m，1H)，2.45(bs，1H)1.93-2.04(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺(0.48g，1.59mmol)脱保护得到淡黄色半固体状盐酸盐的实施例118。收率(0.14g，42％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(bs，3H)，7.29-7.35(m，4H)，5.5.59-5.65(bs，1H)，5.39(t，J＝6.0Hz，1H)，4.30(d，J＝5.6Hz，2H)，2.83(m，2H)，1.89(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.9，130.2，129.8，128.7，126.1，122.5，89.9，84.0，69.5，49.6，36.5，36.4。质谱：206[M+1]+。
实施例119
3-氨基-1-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将25与4-甲基戊-1-炔进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.94g，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25-7.35(m，3H)，4.86(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，2.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28(bs，1H)，1.87-1.99(m，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例119。收率(0.508g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.23-7.29(m，3H)，5.12(bs，2H)，4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(d，J＝6.4Hz，2H)，1.82-1.86(m，1H)，1.67-1.72(m，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.8，130.0，128.9，128.8，125.7，123.4，89.6，82.1，70.7，40.6，38.3，28.1，28.0，22.3。ESIMS m/z 232[M+1]+。
实施例120
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601881
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-炔-3-醇按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与4-甲基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(3g，粗品)：该粗品直接用于进一步的脱保护反应。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例120。收率(1.858g，88％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.29(m，1H)，6.90-6.98(m，3H)，4.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，2.86(bs，2H)，1.56-1.68(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.0，130.3，124.0，117.1，115.8，92.8，833，70.4，61.0，41.2，40.1，18.6，14.2。ESIMS m/z 234[M+1]+。
实施例121
3-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601882
3-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将25与4-甲氧基丁-1-炔进行Sonogashira反应以得到暗黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.51g，51％)。此化合物可不进行完全纯化并进入下一步骤。
步骤2：除了将反应混合物在室温下搅拌16小时以外，按照实施例132所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护。得到黄色油状的实施例121。收率(0.22g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)，4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.63-2.69(m，4H)1.65-1.77(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.5，129.4，128.5，128.2，125.4，122.6，87.7，81.1，70.4，70.1，57.8，40.6，40.1，19.8。ESIMS m/z 234[M+1]+。
实施例122
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601891
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与丁-3-炔基苯进行Sonogashira反应以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(2.0g，71％)：粗品直接用于进一步的脱保护反应。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例122。收率(0.700g，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.28(m，1H)，6.91-6.95(m，2H)，6.87-6.89(m，1H)，5.34(s，1H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H)，1.45-1.70(m，5H)，1.41(s，3H)，0.89-0.94(m，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.6，129.8，123.7，123.6，116.6，115.2，81.4，70.3，66.6，45.9，40.9，29.9，17.7，14.3。ESIMSm/z 248[M+1]+。
实施例123
(S)-1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环己醇的制备
(S)-1-((3-(1-氨基丙-2-基氧)苯基)乙炔基)环己醇按照反应式20所述的方法制备。
                                反应式20
Figure GPA00001035401601901
步骤1：在0℃氩气下将偶氮二羧酸二乙酯(17.4g，100mmol)缓慢加入到3-碘苯酚(18.5g，84mmol)、醇(78)(14.73g，84mmol)和三苯基膦(26.2g，100mmol)的THF(200mL)溶液中。将反应加热至室温，并在室温下搅拌2小时，加热到80℃持续6小时，然后减压浓缩。将残留物与二乙醚研磨，并将得到的白色固体通过过滤移除。将滤液减压浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和1N的NaOH中分离。将有机物混合，用盐水洗涤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯/己烷)在硅胶上纯化得到不纯的黄色油状的氨基甲酸酯(79)，其不经过进一步纯化即进行下一步骤。收率(17.3g，54％)。
步骤2：将HCl(12mL，4.8M的iPrOH溶液，56mmol)加入到氨基甲酸酯(79)(10g，28mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物过滤，并将固体减压干燥，得到白色固体状的盐酸盐(80)，其不进行纯化或分析即进入下一步骤。收率(2.9g，30％)。
步骤3：除了使用1当量的TEA且反应在二氯甲烷中进行反应以外，按照实施例18所述的方法将胺的盐酸盐(80)用三氟乙酸乙酯保护，得到黄色油状的三氟酰胺(81)。收率(3.4g，定量的)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.33(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.45-4.55(m，1H)，3.52-3.53(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤4：将三氟酰胺81(500mg，1.34mmol)、1-乙炔基环己醇(250mg，2.01mmol)、碘化铜(25mg，0.13mmol)、三邻甲苯基膦(40mg，0.13mmol)、TEA(0.279mL，2.01mL)和二氯化三苯基膦钯(91mg，0.13mmol)在DMF(13mL)中的混合物脱气，放置于氩气气氛下，并在90℃搅拌整夜。将反应混合物过滤，并将滤液在乙酸乙酯/水中分离。将有机层混合并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(10～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色玻璃质油状的炔82。收率(0.322g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.08(m，1H)，6.94-6.96(m，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.81(brs，1H)，4.48-4.57(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.39-3.49(m，1H)，1.85-2.04(m，3H)，1.50-1.80(m，8H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤5：按照实施例1所述的方法对炔82脱保护，得到黄色油状的实施例123。收率(0.200g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-7.02(m，2H)，6.84-6.88(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，2.87(d，J＝5.2Hz，2H)，1.85-2.02(m，2H)，1.50-1.80(m，11H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)。ESI MS m/z 274.3[m+H]+。
实施例124
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401601911
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与4-甲基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.51g，21％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.27(m，1H)，7.08-7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.88(dd，1H，J＝6.8Hz，1.6，1H)，6.71(bs，1H)，4.32(s，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77-3.82(m，2H)，1.77-1.83(m，1H)，0.94-0.99(m，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例124。收率(0.160g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.30(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，4.21(d，J＝5.6Hz，1H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，2.87(bs，2H)，1.77-1.83(m，1H)，0.94-0.99(m，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，129.8，123.7，116.7，115.2，91.0，83.6，69.9，66.3，40.7，34.3，18.3，17.7。ESIMS m/z 234[M+1]+。
实施例125
3-氨基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601912
3-氨基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例121所述的方法制备。
步骤4：将25与乙炔基苯进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-苯基乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.78g，73％)。
步骤5：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-苯基乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到白色半固体状的实施例125。收率(0.3g，53％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.53(m，2H)，7.48(s，1H)，7.34-7.42(m，6H)，5.52(bs，2H)，4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(t，J＝7.2Hz，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.9，131.8，130.2，129.3，129.0，126.6，122.7，122.4，89.9，89.5，70.5，40.6，38.0。ESIMS m/z 252[M+1]+。
实施例126
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺的制备
Figure GPA00001035401601921
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺按照实施例121所述的方法制备。
步骤1：将4与戊-4-炔酸二甲基酰胺进行Sonogashira反应以得到暗黄色油状的5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺。收率(0.33g，48％)。此化合物具有微量的原材料，且不进一步纯化即使用。
步骤2：将5-(3-(1-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例126。收率(0.147g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(bs，2H)，7.34(s，1H)，7.24-7.32(m，3H)，5.59(bs，1H)，4.66(t，J＝5.2Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.83(s，3H)，2.80(m，2H)，2.60(s，4H)，1.75-1.88(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.2，145.6，129.7，128.5，125.2，123.0，90.2，80.3，69.3，40.1，36.4，36.3，34.9，31.7，14.8。ESIMS m/z275[M+1]+。
实施例127
3-(3-(环丙基乙炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601922
3-(3-(环丙基乙炔基)苯基)丙-1-胺按照反应式21所述的方法制备。
反应式21
Figure GPA00001035401601931
步骤1：在室温下向LiAlH4(0.5g，1.3mmol)的二乙醚(25mL)悬浊液中分次加入3-溴肉桂酸(83，1.0g，4mmol)。将得到的悬浊液搅拌3小时。通过依次加入15％的NaOH水溶液(1mL)和水淬灭反应。将得到的白色悬浊液通过硅藻土垫过滤。将滤饼用醚、然后乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩得到黄色油状的粗产物8。收率(0.7g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.35(m，4H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.8Hz，2H)，1.82-1.91(m，2H)。
步骤2：在0。℃下向搅拌着的醇8(1.0g，4.6mmol)和三乙胺(1.0mL，99mmol)的DCM(15mL)溶液中加入MsCl(0.7mL，66mmol)，加入时间为5分钟。将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，加热至室温并搅拌30分钟，在此期间完成转化。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将混合的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将其过滤并浓缩以得到黄色油状的甲磺酸酯(mesylate)84。(1.0g，73％)。此粗产物立刻用于下一转换过程。
步骤3：向粗制甲磺酸酯84(1.0g，3.4mmol)的DMF(8mL)溶液中加入NaN3(0.44g，6.8mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌1小时。将其冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将混合的有机物用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤，然后减压浓缩以得到无色油状的85。收率(0.7g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.38(m，2H)，7.09-7.20(m，2H)，3.29(t，J＝6.4Hz，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.94(m，2H)。
步骤4：在室温下向叠氮化合物85(15g，62.7mmol)在THF(133mL)和水(13mL)的混合物中的溶液中加入Ph3P(16g，62.7mmol)。将混合物搅拌48小时，期间完成了转换过程。将溶剂在减压下移除，并将得到的残留物用于下一步骤。
步骤5：将胺86溶于1，4-二噁烷(300mL)和水(180mL)中。依次加入K2CO3(17.2g，120mmol)、(Boc)2O(14mL，60mmol)，并将混合物搅拌2小时。在减压下移除1，4-二噁烷后，将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将其浓缩得到黄色油状的粗产物。通过快速层析(0～9％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到淡黄色油状的87。收率(15g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.35(m，2H)，7.09-7.2(m，2H)，4.53(bs，1H)，3.14(m，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.74-1.84(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤6：向溴化物87(1.0g，3.1mmol)和环丙基乙炔(2.9mL，3.4mmol，70％的甲苯溶液)的二异丙胺(4mL)的脱气的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.120g，0.17mmol)、三邻甲苯基膦(0.048g，0.16mmol)和CuI(0.026g，0.16mmol)。将得到的混合物脱气并在90℃氮气下搅拌整夜。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物用水和乙酸乙酯分离。将有机物层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到氨基甲酸叔丁基[3-(3-环丙基乙炔基苯基)丙酯(88)。收率(0.756g，79％)。此炔不进一步纯化即用于脱保护。
步骤7：将炔88溶于THF(4.0mL)中，并加入二噁烷中的HCl(5mL，4M)。将混合物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩，然后与己烷研磨得到黄色半固体状的实施例127盐酸盐。收率(0.2g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6.)δ7.22-7.27(m，1H)，7.13-7.19(m，3H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.44-1.51(m，1H)，0.84-0.89(m，2H)，0.64-0.68(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：141.2，131.1，128.9，127.9，123.2，93.6，75.6，8.1，31.4，28.4，8.3，-0.3。ESIMS m/z 200[M+1]+。
实施例128
2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401601941
2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与4-甲氧基丁-1-炔进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.45g，45％)：此材料直接用于脱保护反应。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例128。收率(0.120g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.26(m，1H)，6.89-6.96(m，3H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.6，129.7，124.1，123.6，116.7，115.0，87.9，80.9，70.3，70.0，57.9，40.9，19.9。ESIMS m/z 220[M+1]+。
实施例129
1-(2-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环辛醇的制备
Figure GPA00001035401601942
1-(2-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环辛醇按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与1-乙炔基环辛醇进行Sonogashira反应以得到澄清油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.3g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，4.09-4.13(m，2H)，2.00-2.06(m，6H)，1.48-1.72(m，11H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例129。收率(1.858g，88％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.29(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，6.89(s，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.88(t，J＝5.6Hz，2H)，1.80-1.92(m，5H)，1.50-1.60(m，7H)，1.42-1.44(m，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，129.8，123.8，123.6，116.7，115.1，95.7，81.6，69.7，40.6，37.7，27.6，24.1，21.7。ESIMS m/z 234[M+1]+。
实施例130
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊-4-炔-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601951
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)戊-4-炔-1-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将25与戊-4-炔-1-醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.46g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.22-7.34(m，3H)，4.86(d，J＝8.0Hz，1H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65-3.69(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(bs，1H)1.93-1.99(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(5-羟基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例130。收率(0.64g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(s，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，4.55(bs，1H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.57-2.66(m，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.70(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ147.2，129.8，129.0，128.7，125.7，123.3，90.6，81.1，71.1，59.9，41.8，38.9，32.0，15.7。ESIMS m/z 234[M+1]+。
实施例131
3-氨基-1-(3-(环丙基乙炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401601952
除了脱保护在室温下进行16小时以外，3-氨基-1-(3-(2-环丙基乙炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将25与乙炔基环丙烷进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的N-(3-(3-(2-环丙基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.8g，83％)。其不进行进一步纯化即应用于下一转化过程。
步骤2：将N-(3-(3-(2-环丙基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例131。收率(0.13g，24％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.33(m，4H)，4.64(t，J＝6.4Hz，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.50-1.56(m，1H)，0.86-0.91(m，2H)，0.69-0.73(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.2，129.5，128.5，128.3，125.1，122.8，93.5，75.7，70.1，40.1，37.6，8.34，-0.3。ESIMS m/z 216[M+1]+。
实施例132
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇
Figure GPA00001035401601961
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇按照实施例107所述的方法制备。
步骤1：将25(3g，9.2mmol)与己-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(2.31g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.26-7.38(m，3H)，4.86(m，1H)，4.61(dd，J＝2.0，5.6Hz，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.37-3.46(m，1H)，2.38(d，J＝2.0Hz，1H)，1.95-1.99(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，1.53-1.57(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺、碳酸钾(0.438g，3.26mmol)和水(2mL)在2-PrOH(10mL)中的混合物加热回流整夜。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。通过快速层析，洗脱液10％(9.5∶0.5甲醇-氨)-DCM，纯化得到黄色油状的实施例132。收率(0.42g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.36(m，4H)，6.90(bs，2H)，5.44(d，J＝4.8Hz，1H)，4.67(t，J＝7.6Hz，1H)，4.44(d，J＝5.2Hz，1H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，1.79-1.83(m，2H)，1.60-1.64(m，2H)，1.41-1.47(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.8，129.7，128.5，128.4，125.6，122.3，92.4，83.0，69.5，60.5，37.0，36.6，18.2，13.7。ESIMS m/z 248[M+1]+。
实施例133
3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺的制备
Figure GPA00001035401601962
3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺按照实施例127所述的方法制备。
步骤1：将溴化物87(0.5g，1.5mmol)与4-甲基-1-戊炔(0.2mL，2.4mmol)进行Sonogashira偶联得到3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.35g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.28(m，3H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.50(bs，1H)，3.12-3.15(m，2H)，2.60(d，J＝7.6Hz，2H)，2.29(d，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.94(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.44(s，9H)，1.04(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：将3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯用HCl/二噁烷在THF中脱保护以得到淡黄色固体状的实施例133盐酸盐。收率(0.2g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.29(m，1H)，7.13-7.21(m，3H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(d，J＝6.4Hz，2H)，1.75-1.83(m，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：141.2，131.0，128.9，128.6，127.9，123.3，38.1，31.4，28.4，27.6，27.5，21.7。ESIMS m/z216[M+1]+。
实施例134
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺的制备
Figure GPA00001035401601971
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与戊-4-炔酸甲基酰胺进行Sonogashira反应以得到澄清油状的N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(1.4g，粗品)：该粗品不进行进一步纯化应用于下一步骤。
步骤2：将N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺脱保护以得到褐色固体状的实施例134。收率(0.110g，10％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.31(m，1H)，6.95-7.00(m，3H)，4.14-4.17(m，2H)，3.18(t，J＝5.2Hz，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.58(s，3H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.6，157.7，129.8，124.3，124.2，117.0，115.1，90.0，80.2，64.4，38.2，34.2，25.4，15.2。ESIMS m/z 266[M+1]+。
实施例135
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺的制备
Figure GPA00001035401601972
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺按照实施例所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与戊-4-炔酸N，N-二甲基酰胺进行Sonogashira反应以得到褐色油状的N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.9g，50％)：此粗材料不进行进一步纯化应用于下一步骤。
步骤2：将N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺脱保护以得到褐色油状的实施例135。收率(0.14g，55％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.28(m，1H)，6.90-6.97(m，3H)，4.0(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94-3.0(m，2H)，2.83(s，6H)，2.57-2.62(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.2，158.2，158.0，157.7，129.8，124.3，123.9，116.8，115.0，90.3，80.2，36.6，34.9，31.6，14.8。ESIMS m/z 261[M+1]+。
实施例136
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环辛醇的制备
Figure GPA00001035401601981
1-(2-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环辛醇按照实施例131所述的方法制备。
步骤1：将25与1-乙炔基环辛醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.54g，44％)。此化合物不进一步纯化即应用于下一步骤。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到白色固体状的实施例136。收率(0.26g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.29(m，4H)，5.23(s，1H)，4.66(t，J＝6.4Hz，1H)，2.55-2.62(m，2H)，1.79-1.90(m，4H)，1.62-1.66(m，2H)，1.55-1.60(m，8H)，1.40-1.42(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ147.0，129.2，128.5，128.2，125.6，122.3，95.4，81.9，70.8，69.7，42.4，40.1，39.9，37.7，27.5，24.0，21.7。ESIMSm/z 302[M+1]+。
实施例137
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-戊-4-炔酰胺的制备
Figure GPA00001035401601982
5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-戊-4-炔酰胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物6与戊-4-炔酸酰胺进行Sonogashira反应以得到澄清油状的5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.8g，50％)：此化合物不进一步纯化即应用于下一步骤。
步骤2：将5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例137。收率(0.093g，16％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.26(m，1H)，6.88-6.94(m，3H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.88(t，J＝5.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(t，J＝7.2Hz，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.4，158.5，129.7，124.2，123.7，116.8，114.9，89.9，80.3，69.6，40.6，34.1，15.0。ESIMS m/z 233[M+1]+。
实施例138
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺辛醇
Figure GPA00001035401601991
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺按照反应式22所述的方法制备。
反应式22
Figure GPA00001035401601992
步骤1：向24(17g，74mmol)的DCM(250mL)溶液中加入(Boc)2O(21.5mL，89mmol)和三乙胺(15.5mL，111mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用DCM(250mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机物层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速层析(0～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的89。收率(15.2g，61％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.85(bs，1H)，4.69-4.71(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.53-3.55(m，1H)，3.11-3.18(m，1H)，1.76-1.84(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2：将89与戊-4-炔酸甲基酰胺进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的3-羟基-3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.27g，36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(s，1H)，7.26-7.30(m，3H)，5.64(bs，1H)，4.85(bs，1H)，4.69-4.71(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.35(bs，1H)，3.11-3.18(m，1H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.55-1.84(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤3：向3-羟基-3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.7g，2.1mmol)的甲醇-THF(1∶1，10mL)溶液中加入二噁烷中的HCl(0.7mL，4M)，并将得到的混合物在室温下搅拌24小时。将混合物在减压下蒸发至干燥。通过快速层析(0～15％梯度甲醇-DCM)纯化得到黄色固体状的实施例14盐酸盐。收率(0.17g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.33(m，3H)，7.23-7.27(m，1H)，4.64-4.66(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，2.60-2.62(m，2H)，2.58(s，3H)，2.33-2.35(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.1，146.1，130.3，128.9，128.8，125.7，123.4，90.3，81.0，69.7，36.9，36.8，34.8，25.9，15.6。ESIMS m/z 261[M+1]+。
实施例139
3-氨基-1-(3-((2，6-二氯苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇
Figure GPA00001035401602001
3-氨基-1-(3-((2，6-二氯苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将25与1，3-二氯-2-乙炔基苯进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的N-(3-(3-(2-(2，6-二氯苯基)乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.32g，37％)。此化合物不能从起始溴化物中完全分离，其直接用于下一步骤。
步骤2：将N-(3-(3-(2-(2，6-二氯苯基)乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到黄色固体状的实施例139。收率(0.149g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(bs，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.43-7.53(m，4H)，5.71(bs，1H)，4.66(m，1H)，2.82-2.90(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.2，136.0，130.8，128.9，128.5，128.2，127.0，121.8，121.2，118.8，115.8，99.6，83.0，69.3，36.5，36.4。ESIMS m/z320[M+1]+。
实施例140
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺辛醇
Figure GPA00001035401602002
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺按照实施例138所述的方法制备。
步骤1：将24与1-乙炔基环丁醇进行Sonogashira反应以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.5g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(s，1H)，7.27-7.34(m，3H)，4.85(bs，1H)，4.71(m，1H)，3.48-3.51(m，2H)，3.14-3.16(m，1H)，2.50-2.52(m，2H)，2.30-2.49(m，3H)，1.80-1.90(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤2：将3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到淡黄色半固体状的实施例140盐酸盐。收率(0.161g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.36(m，4H)，4.64-4.67(m，1H)，2.77-2.86(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.8，129.7，128.5，128.4，125.6，122.3，94.6，81.6，69.1，66.2，40.1，36.5，36.2，12.8。ESIMS m/z 246[M+1]+。
实施例141
4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602003
4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将3-溴苯乙基胺用三氟乙酸乙酯缩合以得到无色油状的N-(3-溴苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.30g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(ddd，J＝7.8，1.8，1.0Hz，1H)，7.53(t，J＝1.8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.13(m，1H)，6.32(br s，1H)，3.61(q，J＝6.7Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：除了反应进行17小时以外，将N-(3-溴苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20按照实施例18所述的方法偶联以在通过快速层析(10％～50％梯度己烷中乙酸乙酯)纯化后得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺。收率(0.975g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，6.27(br.s，1H)，3.61(q，J＝6.7Hz，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，1.95(s，1H)，1.66-1.74(m，4H)，1.52-1.64(m，4H)，0.99(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：除了将反应在40℃搅拌18小时以外，按照实施例1所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺进行脱保护。通过快速层析(75～100％梯度乙酸乙酯-己烷中20％的7N氨/甲醇)纯化得到无色油状的实施例141。收率(0.385g，54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.26(m，1H)，7.14-7.29(m，3H)，5.12(s，1H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.60(m，8H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ141.7，132.2，129.4，129.2，123.2，94.6，83.4，70.3，44.9，44.2，40.1，18.0，15.0；ESIMS m/z 260.4[M+H]+；RP-HPLC 100.0％(AUC，220nm)。
实施例142
3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-酮肟的制备
3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-酮肟按照实施例18和11所述的方法制备。
步骤1：除了反应在80℃进行3小时以外，将N-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(63)与炔醇20按照实施例18所述的方法偶联以在通过快速层析(20％己烷中乙酸乙酯)纯化后得到暗琥珀色油状的3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-酮。收率(28.1g，99.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br.t，1H)，7.84-7.92(m，2H)，7.58-7.63(m，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，1H)，3.51(q，J＝5.7Hz，2H)，3.30(t，J＝6.7Hz，2H)，1.40-1.63(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：向3-氨基-1-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-酮(0.236g，0.62mmol)和盐酸羟胺(0.109g，1.56mmol)的乙醇(无水，10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将残留物在减压下浓缩，然后通过快速层析(10～100％梯度己烷中乙酸乙酯)得到无色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-(羟基亚氨基)丙基)乙酰胺。收率(0.225g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.5(s，1H)，9.50(t，J＝5.5Hz，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，5.14(s，1H)，3.34(q，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，1.39-1.62(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：除了将反应在40℃搅拌18小时以外，按照实施例1所述的方法将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-(羟基亚氨基)丙基)乙酰胺进行脱保护。通过快速层析(50％～100％梯度乙酸乙酯-己烷中20％的7N氨/甲醇)纯化得到无色油状的实施例142。收率(0.056g，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)67.59-7.62(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，5.15(s，1H)，2.74-2.80(m，2H)，2.60-2.66(m，2H)，1.39-1.63(m，8H)，0.89(t，J＝7.4Hz，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ155.4，137.4，131.8，129.5，129.0，126.5，123.5，95.1，83.1，70.3，44.9，39.5，30.8，18.0，15.0；ESI MS m/z 260.4[M+H]+；RP-HPLC 100.0％(AUC，220nm)。
实施例143
2-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇的制备
Figure GPA00001035401602021
2-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇按照实施例1所述的方法制备：
步骤1：将溴化物3与2-乙炔基环己醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化，得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.2g，43％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)67.18-7.28(m，3H)，7.06-7.30(m，3H)，6.33(brs，1H)，3.48-3.57(m，1H)，3.36(app q，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.32(brs，1H)，2.02-2.10(m，2H)，1.91(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.40-1.52(m，1H)，1.16-1.40(m，4H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到橙色油状的实施例143。收率(0.606g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)67.16-7.26(m，3H)，7.08-7.12(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.01-2.10(m，2H)，1.64-1.82(m，7H)，1.40-1.52(m，1H)，1.16-1.40(m，3H)。
实施例144
2-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇的制备
Figure GPA00001035401602022
2-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇按照实施例18所述的方法制备：
步骤1：将溴化物19与2-乙炔基环己醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速柱层析(5～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化，得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.88g，31％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-7.04(m，1H)，6.90-6.98(brs，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.79-6.83(m，1H)，4.05-4.07(m，2H)，3.74(app q，J＝5.2Hz，2H)，3.48-3.56(m，1H)，2.35-2.46(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)，1.64-1.80(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.14-1.40(m，4H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)纯化得到白色固体状的实施例144。收率(0.29g，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，6.93-6.95(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49-3.57(m，1H)，3.08(brs，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.01-2.10(m，2H)，1.55-2.00(brs，1H)，1.74-1.82(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.16-1.40(m，3H)。
实施例145
2-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇的制备
Figure GPA00001035401602031
2-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇按照实施例19所述的方法制备：
步骤1：将溴化物25与2-乙炔基环己醇进行Sonogashira偶联，然后通过快速柱层析(5～50％梯度乙酸乙酯-己烷)，得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.9g，63％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.41(m，1H)，7.23-7.36(m，4H)，4.84(q，J＝4.0Hz，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，2.38-2.46(m 1H)，2.18(brs，2H)，1.90-2.10(m，4H)，1.66-1.84(m，2H)，1.40-1.53(m，1H)，1.16-1.40(m，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((2-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(10％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到浅黄色玻璃质固体状的实施例145。收率(0.402g，29％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.46(m，1H)，7.21-7.31(m，3H)，4.92(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.47-3.56(m，1H)，3.05-3.12(m，1H)，3.01(brs，4H)，2.90-2.99(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.00-2.09(m，2H)，1.81-1.90(m，1H)，1.64-1.81(m，3H)，1.40-1.52(m，1H)，1.14-1.40(m，3H)。
实施例146
1-(2-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环丁醇的制备
Figure GPA00001035401602032
1-(2-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环丁醇按照实施例18所述的方法制备。
步骤7：将溴化物19与1-乙炔基环丁醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.85g，39％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.30(m，1H)，6.92-7.03(m，3H)，4.09-4.13(m，4H)，3.54-3.58(m，2H)，2.33-2.37(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)。
步骤8：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到褐色油状的实施例146。收率(0.09g，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.29(m，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.96(m，2H)，3.95(t，J＝5.4Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H)，2.33-2.35(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，129.8，123.7，123.6，116.7，115.4，94.6，81.5，69.5，66.6，38.6，12.8。ESIMS m/z 232[M+1]+。
实施例147
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401602041
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇按照实施例138所述的方法制备。
步骤1：将24与4-甲基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的3-羟基-3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.73g，81％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.28-7.34(m，3H)，4.86(bs，1H)，4.72(bs，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.11-3.19(m，1H)，1.78-2.04(m，4H)，1.45(s，9H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：除了使用乙酸乙酯作为溶剂以外，将3-羟基-3-(3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯按照实施例138所述的方法脱保护得到淡黄色半固体状的实施例147盐酸盐。收率(0.31g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.98(bs，2H)，7.30-7.37(m，4H)，5.44(d，J＝4.8Hz，1H)，4.68(bs，1H)，4.13(m，1H)，2.82(m，2H)，1.80-1.83(m，3H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.3，130.2，129.0，128.9，126.1，122.8，91.5，84.2，69.5，66.7，36.9，36.7，34.8，18.8，18.2。ESIMS m/z 248[M+1]+。
实施例148
1-(2-(3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环丁醇的制备
Figure GPA00001035401602042
1-(2-(3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环丁醇按照实施例127所述的方法制备：
步骤1：将溴化物87与1-乙炔基环丁醇进行Sonogashira偶联以得到褐色油状的3-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.32g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.30(m，4H)，4.52(bs，1H)，3.10-3.16(m，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.42-2.56(m，2H)，2.22-2.40(m，2H)，1.78-1.91(m，4H)，1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(3-(2-(1-羟基环丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯用HCl/二噁烷在THF中脱保护以在处理之后得到黄色油状物。将粗产物溶解于少量的甲醇氨(methanolicNH3)(2M)中，并用于二氧化硅柱。通过快速层析(0～(9.5～0.5)甲醇-氨)-DCM梯度)纯化得到黄色油状的实施例148。收率(0.09g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.33(m，4H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33-2.40(m，2H)，2.18-2.26(m，2H)，1.72-1.86(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：141.5，131.1，128.9，128.7，128.5，122.6，94.6，81.6，66.6，38.6，38.3，31.5，28.9，12.8。ESIMS m/z 230[M+1]+。
实施例149
1-(2-(3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环辛醇的制备
Figure GPA00001035401602051
1-(2-(3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环辛醇按照反应式23所述的方法制备：
                            反应式23
Figure GPA00001035401602052
步骤1：在室温下向胺86(0.68g，2.9mmol)的THF(5mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(0.9mL，6mmol)。将混合物在室温，惰性气体下搅拌整夜。在减压下移除溶剂后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩以得到黄色油状物。通过快速层析(0～10％梯度乙酸乙酯∶己烷)纯化得到淡黄色油状的3。收率(0.61g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.37(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，6.24(bs，1H)，3.37-3.42(m，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，1.88-1.96(m，2H)。
步骤2：将溴化物3与1-乙炔基环辛醇进行Sonogashira偶联以得到2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羟基环辛基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.344g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.29(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.11-7.13(m，1H)，6.23(bs，1H)，3.36-3.42(m，2H)，1.48-2.07(m，18H)。
步骤3：向炔91(0.34g，0.8mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入K2CO3(0.25g，1.7mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌整夜。将混合物减压浓缩，并将残留物用水和乙酸乙酯分离。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(0～10％(9.5～0.5甲醇-氨)-DCM梯度)纯化得到黄色油状的实施例149。收率(0.12g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6.)δ7.24-7.28(m，1H)，7.14-7.19(m，3H)，2.56-2.62(m，4H)，1.83-1.94(m，4H)，1.54-1.70(m，9H)，1.42-1.50(m，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：142.9，131.5，129.1，129.0，128.8，123.1，100.0，96.0，82.2，70.2，38.2，33.6，32.4，28.0，24.5，22.2。ESIMS m/z 286[M+1]+。
实施例150
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-戊-4-炔酰胺的制备
Figure GPA00001035401602061
5-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-戊-4-炔酰胺按照实施例138所述的方法制备。
步骤1：将24与戊-4-炔酸酰胺进行Sonogashira反应以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(5-氨基-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(580mg，78％)。
步骤2：将3-羟基-3-(3-(5-氨基-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到淡黄色半固体状的实施例150盐酸盐。收率(110mg，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.29(m，4H)，4.63-4.66(m，1H)，2.77-2.82(m，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.84(m，2H)，13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.9，146.2，130.2，128.9，100.0，125.7，123.4，90.3，81.0，69.8，37.5，36.9，34.6，15.5，ESIMS m/z 247[M+1]+。
实施例151
3-氨基-1-(3-(2-环辛基乙炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602071
3-氨基-1-(3-(2-环辛基乙炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例138所述的方法制备。
步骤1：将24与乙炔基环辛烷进行Sonogashira反应以得到浅黄色油状的3-(3-(2-环辛基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(470mg，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.22-7.29(m，3H)，4.86(bs，1H)，4.72(m，1H)，3.23(bs，1H)，3.11-3.19(m，1H)，2.76-2.79(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.74-1.81(m，6H)，1.53-1.60(m，6H)，1.45(s，9H)，1.27(m，2H)。
步骤5：将3-(3-(2-环辛基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护得到淡黄色半固体状的实施例151盐酸盐。收率(86mg，34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.94(bs，3H)，7.23-7.33(m，4H)，5.60(bs，1H)，4.65-4.69(m，1H)，2.80-2.84(m，3H)，1.77-1.89(m，8H)，1.12-1.24(m，8H)，13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.1，130.2，128.9，125.6，123.6，95.6，81.0，69.6，37.0，36.7，31.5，30.4，27.4，25.3，24.4，ESIMS m/z 286[M+1]+。
实施例152
3-氨基-1-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602072
3-氨基-1-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例138所述的方法制备。
步骤1：将24与5-甲氧基戊-1-炔进行Sonogashira反应以得到黄色油状的3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁基酯。收率(280mg，27％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.22-7.29(m，3H)，4.86(bs，1H)，4.71(m，1H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45-3.50(m，1H)，3.37(s，3H)，3.13-3.18(m，1H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，1.82-1.89(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤2：将3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁基酯脱保护得到淡黄色半固体状的实施例152盐酸盐。收率(151mg，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(bs，2H)，7.26-7.35(m，4H)，5.60(bs，1H)，4.65-4.69(m，1H)，3.44(t，J＝6.4，2H)，3.25(s，3H)，2.80-2.85(m，2H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，1.72-1.87(m，4H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.1，130.2，128.9，125.7，123.4，90.4，81.2，70.9，69.7，58.4，36.9，36.7，28.7，15.9。MS：248[M+1]+。
实施例153
(R)-3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602081
(R)-3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照用于测定实施例100的绝对立体化学的反应式16所述的方法制备。
步骤1：除了将反应混合物在70℃搅拌4小时，然后在60℃搅拌17小时以外，将芳基溴(64)与4-苯基丁炔按照实施例1所述的方法进行Sonogashira偶联，得到浅黄色油状的粗制(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺，其不进行纯化即用于下一步骤。收率(0.49g，77％)。
步骤2：按照实施例100(绝对立体化学的测定)所述的方法将(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护得到无色油状的实施例153。收率(0.195g，60％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.33(m，1H)，7.15-7.29(m，8H)，4.67(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64-2.74(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)：13C NMR(100MHz，CD3OD)δ145.6，140.9，130.1，128.8，128.7，128.4，128.2，126.1，125.1，124.1，89.0，81.1，72.0，71.9，41.5，38.4，35.0，21.2；RP-HPLC，96.4％(AUC)；LCMS m/z＝280.2。
实施例154
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氯苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602082
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氯苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例107、10和1所述的方法制备。
步骤1：将5-溴-3-氯苯甲醛用乙腈烷基化得到澄清油状的3-(5-溴-3-氯苯基)-3-羟基丙腈。收率(3.21g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(t，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.49-4.48(m，1H)，6.18(d，J＝4.8Hz，1H)，4.93-4.90(m，1H)，2.93(ABd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，2.86(ABd，J＝17.2，6.8Hz，1H)。
步骤2：将3-(5-溴-3-氯苯基)-3-羟基丙腈用BH3-THF还原，然后将胺保护以得到澄清油状的N-(3-(5-溴-3-氯苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.15g，71％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(bs，1H)，7.55(t，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.394-7.387(m，1H)，5.57(d，J＝4.8Hz，1H)，3.30-3.15(m，2H)，1.86-1.70(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(5-溴-3-氯苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20按照实施例10所述的方法偶联以得到淡黄色油状的N-(3-(3-氯-5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.02g，66％)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(bs，1H)，7.35(t，J＝1.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.25(t，J＝1.6Hz，1H)，5.51(d，J＝4.8，1H)，5.17(s，1H)，3.30-3.14(m，2H)，1.85-1.69(m，2H)，1.62-1.39(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将N-(3-(3-氯-5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺按照实施例1所述的方法脱保护以得到淡黄色油状的实施例154。收率(0.68g，87％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(t，J＝1.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.22(t，J＝1.6Hz，1H)，5.17(bs，1H)，4.68-4.65(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，1.62-1.40(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例155
4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602091
4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例154所述的方法制备。
步骤1：将3-溴-4-氟苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黄色油状的3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.2g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.4，5.2，2.4Hz，1H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，6.08(bs，1H)，4.90(s，1H)，2.90(ABd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，2.83(ABd，J＝16.8，6.4Hz，1H)。
步骤2：将3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙腈用BH3-THF还原，然后将胺保护以得到澄清油状的N-(3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(4.3g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.62(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，1H)，5.48(d，J＝4.4Hz，1H)，4.60-4.56(m，1H)，3.28-3.15(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(4-氟-3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(1.37g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(t，J＝5.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.18(t，J＝9.0Hz，1H)，5.41(d，J＝4.8Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.28-3.16(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.63-1.41(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(3-(4-氟-3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例155。收率(0.85g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.16(t，J＝9.0Hz，1H)，5.19(bs，1H)，4.64(t，J＝6.4Hz，1H)，2.64-2.52(m，2H)，1.63-1.42(m，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例156
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602101
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例154所述的方法制备。
步骤1：将5-溴-2-氯苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黄色液体状的3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.42g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(d，J＝4.8Hz，1H)，5.13-5.09(m，1H)，2.96(ABd，J＝16.8，4.8Hz，1H)，2.83(ABd，J＝17.0，6.0Hz，1H)。
步骤2：将3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙腈用BH3-THF还原，然后将胺保护以得到橙色油状的N-(3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.6g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(bs，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.64(d，J＝4.4Hz，1H)，3.33-3.29(m，2H)，1.96-1.80(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)。
步骤3：将N-(3-(5-溴-2-氯苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20偶联以得到淡黄色油状的N-(3-(2-氯-5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.03g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(t，J＝5.6Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0Hz，2.0，1H)，5.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.87-4.82(m，1H)，3.33-3.28(m，2H)，1.87-1.79(m，1H)，1.66-1.39(m，9H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将N-(3-(2-氯-5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例156。收率(0.77g，98％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，JJ＝8.0，2.4Hz，1H)，5.17(bs，1H)，4.93(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，2.72-2.63(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.59-1.39(m，9H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例157
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602102
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例107所述的方法制备。
步骤1：将3-溴-5-甲氧基苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黄色油状的3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.1g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.15(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.04(d，J＝4.8Hz，1H)，4.87-4.83(m，1H)，3.74(s，3H)，2.89(ABd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，2.81(ABd，J＝16.8，6.8Hz，1H)。
实施例158
2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺的制备
2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与5-甲氧基戊-1-炔进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.2g，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.23(m，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.82(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.09(t，J＝5.0Hz，2H)，3.76-3.80(m，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，1.83-1.90(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到褐色油状的实施例158。收率(0.125g，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.26(m，1H)，6.91-6.96(m，3H)，3.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.43(t，J＝6.2Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.72-1.79(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.4，129.7，124.2，123.4，116.8，114.9，89.9，80.6，70.4，69.4，57.9，40.5，28.2，15.5。ESIMS m/z 234[M+1]+。
实施例159
4-((3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602112
4-((3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式24所述的方法制备。
                                    反应式24
Figure GPA00001035401602121
步骤1：在氩气下向3-溴苯甲醛(22)(4.16g，22.5mmol)、(R)-4-苯甲基-3-丙酰噁唑烷-2-酮(92)(5.111g，21.9mmol)和无水MgCl2(0.21g，2.23mmol)的乙酸乙酯(40mL)混合物中加入Et3N(6.3mL，45.2mmol)和三甲基氯硅烷(4.3mL，34.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌22小时，然后通过硅胶层过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过快速层析(2～25％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色油状的噁唑烷酮93。收率(9.79g，91％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.49(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.23-7.35(m，6H)，4.94(d，J＝9.4Hz，1H)，4.67-4.75(m，1H)，4.30(t，J＝8.6Hz，1H)，4.12(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.02(dd，J＝3.1，13.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝7.4，13.5Hz，1H)，0.78(d，J＝7.0Hz，3H)，-0.09(s，9H)。
步骤2：向LiBH4(2M在THF中，65mL，130mmol)的冰冷溶液中加入MeOH(2.6mL，64.2mmol)，并将混合物在0℃搅拌5分钟。加入噁唑烷酮93(9.59g，19.6mmol)的无水THF(170mL)溶液，并将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌1.5小时。向反应混合物中缓慢加入NH4Cl(25％，75mL)水溶液，加入时间为1小时，然后在室温下继续加入乙酸乙酯并搅拌，直到混合物清澈透明。分层，并用EtOAc萃取水溶液层。将混合的有机层用饱和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(5～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的醇94。收率(2.97g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.43(m，2H)，7.24-7.27(m.2H)，4.58(d，J＝6.85Hz，1H)，4.38(t，J＝5.3Hz，1H)，3.32-3.38(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，1.73-1.80(m，1H)，0.61(d，J＝6.85Hz，3H)，-0.05(s，9H)。
步骤3：将DEAD(1.9mL，11.4mmol)加入到醇94(2.97g，9.36mmol)、苯邻二甲酰亚胺(1.52g，10.3mmol)和Ph3P(3.02g，11.5mmol)的无水THF(40mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压浓缩以得到橙色的残留物，其与10％己烷中乙酸乙酯剧烈搅拌。三苯基膦氧化物沉淀并通过过滤移除，用5％己烷中乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过快速层析(5～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的溴化物95。收率(3.97g，95％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.80(m，4H)，7.47(t，J＝1.8Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，4.66(d，J＝5.7Hz，1H)，3.63(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.38(dd，J＝8.8，13.5Hz，1H)，2.24-2.32(m，1H)，0.68(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.03(s，9H)。
步骤4：将2-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷基氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(95)按照实施例17所述的方法脱保护得到无色油状的(1R，2R)-3-氨基-1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇(96)，其不经过进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤5：将(1R，2R)-3-氨基-1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇(96)按照实施例1所述的方法进行保护。通过快速柱层析(硅胶，5％～30％的20％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色油状的N-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-3-羟基-2-甲基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(97)。收率(1.38g，81％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(m，1H)，7.49(t，J＝1.6Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，5.49(d，J＝4.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝6.4，4.8Hz，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，1.92-2.08(m，1H)，0.68(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤6：将溴化物97与4-乙炔基庚-4-醇按照实施例1(硅胶，40％～60％的梯度乙酸乙酯/己烷)所述的方法进行偶联以得到浅黄色油状的2，2，2-三氟-N-((2R，3R)-3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2-甲基丙基)乙酰胺(98)。收率(0.01g，25％)：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.38(s，1H)，7.27-7.30(m，3H)，4.40(d，J＝7.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.6，4.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，2.03-2.12(m，1H)，1.52-1.99(m，8H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)，0.76(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤7：按照实施例1所述的方法对98进行脱保护得到浅黄色油状的实施例159。收率(0.04g，45％)：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.37(s，1H)，7.28-7.30(m，3H)，4.39(d，J＝8.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝12.8，6.4Hz，1H)，2.67(dd，J＝12.8，6.0Hz，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.54-1.72(m，8H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)，0.76(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例160
1-((3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇的制备
Figure GPA00001035401602141
1-((3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇按照实施例159所述的方法制备。
步骤1：除了使用三乙基胺作为溶剂且无膦(硅胶，50％～65％的梯度乙酸乙酯/己烷)以外，将溴化物97与1-乙炔基环戊醇按照实施例18所述的方法进行偶联以得到浅黄色油状的2，2，2-三氟-N-((2R，3R)-3-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)-2-甲基丙基)乙酰胺。收率(0.33g，89％)：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.38(s，1H)，7.25-7.33(m，3H)，4.40(d，J＝7.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，1.95-2.10(m，5H)，1.73-1.88(m，4H)，0.76(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-((2R，3R)-3-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)-2-甲基丙基)乙酰胺按照实施例11所述的方法进行脱保护以得到浅黄色固体状的实施例160。收率(0.07g，41％)：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.87(s，1H)，7.77-7.80(m，3H)，4.99(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝12.8，6.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝12.8，6.0Hz，1H)，2.22-2.54(m，9H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例161
(R)-3-氨基-1-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602142
(R)-3-氨基-1-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照反应式16所述的方法制备。
步骤1：将芳基溴64与4-环己烷丁炔按照实施例153所述的方法进行Sonogashira偶联得到呈褐色油状的(R)-N-(3-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.672g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(b r.t，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.23-7.28(m，2H)，718-7.23(m，1H)，5.35(d，J＝4.5Hz，1H)，4.54(dt，J＝4.9，7.4Hz，1H)，3.15-3.27(m，2H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.53-1.84(m，7H)，1.30-1.50(m，3H)，1.05-1.30(m，3H)，0.78-0.92(m，2H)。
步骤2：将(R)-N-(3-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺按照实施例153所述的方法脱保护得到无色油状的实施例161。收率(0.377g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.35(m，1H)，7.19-7.28(m，3H)，4.68(dd，J＝5.3，8.0Hz，1H)，2.65-2.77(m，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.90(m，7H)，1.40-1.51(m，3H)，1.13-1.33(m，3H)，0.85-0.95(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ145.6，130.1，128.8，128.1，125.0，124.3，89.8，80.4，72.0，41.6，38.4，36.9，36.3，32.9，26.6，26.2，16.3；RP-HPLC tR＝7.65min，92.0％(AUC)；LC-MS m/z＝286.4[M+H]+。
实施例162
4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602151
4-((5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例107所述的方法制备。
步骤1：将3-溴-4-甲氧基苯甲醛与乙腈加成得到淡橙色油状的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈。收率(10.32g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(d，J＝4.4Hz，1H)，4.85-4.81(m，1H)，3.81(s，3H)，2.86(ABd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.79(ABd，J＝16.8，6.8Hz，1H)。
步骤2：将3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈用BH3-THF还原，然后将胺保护以得到橙色油状的N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(5.76g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.80(s，3H)，3.24-3.15(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20按照实施例10所述的方法偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.92g，55％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(t，J＝5.0Hz，1H)，7.24-7.21(m，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，1H)，5.25(d，J＝4.8Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.75(s，3H)，3.24-3.17(m，2H)，1.77-1.72(m，2H)，1.61-1.42(m，8H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺按照实施例1所述的方法脱保护以得到淡黄色油状的实施例162。收率(0.53g，76％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.19(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(bs，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.74(s，3H)，2.63-2.51(m，2H)，1.64-1.42(m，10H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例163
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602152
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例154所述的方法制备。
步骤1：将5-溴-2-甲基苯甲醛与乙腈加成得到淡黄色油状的3-(5-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙腈。收率(3.33g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝4.4Hz，1H)，5.04-5.00(m，1H)，2.88(ABd，J＝16.8，4.4Hz，1H)，2.77(ABd，J＝16.8，6.4Hz，1H)，2.23(s，3H)。
步骤2：将3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙腈用BH3-THF还原，然后将胺保护以得到淡黄色油状的N-(3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.25g，69％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(bs，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.70(m，1H)，3.36-3.26(m，2H)，2.17(s，3H)，1.79-1.71(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)。
步骤3：将N-(3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-2-甲基苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.11g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(t，J＝5.2Hz，1H)，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(d，J＝4.4Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.74-4.70(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.21(s，3H)，1.78-1.70(m，2H)，1.68-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤4：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(5-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)-2-甲基苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到淡黄色油状的实施例163。收率(0.71g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09(bs，1H)，4.83-4.80(m，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.23(s，3H)，1.61-1.41(m，10H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例164
(E)-4-((3-(3-氨基丙-1-烯基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602161
(E)-4-((3-(3-氨基丙-1-烯基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例1和123所述的方法制备。
步骤1：将4-((3-溴苯基)乙炔基)庚-4-醇与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺按照实施例123所述的方法偶联以得到淡黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)烯丙基)乙酰胺。收率(0.082g，10％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(t，J＝5.4Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.29(dt，J＝16.0，6.0Hz，1H)，5.13(s，1H)，3.95(t，J＝5.4Hz，2H)，1.60-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)烯丙基)乙酰胺按照实施例1所述的方法脱保护以得到淡黄色油状的实施例164。收率(0.038g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.8Hz，1.4，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.36(dt，J＝16.0，5.2Hz，1H)，5.13(bs，1H)，3.28(dd，J＝4.0，1.0Hz，2H)，1.62-1.42(m，10H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例165
4-((3-(3-氨基丙-1-炔基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602171
4-((3-(3-氨基丙-1-炔基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例1和10所述的方法制备。
步骤1：将1，3-二溴苯与炔醇20按照实施例10所述的方法偶联以得到黄色液体状的4-((3-溴苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(4.2g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.52(m，2H)，7.36(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，1H)，1.60-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将4-((3-溴苯基)乙炔基)庚-4-醇与2，2，2-三氟-N-(丙-2-炔基)乙酰胺按照实施例10所述的方法偶联以得到淡黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-2-炔基)乙酰胺。收率(0.083g，6％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(t，J＝5.2Hz，1H)，7.40-7.33(m，4H)，5.16(bs，1H)，4.25(d，J＝5.6Hz，2H)，1.61-1.39(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-2-炔基)乙酰胺按照实施例1所述的方法脱保护以得到淡黄色油状的实施例165。收率(0.041g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.31(m，4H)，5.16(s，1H)，3.47(s，2H)，1.77(bs，2H)，1.61-1.41(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例166
4-((3-(氨基甲基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602172
4-((3-(氨基甲基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例1和10所述的方法制备。
步骤1：将N-(3-溴苯甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20按照实施例10所述的方法偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯甲基)乙酰胺。收率(0.462g，38％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(t，J＝5.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.22(m，3H)，5.15(bs，1H)，4.35(d，J＝6.0Hz，2H)，1.60-1.41(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯甲基)乙酰胺按照实施例1所述的方法脱保护以得到淡黄色油状的实施例166。收率(0.254g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，5.11(bs，1H)，3.66(s，2H)，1.97(bs，2H)，1.60-1.42(m，8H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例167
4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602181
实施例167是已经在实施例141中制备的4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的另一种合成。4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照实施例1和10所述的方法制备。
步骤1：将N-(3-溴苯甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺与炔醇20按照实施例10所述的方法偶联以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺。收率(0.902g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(t，J＝5.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.15(m，3H)，5.11(s，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，1.61-1.40(m，8H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺按照实施例1所述的方法脱保护以得到淡黄色油状的实施例167。收率(0.504g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.21(m，1H)，7.17-7.14(m，3H)，5.12(bs，1H)，2.74-2.70(m，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.41(m，8H)，1.34(bs，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例168
2-(3-(环辛基乙炔基)-苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401602182
2-(3-(环辛基乙炔基)-苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与乙炔基环辛烷进行Sonogashira反应以得到褐色油状的N-(2-(3-(环辛基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.505g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.27(m，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，4.09(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52-3.57(m，2H)，2.79-2.84(m，1H)，1.86-1.92(m，2H)，1.67-1.76(m，4H)，1.47-1.58(m，8H)。
步骤2：将N-(2-(3-(环辛基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到褐色油状的实施例168。收率(0.071g，48％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.29(m，1H)，6.93-6.98(m，3H)，4.13(t，J＝5.0Hz，2H)，3.18(t，J＝5.0Hz，2H)，2.77-2.81(m，1H)，1.81-1.89(m，2H)，1.60-1.72(m，4H)，1.42-1.56(m，8H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.6，129.7，124.4，124.2，117.0，114.8，95.3，80.2，64.3，38.1，30.9，29.8，26.8，24.7，23.8。ESIMS m/z 286[M+1]+。
实施例169
(S)-4-((3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602191
(S)-4-((3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯基)-乙炔基)庚-4-醇按照反应式25所述的方法制备。
                            反应式25
Figure GPA00001035401602192
步骤1：(-)-二异松蒎基氯硼烷溶液((+)-Ipc2B-Cl)的制备：(+)-Ipc2BCl溶液按照实施例100所述的方法制备。得到的溶液大约为1.66M。按照实施例100所述的方法还原酮99得到无色油状的羟基溴化物(hydroxybromide)100。收率(0.818g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(t，J＝1.8Hz，1H)，7.44(ddd，J＝1.0，2.0，7.8Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，5.90(d，J＝4.9Hz，1H)，4.80(dd，J＝4.7，6.5Hz，1H)，3.66(ABd，J＝4.5，6.5Hz，1H)，3.57(ABd，J＝4.5，6.5Hz，1H)。
步骤2：向溴化物100(0.818g，2.92mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(1M，3.5mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌15分钟，减压浓缩，并将残留物用水处理。将产物用乙酸乙酯萃取两次，将有机层合并，用盐水、NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩以得到环氧化物(0.486g)，其不经过纯化即用于下一步骤。
将环氧化物溶解于7N氨/甲醇溶液(5mL)中并将NH4OH水溶液(25％，5mL)加入反应混合物中，在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩以得到胺(0.801g)，其未纯化即用于下一步骤中。
将胺溶于无水THF(5mL)中，并加入三氟乙酸乙酯(1mL)。反应混合物在室温下搅拌20分钟，减压浓缩，并将残留物通过快速层析得到无色油状的三氟乙酰胺101。收率(三步0.608g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(b r.t，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，5.73(d，J＝4.7Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.7，11.3Hz，1H)，3.47-3.52(m，2H)。
步骤3：将101与4-乙炔基庚-4-醇按照实施例17所用的方法偶联得到黄褐色油状的炔醇102。收率(0.59g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.22-7.32(m，4H)，5.65(d，J＝4.7Hz，1H)，4.67(dd，J＝11.7，6.8Hz，1H)，3.25-3.31(m，2H)，1.40-1.62(m，8H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤4：将炔醇102(0.59g，1.59mmol)的氨/甲醇(7N，10mL)和氨水(25％，10mL)溶液在室温下搅拌70小时，并减压浓缩。通过快速层析(0～100％的10％的二氯乙烷中7N氨/甲醇/二氯乙烷)纯化得到无色油状的实施例169。收率(0.35g，80％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.41(m，1H)，7.26-7.32(m，3H)，4.58(dd，J＝4.7，7.6Hz，1H)，2.65-2.81(m，2H)，1.51-1.739m，8H)，0.97(t，J＝7.0Hz，6H)；143.7，130.3，128.9，128.3，125.8，123.4，92.4，83.7，74.5，70.9，49.0，44.5，17.6，13.6；LC-MS：276.38[M+H]+；RP-HPLC tR＝6.21min，98％AUC。
实施例170
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401602201
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将25与3-甲基己-1-炔-3-醇进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.611g，55％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.24-7.37(m，3H)，4.86(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，2.32(bs，1H)，1.94-2.01(m，3H)，1.71-1.76(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.53(s，3H)，0.99(t，J＝7.2，3H)。
步骤5：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例170。收率(0.269g，61％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(bs，2H)，7.25-7.36(m，4H)，5.60(bs，1H)，4.66-4.69(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，1.59-1.63(m，2H)，1.44-1.58(m，2H)，1.42(s，3H)，0.92(t，J＝7.2，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.6，130.0，128.9，126.0，122.9，95.4，82.1，70.2，67.1，46.4，37.6，30.4，18.2，14.7。ESIMS m/z 262[M+1]+。
实施例171
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)-苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602211
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)-苯基)丙-1-醇按照反应式26所述的方法制备。
                            反应式26
Figure GPA00001035401602212
步骤1：将3-碘苯甲醛(103)进行乙腈加成得到黄色油状的3-羟基-3-(3-碘苯基)丙腈(104)。收率(2.58g，55％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，5.01(m，1H)，2.80(d，J＝6.4，2H)，2.40(bs，1H)。
步骤2：将3-羟基-3-(3-碘苯基)丙腈进行腈还原得到淡黄色油状的3-氨基-1-(3-碘苯基)丙-1-醇(105)。收率(2.63g，定量收率)。此化合物以此用于下一转换过程。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.33(d，J＝7.6，1H)，7.06(t，J＝8.0，1H)，4.92(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.09-3.14(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，1.64-1.73(m，1H)。
步骤3：将胺105进行Boc保护得到黄色油状的3-羟基-3-(3-碘苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(106)。收率(1.39g，40％)。此化合物以此用于下一转换过程。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.33(d，J＝7.6，1H)，7.07(t，J＝8.0，1H)，4.86(bs，1H)，4.67(m，1H)，3.45-3.51(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤4：将106与2-乙炔基四氢-2H-吡喃进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(107)。收率(1.21g，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.27-7.35(m，3H)，4.87(bs，1H)，4.69-4.71(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，3.50-3.52(m，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.13-3.18(m，1H)，1.91-1.93(m，2H)，1.74-1.86(m，4H)，1.51(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤5：将107脱保护得到黄色半固体状盐酸盐，将其碱化并通过快速层析(0-10％((9∶1)甲醇-氨)∶DCM)纯化以得到淡黄色油状的实施例171。收率(0.273g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(bs，2H)，7.40(s，1H)，7.31-7.39(m，3H)，4.67-4.70(m，1H)，4.51-4.54(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.48-3.53(m，1H)，2.80-2.85(m，2H)，1.79-1.88(m，4H)，1.60-1.64(m，2H)，1.47-1.52(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.6，130.2，129.0，128.9，126.5，122.2，89.2，85.2，69.8，66.8，65.9，37.9，37.0，32.3，25.7，21.7。ESIMS m/z 260[M+1]+。
实施例172
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺的制备
Figure GPA00001035401602221
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺按照实施例127所述的方法制备。
步骤1：将溴化物87与N-甲基戊-4-炔酰胺进行Sonogashira偶联以得到3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.03g，粗)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.70(m，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝6.4Hz，1H)，5.68(bs，1H)，4.52(bs，1H)，3.10-3.18(m，2H)，2.85(d，J＝6.8Hz，3H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.82(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯用HCl在二噁烷(4M)中使用THF作为溶剂进行脱保护，然后用浓氨水中和，再用柱层析得到黄色油状的实施例172。收率(0.16g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.27(m，1H)，7.14-7.19(m，3H)，2.52-2.63(m，9H)，2.34(t，J＝7.2Hz，2H)，1.58-1.66(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：171.1，143.0，131.6，129.0，128.9，128.6，123.4，90.0，81.1，41.0，34.8，34.4，32.5，25.8，15.7.ESIMS m/z 245[M+1]+。
实施例173
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-戊-4-炔酰胺的制备
Figure GPA00001035401602222
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-戊-4-炔酰胺按照实施例127所述的方法制备。
步骤1：将溴化物87与戊-4-炔酰胺进行Sonogashira偶联以得到3-(3-(5-氨基-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.967g，粗品)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.70(m，1H)，7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝6.4Hz，1H)，5.60-5.80(m，2H)，4.53(bs，1H)，3.10-3.18(m，2H)，2.75(d，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(3-(5-氨基-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯用HCl在二噁烷(4M)中使用THF作为溶剂进行脱保护，然后用浓氨水中和，再用柱层析得到黄色油状的实施例173。收率(0.13g，48％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.27(m，1H)，7.15-7.20(m，3H)，2.52-2.62(m，6H)，2.33(t，J＝7.4Hz，2H)，1.58-1.66(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：172.9，143.1，131.6，129.0，128.9，128.6，123.4，90.1，81.0，41.2，34.8，34.6，32.5，15.5。ESIMS m/z 231[M+1]+。
实施例174
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇的制备
Figure GPA00001035401602231
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将溴化物25与3-乙基戊-1-炔-3-醇进行Sonogashira偶联以得到N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.825g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.28-7.39(m，3H)，4.83-4.87(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，1.90-2.02(m，2H)，1.70-1.81(m，4H)，1.10(t，J＝7.4Hz，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例174。收率(0.52g，91％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.26(d，J＝6.4Hz，1H)，4.68(t，J＝4.8Hz，1H)，2.74-2.82(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，1.60-1.69(m，4H)，0.99(t，J＝7.4Hz，6H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：146.5，130.1，128.9，126.0，125.0，123.0，100.0，94.0，83.3，75.0，71.0，70.2，34.5，9.2。ESIMS m/z 262[M+1]+。
实施例175
3-氨基-1-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例132所述的方法制备：
步骤1：将溴化物25与丁-3-炔基环己烷进行Sonogashira偶联以得到N-(3-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.1g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.21-7.36(m，3H)，4.84-4.88(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.37-3.45(m，1H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，1.96-2.0(m，2H)，1.64-1.78(m，5H)，1.48-1.54(m，2H)，1.36-1.46(m，1H)，1.14-1.30(m，3H)，0.88-1.0(m，2H)。
步骤2：将N-(3-(3-(4-环己基丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护以得到黄色油状的实施例175。收率(0.503g，61％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.29(m，3H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，4.57(t，J＝6.4Hz，1H)，2.50-2.55(m，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，1.54-1.70(m，7H)，1.39-1.43(m，2H)，1.29-1.38(m，1H)，1.06-1.20(m，3H)，0.80-0.90(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：147.3，129.7，128.9，128.6，125.7，123.4，90.8，81.1，71.3，42.6，39.2，36.8，36.2，32.8，32.8，26.6，26.2。ESIMS m/z 286[M+1]+。
实施例176
3-氨基-1-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例19所述的方法制备。
步骤1：将溴化物25与乙炔基环庚烷化物(ethynylcycloheptanede)按照实施例1所述的方法进行Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～40％梯度乙酸乙酯/己烷)，得到琥珀色油状的N-(3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.507g，51％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(br s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.19-7.33(m，3H)，4.81(q，J＝4.0Hz，1H)，3.48-3.68(m，1H)，3.32-3.42(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.48(br s，1H)，1.85-2.00(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，2.46-1.64(m，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(5％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄色油状的实施例176。收率(0.173g，46％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.18-7.30(m，3H)，4.91(d，J＝6.8Hz，1H)，3.00(br s，5H)，2.74-2.82(m，1H)，1.80-1.94(m，3H)，1.68-1.80(m，5H)，1.44-1.64(m，6H)。
实施例177
4-((3-(3-(甲基氨基)丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602242
4-((3-(3-(甲基氨基)丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式27所述的方法制备。
                            反应式27
Figure GPA00001035401602251
步骤1：将烯丙胺氨基甲酸酯108(1.926g，12.2mmol)、粉末KOH(0.734g，13.1mmol)在无水DMSO(10mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入甲基碘(2.276g，16.03mmol)的DMSO(2mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌66小时。加入NH4Cl水溶液(25％，100mL)，并将产物用乙酸乙酯(3x70mL)萃取。将混合的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且滤液减压浓缩以得到呈浅黄色液体状，低沸点的N-甲基氨基甲酸酯109。收率(1.595g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.74(ddt，J＝16.8，10.6，5.7Hz，1H)，5.06-5.13(m，2H)，3.79(d，J＝5.5Hz，2H)，2.80(s，3H)，1.43(s，9H)。
步骤2：将1，3-二溴苯(4.22g，17.9mmol)和N-甲基氨基甲酸酯109(1.555g，9.04mmol)的三乙胺(15mL)溶液通过氩气鼓泡脱气3分钟。然后依次加入三邻甲苯基膦(0.140g，0.46mmol)和Pd(OAc)2(0.11g，0.49mmol)，再次氩气鼓泡1分钟，然后应用真空/氩气三次。将反应混合物在90℃氩气下搅拌19小时，并在减压下浓缩。将沉淀物过滤，并将滤液减压浓缩，通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的烯烃110。收率(0.513g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.36(d，J＝15.8Hz，1H)，6.14(dt，J＝15.8，5.9Hz，1H)，3.9-4.8(m，2H)，2.85(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤3：将烯烃110(0.513g，1.57mmol)的无水EtOH(10mL)溶液通过真空/氩气脱气三次，加入Pd/C(10％，0.0577g)并在室温下剧烈搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，通过快速层析(2％～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到白色半固体状的包含脱溴烷烃的烷烃混合物，其不经过额外纯化即用于下一步骤。收率(0.24g，46％)。
向烷烃混合物(0.24g，0.73mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入HCl的EtOH(7.4M，1.5mL，11.1mmol)溶液，并将反应在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下移除，并将残留物在真空中干燥整夜以得到半固体状的包含脱溴烷烃的胺111混合物，其不经过额外纯化即用于下一步骤。收率(0.19g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(br s，2H)，7.43(t，J＝1.6Hz，1H)，7.38(dt，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.15-7.30(m，2H)，2.76-2.86(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，2.46-2.51(m，3H)，1.82-1.92(m，2H)。
步骤4：除了额外使用DMF以及反应混合物在90℃加热21小时以外，将粗制芳基溴111与4-乙炔基庚-4-醇按照实施例17所述的方法进行Sonogashira偶联以在两次快速层析(0％～100％的10％梯度7N氨/甲醇-二氯甲烷，然后30％～100％的10％梯度7N氨/甲醇-二氯甲烷)浅黄色油状物以后得到无色油状的实施例177。收率(0.053g，26％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13-7.24(m，4H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(d，J＝0.8Hz，3H)，1.73-1.83(m，2H)，1.51-1.73(m，8H)，0.97(t，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ142.4，131.2，128.9，128.3，128.2，123.3，92.0，83.8，70.9，50.9，44.5，34.8，33.0，30.8，17.6，13.5；RP-HPLC tR＝6.95min，95.1％(AUC)；LC-MS m/z＝288.47[M+H]+。
实施例178
2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙胺的制备
Figure GPA00001035401602261
2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙胺按照实施例18所述的方法制备。
步骤1：将溴化物19与2-乙炔基四氢-2H-吡喃进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.753g，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.32(m，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.98(m，2H)，4.50-4.53(m，1H)，4.11(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83-3.90(m，1H)，3.54-3.58(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，1.78-1.86(m，2H).1.46-1.66(m，4H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脱保护以得到褐色油状的实施例178。收率(0.125g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26-7.31(m，1H)，7.02(s，1H)，6.97-7.01(m，2H)，4.50-4.53(m，1H)，3.99(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84-3.90(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，1.75-1.87(m，2H)，1.54-1.68(m，2H)，1.46-1.53(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.8，130.3，124.4，123.5，117.3，116.7，89.3，84.9，69.0，66.8，66.0，40.5，32.2，25.7，21.7。ESIMS m/z 246[M+1]+。
实施例179
3-氨基-1-(3-(4-对甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602262
除了制备化合物25的碘化物而不是溴化物以外，3-氨基-1-(3-(4-对甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：向3-氨基-1-(3-碘苯基)丙-1-醇(105)(3.9g，14mmol)的DCM(50mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(2mL，17mmol)和三乙胺(2.95mL，21mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时，在这段时间内反应完成。减压下浓缩以得到黄色油状的(2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-碘苯基)丙基)乙酰胺)。此产物足够纯净，以用于下一步转换过程。收率(4.9g，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，4.79-4.82(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.37-3.42(m，1H)，2.96(bs，1H)，1.87-1.99(m，2H)。
步骤2：将(2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-碘苯基)丙基)乙酰胺)与1-(丁-3-炔基)-4-甲基苯进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-对甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.310g，60％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.51(m，4H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，4.84-4.86(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.38-3.43(m，1H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.25(bs，1H)，1.92-1.97(m，2H)。
步骤3：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(4-对甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺在室温下脱保护得到白色固体状的实施例179。收率(0.189g，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.31(m，3H)，7.18-7.20(m，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，4.60-4.64(m，1H)，2.74-2.85(m，4H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.78-1.85(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ145.8，137.4，135.2，129.7，128.8，128.5，128.4，125.3，123.0，90.1，81.1，69.4，36.9，36.5，34.0，21.0，20.7。ESIMS m/z 294[M+1]+。
实施例180
3-氨基-1-(3-(2-邻甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602271
3-氨基-1-(3-(2-邻甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例180所述的方法制备。
步骤1：将(2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-碘苯基)丙基)乙酰胺)与1-(丁-3-炔基)-2-甲基苯进行Sonogashira反应以得到黄色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-邻甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.391g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.37(m，8H)，4.84-4.86(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.32(bs，1H)，1.93-1.98(m，2H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-对甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺在室温下脱保护得到淡黄色油状的实施例180。收率(0.194g，66％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08-7.28(m，8H)，4.58-4.61(t，J＝6.0Hz，1H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.30(s，3H)，1.61-1.64(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.9，138.6，135.7，130.0，129.2，129.0，128.5，128.2，126.3，125.8，125.4，122.7，89.8，81.2，70.9，42.4，31.6，19.7，19.0。ESIMS m/z 294[M+1]+。
实施例181
3-氨基-1-(3-(3-间甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602281
3-氨基-1-(3-(3-间甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例179所述的方法制备。
步骤1：将(2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-碘苯基)丙基)乙酰胺)碘化物与1-(丁-3-炔基)-3-甲基苯进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-间甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.410g，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，7.22-7.33(m，3H)，7.19-7.22(m，2H)，7.18(s，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，5.39(d，J＝4.4Hz，1H)，4.53-4.58(m，1H)，3.20-3.28(m，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.75-1.83(m，2H)。
步骤5：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-间甲苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺在室温下脱保护得到淡黄色油状的实施例181。收率(0.190g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.31(m，3H)，7.19-7.22(m，2H)，7.10(s，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.0(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60-4.64(m，1H)，2.72-2.80(m，4H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.71-1.80(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.5，140.8，137.7，130.0，129.7，128.8，128.6，127.3，126.0，125.7，123.4，90.5，81.7，70.2，38.5，37.4，34.7，21.5，21.3。ESIMS m/z 294[M+1]+。
实施例182
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇的制备
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇按照实施例132所述的方法制备。
步骤1：将溴化物25与1-乙炔基环戊醇进行Sonogashira反应以得到褐色油状的2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.55g，55％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.28-7.35(m，3H)，4.85-4.87(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，2.41(bs，1H)，1.76-2.08(m，10H)。
步骤2：将2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺在室温下脱保护得到淡黄色油状的实施例182。收率(0.126g，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.33(m，4H)，4.63-4.66(m，1H)，2.71-2.83(m，2H)，1.76-1.80(m，4H)，1.44-1.78(m，6H)。13C NMR(100MHz，D2O)δ143.3，131.0，128.9，128.7，126.1，122.4，117.7，92.9，82.9，74.7，71.1，41.4，36.9，35.8，22.8。ESIMS m/z 260[M+1]+。
实施例183
2-(4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丁-3-炔基)苯酚的制备
2-(4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丁-3-炔基)苯酚按照实施例179所述的方法制备。
步骤1：将(2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-碘苯基)丙基)乙酰胺)碘化物与(2-(丁-3-炔基)苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷进行Sonogashira反应以得到褐色油状的N-(3-(3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.220g，41％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，7.26-7.31(m，4H)，7.19-7.21(m，1H)，7.11(t，J＝6.0Hz，1H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(d，J＝4.4Hz，1H)，4.53-4.56(m，1H)，3.22-3.24(m，2H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，1.75-1.81(m，2H)，1.0(s，9H)，0.23(s，6H)。
步骤2：将N-(3-(3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺在室温下胺脱保护以得到灰白色固体状的实施例183。两个保护基团在一个步骤中移除。收率(0.087g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.30(m，3H)，7.19(bd，J＝7.2Hz，1H)，6.96(bd，J＝6.0Hz，1H)，6.88(bt，J＝8.0Hz，1H)，6.71-6.76(m，2H)，4.60-4.63(m，1H)，2.81-2.87(m，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.84(m，2H)。
实施例184
3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602292
实施例184是已经在实施例71中制备的3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇的另一种合成。3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例108所述的方法制备。
步骤1：将25与丁-3-炔基-环戊烷进行Sonogashira反应以得到暗褐色油状的N-(3-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(690mg，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.57(m，4H)，4.85(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，2.41(t，J＝8.0Hz，2H)，2.37(bs，1H)，1.90-1.97(m，3H)，1.80-1.82(m，2H)，1.54-1.59(m，4H)，1.51-1.53(m，2H)，1.12-1.15(m，2H)。
步骤2：将N-(3-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护得到白色半固体状的实施例184(盐的形成过程中所使用的溶剂是DCM而不是甲醇)。收率(341mg，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.29(m，4H)，4.63-4.66(m，1H)，2.77-2.89(m，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76-1.89(m，3H)，1.68-1.73(m，2H)，1.44-1.58(m，6H)，0.93-1.11(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.2，131.1，130.1，128.9，125.9，123.5，91.1，85.9，80.9，69.5，36.9，36.6，35.0，32.3，25.1，18.4。ESIMS m/z 272[M+1]+。
实施例185
(R)-3-氨基-1-(3-(3-苯氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602301
(R)-3-氨基-1-(3-(3-苯氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照反应式28所述的方法制备。
                            反应式28
Figure GPA00001035401602302
步骤1：向乙烯基溴化镁(1M/THF，17mL)的冰冷溶液(0℃)中依次加入无水THF(10mL)和3-碘苯甲醛(3.846g，16.6mmol)的无水THF(12mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，并加入NH4Cl(25％，25mL)水溶液，在室温下搅拌，分层，并用乙酸乙酯萃取水层。混合的有机层用NH4Cl水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩以得到浅黄色油状的烯丙醇112。产率(4.39g，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(t，J＝1.8Hz，1H)，7.61(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，5.99(ddd，J＝17.0，10.4，6.1Hz，1H)，5.37(dt，J＝17.0，1.2Hz，1H)，5.22(dt，J＝10.2，1.2Hz，1H)，5.14(d，J＝6.1Hz)，1.9(br.s，1H)。
步骤2：将乙二酰氯(1.8mL，20.6mmol)的无水CH2Cl2(15mL)溶液在氩气下冷却至-78℃，并通过附加的漏斗逐滴加入无水DMSO(3.0mL，42.2mmol)的CH2Cl2溶液。先将一半的DMSO溶液的加入，加入时间为13分钟，后一半加入了1分钟。将反应混合物在-78℃下搅拌6分钟，然后逐滴加入烯丙醇112(4.39g，16.6mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液，滴加时间为30分钟。将反应混合物在-78℃下搅拌35分钟，然后逐滴加入三乙胺(9mL，64.6mmol)，加入时间为2分钟，并将反应混合物加热至室温。加入水(100mL)，剧烈震荡以后，分层。用CH2Cl2萃取水层，将混合的有机层依次用HCl(1％，100mL)水溶液、NaHCO3(5％，100mL)水溶液、盐水(30％，100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩以得到黄色油状的粗制乙烯基酮113(ca 75％mol)，其不经过纯化即用于下一步骤。产率(4.40g，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(t，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.92(m，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝17.0，10.7Hz，1H)，6.44(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.97(dd，J＝10.6，1.6Hz，1H)。
步骤3：向乙烯基酮113(3.30g，12.8mmol)和苯邻二甲酰亚胺(2.38g，16.18mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入NaOMe(甲醇中30wt％，0.1mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并通过快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到粗制产物，其溶于二氯甲烷中，滤掉白色沉淀，并将滤液减压浓缩。与己烷和少量乙酸乙酯研磨后，形成白色沉淀，将其过滤并干燥以得到苯二甲酰亚氨基酮114。收率(2.725g，53％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(t，J＝1.8Hz，1H)，7.96(ddd，J＝1.0，1.8，7.8Hz，1H)，7.91(ddd，J＝1.2，1.6，7.8Hz，1H)，7.78-7.86(m，4H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，3.89(t，J＝7.0Hz，2H)，3.39(t，J＝7.0Hz，2H)。
步骤4：将芳基碘114与炔丙醇按照实施例17所用的方法进行Sonogashira偶联得到黄色固体状的炔醇115。收率(1.86g，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(t，J＝1.6Hz，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.81-7.86(m，2H)，7.68-6.73(m，2H)，7.59(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.40(dt，J＝7.8，0.4Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.70(br.s，1H)。
步骤5：将炔醇115用甲磺酰氯按照实施例18所用的方法甲磺酰化，得到呈褐色固体状的磺酸盐116。收率(1.60g，70％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.63(dt，J＝1.4，7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)。
步骤6：将苯酚(0.934g，1.0mmol)、甲璜酸酯116(0.316g，0.767mmol)和K2CO3(0.136g，0.984mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温氩气下搅拌1小时，然后在60℃搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，将残留物悬浮在乙酸乙酯中，用薄层硅胶过滤，并用乙酸乙酯再次洗涤。将滤液减压浓缩，并通过快速层析(5％～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的苯氧基丙炔117。收率(0.0695g，22.1％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.59(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，6.95-7.04(m，3H)，4.90(s，2H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)。
步骤7：将酮117用(-)-Ipc2B-Cl按照实施例100所述的方法还原以在通过快速层析(5％～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化后得到无色油状的(R)-羟基苯邻二甲酰亚胺118。收率(0.0511g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.85(m，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.40-4.42(m，1H)，7.19-7.34(m，5H)，6.95-7.05(m，3H)，4.88(s，2H)，4.63(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，3.85-3.93(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)。
步骤8：除了使用过量2摩尔联氨，并将反应混合物在室温搅拌70小时以外，将苯邻二甲酰亚胺118按照实施例17所述的方法脱保护以在快速层析(0％～100％的10％梯度7N氨/甲醇-二氯乙烷)之后得到无色油状的实施例185。收率(0.033g，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.42(m，1H)，7.24-7.36(m，5H)，6.99-7.04(m，2H)，6.92-6.98(m，1H)，4.92(s，2H)，4.70(dd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，2.66-2.78(m，2H)，1.74-1.89(m，2H)；RP-HPLC tR＝6.38min，97.5％(AUC)；LC-MS m/z＝282.52[M+H]+。
实施例186
(R)-3-氨基-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯氧基)丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602321
(R)-3-氨基-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯氧基)丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例185所述的方法制备。
步骤1：将2，6-二甲基苯酚用甲磺酸酯116烷烃化得到无色油状的2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯氧基)丙-1-炔基)苯基)-3-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.12g，42％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.82-7.86(m，2H)，7.67-7.75(m，2H)，7.58(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99-7.04(m，2H)，6.90-6.96(m，1H)，4.71(s，2H)，4.13(t，J＝7.4Hz，2H)，3.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.35(s，6H)。
步骤2：将2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯氧基)丙-1-炔基)苯基)-3-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮手性还原以在快速层析(5％～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化后得到无色油状的(R)-2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯氧基)丙-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.092g，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.86(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.31(dt，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.99-7.03(m，2H)，6.93(dd，J＝8.2，6.7Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.64(dd，J＝8.8，4.3Hz，1H)，3.86-3.92(m，2H)，2.35(s，6H)，1.96-2.10(m，2H)。
步骤3：将(R)-2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯氧基)丙-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以在快速层析(0％～100％的10％梯度7N氨/甲醇-二氯乙烷)纯化后得到无色油状的实施例186。收率(0.045g，69％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.41(m，1H)，7.34(dt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26(dt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，6.91(dd，J＝8.2，6.8Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.70(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)，2.67-2.80(m，2H)，2.32(s，6H)，1.74-1.90(m，2H)；RP-HPLC tR＝6.88min，99.4％(AUC)；LC-MS m/z＝310.68[M+H]+。
实施例187
(R)-3-氨基-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯硫基)丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的制备
Figure GPA00001035401602331
(R)-3-氨基-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯硫基)丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇按照实施例18和185所述的方法制备。
步骤1：除了反应在室温下进行18个小时以外，将2，6-二甲基硫酚用甲磺酸酯116按照实施例18所述的方法烷烃化得到未纯化的呈黄色油状的2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯硫基)丙-1-炔基)苯基)-3-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.275g，96％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.87(m，3H)，7.77(t，J＝1.4Hz，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.41(dt，J＝1.4，7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.16(m，3H)，4.12(t，J＝7.4Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.37(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(s，6H)。
步骤2：将2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯硫基)丙-1-炔基)苯基)-3-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮手性还原以在快速层析(5％～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化后得到无色油状的(R)-2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯硫基)丙-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.178g，82％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.85(m，2H)，7.66-7.73(m，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.14(m，4H)，4.58-4.64(m，1H)，3.85-3.92(m，2H)，3.58(s，2H)，2.58(s，6H)，1.95-2.10(m，2H)。
步骤3：将(R)-2-(3-(3-(3-(2，6-二甲基苯硫基)丙-1-炔基)苯基)-3-羟基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以在快速层析(0％～100％的10％梯度7N氨/甲醇-二氯乙烷)纯化后得到无色油状的实施例187。收率(0.090g，71％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.29(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.04-7.10(m，2H)，4.66(dd，J＝5.1，7.8Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.64-2.77(m，2H)，2.58(s，6H)，1.72-1.88(m，2H)；RP-HPLC tR＝7.27min，94.8％(AUC)；LC-MS m/z＝326.93[M+H]+。
实施例188
4-((3-(2-氨基乙基氨基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602341
4-((3-(2-氨基乙基氨基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式29所述的方法制备。
                                反应式29
Figure GPA00001035401602342
步骤1：向搅拌着的2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙醛(119)(3.0g，15.9mmol)的CH2Cl2(1000ml)溶液中加入3-溴苯胺(120)(2.2g，13.0mmol)、三乙酸基氢硼化钠(4.2g，20mmol)和乙酸(1.2g，20mmol)。将反应在室温下搅拌整夜，然后用饱和氯化铵、水和盐水洗涤。将混合的有机物用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色油状的苄基溴121。收率(1.7g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.88(m，2H)，7.68-7.78(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.49-6.54(m，1H)，4.23(brs，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2：将苄基溴121按照实施例17所述的方法脱保护。通过快速层析(0～10％梯度(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)纯化得到黄色油状的二胺122。收率(0.286g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.81(m，1H)，6.74(t，J＝2.0Hz，1H)，6.49-6.54(m，1H)，4.19(brs，1H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，1.20(brs，2H)。
步骤3：按照实施例18所述的方法将三氟乙酸乙酯加成到二胺122上形成三氟酰胺123。产率(0.462g，定量的)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(brs，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.74(t，J＝2.4Hz，1H)，6.50-6.55(m，1H)，4.03(brs，1H)，3.55(q，J＝6.0，Hz，2H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤4：将三氟酰胺123与4-乙炔基庚-4-醇(20)按照实施例17所述的方法进行Sonogashira偶联。通过快速层析(5～30％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到橙色油状的炔醇124。收率(0.30g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(brs，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.78(m，1H)，6.61-6.64(m，1H)，6.52-6.56(m，1H)，3.51(q，J＝5.6Hz，2H)，3.32(t，J＝6.0Hz，2H)，1.63-1.71(m，4H)，1.50-1.63(m，4H)，0.95(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤5：按照实施例1所述的方法将炔醇124进行脱保护。通过快速层析(0～10％梯度(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)纯化得到黄色固体蜡状的实施例188。收率(0.14g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.97-7.03(m，1H)，6.46-6.54(m，3H)，5.66(t，J＝5.2Hz，1H)，5.07(s，1H)，2.94(q，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，1.38-1.62(m，10H)，0.88(t，J＝7，8Hz，6H)。
实施例189
4-((3-(2-氨基乙硫基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602351
4-((3-(2-氨基乙硫基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式30所述的方法制备。
                            反应式30
Figure GPA00001035401602361
步骤1：将3-溴苯硫酚用2-溴乙醇按照实施例18所述的方法烷烃化，得到未纯化的黄色油状的2-(3-溴苯硫基)乙醇(125)。收率(3.6g，97％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(t，J＝2.0Hz，1H)，7.31(ddd，J＝0.8，1.6，8.0Hz，1H)，7.27(ddd，J＝0.8，1.6，8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18(brs，1H)。
步骤2：将2-(3-溴苯硫基)乙醇(125)与苯邻二甲酰亚胺按照实施例17所述的方法Mitsunobu偶联，然后通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯/己烷)得到白色固体状的2-(2-(3-溴苯硫基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(126)。收率(4.04g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.84(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.19(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，3.93(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22(J＝7.2Hz，2H)。
步骤3：将2-(2-(3-溴苯硫基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(126)按照实施例18所述的方法脱保护得到黄色油状的2-(3-溴苯硫基)乙胺(127)。收率(1.56g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(t，J＝2.0Hz，1H)，7.26(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.21(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，2.87-3.0(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，1.7-2.4(brs，2H)。
步骤4：将2-(3-溴苯硫基)乙胺(127)按照实施例18所述的方法酰胺化，然后通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的N-(2-(3-溴苯硫基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(128)。收率(1.75g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.35(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.29(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(brs，1H)，3.55(app q，J＝6.4Hz，2H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤5：将炔醇20与N-(2-(3-溴苯硫基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(128)按照实施例1所述的方法Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯/己烷)得到橙色的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯硫基)乙基)乙酰胺(129)。收率(0.22g，52％)：1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.52-9.60(m，1H)，7.26-7.36(m，3H)，7.16-7.20(m，1H)，5.11(s，1H)，3.60(ddd，J＝6.4Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.52-1.62(m，4H)，1.38-1.52(m，4H)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤6：将2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羟基-3-丙基己-1-炔基)苯硫基)乙基)乙酰胺(129)按照实施例1所述的方法脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄色油状的实施例189。收率(0.89g，68％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.36-7.38(m，1H)，7.32(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(brs，2H)，1.62-1.74(m，4H)，1.50-1.62(m，4H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例190
4-((3-(2-氨基乙基亚硫酰基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
4-((3-(2-氨基乙基亚硫酰基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式31所述的方法制备。
                            反应式31
Figure GPA00001035401602372
步骤1：在室温下向溴化物128(0.6g，1.83mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入三氯化铁(0.015g，0.092mmol(5％))，和过碘酸(0.46g，2.0mmol)。将反应搅拌整夜，然后用饱和Na2S2O3水溶液(4mL)淬灭反应。真空移除乙腈，并用乙酸乙酯从水中萃取残留物。将混合的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速层析(5-50％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色油状的亚砜130收率(0.196g，31％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(m，1H)，7.74(t，J＝0.8，Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.63-3.73(m，1H)，3.20-3.29(m，1H)，2.87-2.95(m，1H)。
步骤2：将炔醇20与亚砜130按照实施例1所述的方法Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的三氟酰胺保护的炔醇131。收率(0.15g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(brt，J＝5.2Hz，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.40-7.52(m，3H)，3.76-3.86(m，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.77(s，1H)，1.62-1.74(m，4H)，1.48-1.62(m，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：将三氟酰胺保护的炔醇131按照实施例1所述的方法脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄色油状的实施例190。收率(0.06g，52％)：1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.60-7.62(m，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，3.12-3.28(m，1H)，2.98-3.12(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)，1.95(brs，3H)，1.60-1.72(m，4H)，1.47-1.60(m，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例191
4-((3-(2-氨基乙基磺酰基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602381
4-((3-(2-氨基乙基磺酰基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式32所述的方法制备。
                            反应式32
Figure GPA00001035401602382
步骤1：在室温下向溴化物128(0.6g，1.83mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入四水合钼酸铵(0.68g，0.55mmol(30％))和过氧化氢(1.9mL的30％水溶液，18.3mmol)。将反应搅拌整夜，然后用饱和Na2S2O3水溶液(4mL)淬灭反应。真空移除乙醇，并用乙酸乙酯从水中萃取残留物。将混合的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速层析(5-50％梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体蜡状的砜132。收率(0.615g，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(brs，1H)，3.81-3.88(m，2H)，3.33-3.38(m，2H)。
步骤2：将炔醇20与砜132按照实施例1所述的方法Sonogashira偶联，然后通过快速层析(5～50％梯度乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的三氟酰胺保护的炔醇133。收率(0.515g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.93(m，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(brs，1H)，3.79-3.86(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，1.93(brs，1H)，1.64-1.78(m，4H)，1.51-1.64(m，4H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H)。
步骤3：将三氟酰胺保护的炔醇133按照实施例1所述的方法脱保护，然后通过快速层析(0～10％梯度(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黄色油状的实施例191。收率(0.21g，52％)：1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.90-7.92(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，3.20-3.25(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，1.81(brs，3H)，1.62-1.75(m，4H)，1.50-1.62(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例192
4-((3-(4-氨基丁基)苯基)乙炔基)庚-4-醇的制备
Figure GPA00001035401602391
4-((3-(4-氨基丁基)苯基)乙炔基)庚-4-醇按照反应式33所述的方法制备。
                                反应式33
Figure GPA00001035401602401
步骤1：除了将反应混合物在90℃加热18小时以外，将四氢吡喃基溴苯酚和3-丁炔-1-醇按照实施例17所述的方法Sonogashira偶联以在快速层析纯化(30～100％梯度乙酸乙酯-己烷)后得到橙色油状的醇134。收率(2.46g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93-7.01(m，3H)，5.45(t，J＝3.2Hz，1H)，4.86(t，J＝5.6Hz，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.48-3.58(m，3H)，2.51(t，J＝6.4Hz，2H)，1.64-1.90(m，3H)，1.44-1.64(m，3H)。
步骤2：将醇134与苯邻二甲酰亚胺按照实施例17所述的方法Mitsunobu偶联，然后通过快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的苯邻二甲酰亚胺135。收率(1.77g，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.88(m，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.92-6.97(m，2H)，5.36(t，J＝3.1Hz，1H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(ddd，J＝3.13，9.6，14.5Hz，1H)，3.58(dtd，J＝1.2，4.1，11.2Hz，1H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，1.92-2.05(m，1H)，1.78-1.85(m，2H)，1.52-1.73(m，3H)。
步骤3：将丁炔苯邻二甲酰亚胺135(1.00g，2.66mmol)的EtOH(无水，50mL)溶液通过氩气气泡脱气3分钟。然后加入碳负载的钯(10％，0.102g)，将混合物通过氩气起泡30秒，然后应用真空/氢气脱气三次。将反应混合物在氢气气氛下搅拌45分钟。将混合物通过滤纸过滤以移除催化剂，并将得到的2-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮溶液直接用于下一步骤。
除了将反应混合物在+50℃加热16小时以外，将2-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮用一水合肼按照实施例17所述的方法脱保护得到无色油状的4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁-1-胺，其不经过纯化即用于下一步骤。
将4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁-1-胺按照实施例18所述的方法脱保护得到无色油状的三氟乙酰胺136。收率(三步后，0.72g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(br.t，1H)，7.12-7.18(m，1H)，6.75-6.83(m 3H)，5.40(t，J＝3.2Hz，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.90(m，3H)，1.40-1.62(m，7H)。
步骤4：将THP-苯酚136(0.72g，2.08mmol)、一水合对甲苯磺酸(0.366g)在THF∶H2O(3∶1，20mL)中的混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物用NaHCO3-盐水溶液处理，分层，并用乙酸乙酯萃取水层。将混合的有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。通过快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的2，2，2-三氟-N-(4-(3-羟基苯基)丁基)乙酰胺，其用于下一步骤。收率(0.438g，96％)。
在0℃氩气下向2，2，2-三氟-N-(4-(3-羟基苯基)丁基)乙酰胺(0.438g，1.68mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)的无水CH2Cl2(10mL)的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.32mL，1.90mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯加入到残留物中，并将溶液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩以得到呈浅褐色油状的粗三氟甲磺酸酯137，其不经过额外的纯化即用于下一步骤。产率(0.683g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(brt，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.34(m，3H)，3.17(q，6.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.60(m，4H)。
步骤5：将三氟甲磺酸酯137与4-乙炔基庚-4-醇按照实施例177所述的方法Sonogashira偶联以在快速层析纯化(5％～40％梯度乙酸乙酯-己烷)后得到呈褐色油状的炔醇138。收率(0.327g，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(brt，1H)，7.20-7.34(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，5.10(s，1H)，3.17(q，J＝6.4Hz，1H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.38-1.62(m，12H)，0.88(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤6：除了反应混合物在50℃下搅拌3.5小时以外，将三氟乙酰胺138按照实施例1所述的方法脱保护。通过快速层析(10％～100％7N氨/甲醇/二氯甲烷-二氯甲烷)纯化得到白色固体状的实施例192。收率(0.175g，71％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12-7.24(m，4H)，2.46-2.66(m，4H)，1.42-1.73(m，10H)，1.43-1.42(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，6H)；13CNMR(100MHZ，CD3OD)，δ142.8，131.3，128.8，128.3，128.2，123.6，91.9，83.9，70.9，44.5，41.2，35.2，32.2，28.6，17.6，13.6；RP-HPLC tR＝7.06min，92.5％(AUC)；LC-MS m/z＝288.25[M+H]+。
实施例193
体外异构酶抑制分析
测定了炔基苯基连接的胺衍生化合物抑制视觉循环异构酶活性的能力。
异构酶抑制反应实质上按(Stecher et al.，J.Biol.Chem.274：8577-85(1999)；又见Golczaket al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))所述进行。视觉循环异构酶的来源为牛视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜。
RPE微粒体膜的制备
牛RPE微粒体膜提取物按照(Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))所述的方法制备，且在-80℃下贮存。粗RPE微粒体提取物在37℃水浴中解冻，然后立即放在冰上。50ml粗RPE微粒体被置于冰面上50ml的特氟龙-玻璃匀浆机(飞世尔科技(FisherScientific)，产品目录no.0841416M)中，通过手持得伟(DeWalt)电钻提供动力，以最高速度沿冰上来回匀质10次。重复此步骤直到粗PRE微粒体溶液匀质化。然后，将匀质体在4℃下离心沉淀(50.2Ti转子(Beckman，Fullerton，CA)，13,000RPM；15360Rcf)15分钟。收集上层清液，并将其在4℃、42,000RPM下离心沉淀(160,000Rcf；50.2Ti转子)1小时。移除上层清液，而小颗粒悬浮在10mM的冷MOPS缓冲剂中(最终体积为12ml)，pH为7.0。在5毫升等分试样中的再悬浮RPE膜，在玻璃-玻璃匀浆机(飞世尔科技，产品目录no.K885500-0021)中匀质至高度均匀。使用BCA蛋白质化验按照制造商的说明书(Pierce，Rockford，IL)使蛋白浓度量化。制备的匀质RPE在-80℃下贮存。
人Apo细胞内视黄醛-结合蛋白(CRALBP)的分离
根据分子生物学技术中的标准方法(参见Crabb等人，Protein Science 7：746-57(1998)；Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988))克隆并表达重组人Apo细胞内视黄醛-结合蛋白(CRALBP)。简言之，由融合ARPE 19细胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA)制备全部RNA，采用寡聚(dT)12-18前体合成cDNA，然后通过两个连续的聚合酶链反应扩增编码CRALBP的DNA(参见Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988)；Intres等人，J.Biol.Chem.269：25411-18(1994)；GenBank Accession No.L34219.1)。根据制造商的说明书(Invitrogen Inc.，Carlsbad，CA；catalog no.K4400-01)将PCR产物亚克隆成pTrcHis2-TOPO TA载体，然后根据标准的核苷酸序列技术确定序列。将重组体6x组氨酸-标记的人CRALBP表达成One Shot TOP 10化学成分大肠杆菌细胞(Invitrogen)，并采用Ni琼脂糖凝胶XK16-20柱用于HPLC(Amersham Bioscience，Pittsburgh，PA；catalog no.17-5268-02)通过镍亲和层析来从大肠杆菌细胞裂解物中分离出重组多肽。用10mM bis-tris-丙烷(BTP)透析提纯的6x组氨酸-标记人CRALBP并通过SDS-PAGE分析。重组人CRALBP的分子量约为39kDal。
异构酶分析
将连接有炔基苯基的胺衍生化合物和对照化合物加入乙醇中复原为0.1M。将其制备成乙醇中各化合物的10倍序列稀释物(10-2、10-3、10-4、10-5、10-6M)用于异构酶分析的检测。
在pH 7.5的10mM bis-tris-丙烷(BTP)缓冲液、0.5％BSA(在BTP缓冲液中稀释)、1mM焦磷酸钠、20μM全反式视黄醇(乙醇中)和6μM apo-CRALBP中进行异构酶分析。将实验化合物(2μl)(序列稀释储存物的最终1/15的稀释液)加入到上述反应混合物中，在该混合物中加入了RPE微粒体。将相同体积的乙醇加入到对照反应(无实验化合物)中。接着加入牛RPE微粒体(9μl)(见上文)，并在37℃下将混合物移至最初的反应(总体积＝150μl)。通过加入甲醇(300μl)30分钟后终止反应。加入庚烷(300μl)并通过吸量管将其与反应混合物混合。通过搅拌反应混合物接着在微型离心机内离心来提取类视黄醇。将上部的有机相移至HPLC小管然后通过HPLC采用Agilent 1100HPLC系统用常规相层析柱：SILICA(AgilentTechnologies，dp 5μ，4.6mmX，25CM；运行方法流速为1.5ml/min；注射体积100μl)分析。溶剂成分为20％的乙酸乙酯中的2％异丙醇和80％的100％己烷。
A318nm曲线下区域表示11-顺式视黄醇峰，其通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录。采用GraphPad Prism
Figure GPA00001035401602431
4软件(Irvine，CA)计算IC50值(在体外抑制50％11-顺式视黄醇形成的化合物浓度)。所有的实验重复进行一次。
也可以用重组人酶系统来评估在此披露的化合物对视黄醇异构化反应的浓度依赖效应。具体而言，大体上如(Golczak等人.2005，PNAS 102：8162-8167，ref.3)进行体外的异构酶分析。表达重组人RPE65和LRAT的HEK293细胞克隆的匀浆为视觉酶的来源，并将外源性全反式-视黄醇(约20μM)用作基质。加入重组人CRALBP(约80μg/mL)以增强11-顺式视黄醛的形成。基于反应混合物的200μL Bis-Tris磷酸盐缓冲液(10mM，pH 7.2)还含有0.5％BSA和1mM NaPPi。在该分析中，在37℃下重复进行反应1小时并通过加入300μL甲醇终止反应。通过HPLC分析测量反应产物11-顺式-视黄醇的量，接着进行反应混合物的庚烷提取。记录HPLC色谱中与11-顺式-视黄醇相关的峰面积单元(PAU)并通过GraphPad Prism记录IC50值的浓度依赖曲线。将在此披露的多个化合物抑制异构化反应的能力定量并分别测定其IC50值。下表概括了本发明的多种化合物的IC50值，该值通过上述两种方法的任一种测定。图1是实施例2化合物IC50的测定的代表图。其他的人和牛的IC50s体外数据见表14A和14B。
表14A人体外抑制数据
  IC50(μM) 化合物/实施例编号
  ≤0.01μM 18，47，100，101，159，160，164，165
  ≤0.1μM 1，2，3，4，5，6，11，19，21，22，24，25，27，31，32，36，37，38，39，52，57，59，69，78，80，99，107，108，109，110，111，112，116，119，120，121，122，124，125，132，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，155，161，162，167，170，174，176，177，179，180，181，182，184，185，186，187，188，189，190，191，192
  ≤1μM 12，26，33，41，58，79，89，105，106，113，114，115，117，118，126，128，129，149，150，154，156，157，158，166，168，169，178
  ≤10μM 81，123，142，163，172，173，
表14牛体外抑制数据
 IC50(μM) 化合物/实施例编号
 ≤1μM 1，2，3，4，5，6，7，8，11，15，16，18，19，21，22，23，24，25，27，28，29，30，31，32，36，37，38，39，41，42，43，44，47，48，49，50，51，52，53，54，55，57，58，59，61，67，68，69，70，72，73，74，75，77，78，79，80，85，86，91，95，99，100，101，102，141
 IC50(μM) 化合物/实施例编号
 ≤10μM 9，12，13，14，17，26，33，35，40，56，60，62，63，64，，65，66，81，83，88，89，90，96，97，98，
 ≤100μM 10，20，34，46，76，82，84，87，92，94
 ≤1000μM 45，93
实施例194
活体内鼠科动物异构酶分析
通过活体内鼠科动物的异构酶分析测定连接有炔基苯基的胺衍生物抑制异构酶的能力。将眼球短暂暴露于强光(视色素的“漂白”或简称为“漂白”)已知能将视网膜中几乎所有的11-顺式-视黄醛光-异构化。可将漂白后11-顺式-视黄醛的恢复用于评估活体内异构酶的活性。以低11-顺式-视黄醛肟水平为代表的延迟恢复表明异构化反应的抑制作用。大体上如Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005)所述进行操作。也可参见Deigner等人，Science，244：968-71(1989)；Gollapalli等人，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，14609-13(1998)；Radu等人，Proc Natl Acad Sci USA101：5928-33(2004)。
6周大的暗适应CD-1(白化体)雄性小鼠经口腔强饲溶于含10％乙醇的100μl玉米油的化合物(0.03-3mg/kg)(每组5只动物)。用实施例2、18、19、100和101所述的炔基苯基衍生化合物强饲小鼠。在黑暗中2～24小时后，将小鼠暴露于5,000勒克司的白光下10分钟进行光漂白。让小鼠在黑暗中恢复2小时。然后通过吸入二氧化碳处死动物。从眼中提取类视黄醇并在多个时间间隔评估11-顺式-视黄醛的再生。
眼类视黄醇的提取
在黑暗中用最低限度的红光照射进行所有步骤(需要低光暗室照明和滤红光闪光灯用于局部照明)(例如，参见Maeda等人，J.Neurochem 85：944-956，2003；Van Hooser等人，J BiolChem 277：19173-82，2002)。处死小鼠后，立即取出眼球并将其置于液氮中以贮存。
将眼球置于500μL的bis-tris-丙烷缓冲液(10mM，pH～7.3)和20μL的0.8M hydroxileamine(pH～7.3)中。将眼球用小虹膜剪切成小块并用机械匀浆机(Polytron PT 1300D)以30000rpm在管中剧烈匀质化直到无可见组织残留。向每个管中加入500μL的甲醇和500μL的庚烷。将管放在旋涡仪(vortexer)中，以使内容物在室温下充分混合15分钟。通过在4℃，13K rpm下离心作用10分钟，有机相与水相分离。用玻璃移液器从上层(有机相)移除并转移240μL溶液至HPLC小瓶内插入的清洁的300μl玻璃衬管中并紧密地封堵小瓶。
在Agilent 1100HPLC系统上用常规相层析柱：SILICA(Beckman Coutlier，dp 5μm，4.6mMx250mM)分析样品。运行方法具有1.5ml/分钟的流速；溶剂组份为15％的溶剂1(1％异丙醇在乙酸乙酯中)，和85％的溶剂2(100％己烷)。每个样品的注射体积为100μl；检测波长为360nm。通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录11-顺式视黄醛肟的曲线下面积。采用Prizm软件进行数据处理。
全暗适应下处死阳性对照小鼠(未施用化合物)并分析眼球的类视黄醇。处死光(漂白的)对照小鼠(未施用化合物)并在光处理后立即分离类视黄醇并分析。
使用实施例2、18、19、100和101的化合物(化合物2、18、19、100和101)进行体内异构酶抑制剂量响应的研究。雄性Balb/c小鼠(8/组)以0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg的剂量口服施用化合物2-HCl、化合物18-HCl、化合物100-HCl或化合物101-HCl的无菌水溶液，并在给药后光漂白4小时。接受化合物-19HCl的动物以0.01和1mg/kg的剂量口服施用化合物的无菌水溶液，并在给药后光漂白4小时。按以上所述进行恢复和类视黄醇分析。将暗对照小鼠仅载体处理，全暗适应下未经光处理处死，并分析。施用化合物2、18和19后4小时的异构酶活性的浓度依赖的抑制列于图2～4。化合物2、18、19、100和101对11-顺式视黄醛(肟)恢复的抑制分别列于图5～9。估算的ED50(能够抑制50％的11-顺式视黄醛(肟)恢复的化合物剂量)列于表15B。
进行时间过程研究以确定化合物2、18和19的异构酶抑制活性。雄性Balb/c小鼠(4/组)以强饲口服接受3mg的化合物2-HCl、化合物18-HCl或化合物19-HCl(在水中)每千克体重。然后将动物在施药后2、4、8、16和24小时进行“光漂白”(5000勒科斯的白光10分钟)，并返回到黑暗以使眼内11-顺式-视黄醛含量恢复。漂白后2小时处死小鼠，去除眼，并通过HPLC分析类视黄醇含量。结果列于图10～12。
漂白后2、4、6和24小时以1mg/kg和5mg/kg口服给药进行实施例36的化合物(化合物36)的单剂量研究。实验在CD1雄性小鼠中进行。结果通过HPLC分析。结果列于图13(1mg/kg)和14(5mg/kg的数据)中，以及在表15C中。实施例36在1mg/kg时无活性(图13)，且在5mg/kg时在2和6小时下为～50％活性，在24h完全恢复(图14)。
表15A
体内抑制数据
Figure GPA00001035401602451
  38   0   0   8   1
  37   23   9   73   0
  4   21   0   95   0
  24   0   0   27   0
  38   0   0   8   1
  32   75   14
  27   7   6   65   0
  28   27   0
  31   18   0
  1   3   0
  25   1   0
  26   18   0
  47   100   2
  54   67   58
  50   13   31
  51   0   0
  52   72   2
  55   16   7
  79   7   1
  81   8   3
  57   8   21
  59   31   0
  74   8   0
  80   22   0
  69   81   10
  60   10   9
  78   0   0
  38   0   0   8   1
  61   0   0
  62   0   0
  63   11   0
  99   31   0
表15B
体内抑制数据
  实施例编号   ED50
  2   0.69
  18   1.73
  19   0.33
  100   0.2
  101   0.38
表15C
体内抑制数据
Figure GPA00001035401602471
实施例195
视网膜神经细胞培养体系的制备
本实施例描述了长期培养视黄醇神经细胞的方法。
除特别标出的外，所有化合物和试剂从Sigma Aldrich Chemical Corporation(St.Louis，MO)购得。
视网膜神经细胞培养
从Kapowsin Meats，Inc.(Graham，WA)获得猪的眼球。去除眼内容物，并从眼球内清除肌肉和组织。根据本领域公知的标准方法，沿眼球的中纬线将其切成两半并在缓冲盐溶液中从眼球的前半部分切下神经视网膜。简言之，从眼球的前半部分切下成一片的视网膜、睫状体和玻璃体，并从澄清的玻璃体中轻轻切下视网膜。用木瓜蛋白酶(Worthington BiochemicalCorporation，Lakewood，NJ)分离各视网膜，接着用胎牛血清(FBS)灭活并加入134Kunitz单位/ml的DNaseI。将酶解分离的细胞磨碎并通过离心收集，将其悬浮于Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM)/F12培养基(Gibco BRL，Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)，上述培养基含有25μg/ml胰岛素、100μg/ml转铁蛋白、60μM腐胺、30nM硒、20nM黄体酮、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.05M Hepes和10％FBS。将分离出的主要的视网膜细胞置于多聚D-赖氨酸-和基质胶(BD，Franklin Lakes，NJ)涂覆的玻璃盖玻片上，并将其放在24孔组织培养板(Falcon Tissue Culture Plates，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)上。在37℃和5％CO2下，在0.5ml培养基(如上所述，除了仅含有1％FBS外)中保持细胞培养5天至1个月。
免疫细胞化学分析
将视网膜神经细胞培养1、3、6和8周，并在每个时间点通过免疫细胞化学分析细胞。根据本领域公知的标准技术进行免疫细胞化学分析。通过标记视紫质-特异性抗体(小鼠单克隆，稀释成1∶500；Chemicon，Temecula，CA)确定杆状细胞光感受体。将中重的神经丝抗体(NFM兔多克隆，稀释成1∶10,000，Chemicon)用于确定神经节细胞；将β3-微管蛋白抗体(G7121小鼠单克隆，稀释成1∶1000，Promega，Madison，WI)通用于中间神经元和神经节细胞的确定，并将钙结合蛋白抗体(AB1778兔多克隆，稀释成1∶250，Chemicon)和钙网膜蛋白抗体(AB5054兔多克隆，稀释成1∶5000，Chemicon)用于确定内核层内钙结合蛋白-和钙网膜蛋白-表达中间神经元的亚种。简言之，将视网膜细胞培养物与4％多聚甲醛(Polysciences，Inc，Warrington，PA)和/或乙醇混合，在Dulbecco磷酸盐缓冲盐溶液(DPBS)中冲洗，并在37℃下用一级抗体培养1小时。然后用DPBS冲洗细胞，用二级抗体(结合Alexa 488-或Alexa 568-(分子探针，Eugene，OR)的二级抗体)培养并用DPBS冲洗。用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI，分子探针)转染细胞核，在去除玻璃盖玻片前用DPBS冲洗培养物并在玻片上用Fluoromount-G(Southern Biotech，Birmingham，AL)封片用于观察和分析。
通过组织化学分析测定不同时间后培养物中成熟视网膜神经元的存活率。采用视紫质抗体确定光感受体细胞；采用NFM抗体确定神经节细胞；以及通过转染对钙网膜蛋白特异性的抗体确定无长突细胞和水平细胞。
采用Olympus IX81或CZX41显微镜(Olympus，东京，日本)计数视紫质-标记的光感受体和NFM-标记的神经节细胞来分析培养物。用20×物镜计数每个盖玻片的20倍视野。通过该方法分析每个实验中每种条件下的6个盖玻片。计数未暴露于任何应激物的细胞，并将暴露于应激物的细胞标准化为对照的细胞数。
实施例196
炔基苯基衍生化合物对视网膜细胞存活的作用
本实施例描述了成熟视网膜细胞培养体系的用途，其包括用于检测炔基苯基衍生化合物对视网膜细胞活力作用的细胞应激源。
如实施例195所述制备视网膜细胞培养物。加入A2E做为视网膜细胞应激物。培养细胞1周后，施加化学应激，A2E。将A2E在乙醇中稀释并加入到视网膜细胞培养物中，浓度为0、10μM、20μM和40μM。处理培养物24和48小时。从Dr.Koji Nakanishi(ColumbiaUniversity，New York City，NY)获得或根据Parish等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14602-13(1998))的方法合成A2E。接着向培养物中添加炔基苯基衍生化合物。在施加应激物前或在向视网膜细胞培养物中加入A2E的同时，向其他视网膜细胞培养物中添加炔基苯基衍生化合物。应激期间将培养物保存在37℃和5％CO2下的组织培养保温箱中。然后如实施例133所述通过免疫细胞化学分析细胞。
凋亡分析
如实施例195所述制备视网膜细胞培养物并培养2周，然后将其暴露于6000勒克斯的白光应激下24小时，再进行13小时的休眠期。构建装置来将特定波长的光均匀地传递到24-孔板的特定孔内。该装置包括一个与AC电源接线的荧光冷白灯泡(GE P/NFC12T9/CW)。该灯泡被安装在标准组织培养保温箱内。通过将细胞板直接放在荧光灯泡下面来施加白光刺激。CO2水平保持在5％，细胞板处的温度保持在37℃。采用薄热电偶来监控温度。采用购自Extech仪器公司的光度计(P/N 401025；Waltham，MA)来测量并调节所有装置的光强度。在将细胞暴露于白光前向培养板的孔内加入连接有炔基苯基的胺衍生化合物并在暴露于白光后将其加入到培养物的其他孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。
在将视网膜细胞暴露于蓝光后同样进行凋亡分析。如实施例195所述培养视网膜细胞培养物。培养细胞1周后，施加蓝光刺激。通过定做的光源传递蓝光，该光源由两列24个(4×6)蓝光发射二极管(Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12)构成，将其设计成每个LED对应装满细胞的一次性24孔板的每个孔。将第一排设置在装满细胞的24孔板的上部，而将第二排设置在细胞板的下部，使两排均能同时对细胞板提供光刺激。将整个仪器放置在标准组织培养保温箱内。CO2水平保持在5％，细胞板处的温度保持在37℃。用薄热电偶监测温度。通过单独的电压计分别控制通向每个LED的电流，以使所有LED的光输出一致。将细胞板暴露于2000勒科斯的蓝光刺激下2小时或48小时，接着有14小时的休眠期。在将细胞暴露于蓝光前向培养板的孔内加入连接有炔基苯基的胺衍生化合物并在暴露于蓝光后将其加入到培养物的其他孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。
为评估凋亡，根据本领域内的标准技术并根据制造商的说明书进行TUNEL。简言之，将视网膜细胞培养物首先与4％多聚甲醛然后与乙醇混合，接着在DPBS中冲洗。在37℃下，在与Chroma-Tide Alexa 568-5-dUTP(0.1μM终浓度)(分子探针)结合的反应缓冲液(Fermentas，Hanover，MD)中用TdT酶(0.2单位/μl终浓度)培养固定的细胞1小时。用DPBS冲洗培养物，以及用一级抗体培养或者在4℃下过夜或者在37℃下1小时。然后用DPBS冲洗细胞，用与Alexa 488-连接的二级抗体培养，并用DPBS冲洗。用DAPI转染细胞核，在去除玻璃盖玻片前用DPBS冲洗培养物并在玻片上用Fluoromount-G封片用于观察和分析。
采用Olympus IX81或CZX41显微镜(Olympus，东京，日本)通过计数TUNEL-标记的细胞核来分析培养物。用20×物镜计数每个盖玻片的20倍视野。通过该方法分析每种条件下的6个盖玻片。计数未暴露于炔基苯基衍生化合物的细胞，并将暴露于抗体的细胞标准化为对照的细胞数。采用非配对Student t-检验分析数据。
实施例197
体内光损伤小鼠模型
本实施例描述了体内光损伤小鼠模型中连接有炔基苯基的胺衍生物的作用。
眼睛暴露在强烈的白光下可导致视网膜的光损伤。光处理后的损伤程度可以通过测量眼内胞质组蛋白相关的DNA片段(单-和寡核小体)的含量来评估(见，例如，Wenzel et al.，Prog.Retin.Eye Res.24：275-306(2005))。
暗适应雄性Balb/c(albino，10/组)小鼠用不同剂量(0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg)的化合物强饲或仅载体给药。给药后六小时，动物受到光处理(8,000勒科斯的白光持续1小时)。在黑暗中恢复40小时以后处死小鼠，并切下视网膜。按照操作说明(Roche Applied Science，Cell Death Detection ELISA plus Kit)进行细胞死亡检验ELISA分析。测量视网膜内片段DNA的含量以估算化合物的视黄醛保护活性。
实施例198
视网膜电图(ERG)研究
本实施例描述了向动物口服施用该化合物以后，在小鼠眼球中ERG响应的量度上作为视循环调节物的炔衍生化合物的作用的测定。眼中ERG响应的水平是在向动物施用该化合物后18和66小时测定的。
在室温，72±4℉和相对湿度约25％下饲养两种性别的三组九周大的小鼠(19～25克)(C57BL/6系，Charles River实验室，Wilmington，MA)。动物饲养在12小时光/暗循环的环境中，可以自由进食和饮水并在用于研究前检查一般状况和健康水平。在初次给药前测定作为代表性样本的体重。由该样本测定的平均体重被用于确定研究中所有小鼠的剂量。
将各实验化合物溶于对照溶剂(EtOH)中，并在玉米油(Crisco Pure Corn Oil，J.M.SmuckerCompany，Orrville，OH)中稀释1∶10(90ml/900ml)以使所需的剂量(mg/kg)溶于所需的体积(～0.1mL/动物)。对照载体为乙醇∶玉米油(1∶10(0.9ml/9ml))。在表16中描述了治疗方案和动物分配。
表16
组 给药途径 治疗   剂量(mg/kg) 动物
  1   口服   实施例2   0.5   4
  2   口服   实施例2   1   7*
  对照   口服   载体   无   4
*2个研究的总计结果(分别是，n＝4，n＝3)
在光循环(在光循环开始后30分钟和3小时30分钟之间)的过程中，用指定的载体对照或实验化合物，通过强饲对动物口服给药一次。给药剂量的体积不超过10mL/kg。
获得暗适应的ERG结果，然后(在相同实验期间)获得明适应阶段的。对暗适应反应，以开始光循环以后至少30分钟开始，在记录之前使动物处于暗适应环境下至少1小时。
在给药18和66小时以后，将小鼠用氯胺酮和甲苯噻嗪(分别为100mg/kg和20mg/kg)的混合物麻醉，并置于加热垫上以在实验过程中维持稳定的核心体温。通过将5微升散瞳剂溶液(0.5％托品酰胺)滴入所记录的眼球内放大瞳孔。将小鼠角膜单极透镜接触电极(Mayo公司，Inazawa，Aichi，日本)放在角膜上，并将12mm皮下薄断面针状参比电极(GrassTelefactor，W Warwick，RI)置于眼球中间。针状接地电极置于尾部。使用Espion E2(DiagnosysLLC，Littleton，MA)ERG记录系统用彩色半球甘茨菲尔备氏(Ganzfeld)刺激器获得数据的采集。全暗适应强度响应函数是经过一个简短的从0.0001cd.s/m2到333cd.s/m2范围的14个强度的白色闪光刺激测定的。然后，全明适应强度响应函数是经过一个简短的从0.33cd.s/m2到333cd.s/m2范围的9个强度的白色闪光刺激测定的。将获得的反应离线分析。强度响应函数测定是通过拟合数据为Sigmoid函数(Naka KI，Rushton WA，1966；Naka KI，Rushton WA，1967)完成的。ERG响应列于下表17和18。
表17
暗适应ERG响应
Figure GPA00001035401602501
*集合平均；
**与4小时载体相比较
表18
明适应ERG响应数据
Figure GPA00001035401602512
*集合平均；
**与4小时载体相比较
施药后4小时，以两剂(0.5和1mg/kg)化合物的剂量比例方式抑制暗适应ERG。两种剂量都提高了最大明适应ERG响应。施药后25小时，在25小时暗适应ERG显著增加，残留量在载体处理动物的＜20％以内。明适应ERG响应的残留加强了。
相关的实施例描述了向动物口服施用该化合物以后，在小鼠眼球中ERG响应的水平上作为视循环调节物的炔衍生化合物的作用的测定。除了使用12～16周大的BALB/c小鼠(体重16～25g)以外，实验方法与前面实施例所述的相同。ERG响应列于下表19和20。
表19
暗适应ERG响应数据
Figure GPA00001035401602513
*集合平均；
**与4小时载体相比较
表20
明适应ERG响应数据
Figure GPA00001035401602521
*集合平均；
**与4小时载体相比较
给药导致了三剂时显著并且依赖剂量(53％-96％)的ERG暗适应强度响应函数的抑制。这伴随着明适应Vmax的相对较小的(＜15％)的增加。
实施例199
炔基苯基衍生化合物对脂褐质荧光物还原的作用
本实施例描述了炔基苯基衍生化合物减少小鼠视网膜中存在的A2E水平和防止A2E形成的能力。
abca4-null(abca4-/-)变异小鼠(见，例如，Weng et al.，Cell 98：13-23(1999)的眼球的脂褐质荧光物，如A2E(见，例如，Karan et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：4164-69(2005))积累增加。向约两个月大的abca4-/-小鼠每日口服强饲化合物(1mg/kg)或载体三个月。三个月处理以后处死小鼠。提取视网膜和RPE以进行A2E分析。
以成年balb/c小鼠(10个月大)进行相似的实验。测试小鼠以1mg/kg/日的化合物处理三个月，且对照小鼠以载体处理。
实施例200
炔基苯基衍生化合物对类视黄醇细胞核受体活性的作用
类视黄醇细胞核受体活性与影响组织和器官生长、发育、分化和内平衡的非视觉生理、药理和毒理的类视黄醇信号的转导相关。
大体上按照Achkar等人所述(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：4879-84(1996))在视黄酸受体(RAR)和类视黄醇X受体(RXR)上研究了化合物4、化合物28和化合物29的作用以及视黄酸受体(RAR)激动剂(E-4-[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-亚萘基)-1-丙烯基]苯甲酸)(TTNPB)和作为RAR和类视黄醇X受体(RXR)激动剂的全反式视黄酸(at-RA)的作用。这些分析的结果列于表6。化合物4-HCl、化合物28-HCl和化合物29-HCl各自的量达到10μM时没有对类视黄醇细胞核受体(RAR和RXR)显示出任何显著的作用。作为对比，TTNPB和at-RA如预计激活了RXRα、RAα、RARβ和RARγ受体(表21)。
表21
  化合物   RARαEC50(nM)   RARβEC50(nM)   RARγEC50(nM)   RXRαEC50(nM)
  TTNPB   5.5+/-4.5   0.3+/-0.1   0.065+/-0.005   N/A
  at-RA   N/A   N/A   N/A   316+/-57
  化合物4   N/D   N/D   N/D   N/D
  化合物28   N/D   N/D   N/D   N/D
  化合物29   N/D   N/D   N/D   N/D
N/D＝未检测到活性；N/A＝不适用
在本文中当将范围用于如分子量的物理性质或者如化学公式的化学性质时，在此意欲将这些范围的所有组合和亚组合以及具体实施方式都包括在内。
可将本文提供的多种实施方式结合来提供其他的实施方式。将在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利公开通过引用方式全部并入本文。
从上文中会理解，尽管出于说明的目的在此描述了具体的实施方式，但可以进行多种改进。本领域技术人员会明白或能够确定，仅利用常规的实验的本文描述的具体实施方式的等效物。意欲将这样的等效物包括在下面的权利要求中。总之，在下面的权利要求中，不应该将所使用的术语用于限制在说明书和权利要求书中公开的具体实施方式的权利要求，而应将其理解为包括所有可能的实施方式以及这些授权权利要求的等效物的全部范围。因此，权利要求不受公开内容的限制。
尽管在本文中显示并描述了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员会理解仅以实施例的方式提供该实施方式。在不偏离本发明的条件下，本领域技术人员会进行多种变化、改变和替代。应该理解的是在本文中描述的对本发明实施方式的多种变化可被用于实践本发明。意欲将下列权利要求限定本发明的范围并由此涵盖这些权利要求中的方法和结构及其等效物。

Claims (89)

1.一种具有通式(A)结构的化合物：
Figure FPA00001035401500011
该化合物为互变异构体或互变异构体的混合物，或为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
Z为键、-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-、-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-、或-C(R23)(R24)-C(R25)(R26)-C(R1)(R2)-、-X-C(R21)(R22)-C(R1)(R2)-、-C(R32)(R33)-X-C(R21)(R22)-；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R31)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；
Y为键、-C(R27)(R28)-或-C(R27)(R28)-C(R29)(R30)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R21、R22、R32和R33各自独立地选自氢、C1～C5烷基或氟代烷基中；
R23和R24各自独立地选自氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R23和R24一起形成氧代基团；或者非必须地，R23和临近的R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R23和临近的R1一起形成直接键，且R24和临近的R2一起形成直接键以提供三键；
R25和R26各自独立地选自氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R25和R26一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4一起形成亚氨基；
R5为烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R6相同或不同并且独立地为氢或C1～C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同并且独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同并且独立地为氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9或SO2N(R9)2；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；
各个R27、R28、R29和R31相同或不同并且独立地为氢、烷基或-OR6；以及
R30和R35各自独立地为氢或C1～C5烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为-C(R23)(R24)-C(R1)(R2)-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R5为芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R5为苯基，Y为键，且所述化合物具有通式(B)的结构：
Figure FPA00001035401500021
该化合物为互变异构体或互变异构体的混合物，或为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4或5；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；
各个R6相同或不同并且独立地为氢或C1～C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同并且独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7和R8与和他们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同并且独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R23和R24一起形成氧代基团；
R12和R13相同或不同并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者
R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R15相同或不同并且独立地为烷基、-OR6、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R12和R13各自为氢。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；以及R3和R4各自独立地为氢或烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自为氢。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中，m为0；n为0、1或2；且各个R15独立地为烷基、-OR6或芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-(3-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(联苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇；以及
3-氨基-1-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇中。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中R5为1-萘基或2-萘基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中m为0。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为3-(3-(萘-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺。
14.根据权利要求2所述的化合物，其中，R5为C(R16)(R17)(R18)，Y为键，且所述化合物具有通式(C)的结构：
Figure FPA00001035401500031
该化合物为互变异构体或互变异构体的混合物，或为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R1和R2各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并且独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同并且独立地为氢或C1～C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同并且独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R9；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同并且独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8；或者R23和R24一起形成氧代基团；
R12和R13相同或不同并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R16、R17和R18相同或不同地并且独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R12和R13各自为氢。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自独立地为氢或烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，m为0，且R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自为氢。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基、碳环基或芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇；
5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇；
2-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺；
3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(3-环戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
6-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇；
4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇；
3-氨基-1-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(4-环戊基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇；和
3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺中。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中，R16为-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基，且R17和R18各自独立地为氢、烷基或芳基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物选自；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；
4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；
5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇；
3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基己-1-炔-3-醇；
3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-叔丁基-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；
(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇；
(R)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇；
(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；
4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；
4-((3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；
4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇；
(R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；
1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇；
4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6-二甲基庚-4-醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；
3-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)-2-甲基丙-1-醇；
1-(3-(3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；
1-氨基-3-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-2-醇；
1-(3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；
3-氨基-2-甲基-1-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇；
4-((3-(3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；
4-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；和
1-氨基-3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-2-醇中。
22.根据权利要求2所述的化合物，其中R5为碳环基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中，R5为环烷基，Y为键，且所述化合物具有通式(D)的结构：
Figure FPA00001035401500061
该化合物为互变异构体或互变异构体的混合物，或为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4、5或6；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R1和R2各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R1和R2一起形成氧代基团；
R3和R4各自相同或不同并且独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同并且独立地为氢或C1～C5烷基；
各个R7和各个R8各自相同或不同并且独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(＝O)R9；或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R9相同或不同并且独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R23和R24各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、C1～C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R23和R24一起形成氧代基团；
R12和R13各自相同或不同并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同并且独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中，R12和R13各自为氢。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自独立地为氢或烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中，p为3，且R5为环戊基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中，p为4，且R5为环己基。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中，p为5，且R5为环庚基。
29.根据权利要求25所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自为氢。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中，m为0。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中，q为0。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中，q为1、2、3、4或5；且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物选自如下：
3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-1-醇；
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环己醇；
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，2，6，6-四甲基环己醇；
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；
3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-氨基-1-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇；
1-氨基-3-(3-(环庚基乙炔基)苯基)丙-2-醇；
1-氨基-3-(3-(环己基乙炔基)苯基)丙-2-醇；
1-氨基-3-(3-(环戊基乙炔基)苯基)丙-2-醇；
1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊醇；
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇；
1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环庚醇；
1-((3-(3-氨基-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)环己醇；
1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯基)乙炔基)环庚醇；和
1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)环庚醇中。
34.根据权利要求23所述的化合物，其中，R12为氢，且R13为-C(＝O)R9，其中R9为烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自为氢。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，m为0。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中，q为1、2、3、4或5；且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中，p为4，且R5为环己基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物为N-(3-羟基-3-(3-((1-羟基环己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。
40.根据权利要求2所述的化合物，其中，R5为杂环基，且Y为键。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中，所述杂环基非必须地被-OR6取代，其中R6为氢或C1～C5烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R12和R13各自为氢。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自独立地为氢或烷基。
44.根据权利要求42所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中m为0。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述化合物选自如下：
4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃-4-醇；和
4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇。
47.根据权利要求2所述的化合物，其中，R5为杂芳基，且Y为键。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R12和R13各自为氢。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；R23和R24各自独立地为氢、卤素、C1～C5烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自独立地为氢或烷基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自为氢。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中m为0。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；
3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；和
3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺中。
53.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为-O-C(R21)(R22)-，Y为键，且所述化合物具有通式(E)的结构：
Figure FPA00001035401500091
该化合物为互变异构体或互变异构体的混合物，或为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R21和R22各自独立地为氢、C1～C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同并且独立地为氢或烷基；
R5为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R6相同或不同并且独立地为氢或C1～C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
各个R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中，R5为-C(R16)(R17)(R18)-，Y为键，且所述化合物具有通式(F)的结构：
Figure FPA00001035401500092
通式(F)
该化合物为互变异构体或互变异构体的混合物，或为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
R21和R22各自独立地为氢、C1～C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同并且独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同并且独立地为氢或C1～C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
R16、R17和R18各自相同或不同并且独立地为氢、烷基、-OR6、碳环基或芳基。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R12和R13各自为氢。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自独立地为氢或C1～C5烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中m为0。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中，R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基或-OR6，其中各个R6独立地为氢或C1～C5烷基。
59.根据权利要求57所述的化合物，其中R16、R17和R18各自独立地为氢、烷基或芳基。
60.根据权利要求58或权利要求59所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇；
5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬-5-醇；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙胺；
4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇；
2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺；
6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-5-炔-1-醇；
2-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺；
2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺；
1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇；
4-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；
2-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺；和
2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)乙胺中。
61.根据权利要求53所述的化合物，其中R5为碳环基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中，R5为环烷基，Y为键，且所述化合物具有通式(G)的结构：
该化合物为互变异构体或互变异构体的混合物，或为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中：
m为0、1、2或3；
p为1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
R21和R22各自相同或不同并且独立地为氢、C1～C5烷基或氟代烷基；
R3和R4各自相同或不同并且独立地为氢或烷基；
各个R6相同或不同并且独立地为氢或C1～C5烷基；
R9为烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基；
R12和R13相同或不同并且独立地为氢、烷基或-C(＝O)R9；或者R12和R13与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6；以及
各个R19相同或不同并且独立地为烷基、-OR6、卤素或氟代烷基。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中R12和R13各自为氢。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中m为0。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中，R21和R22各自独立地为氢或C1～C5烷基；且R3和R4各自独立地为氢或烷基。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自为氢或C1～C5烷基。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中，q为0或1，且各个R19独立地为烷基或-OR6，其中R6为氢或C1～C5烷基。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中所述化合物选自：
1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环戊醇；
1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环己醇；
2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)乙胺；
1-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)环戊醇；
1-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)环己醇；
1-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)环庚醇；
2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)乙胺；
2-(3-(环庚基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；
2-(3-(环己基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；
2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；
2-(3-(环戊基乙炔基)苯氧基)乙胺；和
1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)环庚醇中。
69.根据权利要求53所述的化合物，其中R5为杂环基。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中，m为0，且R12和R13各自为氢。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自独立地为氢或C1～C5烷基。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中所述化合物为2-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺。
73.根据权利要求53所述的化合物，其中R5为芳基。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中所述化合物为2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙胺。
75.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1～74中任一项所述的化合物。
76.一种化合物，当利用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，该化合物以约1μM或更低的IC50抑制11-顺式-视黄醇的产生，其中所述提取物进一步包含CRALBP，其中所述化合物在溶液中于室温下至少约1周是稳定的。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中所述化合物以约0.1μM或更低的IC50抑制11-顺式-视黄醇的产生。
78.根据权利要求76所述的化合物，其中所述化合物以约0.01μM或更低的IC50抑制11-顺式-视黄醇的产生。
79.一种非-类视黄醇化合物，其抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应，其中所述异构酶反应发生在RPE内，并且其中当将所述化合物施用于个体时其ED50值为1mg/kg以下。
80.根据权利要求79所述的非-类视黄醇化合物，其中所述ED50值是在向所述个体施用单次剂量的所述化合物约2小时以上后测得的。
81.根据权利要求76或79所述的化合物，其中所述化合物为炔基化合物。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中所述化合物为非-类视黄醇化合物。
83.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1～82中任一项所述的化合物。
84.一种在类视黄醇循环中调节生色团量的方法，该方法包括对个体施用权利要求1～82中任一项所述的化合物。
85.一种用于治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括对所述个体施用权利要求83所述的药物组合物。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述眼科疾病或紊乱为与年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病变、色素性视网膜炎、视锥-视杆细胞营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管栓塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
88.根据权利要求85所述的方法，该方法引起所述个体的眼内积聚的脂褐质色素的减少。
90.根据权利要求88所述的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)
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