CN101781260A - 一种含氮杂环胺类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氮杂环胺类化合物及其制备方法。R1基团是氢和C1～C40内的脂肪基团或C6～C60内的芳香基团或烷氧基、氨基、氟、氯。R2基团是氢和C1～C40内的脂肪基团或C6～C60内的芳香基团或是吡啶、取代吡啶、喹啉、取代喹啉。R3基团是氢和C1～C40内的脂肪基团或C6～C60内的芳香基团。R4基团是苄基(PhCH2-)、对甲基苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)、二苯基膦酰基(Ph2P＝O)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。该合成方法具有100％的原子经济性，其特征是在金属催化剂的催化下，通过sp3C-H活化的方式，实现2-取代的吡啶类、喹啉类、喹噁啉类衍生物与亚胺衍生物的加成，仅一步即可得到一类含氮杂环胺的化合物，此类含氮杂环胺可用于进一步合成具有生理活性的药物等。
Description
技术领域 本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种含氮杂环胺类化合物及其制备方法。
背景技术 含氮化合物几乎存在于所有的生物体内，其对生物活性的影响亦是众所周知的。因此，通过各种方式合成含氮杂环胺类衍生物已成为当今寻找新的生物活性物质的重要手段之一。已报道的方法是采用经典的多步反应方法在低温条件下，先采用六甲基二硅基胺锂与醛反应生成相应的氨基化合物，该化合物再与丁基锂和2-取代的吡啶类、喹啉类的衍生物生成的金属锂盐反应，从而生成含氮杂环胺类化合物(United states Patent.5455259，10.03，1995；EP 0633879B1.11.03.1998.)。例如，1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺的制备方法如下所示：
1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺
第一步：在0℃下，将六甲基二硅基胺锂(323mL，1.0M的THF溶液，0.323mol)于30分钟内滴入600mL苯甲醛(32.24g，0.323mol)的THF溶液中，混合液在0oC下搅拌3小时；
第二步：将600mL2-甲基吡啶(30.0g，0.323mol)的THF溶液冷却至-78℃后，于20分钟内加入正丁基锂(129.2mL，2.5M的正己烷溶液)；
第三步：将第二步的反应液在0℃下于20分钟内加入第一步的反应液中，混合液继续搅拌30分钟，撤去冰浴，升至室温后继续反应一小时，然后将反应混合液倒入加冰块的12N的盐酸(200mL)中，水相用200mL的乙醚萃取3次，再次分出水相后用25％的氢氧化钠中和，再以氯仿萃取，合并有机相后用无水硫酸镁干燥。减压抽出溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯中，加入盐酸/乙酸乙酯混合液酸化后析出白色固体，过滤，用乙醚洗涤固体，干燥后得1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺(37.08g，43％)。
由上述实例可见，现有的含氮杂环胺类化合物的制备方法步骤繁多；条件较为苛刻，如丁基锂在操作过程中因具有危险性需格外小心；反应需在低温下控制；反应产生的废物很多，因此产率和原子经济性也较低，不符合现代绿色合成化学的要求。
发明内容 本发明的目的在于提供一种新的含氮杂环胺类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种简洁高效、原子经济性高的含氮杂环胺类化合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种含氮杂环胺类化合物，其结构如下所示：
X＝C，N
Y＝N，C
式中：R1基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或烷氧基、氨基、氟、氯；
R2基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或是吡啶、取代吡啶、喹啉、取代喹啉；
R3基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基。
R4基团是苄基(PhCH2-)、对甲基苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)、二苯基膦酰基(Ph2P＝O)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；
但排除如下情况：1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺和1-(2，3-二苯基)-2-(2-喹啉基)乙胺。
一种含氮杂环胺类化合物的制备方法，是在金属盐和配体组成的催化剂作用下，通过sp3C-H活化的方式，实现2-取代的吡啶类、喹啉类、喹噁啉类衍生物与亚胺衍生物的加成，具体按照以下通式所示的方法合成：
X＝C，N
Y＝N，C
式中：R1基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或烷氧基、氨基、氟、氯；
R2基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或是吡啶、取代吡啶、喹啉、取代喹啉；
R3基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基。
R4基团是苄基(PhCH2-)、对甲基苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)、二苯基膦酰基(Ph2P＝O)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；
在氩气保护下，将5mol％金属催化剂和5mol％配体加入0.5～1.5mL溶剂中，反应10～60分钟后形成金属络合物，加入2.5当量2-取代的吡啶衍生物1和1.0当量的亚胺衍生物2，在25～200℃下反应2～72小时，反应结束后将溶剂抽干，采用硅胶柱和洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝4/1的柱层析分离，得到纯品3。
在本发明的方法中推荐使用的溶剂是甲苯、三氟甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、乙醚、乙二醇二甲醚(DME)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基环戊基醚(MCPE)、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)或异丙醇(iPrOH)。
在本发明的方法中使用的配体是三苯基磷(PPh3)、2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘(BINAP)、2，2-联吡啶、1，10-菲咯啉(1，10-phen)或2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲绕啉(BC)。
在本发明的方法中所述的金属催化剂采用铁盐、银盐、氯化铝(AlCl3)、铜盐、氯化锌(ZnCl2)、溴化镍(NiBr2)、三氟甲磺酰锌(Zn(OTf)2)、三氟甲磺酰钪(Sc(OTf)3)、氯化钯(PdCl2)、钯碳(Pd/C)、四三苯基磷钯(Pd(PPh3)4)、二氯化四三苯基磷钯(PdCl2(PPh3)2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(CF3COO)2)、二氯化苯腈基钯(PdCl2(PhCN)2)、二氯化乙腈基钯(PdCl2(MeCN)2)或二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ru(cymene)Cl2)，或它们与配体反应生成的金属络合物。其中，所述的铁盐，包括氯化铁(FeCl3)、氯化亚铁(FeCl2)、乙酰丙酮铁或硫酸铁；其中所述的铜盐，包括氯化铜(CuCl2)、碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜或三氟甲磺酰铜(Cu(OTf)2)；其中所述的银盐，包括氟化银(AgF)、氯化银、碘化银、醋酸银或三氟甲磺酰银。
本发明提供的含氮杂环胺类化合物的制备方法，具有以下有益效果：
①合成了一种结构新颖的含氮杂环胺类化合物，该类化合物可以进一步转化为相应的药物及其中间体。此类化合物在医药领域具有广泛的药用价值，尤其用作治疗抗痉挛和神经元性紊乱(如：中风、脑贫血、癫痫、老年痴呆等)方面的疾病。
②提供了一种新的合成胺的方法，在金属催化剂和配体存在下，通过sp3C-H活化的方式，实现2-取代的吡啶类、喹啉类、喹噁啉类衍生物与亚胺衍生物的加成，仅需一步反应即可高产率的得到含氮杂环胺类化合物，反应条件简单、温和，制备方法更加优越。
③反应简洁高效，原子经济性为100％。
具体实施方式 通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但不限制本发明。
本发明的制备可进一步用代表性的化合物的制备过程体现如下：
实施例1：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备含吡啶胺3aa
在氩气保护下，将Pd(OAc)2(3.4mg，5mol％)和1，10-菲咯啉(1，10-Phen)(2.7mg，5mol％)加入1.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，反应40分钟后抽干溶剂，加入2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa。产物为白色固体，产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，2.52(s，3H)，2.92(d，J＝1.2Hz，2H)，2.93(s，1H)，4.56(t，J＝6.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11-7.18(m，5H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(br，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ21.2，24.2，43.6，57.8，120.7，121.2，126.5，126.7，126.9，127.9，128.9，136.9，137.2，141.0，142.3，156.6，157.4；HRMS(ESI)calcd for C21H22N2O2S[M+1]：367.1475，found：367.1479.
实施例2：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Pd(OAc)2(3.4mg，5mol％)和PPh3(3.9mg，5mol％)加入0.5mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，反应60分钟后抽干溶剂，加入2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率45％。
实施例3：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Pd(OAc)2(3.4mg，5mol％)和BINAP(9.3mg，5mol％)加入1.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，反应30分钟后抽干溶剂，加入2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率58％。
实施例4：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Pd(OAc)2(3.4mg，5mol％)和2，2-联吡啶(2.3mg，5mol％)加入1.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，反应20分钟后抽干溶剂，加入2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率72％。
实施例5：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Pd(OAc)2(3.4mg，5mol％)和BC(5.4mg，5mol％)加入1.0mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，反应10分钟后抽干溶剂，加入2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率68％。
实施例6：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将FeCl3(2.4mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL甲苯中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率53％。
本实施例中将金属催化剂氯化铁(FeCl3)用氯化亚铁(FeCl2)、乙酰丙酮铁或硫酸铁替代，也可得到纯品3aa，只是产率略有不同。
实施例7：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将AlCl3(2.0mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL二甲苯中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率67％。
实施例8：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将CuCl2(2.1mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mLMeCN中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率64％。
本实施例中将金属催化剂氯化铜(CuCl2)用碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜或三氟甲磺酰铜(Cu(OTf)2替代，也可得到纯品3aa，只是产率略有不同。
实施例9：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Zn(OTf)2(5.6mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mLCH2Cl2中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率60％。
实施例10：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将NiBr2(3.3mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL CHCl3中，120℃下反应72小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率42％。
实施例11：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将ZnCl2(2.1mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mLCCl4中，120℃下反应72小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率44％。
实施例12：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Pd(OTf)2(4.9mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mLTHF中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率60％。
实施例13：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将AgF(1.9mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a (77.7mg，0.3mol)，在1.5mLDME中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率51％。
本实施例中将金属催化剂氟化银(AgF)用氯化银、碘化银、醋酸银或三氟甲磺酰银替代，也可得到纯品3aa，只是产率略有不同。
实施例14：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Sc(OTf)3(2.4mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL三氟甲苯中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率80％。
实施例15：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Pd/C(31.8mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mLMTBE中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率15％。
实施例16：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将PdCl2(2.7mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mLMCPE中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率34％。
实施例17：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Pd(PPh3)4(17.6mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL异丙醇(iPrOH)中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率21％。
实施例18：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将PdCl2(PhCN)2(5.7mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL乙醇(EtOH)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率59％。
实施例19：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将PdCl2(PPh3)2(10.7mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率11％。
实施例20：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将PdCl2(MeCN)2(3.9mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL甲苯中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率24％。
实施例21：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Ru(cymene)Cl2(9.2mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mLiPrOH中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率58％。
实施例22：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Sc(OTf)3(2.4mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL三氟甲苯中，25℃下反应72小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率15％。
实施例23：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Sc(OTf)3(2.4mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL三氟甲苯中，80℃下反应30小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率62％。
实施例24：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Sc(OTf)3(2.4mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL三氟甲苯中，160℃下反应20小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率78％。
实施例25：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2a制备吡啶衍生物3aa
在氩气保护下，将Sc(OTf)3(2.4mg，5mol％)，2，6-二甲基吡啶1a(80.3mg，0.75mmol)和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL三氟甲苯中，200℃下反应2小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aa，产率80％。
实施例26：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2b制备吡啶衍生物3ab
同实施例1，将亚胺换为2b(88.1mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ab。产物为白色固体，产率92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.57(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，4.52-4.56(m，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.14(m，6H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝3.6Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.4，24.4，43.3，57.3，120.8，121.6，126.9，128.1，128.2，129.1，132.9，137.2，137.3，139.6，142.7，156.5，157.8.HRMS(ESI)calcd for C21H21ClN2O2S[M+1]：401.1085，found：401.1080
实施例27：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2c制备吡啶衍生物3ac
同实施例1，将亚胺换为2c(88.1mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ac。产物为白色固体，产率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)，2.57(s，3H)，2.79(dd，J1＝9.2Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.97(dd，J1＝4.0Hz，J2＝14.0Hz，1H)，4.89(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.14(m，4H)，7.27-7.29(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，24.5，41.8，55.0，120.8，121.7，126.9，127.1，128.4，128.8，129.3，129.4，131.7，136.8，137.3，138.8，142.8，156.8，157.7.HRMS(ESI)calcd for C21H21N2O2S[M+1]：401.1163，found：401.1165.
实施例28：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2d制备吡啶衍生物3ad
同实施例1，将亚胺换为2c(88.1mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ad。产物为白色固体，产率67％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)，2.56(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，4.53-4.56(m，1H)，6.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.11(m，6H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.3，24.3，43.3，57.4，120.8，121.6，124.9，126.8，126.9，127.3，129.1，129.4，133.9，137.2，142.8，143.0，156.4，157.7.HRMS(ESI)calcd for C21H21N2O2S[M+1]：401.1085，found：401.1080.
实施例29：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2h制备吡啶衍生物3ah
同实施例1，将亚胺换为2h(98.1mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ah。产物为白色固体，产率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32(s，3H)，2.56(s，3H)，2.89-3.00(m，2H)，4.63-4.66(m，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38-7.43(m，5H)，7.73(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.4，24.5，43.3，57.7，121.0，121.8，125.1，125.2，127.0，127.3，129.2，129.3，137.4，143.0，145.1，156.5，157.9.HRMS(ESI)calcd for C22H21F3N2O2S[M+1]：435.1349，found：435.1341.
实施例30：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2i制备吡啶衍生物3ai
同实施例1，将亚胺换为2i(98.4mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ah。产物为白色固体，产率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.58(s，3H)，2.76(dd，J1＝8.8Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.94(dd，J1＝3.6Hz，J2＝14.0Hz，1H)，4.82(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.29-7.31(m，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.4，24.4，41.2，54.4，120.7，121.7，126.9，127.1，128.9，129.2，129.7，132.2，133.4，136.4，137.2，137.3，143.0，156.3，157.7.HRMS(ESI)calcd for C21H20N2O2S[M+1]：435.0695，found：435.0689.
实施例31：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2k制备吡啶衍生物3ak
同实施例1，将亚胺换为2j(92.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ak。产物为白色固体，产率68％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，2.59(s，3H)，3.03-3.14(m，2H)，5.38(m，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.98(m，3H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.51(m，5H)，7.61(br，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80-7.82(m，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.3，23.4，41.8，53.5，119.7，120.5，121.2，123.9，124.1，124.2，125.0，125.9，126.7，127.9，129.0，132.6，135.3，136.0，136.1，141.5，155.9，156.7.HRMS(ESI)calcd for C25H24N2O3S[M+1]：417.1631，found：417.1627.
实施例32：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2l制备吡啶衍生物3al
同实施例1，将亚胺换为2l(81.9mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3al。产物为白色固体，产率47％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.33(s，3H)，2.55(s，3H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，4.77-4.51(m，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，3H)，7.04-7.07(m，4H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.0，21.4，24.4，43.8，57.8，120.8，121.4，126.4，126.6，126.9，128.8，129.0，129.1，129.6，136.8，137.1，137.4，138.1，142.4，157.0，157.6.HRMS(ESI)calcd for C22H24N2O2S[M+1]：381.1631，found：381.1635.
实施例33：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2m制备吡啶衍生物3am
同实施例1，将亚胺换为2m(86.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3am。产物为白色固体，产率41％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)，2.56(s，3H)，2.92(d，J＝6.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.49-4.53(m，1H)，6.68-6.73(m，3H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.09(m，4H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.46(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.3，24.4，43.8，55.1，57.5，113.5，120.8，121.4，126.9，127.8，129.0，133.2，137.1，137.5，142.4，157.0，157.7，158.6.HRMS(ESI)calcd for C22H24N2O3S[M+1]：397.1580，found：397.1576.
实施例34：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2n制备吡啶衍生物3an
同实施例1，将亚胺换为2n(86.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3an。产物为白色固体，产率42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.31(s，3H)，2.52(s，3H)，3.01(d，J＝1.2Hz，1H)，3.02(d，J＝3.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.86(d，J1＝7.2Hz，J2＝13.2Hz，1H)，6.68-6.72(m，3H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01-7.05(m，3H)，7.08-7.12(m，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.3，24.4，42.5，54.5，55.2，110.2，120.3，120.7，121.1，126.8，128.1，128.5，128.6，128.9，136.6，137.4，142.3，155.9，157.3，157.5.HRMS(ESI)calcd for C22H24N2O3S[M+1]：397.1580，found：397.1572.
实施例35：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2o制备吡啶衍生物3ao
同实施例1，将亚胺换为2o(87.0mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ao。产物为白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.24(s，3H)，2.60(s，3H)，2.94-3.04(m，2H)，4.64-4.68(m，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88-6.94(m，4H)，7.04(d，J＝7.6Hz，3H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.65(m，2H)，8.01-8.04(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.1，24.5，43.2，58.3，121.1，121.9，123.5，127.0，128.2，129.0，137.0，137.6，137.7，146.9，149.3，157.1，157.8.HRMS(ESI)calcd for C21H21N3O4S[M+1]：412.1326，found：412.1316.
实施例36：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2p制备吡啶衍生物3ap
同实施例1，将亚胺换为2p(110.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ap。产物为微黄色固体，产率77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.60(s，3H)，2.82(dd，J1＝9.2Hz，J2＝14.4Hz，1H)，3.03(dd，J1＝3.6Hz，J2＝14.0Hz，1H)，4.95(dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.2Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.21(dd，J1＝2.0Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(dd，J1＝2.0Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.73-7.76(m，2H)，8.08-8.11(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ24.6，41.6，57.5，121.0，122.0，122.2，123.8，127.6，128.3，128.8，129.2，132.9，137.7，139.4，145.7，149.7，156.5，157.7.HRMS(ESI)calcd for C20H18BrN3O4S[M+1]：476.0274，found：476.0284.
实施例37：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2q制备吡啶衍生物3aq
同实施例1，将亚胺换为2q(85.5mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3aq。产物为棕色固体，产率57％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.31(s，3H)，2.55(s，3H)，2.82(dd，J1＝7.2Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.95(dd，J1＝3.6Hz，J2＝14.0Hz，1H)，4.26(br，1H)，5.82(dd，J1＝7.2Hz，J2＝15.6Hz，1H)，6.40(d，J＝15.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，4H)，7.16-7.26(m，4H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，24.6，41.8，56.2，121.1，121.6，126.5，127.3，127.7，128.4，129.2，129.4，131.5，136.5，137.2，138.4，142.8，157.1，157.9.HRMS(ESI)calcd for C23H24N2O2S[M+1]：393.1631，found：393.1639.
实施例38：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2r制备吡啶衍生物3ar
同实施例1，将亚胺换为2r(58.5mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120oC下反应72小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ar。产物为黄色油状物，产率53％。
实施例39：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2s制备吡啶衍生物3as
同实施例1，将亚胺换为2s(92.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3as。产物为白色固体，产率64％。
实施例40：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2t制备吡啶衍生物3at
同实施例1，将亚胺换为2t(61.5mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3at。产物为白固体，产率58％。
实施例41：从2，6-二甲基吡啶1a和亚胺2u制备吡啶衍生物3au
同实施例1，将亚胺换为2u(95.4mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应36小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3au。产物为黄色固体，产率65％。
实施例42：从2-二甲基吡啶1b和亚胺2a制备吡啶衍生物3ba
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-二甲基吡啶1b(69.8mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ba。产物为白色固体，产率40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.96-3.07(m，2H)，4.62-4.65(m，1H)，6.85(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11-7.17(m，6H)，7.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46-7.50(m，3H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，44.0，57.9，122.0，124.1，126.7，127.1，127.3，128.3，129.3，136.9，137.7，140.9，142.7，149.0，157.8.HRMS(ESI)calcd forC20H20N2O2S[M+1]：353.1318，found：353.1322.
实施例43：从2，3-二甲基吡啶1c和亚胺2a制备吡啶衍生物3ca
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2，3-二甲基吡啶1c(80.3mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ca。产物为白色固体，产率86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.97(s，3H)，2.34(s，3H)，3.01(d，J＝1.2Hz，1H)，3.02(s，1H)，4.59(dd，J1＝5.2Hz，J2＝11.6Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.13-7.18(m，5H)，7.28-7.32(m，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)8.34(d，J＝4.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ18.5，21.5，40.5，57.0，122.1，126.7，127.1，127.3，128.3，129.2，132.0，137.6，138.2，141.3，142.6，146.4，156.1.HRMS(ESI)calcd for C21H22N2O2S[M+1]：367.1475，found：367.1483.
实施例44：从2，4，6-三甲基吡啶1d和亚胺2a制备吡啶衍生物3da
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2，4，6-三甲基吡啶1d(90.8mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3da。产物为白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.18(s，3H)，2.33(s，3H)，2.52(s，3H)，2.87-2.89(m，2H)，4.84-4.55(m，1H)，6.54(s，1H)，6.81(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15-7.21(m，6H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.9，21.5，29.4，43.8，58.3，121.9，122.6，126.8，127.1，127.3，128.3，129.1，137.6，141.4，142.5，148.4，156.8，157.5.HRMS(ESI)calcd for C22H24N2O2S[M+1]：381.1631，found：381.1636.
实施例45：从2-二甲基-5-(2-萘)吡啶1e和亚胺2a制备吡啶衍生物3ea
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-二甲基-5-(2-萘)吡啶1e(164.3mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ea。产物为白色固体，产率68％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.26(s，3H)，3.04-3.15(m，2H)，4.69-4.73(m，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.16-7.22(m，5H)，7.49-7.57(m，4H)，7.66(dd，J1＝2.0Hz，J1＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J1＝2.4Hz，J1＝8.0Hz，1H)，7.88-8.01(m，4H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，29.8，43.9，58.0，124.0，124.8，126.0，126.6，126.7，126.8，127.1，127.4，127.8，128.3，128.4，129.1，129.2，133.0，133.7，134.6，134.9，135.3，137.6，141.1，142.7，147.6，156.4.HRMS(ESI)calcd for C30H26N2O2S[M+1]：479.1788，found：479.1784.
实施例46：从2-二甲基-6-苄基吡啶1f和亚胺2a制备吡啶衍生物3fa
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-二甲基-6-苄基吡啶1f(137.3mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3fa。产物为黄色油状物，产率11％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32(s，3H)，2.91-3.03(m，2H)，4.10-4.18(m，2H)，4.63-4.67(m，1H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93-7.03(m，5H)，7.07-7.10(m，3H)，7.19-7.28(m，1H)，7.30-7.42(m，7H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，43.4，44.8，57.6，121.3，121.7，126.6，126.7，127.1，128.1，128.9，129.2，129.3，137.4，137.9，139.4，140.9，142.6，157.5，160.4.HRMS(ESI)calcd for C27H26N2O2S[M+1]：443.1788，found：443.1779.
实施例47：从2-二甲基-6-苄基吡啶1f和亚胺2a制备吡啶衍生物3f’a
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-二甲基-6-苄基吡啶1f(137.3mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3f’a。产物为白色固体，产率52％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.30(s，3H)，2.66(s，3H)，4.27(d，J＝5.6Hz，1H)，4.96-4.99(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99-7.06(m，6H)，7.12-7.14(m，3H)，7.16-7.19(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，3H)，7.33-7.37(m，1H)，8.30(d，J＝6.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，24.7，57.6，63.0，121.7，122.2，126.8，126.9，127.2，127.9，128.4，128.8，129.0，137.4，138.2，140.2，140.8，142.1.HRMS(ESI)calcd for C27H26N2O2S[M+1]：443.1788，found：443.1780.
实施例48：从2-甲基喹啉1g和亚胺2a制备吡啶衍生物3ga
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-甲基喹啉1g(107.3mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ga。产物为白色固体，产率69％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.23(s，3H)，3.12-3.22(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.24(m，4H)，7.26-7.29(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，44.9，58.0，121.9，126.5，126.6，126.8，126.9，127.0，127.4，127.6，128.4，129.0，129.1，129.8，130.0，136.9，137.1，141.4，142.6，147.4，158.2.HRMS(ESI)calcd forC24H22N2O2S[M+1]：403.1475，found：403.1479.
实施例49：从2-甲基-8-羟基喹啉1h和亚胺2a制备吡啶衍生物3ha
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-甲基-8-羟基喹啉1h(119.3mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ha。产物为白色固体，产率68％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.20(s，3H)，3.25-3.27(d，J＝7.2Hz，2H)，4.86-4.90(m，1H)，5.85(br，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.25(m，7H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.4，45.7，57.8，110.5，117.7，122.6，126.6，126.7，127.2，127.4，127.6，128.6，129.1，136.7，136.9，137.6，141.2，142.9，152.0，155.6.HRMS(ESI)calcd for C24H22N2O3S[M+1]：419.1424，found：419.1420.
实施例50：从2-甲基-8-苄氧基喹啉1i和亚胺2a制备吡啶衍生物3ia
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-甲基-8-苄氧基喹啉1i(186.8mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ha。产物为白色固体，产率84％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.22(s，3H)，3.20-3.23(m，2H)，4.67-4.71(m，1H)，5.45(s，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.18(m，4H)，7.22-7.25(m，1H)，7.29-7.46(m，7H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ21.4，44.1，57.6，71.0，110.2，119.5，122.4，126.6，126.9，127.2，127.8，128.1，128.3，128.8，128.9，136.8，136.9，137.8，139.4，141.5，142.2，154.1，157.1.HRMS (ESI)calcd for C31H26N2O3S[M+1]：509.1893，found：509.1897.
实施例51：从2-乙基喹啉1j和亚胺2a制备吡啶衍生物3ja
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-乙基喹啉1j(117.8mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ja。产物为黄色固体，产率76％，d.r.＝1.4∶1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(d，J＝7.2Hz，2.1H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3.0H)，2.18(s，2.1H)，2.27(s，3.0H)，3.26-3.36(m，1.7H)，4.50(t，J＝4.4Hz，0.7H)，4.60(t，J＝6.0Hz，1.0H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1.4H)，6.88-6.95(m，3.4H)，6.97-7.01(m，2.1H)，7.02-7.06(m，3H)，7.12-7.18(m，4.2H)，7.24-7.27(m，2.4)，7.39(d，J＝8.4Hz，2.1H)，7.46(d，J＝6.4Hz，1.0H)，7.51(m，1.7H)，7.72-7.76(m，3.4H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1.7H)，8.08-8.11(m，1.7H)，；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.2，19.3，21.4，21.5，61.8，62.8，120.7，121.2，126.4，126.8，126.9，127.0，127.1，127.2，127.3，127.4，127.5，127.6，127.7，128.0，128.1，128.9，129.0，129.1，129.3，129.9，136.5，136.8，136.9，138.1，139.6，140.9，142.4，142.5，147.2，147.3，162.4，163.0.HRMS(ESI)calcd forC22H24N2O2S[M+1]：417.1631，found：417.1637.
实施例52：从2-甲基喹喔啉1k和亚胺2a制备吡啶衍生物3ka
同实施例1，将2，6-二甲基吡啶换为2-甲基喹喔啉1k(108.0mg，0.75mmol)，和亚胺2a(77.7mg，0.3mmol)，在1.5mL四氢呋喃(THF)中，120℃下反应24小时，反应结束后将溶剂抽干，柱层析分离(采用硅胶柱；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到纯品3ka。产物为红色固体，产率83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.21(s，3H)，3.28(m，2H)，4.78-4.83(m，1H)，6.41-6.46(m，1H)，6.83-6.85(m，2H)，7.17-7.27(m，5H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73-7.82(m，2H)，8.01-8.04(m，2H)，8.43-8.44(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.5，42.5，57.6，126.6，126.7，127.8，128.7，129.0，129.2，129.3，129.7，130.4，137.0，140.6，141.5，141.6，142.9，145.7，152.9.HRMS(ESI)calcd for C23H21N3O2S[M+1]：404.1427，found：404.1424.
Claims (8)
1.一种含氮杂环胺类化合物，其结构用如下所示：
式中：R1基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或烷氧基、氨基、氟、氯；
R2基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或是吡啶、取代吡啶、喹啉、取代喹啉；
R3基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基。
R4基团是苄基(PhCH2-)、对甲基苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)、二苯基膦酰基(Ph2P＝O)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；
但排除如下情况：1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺和1-(2，3-二苯基)-2-(2-喹啉基)乙胺。
2.一种含氮杂环胺类化合物的制备方法，其特征是：在金属盐和配体组成的催化剂作用下，通过sp3C-H活化的方式，实现2-取代的吡啶类、喹啉类、喹噁啉类衍生物与亚胺衍生物的加成，具体按照以下通式所示的方法合成：
式中：R1基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或烷氧基、氨基、氟、氯；
R2基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基；或是吡啶、取代吡啶、喹啉、取代喹啉；
R3基团是氢和C1～C40内的脂肪基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基；或C6～C60内的芳香基团，包括苯基，取代苯基，1-萘基，2-萘基。
R4基团是苄基(PhCH2-)、对甲基苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)、二苯基膦酰基(Ph2P＝O)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；
在氩气保护下，将5mol％金属催化剂和5mol％配体加入0.5～1.5mL溶剂中，反应10～60分钟后形成金属络合物，加入2.5当量2-取代的吡啶衍生物(1)和1.0当量的亚胺衍生物(2)，在25～200℃下反应2～72小时，反应结束后将溶剂抽干，采用硅胶柱和洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝4/1的柱层析分离，得到纯品(3)。
3.根据权利要求2所述的含氮杂环胺类化合物的制备方法，其特征是：所述的溶剂是甲苯、三氟甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、乙醚、乙二醇二甲醚(DME)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基环戊基醚(MCPE)、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)或异丙醇(iPrOH)。
4.根据权利要求2所述的含氮杂环胺类化合物的制备方法，其特征是：所述的配体是三苯基磷(PPh3)、2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘(BINAP)、2，2-联吡啶、1，10-菲咯啉(1，10-phen)或2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲绕啉(BC)。
5.根据权利要求2或4所述的含氮杂环胺类化合物的制备方法，其特征是：所述的金属催化剂采用铁盐、银盐、氯化铝(AlCl3)、铜盐、氯化锌(ZnCl2)、溴化镍(NiBr2)、三氟甲磺酰锌(Zn(OTf)2)、三氟甲磺酰钪(Sc(OTf)3)、氯化钯(PdCl2)、钯碳(Pd/C)、四三苯基磷钯(Pd(PPh3)4)、二氯化四三苯基磷钯(PdCl2(PPh3)2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(CF3COO)2)、二氯化苯腈基钯(PdCl2(PhCN)2)、二氯化乙腈基钯(PdCl2(MeCN)2)或二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ru(cymene)Cl2)，或它们与配体反应生成的金属络合物。
6.根据权利要求5所述的含氮杂环胺类化合物的制备方法，其特征是：所述的铁盐，包括氯化铁(FeCl3)、氯化亚铁(FeCl2)、乙酰丙酮铁或硫酸铁。
7.根据权利要求5所述的含氮杂环胺类化合物的制备方法，其特征是：所述的铜盐，包括氯化铜(CuCl2)、碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜或三氟甲磺酰铜(Cu(OTf)2)。
8.根据权利要求5所述的含氮杂环胺类化合物的制备方法，其特征是：所述的银盐，包括氟化银(AgF)、氯化银、碘化银、醋酸银或三氟甲磺酰银。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20100721 |