CN101772505B - 包含β内酰胺化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含至少90wt％β-内酰胺化合物的组合物，其特征在于，其含有0.02和5wt％之间的氯化铵和/或相应量的有机胺盐酸盐。
Description
本发明涉及包含至少95wt％β-内酰胺化合物的组合物，以及它们的生产方法，和用于生产半合成抗生素的方法。
制备半合成青霉素(SSP’s)和半合成头孢菌素(SSC’s)的合成途径通常从发酵产物例如青霉素G(PenG)、青霉素V(PenV)和/或头孢菌素C(CefC)开始。这些化合物可以被转化为相应的β-内酰胺中间产物，例如6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基-脱乙酰氧基-头孢烷酸(7-ADCA)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧化物(7-ACCA)、7-氨基-3-[(Z/E)-1-丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧化物(7-PACA)等等，如K.Matsumoto，Bioprocess.Techn.，16，(1993)，67-88，J.G.Shewale&H.Sivaraman，Process Biochemistry，August 1989，146-154，T.A.Savidge，Biotechnology of Industrial Antibiotics(Ed.E.J.Vandamme)Marcel Dekker，New York，1984，或J.G.Shewale et al.，Process Biochemistry International，June 1990，97-103中所公开。
例如，可以通过苯乙酸侧链或羟苯乙酸侧链的化学切割或酶切割分别从PenG或PenV获得6-APA。Pen G和PenV二者均为丝状真菌Penicillium chrysogenum在大规模工业发酵方法中生产和分泌的次级代谢产物(综述见R.P.Elander in Appl.Microbiol.Biotechnol(2003)61：385-392)。这些方法中的一些中，PenG作为中间产物以晶体形式被生产，在其它一些方法中，避免该步骤，在从发酵液中提取和反提取(backextraction)Pen-G后获得的水性PenG溶液中直接切除侧链——见WO98/40839。
第一代7-ADCA制品来自于PenG，其中5-元青霉烯环成为6-元头孢烯环的扩展和之后苯乙酰基-7-ADCA的苯乙酸侧链的切割均使用化学反应完成。下一代7-ADCA制品仍然得自PenG，但是在化学环扩展之后，使用合适的(青霉素)酰基酶酶促切除苯乙酰基7-ADCA的苯乙酸侧链。已开发了其它方法，其中PenG成为苯乙酰基-7-ADCA的扩环也使用合适的扩环酶体外实现，但是这些方法的工业重要性很低。
最近和最好的7-ADCA生产方法包括培养下述Penicilliumchrysogenum，所述Penicillium chrysogenum用编码合适扩环酶的基因转化并表达所述基因。在存在作为侧链前体的脂肪酸的发酵罐中培养时，经改造的Penicillium chrysogenum菌株生产并分泌己二酰基-7-ADCA——见WO93/05158。在该生产方法中，从发酵液中回收己二酰基-7-ADCA，用合适的酰基酶切割脂肪酸侧链，之后对藉此获得的7-ADCA进行进一步纯化、结晶并干燥。其它侧链前体公开于WO95/04148(2-(羧乙基硫代)乙酸和3-(羧甲基硫代)-丙酸)、WO95/04149(2-(羧乙基硫代)丙酸)、WO96/38580(苯基乙酸)和WO98/048034和WO98/048035(多种二羧酸)中。扩环酶负责多种N-酰基化青霉烷酸的5-元环的扩展，从而得到相应的N-酰基化的脱乙酰氧基头孢烷酸。
其它β-内酰胺中间产物例如7-ACA、7-ACCA和7-PACA的生产已充分记录在专利和科学文献中，它们是技术人员已知的。
随后通过与合适的侧链偶合，将β-内酰胺中间产物转化为期望的SSP或SSC，如EP 0 339 751、JP-A-53005185和CH-A-640 240等等中所述。通过制造侧链和β-内酰胺中间产物的不同组合，可以获得多种半合成青霉素和头孢菌素抗生素，例如阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢雷定、头孢克洛和头孢丙烯。在侧链与β-内酰胺中间产物的化学偶合的情况下，首先硅烷基化β-内酰胺中间产物的羧基，从而促进不溶性β-内酰胺中间产物在有机溶剂体系中的溶解。
β-内酰胺中间产物组合物的溶解速度取决于许多因素，例如颗粒大小、β-内酰胺中间产物组合物的纯度、杂质或水的不存在或存在、温度、有机溶剂的类型等等。我们现已惊讶地发现，与不含有氯化铵和/或相应量有机胺盐酸盐的组合物相比，包含至少95％β-内酰胺中间产物并且还包含0.02和5wt％之间氯化铵和/或相应量有机胺盐酸盐(以分子量为基础)的组合物具有更好的溶解速率。
在第一方面中，本发明提供了包含至少90wt％β-内酰胺化合物的组合物，其特征在于，其含有0.02和5wt％之间的氯化铵和/或相应量的有机胺盐酸盐(以分子量为基础)。优选地，β-内酰胺化合物是β-内酰胺中间产物，其可以选自由6-APA、7-ADCA、7-ACA、7-ACCA和7-PACA组成的组。更优选地，β-内酰胺中间产物是6-APA或7-ADCA，最优选地β-内酰胺中间产物是7-ADCA。
本发明的组合物包含至少90％，优选地至少95％，更优选地至少96％，更优选地至少97％，更优选地至少98％和最优选地至少99％的β-内酰胺中间产物。本发明的组合物的氯化铵含量在0.02和5wt％之间，更优选地在0.02和4wt％之间，更优选地在0.03和3wt％之间，更优选地在0.04和0.04和2wt％之间和最优选地在0.05和1wt％之间。类似地，包含有机胺盐酸盐的本发明的实施方案具有优选对应于氯化铵的量(以分子量为基础)的有机胺盐酸盐含量。既含有氯化铵又含有有机胺盐酸盐的实施方案含有对应于针对单独的氯化铵所阐述的量(以分子量为基础)。
本发明的组合物的优点是，与不含有0.02和5wt％之间的氯化铵和/或相应量有机胺盐酸盐(以分子量为基础)的组合物相比，其组合有β-内酰胺中间产物的非常高的纯度和在硅烷基化反应中的改进的溶解表现。
本发明的组合物还可包含水。优选地，水含量等于或少于0.5wt％，更优选地等于或少于0.4wt％，更优选地等于或少于0.3wt％，最优选地等于或少于0.2wt％。
对于其中β-内酰胺中间产物是头孢菌素中间产物例如7-ACA、7-ADCA、7-ACCA或7-PACA的优选的实施方案而言，组合物可优选地具有非常低的6-APA含量。对于半合成头孢菌素的口施用而言，包含头孢菌素中间产物例如7-ACA、7-ADCA、7-ACCA或7-PACA的本发明的组合物中的6-APA含量优选地少于50ppm，更优选地少于40ppm，更优选地少于30ppm，更优选地少于20ppm和最优选地少于10ppm。
对于非肠道(parental)施用而言，包含头孢菌素中间产物例如7-ACA、7-ADCA、7-ACCA或7-PACA的本发明的组合物中的6-APA含量优选地少于10ppm。
对于其中β-内酰胺中间产物是头孢菌素中间产物例如7-ACA、7-ADCA、7-ACCA或7-PACA的优选的实施方案而言，本发明的组合物优选地不含有苯乙酸。这表示通过应用本领域已知的用于检测苯乙酸的分析方法来测定本发明组合物的苯乙酸含量，所述分析方法的应答保持低于所述化合物的检出极限。这意味着包含头孢菌素中间产物例如7-ACA、7-ADCA、7-ACCA或7-PACA作为β-内酰胺中间产物的本发明组合物优选地包含等于或少于4ppm的苯乙酸。
在第二方面中，本发明提供了用于生产本发明组合物的方法，包括使包含β-内酰胺化合物并且不含有氯化铵和/或有机胺盐酸盐的组合物与氯化铵和/或有机胺盐酸盐接触。优选地，β-内酰胺化合物是β-内酰胺中间产物，其可以选自由6-APA、7-ADCA、7-ACA、7-ACCA和7-PACA组成的组。更优选地，β-内酰胺中间产物是6-APA或7-ADCA，最优选地β-内酰胺中间产物是7-ADCA。优选地，包含至少90％，优选地至少95％β-内酰胺化合物并且不含有氯化铵和/或有机胺盐酸盐的组合物是晶体形式，用氯化铵和/或有机胺盐酸盐的水性溶液对其洗涤一次或多次，随后任选地干燥。在一个优选的实施方案中，用一倍或多倍床体积的合适浓度的氯化铵和/或有机胺盐酸盐的水溶液，对晶体洗涤一次或若干次。这些浓度优选地在0.25和5wt％之间，更优选地在0.5和2.5wt％之间。可以根据本领域已知的方法进行对洗涤过的晶体的干燥，直至达到如上文针对本发明的组合物所述的水含量。
在第三方面中，本发明提供了用于生产半合成抗生素的方法，所述方法包括对本发明的组合物进行硅烷基化。就半合成青霉素的生产而言，本发明的组合物包含6-APA，而就半合成头孢菌素的生产而言，本发明的组合物可以包含任何头孢菌素中间产物，例如7-ADCA、7-ACA、7-ACCA或7-PACA。
在第四方面中，本发明提供了本发明的组合物用于对半合成β-内酰胺抗生素进行化学合成的用途。包含6-APA作为β-内酰胺中间产物的本发明的组合物可用于对半合成青霉素的生产，而包含头孢菌素中间产物例如7-ADCA、7-ACA、7-ACCA或7-PACA的本发明的组合物可用于对半合成头孢菌素的生产。优选的半合成青霉素是氨苄西林和阿莫西林。优选的半合成头孢菌素为头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢雷定、头孢克洛和头孢丙烯。
实施例
实施例11制备包含7-ADCA和氯化铵的组合物
如WO93/05158中所述，使用改造的Penicillium chrysogenum菌株，在发酵方法中生产己二酰基-7-ADCA。如WO98/48035和WO98/48036中所述回收己二酰基-7-ADCA，将其脱酰基化为7-ADCA，并结晶7-ADCA。使用真空泵将5升7-ADCA结晶的水性悬浮液(40-50g/L 7-ADCA之间)滤过直径为13cm的G3滤器。用一倍床体积的1.5wt％氯化铵(NH4Cl)水性溶液将7-ADCA结晶冲洗两次。第二次冲洗后，将结晶在G3滤器上干燥20分钟。将约100克结晶在烘箱中于102℃干燥2小时。由滤器上晶体团块的高度和滤器直径来计算床体积。
表1
n.d.＝不可检出(低于0.02％的检出极限)
*作为氯化物含量测量
在对照实验中，用一倍床体积的去矿质水将7-ADCA结晶冲洗两次，并进一步处理，如针对用氯化铵洗涤的结晶所述。获得的结果列于表1中。
实施例2如实施例1中制备的组合物的硅烷基化时间
如下文所述测量7-ADCA的硅烷基化时间。借助于粉末漏斗，向500ml的三颈圆底烧瓶(Duran Scott NS29.2/32)中添加约16克按照实施例1所述制备的7-ADCA结晶和约19克双-三甲基硅烷基-尿素(BSU)。将带有特氟隆桨片的搅拌棒(型号Sovirel CN 29/32)和控制温度计(装在玻璃塞29/32中的LET 5450 DIN 12778)置于烧瓶中。将烧瓶置于调节至25.5±0.5℃(得到25.0±0.5℃的反应温度)的水浴中。随后添加277ml DMF(化学级)。搅拌棒与搅拌器(Janke and Kunkel，IKA werk，型号RW 20DZM)相连，并将搅拌速度调节为205和215rpm之间。
向烧瓶中添加0.1ml TMCA(三甲基氯硅烷)并用橡胶塞盖上烧瓶，所述橡胶塞中装有光纤探头(fiber optic probe)。光纤探头与Metrohm 662型光度计连接，所述光度计被调节至625nm的波长。
以规则的间隔(约10分钟)测量反应混合物的吸光度。初始反应混合物的吸光度值非常高(＞2AU＝吸光度单位)。随着硅烷基化反应的进行，不溶的7-ADCA溶解，这导致吸光度的降低。硅烷基化时间被定义为反应开始和吸光度降至0.1的AU-值的时间点之间的时间。
表2显示，根据实施例1用氯化铵水性溶液洗涤的7-ADCA结晶具有约2小时的硅烷基化时间。在使用对照结晶(用水洗涤)的实验中，AU在＞2的初始值下保持至少4小时。
表2-如实施例1中制备的7-ADCA组合物的硅烷基化时间
| 实验 | 硅烷基化时间(分钟) |
| 对照 | ＞240 |
| 用氯化铵洗涤的7-ADCA结晶 | 135 |
Claims (6)
1.包含至少90wt％β-内酰胺化合物的组合物，其特征在于，其含有0.02和5wt％之间的氯化铵，其中所述β-内酰胺化合物选自由6-APA、7-ADCA、7-ACA、7-ACCA和7-PACA组成的组。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述β-内酰胺化合物是7-ADCA。
3.用于生产权利要求1-2中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括：将包含至少95wt％β-内酰胺化合物并且不含有氯化铵和/或有机胺盐酸盐的所述组合物与氯化铵接触。
4.根据权利要求3的方法，其中将包含至少95wt％晶体形式的β-内酰胺化合物的组合物用氯化铵的水性溶液洗涤一次或多次，以及，任选地，加以干燥。
5.用于生产半合成抗生素的方法，包括对权利要求1-2中任一项所述的组合物进行硅烷基化。
6.权利要求1-2中任一项所述的组合物用于生产半合成β-内酰胺抗生素的用途。
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