CN101754963A - 螺环丙基哌啶衍生物 - Google Patents

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詹姆斯·福尔默
蒂里·格罗布卢斯基
马克·西尔维斯特
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Abstract

本发明公开至少一种哌啶衍生物，包含该至少一种哌啶衍生物的至少一种药物组合物，及至少一种利用该至少一种哌啶衍生物治疗至少一种与组胺H3受体有关的病症的方法。

Description

螺环丙基哌啶衍生物
技术领域
本申请涉及至少一种哌啶衍生物，包含该至少一种哌啶衍生物的至少一种药物组合物，及至少一种采用该至少一种哌啶衍生物治疗至少一种与组胺H3受体有关的病症的方法。
背景技术
在新药物的开发中，组胺H3受体目前受到关注。该受体是突触前自身受体，位于中枢神经系统和外周神经系统中，皮肤中，以及器官，例如肺、肠，很可能脾脏和胃肠道中。近期证据表明，H3受体具有体内和体外固有的、结构活性(即，在缺少激动剂的情况下，也是活性的)。起到反激动剂作用的化合物能够抑制这种活性。组胺H3受体已经被证实可调节组胺的释放，以及诸如5-羟色胺和乙酰胆碱等神经递质的释放。一些组胺H3配体，例如组胺H3受体激动剂或反激动剂，可能增加这些神经递质在脑内的释放，然而其它组胺H3配体，例如组胺H3受体激动剂，可能抑制组胺的生物合成，以及抑制神经递质的释放。这表明组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂能够调节神经元活性。因此，人们已经努力开发以组胺H3受体为靶标的新治疗方法。
发明内容
本申请描述的是式I的化合物，其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物：
Figure G2008800253629D00011
其中：
R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，或者杂环烷基；其中R1任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，芳基烷氧基，烷基羰基，羧基(-C(＝O)OH)，羟基(-OH)，氨基，烷氧基羰基，及烷基磺酰基；以及
R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基，烷氧基，及环烷基；
条件是：
1)若R2为环己基，则R1不为取代或未取代的苯基；
2)若R2为芳基，则R2不为未取代的苯基；及
3)若R1为四氢吡喃-4-基且R2为取代的苯基，则该取代的苯基不为甲基邻位-或间位-取代的苯基或者甲氧基间位-取代的苯基。
本文进一步描述的是用作药物的根据式I的化合物。
本文进一步描述的是根据式I的化合物在制备用于治疗至少一种选自下列病症的药物中的应用：精神分裂症中的认知缺陷(cognitive deficient inschizophrenia)，昏睡病(narcolepsy)，疼痛(pain)，肥胖(obesity)，及阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)。
本文进一步描述的是药物组合物，其包含至少一种根据式I的化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本文进一步描述的是根据式I的化合物在至少一种选自下列的病症的治疗中的应用：精神分裂症中的认知缺陷，昏睡病，肥胖，疼痛和阿尔茨海默氏病。
本文进一步描述的是治疗至少一种选自下列的温血动物病症的方法：精神分裂症中的认知缺陷，昏睡病，疼痛，肥胖，及阿尔茨海默氏病，该方法包括向需要该治疗的动物给药至少一种治疗有效量的根据式I的化合物。
本文进一步描述的是治疗对组胺H3受体的调节是有益的病症的方法，包括向需要该治疗的温血动物给药至少一种治疗有效量的式I的化合物。
通过阅读下面的详细说明，本领域的普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当明确，为了清楚原因而于各不同实施方案前后的上下文中记载的本发明的某些特征，也可以组合成单一的实施方案。相反，为了简洁原因而于各单独实施方案前后的上下文中记载的本发明的某些特征，同样可以组合成其次级组合。
除非本文中另外说明，否则所提及的单数形式也包括复数形式。例如，单数形式的“a”和“an”可以指任意一个(种)或者一或多个(种)。
本文中作为例证而确定的实施方案是示例性而非限制性的。
除非另外指出，假定任何具有未满足价键的杂原子具有足以满足该价键的氢原子。
本文中阐述的定义优先于任何引入本文作为参考的专利、专利申请和/或专利申请公开中阐述的定义。
用于描述本发明的术语的定义阐述如下。除非另外指出，基团或术语的初始定义在该基团或术语单独使用或者作为另一基团的一部分使用时每次均适用。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域的技术人员选择，以提供稳定的基团或者化合物。
除非本文中另外说明，本文所使用的命名一般遵守Nomenclature ofOrganic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，Pergamon Press，Oxford，1979中所规定的实例和规则。
术语″Cm-Cn″或者″Cm-Cn基团″单独或者作为前缀使用时，是指具有m～n个碳原子的任何基团。例如，术语“C1-C4烷基”是指含有1～4个碳原子的烷基。
术语″烷基″和″alk″是指包含1～12个碳原子的直链或支链烷烃(烃)基团。示例性的“烷基(alkyl)”和“alk”基团包括但不限于，例如，甲基；乙基；丙基；异丙基；1-甲基丙基；正丁基，叔丁基；异丁基；戊基；己基；异己基；庚基；4，4-二甲基戊基；二乙基戊基；辛基；2，2，4-三甲基戊基；壬基；癸基；十一烷基；及十二烷基。
术语“烃”是指仅包含碳和氢原子的化学结构。
术语“烃基”是指从中去掉至少一个氢的烃。
术语“低级烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。应特别注意的是，术语“低级烷基”包含在“烷基”的定义中。然而，术语“低级烷基”的使用并非意图将术语“烷基”明确或者隐含地限定为包含5～12个碳原子的直链或支链的饱和烃基。示例性的低级烷基包括但不限于，例如甲基；乙基；丙基；异丙基；正丁基；叔丁基；及异丁基。
术语“芳基”是指环上具有6～12个碳原子的单环或双环芳烃环。示例性的芳基包括但不限于，例如，苯基；萘基；联苯基(biphenyl)；及二苯基(diphenyl)。当存在两个芳环时，芳基的芳环可以一个点连接(例如，联苯)，也可以相互稠合(例如，萘基)。
术语“杂芳基”是指芳环基团，例如，5-至6-元单环，7-至11-员双环，或者10-至16-元三环系，其在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。该含碳原子的环可包含1、2、3或4个选自氮、氧合硫的杂原子。杂芳基可在任何可能的连接点上与另一基团相连。
示例性的单环杂芳基包括但不限于，例如，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，呋喃基，噻唑基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。除非提及具体的连接点，例如，就吡啶-2-基，哒嗪-3-基中的连接点而言，这类杂芳基意图可以以任何可行的连接点与其它基团相连。
示例性的二环杂芳基包括但不限于，例如，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻吩基，喹啉基，色烯基，吲哚基，吲唑基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基，及三嗪并氮杂庚因基(triazinylazepinyl)。
术语“环烷基”是指完全饱和的以及部分不饱和的环状烃基，其包含1～3个环，每个环包含3～8个碳。示例性的环烷基包括但不限于，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环丁烯基，环戊烯基，及环己烯基。环烷基环可具有被羰基(C＝O)取代的碳环原子。环烷基包括与其稠合的可为杂环、杂芳基或芳基的第二或第三环，条件是这种情况下的连接点连接到环系的环烷基部分。术语“环烷基”还包括以螺环方式与该环或环系连接的第二或第三环的环。
示例性的环烷基包括但不限于，例如，
Figure G2008800253629D00041
Figure G2008800253629D00042
及
术语“杂环(heterocycle)”或者“杂环基(heterocyclo)”是指任选取代的完全饱和或者不饱和的芳香性或非芳香性环状基团，其为，例如，4～7员单环，7～11元二环，或者10～15员三环环系，其于含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环或者杂环基的每个环可具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，其中N和S杂原子可以是任选氧化的，且N杂原子可以任选季铵化。杂环或者杂环基可通过任意杂原子或碳原子连接。
示例性的单环杂环或者杂环基包括但不限于，例如，吡咯烷基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，2-氧代高哌嗪基(2-oxohomopiperazinyl)，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂庚因基(2-oxazepinyl)，氮杂庚因基(azepinyl)，4-哌啶酮基，吡啶基，N-氧代-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，氧化硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)，二氧化硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)，1，3-二氧杂环戊基，四氢-1，1-二氧噻吩基，二噁烷基，异噻唑烷基，硫杂环丁烷基，硫杂环丙烷基，三嗪基，及三唑基。
示例性的二环杂环或者杂环基包括但不限于，例如，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，苯并二氧杂环戊烯基，奎宁环基，喹啉基，N-氧化-喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基(indolizinyl)，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并二嗪基，苯并呋咱基，苯并噻喃基，苯并三唑基，苯并吡唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，二氢苯并吡喃基，二氢吲哚基，吲唑基，异色满基，异吲哚啉基(isoindolinyl)，二氮杂萘基(naphthyridinyl)，酞嗪基(phthalazinyl)，胡椒基(piperonyl)，嘌呤基(purinyl)，吡啶并吡啶基(pyridopyridyl)，喹唑啉基(quinazolinyl)，四氢喹啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并吡啶基，及噻吩并噻吩基。
术语“杂环烷基”是指饱和或不饱和的环烷基，其中至少一个环碳(以及任何相关的氢原子)独立地被至少一个选自O和N的杂原子取代。在另一实施方案中，至少一个环碳(及任何相关的氢原子)独立地被至少一个选自O、N和S的杂原子取代。在又一实施方案中，至少两个环碳(及任何有关的氢原子)各自独立地被至少二个选自O、N和S的杂原子代替。
术语“烯基”是指包含2～12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的烯基包括但不限于，例如，乙烯基和烯丙基。
术语“卤素”和“卤代”是指氯，溴，氟，及碘。
术语“卤代烷基”是指与一个卤素或过个卤素相连的烷基。示例性的包含多个卤素的卤代烷基包括但不限于，例如，-CHCl2和-CF3。
术语“酰胺”是指基团-C(＝O)NReRf，其中Re和Rf独立地选自H，烷基，烯基，及环烷基。
术语“胺”或“氨基”单独或者作为后缀或前缀使用时，是指通式为-NRgRh的基团，其中Rg和Rh独立地选自氢或烃基。
术语“烷氧基”单独或者作为后缀或前缀使用时，是指通式为-ORi的基团，其中Ri选自烃基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，t-丁氧基，异丁氧基，环丙基甲氧基，烯丙氧基，及炔丙氧基。
术语“亚磺酰基”是指S(＝O)。
术语“磺酰基”是指基团S(＝O)2。
术语“羰基”是指基团C(＝O)。
术语″任选取代的″是指在任意存在并且可取代的位置被至少一个取代基取代的基团、结构或分子，或者未被取代的基团、结构或分子。
本文所使用的术语“药学上可接受的”，是指被确定为“药学上可接受的”主题对于病人/受试者的给药而言是合适的且在生理上是可以接受的。例如，术语“药学上可接受的盐”意指合适且生理上可以接受的盐。
短语“式I的化合物、其对映异构体、其药学上可接受的盐或者其混合物”是指式I的游离碱或其对映异构体，式I的药学上可接受的盐或其对映异构体，和/或至少一种式I的游离碱或其对映异构体与至少一种式I的药学上可接受的盐或其对映异构体的混合物。
术语″治疗有效量″是指足以调节一种或多种要治疗的症状或疾病的化合物的量。
一方面，本发明提供式I的化合物，其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物：
Figure G2008800253629D00071
其中：
R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，或者杂环烷基；其中R1任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，芳基烷氧基，烷基羰基，羧基(-C(＝O)OH)，羟基(-OH)，氨基，烷氧基羰基，及烷基磺酰基；以及
R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基，烷氧基，及环烷基；
条件是：
1)若R2为环己基，则R1不为取代或未取代的苯基；
2)若R2为芳基，则R2不为未取代的苯基；及
3)若R1为四氢吡喃-4-基且R2为取代的苯基，则该取代的苯基不为甲基邻位-或间位-取代的苯基或者甲氧基间位-取代的苯基。
另一方面，本发明提供式I的化合物，其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物：
Figure G2008800253629D00072
其中：
R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，或者杂环烷基；其中R1任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，芳基烷氧基，烷基羰基，羧基(-C(＝O)OH)，羟基(-OH)，氨基，烷氧基羰基，及烷基磺酰基；以及-
R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基，烷氧基，及环烷基；
条件是：
1)若R2为环己基，则R1不为取代或未取代的苯基；
2)若R2为芳基，则R2不为未取代的苯基；
3)若R1为四氢吡喃-4-基且R2为取代的苯基，则该取代的苯基不为甲基邻位-或间位-取代的苯基或者甲氧基间位-取代的苯基；及
4)若R2为环己基，则R1不为苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基或者5-(三氟甲基)-吡啶-2-基。
再一方面，本发明提供式I的化合物，或者其药学上可接受的盐：
Figure G2008800253629D00081
其中：
R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，或者杂环烷基；其中R1任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，烷基羰基，羟基(-OH)，氨基；及
R2为环烷基，烷基，杂环烷基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个环烷基取代。
在一个实施方案中，R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，或者杂环烷基。
在另一实施方案中，R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，芳基烯基，杂环基，或者杂环烷基。
在另一实施方案中，R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，芳基烯基，或者杂环烷基。
在又一实施方案中，R1为C6-C14芳基，C6-C14杂芳基，(C6-C14芳基)-(C1-C6烷基)-，C3-C8环烷基，(C3-C8杂环烷基)-(C1-C6烷基)-，C1-C6烷基，(C6-C14芳基)-(C1-C6烯基)-，或者C3-C8杂环烷基。
在进一步的实施方案中，R1为芳基烷基，环烷基，杂环烷基，或者杂环烷基烷基。
在另一实施方案中，R1为杂环烷基，烷基，芳基烯基，或者芳基烷基。
在另一实施方案中，R1为杂环烷基，C1-C6烷基，芳基烯基，或者芳基烷基。
在进一步的实施方案中，R1为芳基。
在进一步的实施方案中，R1为杂芳基。
在进一步的实施方案中，R1为芳基烷基。
在进一步的实施方案中，R1为环烷基。
在另一实施方案中，R1为杂环烷基。
在又一实施方案中，R1为烷基。
在进一步的实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在进一步的实施方案中，R1为杂环烷基烷基。
在进一步的实施方案中，R1为芳基烯基。
在进一步的实施方案中，R1为杂环基。
在进一步的实施方案中，R1为哌啶基，四氢吡喃基，苯乙基，丁基，苯基烯丙基，环己基，四氢-2H-噻喃基，吗啉基乙基，苯甲基，四氢呋喃基，吡啶基，甲基，环丁基，苯基，乙基，或者苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基。
在进一步的实施方案中，R1为哌啶-基-4-基(piperidin-yl-4-yl)，四氢吡喃-4-基(tetrahydropyran-4-yl)，四氢吡喃-3-基(tetrahydropyran-3-yl)，苯乙基(phenylethyl)，丁基(butyl)，苯基烯丙基(phenylallyl)，环己基(cyclohexyl)，四氢-2H-噻喃-3-基(tetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)，N-吗啉基乙基(N-morpholinylethyl)，苯甲基(phenylmethyl)，四氢呋喃-3-基(tetrahydrofuran-3-yl)，吡啶-2-基(pyridin-2-yl)，吡啶-4-基(pyridin-4-yl)，吡啶-2-基-5-基(pyridin-2-yl-5-yl)，吡啶-2-基-6-基(pyridin-2-yl-6-yl，methylyl)，甲基自由基(methylyl)，环丁基(cyclobutyl)，苯基-4-基(phenyl-4-yl)，乙基自由基(ethylyl)，或者苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(benzo[d][1，3]dioxol-5-yl)。
在进一步的实施方案中，R1为四氢吡喃-4-基，苯乙基，肉桂基，2-乙基丁基，或者1-甲基-哌啶-4-基。
在进一步的实施方案中，R1为四氢吡喃-4-基。
在另一实施方案中，R1为苯乙基。
在另一实施方案中，R1为肉桂基(cinnamyl)。
在进一步的实施方案中，R1为2-乙基丁基。
在进一步的实施方案中，R1为1-甲基-哌啶-4-基。
在进一步的实施方案中，R1被至少一个独立选自下列的取代基所取代：烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，烷基羰基，羟基(-OH)，及氨基。
在又一实施方案中，R1被至少一个独立选自下列的取代基所取代：烷基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基羰基，及烷基磺酰基。
在进一步的实施方案中，R1被至少一个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，酰胺，C1-C6烷氧基，卤素，(C6-C14芳基)-(C1-C6烷氧基)，C1-C6烷氧基羰基，及C1-C6烷基磺酰基。
在进一步的实施方案中，R1被至少一个独立选自下列的取代基所取代：乙基，甲基，异丙基，异丙氧基羰基，N-甲基甲酰胺，甲基磺酰基，甲氧基，三氟甲基，氯，甲氧基羰基，及苯基甲氧基。
在进一步的实施方案中，R1被至少一个烷基取代。
在又一实施方案中，R1被至少一个低级烷基取代。
在进一步的实施方案中，R1被至少一个甲基取代。
在进一步的实施方案中，R2为芳基。
在另一实施方案中，R2为杂芳基。
在另一实施方案中，R2为环烷基。
在进一步的实施方案中，R2为烷基。
在进一步的实施方案中，R2为杂环烷基。
在进一步的实施方案中，R2为环烷基烷基。
R2为C6-C14芳基，C6-C14杂芳基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C3-C8杂环烷基，或者(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)-。
在进一步的实施方案中，R2为C3-C8环烷基，C3-C8环烷基烷基，或者C1-C6烷基。
在又一实施方案中，R2为C3-C8环烷基。
在进一步的实施方案中，R2为C3-C8环烷基烷基。
在进一步的实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在进一步的实施方案中，R2为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环己基甲基，甲基，异丙基，四氢吡喃基，吡啶基，或者苯基。
在进一步的实施方案中，R2为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环己基甲基，甲基，异丙基，四氢吡喃-4-基，吡啶-2-基，或者苯基-4-基。
在进一步的实施方案中，R2为环己基甲基，环己基，环丁基，环丙基，环庚基，环戊基，甲基，或者异丙基。
在进一步的实施方案中，R2为环己基甲基。
在进一步的实施方案中，R2为环己基。
在进一步的实施方案中，R2为环丁基。
在另一实施方案中，R2为环丙基。
在又一实施方案中，R2为环庚基。
在进一步的实施方案中，R2为环戊基。
在进一步的实施方案中，R2为异丙基。
在进一步的实施方案中，R2为甲基。
在另一实施方案中，R2被烷氧基取代。
在又一实施方案中，R2被甲氧基取代。
在另一实施方案中，R1为C6-C14芳基，C6-C14杂芳基，(C6-C14芳基)-(C1-C6烷基)-，C3-C8环烷基，(C3-C8杂环烷基)-(C1-C6烷基)-，C1-C6烷基，(C6-C14芳基)-(C1-C6烯基)-，或者C3-C8杂环烷基；及R2为C6-C14芳基，C6-C14杂芳基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C3-C8杂环烷基，或者(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)-。
在另一实施方案中，R1为哌啶基，四氢吡喃基，苯乙基，丁基，苯基烯丙基，环己基，四氢-2H-噻喃基，吗啉基乙基，苯甲基，四氢呋喃基，吡啶基，甲基，环丁基，苯基，乙基，或者苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；及R2为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环己基甲基，甲基，异丙基，四氢吡喃基，吡啶基，或者苯基。
在另一实施方案中，R1为哌啶-基-4-基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-3-基，苯乙基，丁基，苯基烯丙基，环己基，四氢-2H-噻喃-3-基，N-吗啉基乙基，苯甲基，四氢呋喃-3-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-5-基，吡啶-2-基-6-基，甲基自由基，环丁基，苯基-4-基，乙基自由基，或者苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基；及R2为环丙基，坏丁基，环戊基，环己基，环庚基，环己基甲基，甲基，异丙基，四氢吡喃-4-基，吡啶-2-基，或者苯基-4-基。
在进一步的实施方案中，R1为杂环烷基，烷基，芳基烯基，或者芳基烷基；及R2为环烷基，环烷基烷基，或者烷基。
在进一步的实施方案中，R1为杂环烷基，C1-C6烷基，芳基烯基，或者芳基烷基；及R2为C3-C8环烷基，C3-C8环烷基烷基，或者C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为被至少一个烷基取代的杂环烷基，被至少一个烷基取代的C1-C6烷基，被至少一个烷基取代的芳基烯基，或者被至少一个烷基取代的芳基烷基；及R2为C3-C8环烷基，C3-C8环烷基烷基，或者C1-C6烷基。
在进一步的实施方案中，R1为被至少一个甲基取代的杂环烷基。
在进一步的实施方案中，R1为-C2-C3烷基-R3，
Figure G2008800253629D00121
Figure G2008800253629D00122
Figure G2008800253629D00123
或者
Figure G2008800253629D00124
及每个R3独立地选自H，低级烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，C1-C6烷基羧基，羟基，及氨基。
在进一步的实施方案中，R1为-C2-C3烷基-R3，
Figure G2008800253629D00131
Figure G2008800253629D00132
Figure G2008800253629D00133
或者
Figure G2008800253629D00134
每个R3独立地选自H，低级烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，C1-C6烷基羧基，羟基，及氨基；R2为
Figure G2008800253629D00135
或者C1-C3烷基；及R4为C3-C6环烷基。
在进一步的实施方案中，R2为
Figure G2008800253629D00138
或者C1-C3烷基；及R4为C3-C6环烷基。
在又一实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D00139
Figure G2008800253629D001310
或者
Figure G2008800253629D001311
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D001312
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D001313
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D001314
在进一步的实施方案中，R1为
在另一实施方案中，R1为
在又一实施方案中，R1为-C2-C3烷基-R3。
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D00142
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D00143
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D00144
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D00145
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D00146
在进一步的实施方案中，R2为
Figure G2008800253629D00147
Figure G2008800253629D00148
甲基，或者异丙基。
在进一步的实施方案中，R2为
Figure G2008800253629D00149
在进一步的实施方案中，R2为
Figure G2008800253629D001410
在进一步的实施方案中，R2为
Figure G2008800253629D001411
在进一步的实施方案中，R2为
Figure G2008800253629D001412
在又一实施方案中，R2为
Figure G2008800253629D001413
在进一步的实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
在进一步的实施方案中，R2为C1-C3烷基。
在进一步的实施方案中，R1为
Figure G2008800253629D00151
Figure G2008800253629D00152
或者
Figure G2008800253629D00153
及R2为
Figure G2008800253629D00155
甲基，或者异丙基。
在另一实施方案中，R3独立地选自H，低级烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，C1-C6烷基羧基，羟基，及氨基。
在另一实施方案中，R3独立地选自H，CH3，氰基，-S(＝O)CH3，CF3，-C(＝O)NHCH3，-OCH3，Cl，-C(＝O)CH3，OH，及N(CH3)2。
在进一步的实施方案中，R4为环烷基。
在进一步的实施方案中，R4为C3-C6环烷基。
进一步的实施方案涉及至少一种选自下列的化合物：
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[6-(2-乙基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-((E)-3-苯基-烯丙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环庚基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环戊基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-异丙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环丁基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[6-(2-苄氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-噻喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-乙酸叔丁酯；2-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-N-甲基-乙酰胺；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；4-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-苯甲酸甲酯；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[6-(6-氯-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(2-甲氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-l-基)-(6-(吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-对甲苯基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；及(4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；以及其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物。
另一实施方案涉及至少一种选自下列的化合物：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[6-(2-乙基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-((E)-3-苯基-烯丙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环庚基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环戊基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-异丙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环丁基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[6-(2-苄氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-噻喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-乙酸叔丁酯；2-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-N-甲基-乙酰胺；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；4-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-苯甲酸甲酯；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[6-(6-氯-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(2-甲氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-对甲苯基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；及(4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；以及其药学上可接受的盐，或其混合物。
再一实施方案涉及至少一种选自下列的化合物：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环庚基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环戊基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-异丙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环丁基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[6-(2-苄氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-噻喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-乙酸叔丁酯；2-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-N-甲基-乙酰胺；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；4-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-苯甲酸甲酯；(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；及(4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；以及其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物。
再一实施方案涉及至少一种选自下列的化合物：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环庚基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-环戊基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-异丙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(6-环丁基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[6-(2-苄氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-噻喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-乙酸叔丁酯；2-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-N-甲基-乙酰胺；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；4-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-苯甲酸甲酯；(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；及(4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；以及其药学上可接受的盐，或其混合物。
在又一实施方案中涉及至少一种选自下列的化合物：(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；及(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；以及其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物。
应当理解，当本发明的化合物包含一或多个手性中心时，本发明的化合物可以对映体或非对映体形式存在或分离或者以外消旋体混合物形式存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映体，非对映体，外消旋体或其混合物。本发明的化合物的光活性形式可通过例如外消旋物的手性色谱分离法制备，即由光活性原料来合成，或者根据下文所述的方法通过不对称合成来制备。
还应当明确，本发明的某些化合物可以几何异构体例如烯烃的E和Z异构体的形式存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还应当理解，本发明包括式I的化合物的互变异构体。
还应当理解，本发明的某些化合物可以溶剂化物例如水合物以及非溶剂化物形式存在。还应当理解，本发明包括式I化合物的所有这些溶剂化物形式。
式I的化合物还可以形成盐。因此，当本文中提及式I的化合物时，这种提及除非另外指出之外包括它们的盐。在一个实施方案中，式I的化合物形成药学上可接受的盐。在另一实施方案中，式I的化合物形成可用于分离和/或纯化式I的化合物的盐。
一般地，根据式I的化合物的药学上可接受的盐可利用现有技术中公知的标准方法得到。这些标准方法包括但不限于，例如，充分碱性的化合物如烷基胺与适宜的酸如HCl或乙酸反应，得到生理上可接受的阴离子。也可以在含水介质中，通过用1当量碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或者适宜的碱性有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸性质子如羧酸或酚的根据式I的化合物，接着是常规的纯化方法，由此制得相应碱金属(如钠、钾或锂)或者碱土金属(如钙)盐。
在一个实施方案中，根据式I的化合物可以转化成药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，及对甲苯磺酸盐。
一般地，式I的化合物可根据下列方案及本领域技术人员的常识和/或根据后续实施例中阐述的方法制备。溶剂、温度、压力及其它反应条件容易由本领域的普通技术人员选取。原料可以是商购的或者容易由本领域的技术人员制得。在化合物的制备中可以采用组合的方法，例如，在中间体具有适于这些方法的基团的情况下。在这些方案中，基团R1和R2如前文所定义的，P为氨基-保护基。
术语“氨基-保护基”是指现有技术中公认的能够与氨基相连以防止该氨基发生反应的基团，所述反应是指连接有该氨基的分子的其它地方发生的反应。容许的氨基-保护基，包括但不限于，例如，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edition，John Wiley & Sons，1981中所述的氨基-保护基。氨基-保护基可以是，例如，尿烷型保护基(还称作氨基甲酸酯保护基)，包括但不限于，例如，芳基烷氧基羰基，例如，苄氧基羰基；及烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。通常，氨基-保护基为叔丁氧基羰基。
方案1
Figure G2008800253629D00211
步骤1
根据式III的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂如四氢呋喃中，用适宜的碱如正丁基锂处理三苯基膦的适宜鏻盐和烷基卤如溴甲烷，接着加入根据式II的化合物。
步骤2
根据式IV的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，在适宜的金属盐例如氰化亚铜存在下，用适当取代的环丙烷化试剂例如重氮基乙酸乙酯处理根据式III的化合物。
步骤3
根据式V的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如THF、MeOH、水中，用适宜的碱例如氢氧化钠或氢氧化锂水解根据式IV的化合物至相应的羧酸；接着用适宜的酸例如1N盐酸进行酸化。
步骤4
根据式VI的化合物可如此得到，即在适宜的例如乙腈中，用适宜的偶联试剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure G2008800253629D00221
六氟磷酸盐与适宜的碱如N-乙基二异丙基胺处理根据式V的化合物，接着用适当官能化的伯胺或仲胺例如哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行处理。
步骤5
根据式VII的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如乙醇中，在适宜的氢供体例如氢气存在下，用适当担载的金属催化剂例如10％钯/碳处理根据式VI的化合物。
步骤6
根据式VIII的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如乙醇中和高温下，在适宜的硼氢化物试剂例如氰基硼氢化钠和催化剂量的乙酸存在下，用适当官能化的醛或酮处理根据式VII的化合物。
步骤7
根据式IX的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，用适宜的酸例如三氟乙酸处理根据式VIII的化合物。
步骤8
根据式I的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如乙醇中和高温下，在适宜的硼氢化物试剂例如氰基硼氢化钠和催化剂量的乙酸存在下，用适当官能化的醛或酮例如根据式X的化合物处理根据式IX的化合物。
方案2
Figure G2008800253629D00231
步骤1
根据式XII的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂如二噁烷和水中，在适宜的碱例如碳酸氢钠存在下，用适宜的保护基前体例如氯甲酸苄酯处理根据式XI的化合物。
步骤2
根据式XIII的化合物可如此得到，即依据所使用的试剂，在适宜的溶剂如甲苯或THF中，用适宜的磷内鎓盐(phosphorous ylide)例如(乙氧基羰基亚甲基)三苯基正膦或者由2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯与适宜的碱例如nBuLi制备的磷内鎓盐，处理根据式XII的化合物。
步骤3
根据式IV的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如DMSO中，用适宜的硫内鎓盐(例如采用适宜的碱如叔丁醇钾或氢化钠由碘化三甲基氧化锍制得的硫内鎓盐)，处理根据式XIII的化合物。
步骤4
根据式V的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如THF、MeOH、水中，用适宜的碱例如氢氧化钠或氢氧化锂水解根据式IV的化合物至相应的羧酸；接着用适宜的酸例如1N盐酸进行酸化。
步骤5
根据式XV的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如DMF中，用适宜的偶联试剂例如HATU或HBTU与适宜的碱例如N-乙基二异丙基胺处理根据式V的化合物，接着用适当官能化的根据式XIV的伯胺或仲胺例如1-环己基哌嗪进行处理。
步骤6
根据式XVI的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如乙醇甲醇中，在适宜的氢供体例如氢气存在下，用适当担载的金属催化剂例如10％钯/碳，处理根据式XV的化合物。作为选择，步骤7可与步骤6合并，其中将步骤7的适当官能化的式XVII的醛或酮加到步骤6的反应条件中，并用还原剂进行转换，即在适宜的溶剂例如乙醇甲醇中，在适宜的氢供体例如氢气存在下，用适宜的金属催化剂如10％钯/础进行转换。
步骤7
根据式I的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如DCE中，在适宜的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用适当官能化的根据式XVII的醛或酮，处理根据式XVI的化合物。
方案3
Figure G2008800253629D00241
步骤1
根据式XIX的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如乙醇中，在适宜的氢供体例如氢气存在下，用适当担载的金属催化剂例如5％钯/碳，处理根据式XVIII的化合物。
步骤2
根据式XX的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如二氯乙烷中，在适宜的硼氢化物试剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下以及存在或不存在催化量的酸的情况下，用适宜的根据式XVII的酮或醛，处理根据式XIX的化合物。
步骤3
根据式XXI的化合物可如此得到，在任意醇溶剂或醚溶剂例如含水或不含水的THF或MeOH中，在标准条件下，用各种碱例如锂、钠和钾的氢氧化物，水解根据式XX的化合物至相应的羧酸。然后可以用适宜的酸例如1-6N盐酸进行酸化。
步骤4
根据式I的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如DMF中，用适宜的偶联试剂例如HBTU与适宜的碱例如N-乙基二异丙基胺，处理根据式XXI的化合物；接着用适当官能化的伯胺或仲胺例如根据式XIV的化合物进行处理。
方案4
Figure G2008800253629D00251
步骤1
根据式XXII的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，用适宜的酸例如三氟乙酸，处理根据式VI的化合物。
步骤2
根据式XV的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如DCE中，在适宜的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用适当官能化的根据式X的醛或酮，处理根据式XXII的化合物。
步骤3
根据式XVI的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如乙醇或甲醇中，在适宜的氢供体例如氢气存在下，用适当担载的金属催化剂例如5％钯/碳，处理根据式XV的化合物。作为选择，步骤4可与步骤3合并，其中步骤4的适当官能化的式XVII的醛或酮可以并入步骤3的反应条件，并在适宜的溶剂例如乙醇或甲醇中，在适宜的氢供体例如氢气存在下，用还原剂即适宜的金属催化剂例如10％钯/碳，进行相同的转换。
步骤4
根据式I的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如DCE中，在适宜的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用适当官能化的根据式XVII的醛或酮，处理根据式XVI的化合物。
方案5
Figure G2008800253629D00261
其中X为卤素且R1如上文所述。
步骤1
根据式I的化合物可如此得到，即在适宜的溶剂例如ACN、DMSO、甲苯或THF中，在适宜的碱例如三乙胺、K2CO3或二(三甲基甲硅烷基)胺化锂存在下，用适当官能化的根据式XXIII的芳基卤或烷基卤，处理根据式XVI的化合物，该处理采用或者在一些情况下不采用适宜的催化剂例如四丁基碘化铵、碘化锂或者反式-二(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)。
至少一种根据式I的化合物可用于治疗许多其中与组胺H3受体相互作用是有益的症状或病症。至少一种式I的化合物可以，例如，用于治疗中枢神经系统、末梢神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统或内分泌系统的疾病。
在一个实施方案中，至少一种式I的化合物调节至少一种组胺H3受体。
本文所用术语“调节”是指，例如，活化(例如激动剂活性)或者抑制(例如拮抗剂活性)至少一种组胺H3受体。
另一实施方案提供治疗对至少一种组胺H3受体的功能的调节是有益的疾病的方法，包括向需要这种治疗的温血动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
在又一实施方案中，至少一种根据式I的化合物可用作药物。
根据式I的至少一种化合物可用于治疗至少一种自身免疫性疾病。示例性的自身免疫性疾病包括但不限于，例如，关节炎，皮移植片、器官移植和类似的外科必需品，胶原性疾病，各种变态反应，肿瘤及病毒。
至少一种根据式I的化合物可用于治疗至少一种精神病病症。示例性的精神病病症包括但不限于，例如，精神病和精神分裂症，例如，情感分裂症症，妄想症，短暂精神病症，共享精神病病症，及因一般医疗条件导致的精神病病症；痴呆及其它认知性病症；焦虑症，例如，无广场恐怖症的急性焦虑症，有广场恐怖症的急性焦虑症，无急性焦虑症史的有广场恐怖症，特异性恐怖，社会恐怖，强制性障碍，与压力有关的病症，创伤后应激障碍，急性应激障碍，泛化焦虑症和因综合医疗条件导致的泛化焦虑症；情绪障碍，例如，a)抑郁症(包括但不限于，例如，成人抑郁症和心情恶劣症)，b)双极抑郁症和/或双极狂躁症，例如，双极症I(其包括但不限于具有狂躁症、抑郁症或者混合发作的病症)及双极症II，c)燥郁循环症，及d)因综合医疗条件导致的情绪障碍；睡眠障碍，例如，昏睡病；常常先在婴儿、儿童或青春期诊断出来的病症，包括但不限于，例如，精神发育迟缓，Down综合症，学习障碍，运动技能障碍，沟通障碍，全身性发育迟缓，注意力缺陷和破坏性行为障碍，婴儿或幼童时期的摄入和进食障碍，抽动障碍，及排泄障碍；与药物有关的病症包括但不限于，例如，药物依赖，药物滥用，药物中毒，药物戒断，酒精有关的病症，与苯丙胺(或类苯丙胺)有关的病症，与咖啡因有关的病症，与大麻有关的病症，与可卡因有关的病症，与致幻剂有关的病症，与吸入剂有关的病症，与烟碱有关的病症，与鸦片有关的病症，苯环己哌啶(类苯环己哌啶)有关的病症，及与镇静剂、安眠药或抗焦虑剂有关的病症；注意力缺陷和破坏性行为障碍；人格障碍包括但不限于，例如，强迫观念与行为的人格障碍；中动控制障碍；抽动障碍，包括但不限于，例如图雷特氏精神障碍，慢性运动或声音抽动障碍；以及暂时性抽动障碍。
至少一种上述精神病病症规定在，例如，美国精神病协会(AmericanPsychiatric Association)：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，Text Revision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中。
至少一种根据式I的化合物可用于i)治疗肥胖或超重(例如促进减重和维持减重，进食障碍(例如狂吃、厌食症、食欲过盛和强迫性进食)，和/或瘾癖(对于毒品、烟草、酒精、任何美味营养或者非必需的食物)；ii)防止体重增加(例如药物治疗引起的或者停止吸烟之后的体重增加)；和/或iii)调节食欲和/或饱满感。
至少一种根据式I的化合物适于通过降低食欲和体重和/或维持体重减轻并阻止体重反弹来治疗肥胖。
至少一种根据式I的化合物可用于阻止或逆转药物治疗引起的体重增加，例如安定药(精神抑制药)治疗导致的体重增加；和/或与吸烟停止有关的体重增加。
至少一种根据式I的化合物可用于治疗至少一种神经变性病症。示例性的神经变性病症包括但不限于，例如，阿尔海默氏疾病(AD)；痴呆，其包括但不限于，例如，阿尔海默氏疾病(AD)，Down综合症，血管性痴呆，帕金森氏病(PD)，脑炎后帕金森氏综合症，Lewy小体性痴呆，HIV痴呆，亨延顿氏舞蹈病，肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，运动神经元病(MND)，帕金森型额颞痴呆(FTDP)，进行性核上性麻痹(PSP)，皮克氏病，尼曼-皮克氏病，皮质延髓退化，外伤性脑损伤(TBI)，拳击员痴呆，Creutzfeld-Jacob Disease and朊病毒病；精神分裂症中的认知缺陷(CDS)；轻度认知缺损(MCI)；与年龄有关的记忆缺损(AAMI)；与年龄有关的认知下降(ARCD)；非痴呆性认知缺损(CIND)；多发性硬化症；帕金森氏病(PD)；脑炎后帕金森氏综合症；亨延顿氏舞蹈病；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)；运动神经元病(MND)；多系统萎缩症(MSA)；皮质延髓退化；渐进性核上麻痹性痴呆；Guillain-Barré综合症(GBS)；及慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。
至少一种根据式I的化合物可用于治疗至少一种神经炎性病症，包括但不限于，例如，多发性硬化症(MS)，其包括但不限于，例如，复发减轻的多发性硬化症(RRMS)，继发性渐进性多发性硬化症(SPMS)，及原发性渐进性多发性硬化症(PPMS)；帕金森氏病；多系统萎缩症(MSA)；皮质延髓退化；渐进性核上麻痹性痴呆；Guillain-Barré综合症(GBS)；及慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。
至少一种根据式I的化合物可用于治疗至少一种注意力缺陷和破坏性行为障碍。示例性的注意力缺陷和破坏性行为障碍包括但不限于，例如，注意力缺陷障碍(ADD)，伴有多动的注意力缺陷障碍(ADHD)，及情感失常。
至少一种根据式I的化合物可用于治疗疼痛；急性和慢性疼痛病症包括但不限于，例如，泛痛，局部痛，伤害性疼痛，炎性痛，中枢性痛，中枢和末梢神经性痛，中枢和末梢神经原性痛，中枢和末梢神经痛，后背痛，术后痛，内脏痛，及骨盆痛；异常性疼痛；痛性感觉缺失；灼痛；触物感痛；纤维肌痛；痛觉过敏；感觉过敏；痛觉过敏；缺血性疼痛；坐骨神经痛；与膀胱炎有关的疼痛包括但不限于间质膀胱炎；与多发性硬化症有关的疼痛；与关节炎有关的疼痛；与骨关节炎有关的疼痛；与类风湿性关节炎有关的疼痛；以及与癌症有关的疼痛。
在另一实施方案中，至少一种根据式I的化合物可用于制备治疗上述自身免疫、精神病、神经变性、神经炎性或者注意力缺陷和分裂行为病症中至少一种的药物。
在又一实施方案中，至少一种根据式I的化合物可用于制备选自精神分裂症中的认知缺陷、昏睡病、肥胖及阿尔茨海默氏病中至少一种病症的药物。
又一实施方案提供治疗温血动物自身免疫，精神病，神经变性，神经炎性或者注意力缺陷和破坏性行为障碍中至少一种的方法，包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
再一实施方案提供治疗温血动物选自精神分裂症中的认知缺陷、昏睡病、肥胖及阿尔茨海默氏病中至少一种病症的方法，包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
再一实施方案提供治疗温血动物精神分裂症中的认知缺陷的方法，包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
再一实施方案提供治疗温血动物肥胖的方法，包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
再一实施方案提供治疗温血动物昏睡病的方法，包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
再一实施方案提供治疗温血动物阿尔海默氏疾病，包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
再一实施方案提供治疗温血动物疼痛的方法，包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的至少一种根据式I的化合物。
在一个实施方案中，所述温血动物为哺乳动物，包括但不限于例如人和家畜例如狗、猫和马。
在进一步的实施方案中，所述温血动物为人。
进一步的实施方案提供根据式I的化合物在治疗中的应用。
进一步的实施方案提供式I的化合物在制备用于治疗的药物中的应用。
本文所用术语″治疗″还包括″预防″，除非明确有相反的说明。
在仍一个技术方案中，式I化合物或包含式I化合物的药物组合物或制剂与选自下述的至少一种其他药学活性化合物并存(concurrently)、同时(simultaneously)、连续(sequentially)或分开地给药：
(i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、ramelteon、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(ii)非典型抗精神病药物，包括例如喹硫平及其一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮
Figure G2008800253629D00311
(benzodiazepine)、巴比妥(barbiturate)，例如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯
Figure G2008800253629D00312
酸钾(clorazepate)、氯氮
Figure G2008800253629D00313
(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(vi)阿尔茨海默病治疗剂，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(vii)帕金森病治疗剂，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂(comP inhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitor)、多巴胺再摄入抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激动剂(Dopamineagonist)、神经元一氧化氮合酶抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxidesynthase)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(viii)偏头痛治疗剂，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(ix)中风治疗剂，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(x)尿失禁治疗剂，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(xi)神经性疼痛治疗剂，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(xii)伤害性疼痛治疗剂，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(xiii)失眠治疗剂，包括例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、ramelteon、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(xv)肥胖治疗剂，例如，影响能量消耗(energy expenditure)、糖酵解(glycolysis)、糖异生(gluconeogenesis)、糖原分解(glucogenolysis)、脂解(lipolysis)、脂肪形成(lipogenesis)、脂肪吸收(fat absorption)、脂肪储存(fatstorage)、脂肪排泄(fat excretion)、饥饿(hunger)和/或饱满感(satiety)和/或瘾癖机理(craving mechanisms)、食欲(appetite)/动机(motivation)、食物摄入(foodintake)或G-I能动性(G-I motility)的抗肥胖药，极低热量饮食(very low caloriediets，VLCD)和低热量饮食(low-calorie diets，LCD)；以及
用于治疗与肥胖有关的病症的治疗剂，例如双胍药物(biguanide drugs)、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药(这些分成膳食葡糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)；PPAR调节剂(PPAR modulating agents)，例如PPARα和/或γ激动剂；磺酰脲(sulfonylureas)；胆固醇降低剂(cholesterol-loweringagent)，例如HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂；回肠胆汁酸运输系统的抑制剂(IBAT抑制剂)；胆汁酸结合树脂(a bile acidbinding resin)；胆汁酸掩蔽剂(bile acid sequestering agent)，例如考来替泊(colestipol)、考来烯胺(cholestyramine)或考来胶(cholestagel)；CETP(胆固醇脂转移蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂(cholesterol absorption antagonist)；MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；烟酸衍生物(nicotinic acid derivative)，包括缓释和组合产物；植物甾醇化合物(phytosterol compound)；普罗布考(probucol)；抗凝血剂(anti-coagulant)；ω-3脂肪酸(omega-3 fatty acid)；抗肥胖症化合物(anti-obesity therapy)，例如西布曲明(sibutramine)、苯丁胺(phentermine)、奥利司他(orlistat)、安非布他酮(bupropion)、麻黄碱(ephedrine)、甲状腺素(thyroxine)；抗高血压化合物(antihypertensive，)，例如血管紧张肽转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin II receptor antagonist)、肾上腺素能阻滞剂(adrenergic blocker)、α肾上腺素能阻滞剂(alpha adrenergic blocker)、β肾上腺素能阻滞剂(betaadrenergic blocker)、α/β混合肾上腺素能阻滞剂(mixed alpha/beta adrenergicblocker)、肾上腺素能兴奋剂(adrenergic stimulan)、钙通道阻滞剂(calciumchannel blocker)、AT-1阻滞剂(AT-1 blocker)、促尿食盐排泄药(saluretic)、利尿剂(diuretic)或血管扩张剂(vasodilator)；黑素集中激素(melanin concentratinghormone，MCH)调节剂；NPY受体调节剂(NPY receptor modulator)；苯基二氢喹唑啉受体调节剂(orexin receptor modulator)；磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK)调节剂；或核受体例如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ和RORα的调节剂；单胺传输调节剂(monoamine transmission-modulating agent)，例如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(noradrenaline reuptake inhibitor，NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再吸收抑制剂(noradrenaline-serotonin reuptake inhibitor)(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)、三环抗抑郁剂(tricyclic antidepressiveagent，TCA)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(noradrenergicand specific serotonergic antidepressant)(NaS SA)；5-羟色胺受体调节剂(serotonin receptor modulator)；生长素释放肽/生长素释放肽受体调节剂(leptin/leptin receptor modulator)；来普汀/来普汀受体调节剂(ghrelin/ghrelinreceptor modulator)；DPP-IV抑制剂；和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物，以及药学上可接受的盐，溶剂化物和前药。
当与式(I)的化合物组合使用时，上述其它药物活性化合物可按Physicians′Desk Reference(PDR)中给出的量使用，或者按本领域的普通技术人员确定的量使用。
根据式I的化合物可以任何适于要治疗的病症的方式给药，该方式可依据要给用的式I化合物的量。
根据式I的化合物可通过任何途径以常规的药物组合物的形式给药，这些给药途径包括但不限于，例如，经口，肌肉内，皮下，局部，鼻内，腹膜内，胸内，静脉内，硬膜外，鞘内，脑室内给药，及注射到关节中。
在一个实施方案中，给药的途径为经口、静脉内或者肌肉内给药。
式I化合物的“有效量”可由本领域的普通技术人员确定，按单次剂量或者单个的分次剂量计，哺乳动物的示例性剂量为约0.05至约300mg/kg/日，优选小于约200mg/kg/日。示例性的成人剂量为每日约1～100(例如15)mg/kg体重的活性化合物，其可以单次剂量给药，也可以单个的分次剂量如每日1～4次给药。
然而，任何具体受试者的具体剂量水平和用药频率是可以改变的并且一般取决于很多因素，这些因素包括但不限于，例如，给药形式中的具体的式I化合物的生物利用度；具体的式I化合物的代谢稳定性和作用时间长度；受试者的人种，年龄，体重，一般健康情况，性别和饮食；给药的方式和时间；排泄的速度；药物组合；及具体症状的严重性。
一个实施方案提供药物组合物，其包含至少一种根据式I的化合物以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
另一实施方案提供治疗至少一种选自温血动物精神分裂症中的认知缺陷，昏睡病，肥胖及阿尔茨海默氏病的病症的方法，包括向需要这种治疗的动物给药药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据式I的化合物以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
容许的固体药物组合物包括但不限于，例如，粉剂，片剂，可分散的颗粒，胶囊，扁囊剂，及栓剂。
在固体药物组合物中，药学上可接受的载体包括但不限于，例如，至少一种固体，至少一种液体，及其混合物。固体载体还可以是稀释剂，芳香剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘结剂，包胶材料和/或片剂崩解剂。适宜的载体，包括但不限于，例如，碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；乳糖；食糖；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；低熔点蜡；可可脂；及其混合物。
粉剂可如此制备，例如，混合细碎的固体与至少一种细碎的式I的化合物。
片剂可如此制备，例如，以适当的比例混合至少一种式I的化合物与具有必要的粘结性的药学上可接受的载体，并压缩成所需的形状和尺寸。
栓剂可如此制备，例如，混合至少一种式I的化合物与至少一种适宜的无刺激性赋形剂，该赋形剂在直肠温度为液体而在低于直肠温度为固体，其中先熔化该无刺激性赋形剂，然后将式I的化合物分散于其中。接着将熔融的均匀混合物所需尺寸的模具中并使之冷却固化。示例性的无刺激性赋形剂包括但不限于，例如，可可脂；甘油化明胶；氢化植物油；各种分子量的聚乙二醇的混合物；及聚乙二醇的脂肪酸酯。
容许的液体药物组合物包括但不限于，例如，溶液，悬浮液，及乳液。例如，至少一种根据式I的化合物的无菌水溶液或者水-丙二醇溶液是适于胃肠外给药的液体药物组合物。液体组合物也可以配制成与含水聚乙二醇溶液中的溶液。
经口给药的水溶液可如此制备：将至少一种根据式I的化合物溶解于水，及根据需要加入适宜的着色剂，芳香剂，稳定剂和/或增稠剂。
经口给药的含水悬浮液可如此制备，即将至少一种细碎的式I的化合物连同各种材料例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠分散于水中。
在一个实施方案中，药物组合物包含约0.05％至约99％w(重量百分数)的至少一种根据式I的化合物。所有重量百分数均基于全部组合物。
在另一实施方案中，药物组合物包含约0.10％至约50％w(重量百分数)的至少一种根据式I的化合物。所有重量百分数均基于全部组合物。
另一实施方案提供药物组合物，其包含式I的化合物以及药学上可接受的载体/用于治疗的稀释剂。
再一实施方案提供药物组合物，其包含式I的化合物以及药学上可接受的载体/用于治疗的稀释剂。
而且，还提供药物组合物，其包含式I的化合物或者其药学上可接受的盐，连同用于上述任何症状的药学上可接受的载体。
其它方面，本发明提供制备式I的化合物的方法。
生物学评价
至少一种式I的化合物包括本文的实施例中所述的化合物，当其于至少一种下述体外试验中进行试验时，均对H3受体具有活性。具体地，至少一种本发明的化合物是H3受体配体有效的。在体外试验中，可以试验化合物对H3受体的活性，并得出IC50以确定具体化合物对H3受体的活性。
具有激动剂放射性配体[ 3 H]-N-α-甲基组胺组胺的H3SPA
利用H3结合试验评价至少一种根据式I的化合物抑制[3H]-N-α-甲基组胺与表达人组胺H3受体(全长H3，最普通的大脑同工型445)的CHO-K1膜的结合的能力。在200μl 96-孔SPA方式中，用至少一种根据式I的化合物培养人H3膜(12.5μg蛋白/孔)和1.4nM[3H]-N-α-甲基组胺1.5小时，以确定相对于总体(1％DMSO)和非特异性结合(10μM imetit)的百分数效率。试验的再现性使得IC50曲线可以一式一份(in singlicate)地生成。单袋(Single poke，SP)试验一式三份地进行。
由ACS得到膜，其是由稳定表达人组胺H3受体的CHO-K1细胞制得。
试验的式I化合物以稳定于纯净DMSO中的样品形式提供。系列稀释在DMSO中进行。
板为96-孔Unifilter GF/B(Perkin Elmer，6005177)。板在Perkin ElmerTopCount上读数。利用CPM数据进行分析，除非需要由猝灭曲线产生的DPM数据。
A.准备工作
1.在试验日将1mg/ml BSA加到试验缓冲液(AB)中。
2.计算AB中所需要的玻珠膜集合体的量，“P”-需要17.1ml/试验板+10ml PlateMate过量。在玻珠和膜之间分开缓冲液体积，以便能够在加入玻珠之前监测膜。
a.PVT-WGA SPA玻珠：重新悬浮玻珠(P×9.83mg/ml)，使得最终为1750μg/孔。在加入膜之前，最少等待15分钟(见下面的b)。
b.膜(hH3膜，得自含重组人H3受体的CHO细胞，11.7mg/ml)：将膜从-80℃取出并于室温的水浴中解冻。将(0.0702mg/ml×P)mg的膜重新悬浮在上述未与玻珠一起使用的余下的体积中，使得最终为12.5μg/孔，并以5.0的监测仪速度(polytron speed)暂时均质化。将均质化的膜混合物与玻珠混合，并在布板之前等待最少30分钟。
3.式I的化合物：对于单袋试验，将2μl 1mM的根据式I的化合物布板在Optiplates(一式三份板)中，使得终浓度为10μM(布板2.2μl 0.909mM的CMA)。对于IC50，在96-孔500μl聚丙烯U-型底板中，将6μl根据式I的化合物置于第1排的DMSO中，使得最高终浓度为10μM。使用Imetit(见下面)作为对照。
4.Imetit(用于NSB和对照)：制备100μM于DMSO中的溶液，使得最终试验浓度为1μM(NSB)或者100nM(IC50)。
5.[3H]-N-α-甲基组胺([3H]-NAMH)：以14nM，1.4nM的10倍终浓度制备于AB中的溶液。在β计数器上一式四份地计算5μl样品。如果浓度为12～14.5nM，则无需任何调整(对于IC50，在ABase template的计算表中使用终浓度)。
B.试验
1.对于IC50：将根据式I的化合物以1∶10稀释在DMSO(通过PlateMate加入6μl+54μl DMSO)，然后在DMSO中制备1∶3的系列稀释(30μl+60μl)，使得由贮存浓度的最高终稀释为1∶1000。
2.将2μl式I化合物的稀释液混合，然后转移至试验板。除去DMSO，并向孔中加入2μl 100μM的Imetit。
3.将178μl玻珠/膜混合物分散在试验板中。
4.将20μl[3H]-NAMH加到Rapid Plate中。密封试验板，并在室温摇动器中以～6.5的速度培养1.5小时。
5.接下来将试验板以1000rpm离心10分钟。
6.在TopCount上，利用3H SPA H3 Quench程序进行计数。
当tSIS小于猝灭曲线上与70％全刻度相联系的tSIS(tSIS＜25％)时，分析DPM数据。否则，使用CPM数据。典型的窗口为总计800～1200CPM，45-70CPM NSB(Z′0.70-0.90)。
利用下面的Cheng-Prusoff方程和ActivityBase或者Xlfit模板，通过计算百分数效率{[1-(一式一份读数-板NSB)/(板总读数-板NSB)]x100％的平均数}，IC50，及Ki，进行数据分析。
Figure G2008800253629D00381
式中Kd为[3H]配体(0.67nM)的值
该试验中，将配体调整至1.4nM，其大约为平均Kd(0.67nM)的2倍。
IC50和nH通过在Xlfit中将数据拟合成模型205来确定：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D))。
鸟苷5′-O-(3-[ 35 S]硫)三磷酸盐[GTPγS]结合试验
可使用GTPγS结合试验研究化合物在转染有人组胺H3受体(hH3R)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的拮抗性能。将表达hH3R的CHO细胞膜(10μg/孔)稀释在GTPγS试验缓冲液(20mM Hepes，10mM MgCl2，100mM NaCl，pH 7.4)中，并用皂苷(3μg/ml)、GDP(10μM)和PVT-WGA SPA玻珠(125μg/孔)(Amersham)预培养30分钟。为了确定拮抗活性，将(R)-α-甲基组胺(30nM)加到96孔SPA板中，该板具有[35S]GTPγS(0.2nM)以及各种浓度的H3R拮抗剂。通过加入膜/皂苷/GDP混合物启动GTPγS结合试验，并于室温培养90分钟。利用MicroBeta Trilux计数器(PerkinElmer)，确定结合的[35S]GTPγS的量。计算每个样品中结合的[35S]GTPγS的百分数，作为在没有H3拮抗剂时培养的对照样品的结合百分数。对于每个浓度得到一式两份的测定结果，并利用ExcelFit4分析该数据，以得到IC50。
IC 50 值
至少一种根据本发明的式I的化合物的IC50值小于约100μM。在进一步的实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以约1nm至约100μM的IC50值显示出活性。在进一步的实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以约2nM至约100nM的IC50值显示出活性。在进一步的实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以约2nM至50nM的IC50值显示出活性。在进一步的实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以约1nM至1400nM的IC50值显示出活性。在一个实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以小于约1400nM的IC50值显示出活性。在另一实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以小于约100nM的IC50值显示出活性。在又一实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以小于约50nM的IC50值显示出活性。在又一实施方案中，至少一种式I的化合物在至少一个上述试验中以小于约10nM的IC50值显示出活性。
列于下面表1中的实施例1-50化合物的IC50值是根据基本上如上面所述的组胺H3SPA试验和/或基本如上面所述的GTPγS结合试验产生的。
表1
实施例序号   hH3结合IC50(nM) GTPγS结合IC50(nM)
  1   33.6   13
  2   390   未试验
  3   1000   未试验
  4   800   未试验
  5   640   未试验
  6   1300   未试验
  7   1400   1200
  8   4.1   3.66
  9   33.5   19
  10   9.02   3.25
  11   196   74
  12   4.43   8.8
  13   573   未试验
  14   26.1   139
  15   322   未试验
  16   65.2   16.5
实施例序号   hH3结合IC50(nM) GTPγS结合IC50(nM)
  17   27.4   16.4
  18   407   125
  19   56.5   10.1
  20   97.2   22.5
  21   141   19.3
  22   209   67
  23   306   未试验
  24   336   未试验
  25   419   未试验
  26   1.35   6.55
  27   7.68   44
  28   2.66   13.2
  29   50.9   87.5
  30   10.1   14.3
  31   11.3   13.5
  32   15   17
  33   35.1   5.5
  34   24.4   13.5
  35   165   85.3
  36   182   未试验
  37   207   未试验
实施例序号   hH3结合IC50(nM) GTPγS结合IC50(nM)
  38   336   未试验
  39   361   未试验
  40   470   未试验
  41   542   未试验
  42   594   未试验
  43   615   未试验
  44   736   未试验
  45   791   未试验
  46   10,000   未试验
  47   5,170   未试验
  48   未试验   308.44
  49   未试验   248.52
  50   未试验   115.31
实施例
现将通过下面的实施例进一步限定本发明。应当理解，所述实施例仅以示例的方式给出。由上述讨论和这些实施例，本领域的技术人员可以明确本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的构思和范围的情况下，可以作出各种变更和修改，以使本发明适应各种应用和状况。因此，本发明并不限于下述示例性的实施例，而是由所附权利要求书确定。
所有温度均为摄氏度(℃)。除非另外说明，操作均在室温或环境温度(18-25℃)进行。
除非另外指出，用于制备实施例化合物的商品试剂原样使用，不再另外纯化。
除非另外指出，用于制备实施例化合物的溶剂为商品无水级，并且在不进一步干燥或纯化的情况下使用。
本文中例举的化合物的名称是利用CambridgeSoft′s ChemOffice套装软件9.0.7版的StructToName组件或者AutoNom 2000在ISIS/Draw内生成的。AutoNom(Automatic Nomenclature)是分配给系统的IUPAC化学命名以在按键时绘出结构的化学名称生成程序。
本文中使用下列缩写：ACN：乙腈；aq.：含水的或水溶液；atm：大气压；BOC：1，1-二甲基乙氧基羰基；n-BuLi：正丁基锂；DCE：二氯乙烷；DCM或CH2Cl2：二氯甲烷；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EtOH：乙醇；Et2O：乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；Eq：当量；h：小时；HCl：盐酸；H2O：水；H2O2：过氧化氢；HPLC：高效液相色谱；EDC·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure G2008800253629D00411
六氟磷酸盐；HBTU：O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-
Figure G2008800253629D00412
-六氟磷酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑；HRMS：高分辨率质谱；K2CO3：碳酸钾；KMnO4：高锰酸钾；LiI：碘化锂；LiOH：氢氧化锂；MeOH：甲醇；min：分钟；MgSO4：硫酸镁；min：分钟；MS：质谱；NaCl：氯化钠；Na2CO3：碳酸钠；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2SO4：硫酸钠；NaH：氢化钠；NaOH：氢氧化钠；NH3：氨；NH4Cl：氯化铵；NH4HCO3：碳酸氢铵；NMR：核磁共振；Pd/C：碳载钯；psi：每平方英寸的磅数；RT：室温；sat.：饱和的；SiO2：硅胶；SOCl2：亚硫酰氯；TBAI：四丁基碘化铵；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；及THF：四氢呋喃。
色谱意指硅胶快速柱色谱，除非另外指出。溶剂混合物的组成以体积百分数或者体积比给出。
正相ISCO色谱条件：
采用快速色谱作为纯化所选取的化合物和中间体的方法。这种纯化是通过ISCO CombiFlash Sq 16x或者ISCO Companion仪器完成的，该仪器使用预装填的一次性的RediSep SiO2固定相色谱柱(4，12，40，120和330克尺寸)，以5～100mL/min所选取的二溶剂混合物进行梯度洗脱，UV检测(范围为190～760nm)或定时收集，流动比色皿路径长度为0.1mm。
反相高pH色谱条件：
化合物通过制备性HPLC MS(反相)进行纯化，其采用长高pH 20至40％(ACN于水碳酸铵缓冲液中，25分钟)梯度法于XBridge Prep C18 OBD，30x150mm，5mm，Waters反相色谱柱上。
LC-MS HPLC条件：
方法A.根据方法A，对实施例1-14、16-37、43、44、46及47的化合物进行LC-MS HPLC测定。Agilent Zorbax SB-C column 5μm，2.1mmID×50mm，1.4mL/min流速，以及历时3分钟从95％A至90％B的梯度，保持1分钟，历时1分钟降低至95％A。A＝2％ACN于水中且含0.1％甲酸；B＝2％水于ACN中且含0.1％甲酸。UV-DAD在210～400nm进行。MS检测是利用采取所指出的电离方法的Micromass Platform ZMD或LCZ光谱仪进行的。保留时间(tR)＝分钟。高分辨率质谱是在Agilent Technologies 6210Time-of-Flight LC/MS光谱仪上记录的。
方法B.根据方法B，对实施例15、38-42和45的化合物进行LC-MSHPLC测定。LC/MS条件(长运行期)：LC/MS数据得自Agilent Technologies1100LC平台，其具有UV-二极管阵列检测，214nm，及基准峰强度(BPI)报告。LC条件：Gemini C18，100×4.6mm色谱柱；1.2mL/min；梯度：95％A至10％B2分钟，增加至93％B16分钟，降低至95％A1分钟并保持1分钟。其中A＝0.125M碳酸氢铵的水溶液，及B＝100％乙腈。柱温保持30℃。MS检测用Micromass LCT光谱仪进行，其采用标示的电离方法/检测方法。保留时间(tR)＝分钟。
方法C.根据方法C，对实施例48-50的化合物进行LC-MS HPLC测定。Agilent 1100 Zorbax SB C-18色谱柱1.8μm，4.6mm ID×30mm，3.5mL/min流速，梯度为5％至95％B 4.5分钟，A＝0.05％TFA/水，B＝0.05％TFA/ACN。UV-DAD在210～400nm进行。MS检测以Agilent 1100 Series LC/MSD光谱仪进行，其采用APPI电离方法。保留时间(tR)＝分钟。高分辨率质谱记录于Agilent LC/MSD TOF光谱仪上。
NMR条件：
方法A.根据方法A，对实施例1-47的化合物进行NMR测定。质子磁共振(1H NMR)和(13C NMR)光谱记录于Bruker Avance DPX 300MHz，400MHz，或者500MHz光谱仪上，化学位移(δ)以ppm记录，以四甲基硅烷作为内标。
方法B.根据方法B，对实施例48-50的化合物进行NMR测定。质子磁共振(1H NMR)光谱记录在Varian Unity Plus 400MHz光谱仪上，化学位移以ppm记录，以四甲基硅烷作为内标。
实施例1
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
1A.4-亚甲基-哌啶-1-羧酸苄酯。
Figure G2008800253629D00442
将溴化甲基三苯基鏻(88.2mmol，31.52g)于600mL THF中的溶液冷却至0℃。向该溶液中，缓慢加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，35.3mL，1.2eq.)；逐渐生成沉淀且反应混合物变成红橙色。将反应混合物在0℃搅拌1小时，并在该时点加入可商购于Aldrich的4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(73.5mmol，17.15g，于30mL THF中)并将反应混合物在0℃再搅拌1小时。减压除去挥发物，并将反应混合物倒在SiO2垫上，用己烷/EtOAc的4∶1混合物洗涤。产物通过柱色谱进行纯化，1A以15％EtOAc洗脱并分离为澄清的油状物(54％)。m/z((AP+)直接注入)(M+H)+＝232.1。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ2.23(t，J＝5.7Hz，4H)，3.53(t，J＝5.9Hz，4H)，4.78(s，2H)，5.17(s，2H)，7.30-7.39(m，5H)。
1B.6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1，6-二羧酸6-苄基酯1-乙基酯。
Figure G2008800253629D00443
方法1：将1A(39.6mmol，9.17g)溶解在1300ml的无水DCM，然后加入CuCN(39.6mmol.3.54g)，并将反应混合物在室温进行搅拌。将重氮基乙酸乙酯(87.22mmol，9.17ml)溶解于10ml的DCM并缓慢加入(0.2mL/hr，历时大约100h)。将该溶液用SiO2过滤并除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化(100％己烷至4∶1己烷/EtOAc)，得到5.68g 1B澄清的油状物(45％)。m/z(AP+)M+1＝318.2；HPLCtR＝2.69分钟。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.95(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，1.20(t，J＝5.0Hz，1H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42-1.48(m，2H)，1.56-1.61(m，1H)，1.69-1.76(m，2H)，3.33-3.41(m，1H)，3.49-3.65(m，3H)，4.16(q，J＝8.4Hz，2H)，5.16(s，2H)，7.35-7.38(m，5H)。
方法2：向1A(13g，56.2mmol)于二甲苯(5ml)中的溶液中加入铜粉(100mg)，然后加热至85-90℃。历时1小时滴加重氮基乙酸乙酯(17.7ml，168.3mmol)于二甲苯(5ml)中的溶液，并在相同温度进一步保持20分钟，如果有原料剩余，则再加入重氮基乙酸乙酯。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化采用0-16％EtOAc/石油醚作为洗脱液，得到6.59g 1B，其为粘稠的液体(37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89-0.96(m，2H)，1.18(t，1H，J＝4.96Hz)，1.25-1.32(t，3H)，1.40(m，2H)，1.56-1.59(m，1H)，1.72(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.52-3.59(m，3H)，4.11-4.17(q，2H)，5.14(s，2H)，7.31-7.36(m，5H)。
1C。6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1，6-二羧酸6-苄基酯.
Figure G2008800253629D00451
将1B(4.06mmol，1.29g)溶解于MeOH(8mL)、THF(8mL)和H2O(8mL)，并向其中加入LiOH(8.13mmol，0.33g)，将反应混合物在室温搅拌过夜。待反应完成之后，用1N HCl将其酸化至pH＝1并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并将残余物真空干燥，得到1.1g1C，其为白色固体(94％)。m/z(AP+)M+1＝290.1；HPLCtR＝2.19分钟。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.83-0.94(m，1H)，1.09-1.15(m，1H)，1.30-1.40(m，2H)，1.46-1.52(m，1H)，1.61-1.70(m，2H)，3.23-3.54(m，4H)，5.06(s，2H)，7.20-7.28(m，5H)。
1D.1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯。
Figure G2008800253629D00461
方法1：将1C(1.90mmol，0.55g)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铄六氟磷酸盐(3.80mmol，1.44g)，N-乙基二异丙基胺(3.80mmol，0.66mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.85mmol，0.53g)(它们全部可商购于Aldrich)，混合于50mL的无水ACN中并在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用100mL的1N NaOH洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，用硅胶塞过滤，并减压除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，并通过用己烷/EtOAc梯度(100％己烷至50％己烷30分钟)洗脱分离1D，得到0.60g1D，其为浅褐色固体(69％)。m/z(AP+)M+Na＝480.2；HPLC tR＝2.63分钟。1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.74(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，1.19-1.27(m，2H)，1.40(s，9H)，1.45-1.62(m，4H)，3.18-3.69(m，12H)，5.06(s，2H)，7.34(s，5H)。
方法2：向1C(6.3g，21.1mmol)于无水CH2Cl2(30ml)中的溶液中加入N-Boc-哌嗪(6.08g，32.6mmol)，EDCI-HCl(6.67g，32.6mmol)，HOBT(50mg)和TEA(6.61g，65.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2洗脱，用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化(采用0-50％的EtOAc/石油醚作为洗脱液)，得到7.0g1D，其为灰白色固体(70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.86-0.90(m，2H)，1.33-1.34(m，3H)，1.4-1.8(m，3H)，1.48(s，9H)，3.27-3.74(m，12H)，5.14(s，2H)，7.30-7.37(m，5H)。
1E.4-(6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将1D(1.31mmol，0.60g)溶解于100mL的EtOH并用N2吹洗15分钟。然后加入3滴HOAc和0.06g的5％Pd/C(10％重量的哌嗪)并将反应混合物置于H2气球下；然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土塞过滤并减压除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，并以含10％(2MNH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟，得到0.42g 1E，其为澄清的油状物(99％)。m/z(AP+)M+1＝324.3；HPLC tR＝1.45分钟。1H NMR(300.132MHz，CD3OD)δ0.79(dd，J＝7.8，4.3Hz，1H)，1.15(t，J＝4.8Hz，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.47(s，9H)，1.50-1.68(m，2H)，1.83(dd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，2.72-2.76(m，2H)，2.83-2.89(m，2H)，3.37-3.78(m，8H)。
1F.4-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁 酯。
Figure G2008800253629D00471
将1E(1.30mmol，0.42g)，四氢-吡喃-4-酮(1.95mmol，0.13mL)，3滴HOAc，及NaBH3CN(2.92mmol，0.183g)混合于60mL的无水EtOH中并在室温搅拌12小时，然后加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用50mL 1N NaOH洗涤。有机物用Na2SO4干燥，用多孔玻璃滤器过滤并减压除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，以含10％(2MNH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟，得到0.44g 1F，其为澄清的油状物(83％)。m/z(AP+)M+1＝408.3；HPLC tR＝1.54分钟。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ4.03(dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)，3.58-3.34(m，6H)，2.97-2.72(m，5H)，1.97-1.80(m，2H)，1.75-1.55(m，4H)，1.55-1.39(m，4H)，1.44(s，9H)，1.23(t，J＝4.8Hz，2H)，0.82(dd，J＝8.0，4.6Hz，2H)。
1G.哌嗪-1-基-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮二(三氟 甲基乙酸盐)。
Figure G2008800253629D00481
将1F(1.08mmol，0.44g)溶解于25mL的DCM，接着加入5mL的TFA，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。减压除去挥发物并将产物在高真空下干燥，得到0.57g 1G，其为棕褐色TFA盐(99％)，其无需另外纯化即可使用。m/z(AP+)M+1＝308.3；HPLC tR＝0.21分钟。1H NMR(300.132MHz，CD3OD)δ4.13-3.71(m，4H)，3.69-3.55(m，6H)，3.49-3.06(m，5H)，2.15-1.95(m，4H)，1.89-1.71(m，2H)，1.65-1.24(m，4H)，1.11-0.97(m，2H)。
1H.(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]- 甲酮。
Figure G2008800253629D00482
将1G(0.36mmol，0.193g)，环己酮(1.079mmol，0.112mL)，3滴HOAc，及氰基硼氢化聚苯乙烯基甲基三甲基铵(0.70mmol，0.19g，4.1mmol/g的树脂)溶解于20ml的DCM并在室温搅拌过夜。将该溶液用尼龙过滤器过滤并除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，产物以含10％(2M NH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟，分离出92.5mg 1H，其为白色固体(66％)。m/z(AP+)M+1＝390.0；HPLC tR＝0.32分钟。1H NMR(300.132MHz，DMSO-D6)δ0.61-0.65(m，1H)，0.95-0.98(m，1H)，1.07-1.22(m，6H)，1.30-1.55(m，6H)，1.55-1.82(m，6H)，2.25-2.58(m，11H)，3.22-3.29(m，2H)，3.58-3.64(m，3H)，3.84-3.89(m，2H)。
实施例2
(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00491
将1G(0.36mmol，0.193g)，可商购于Aldrich的环己烷甲醛(1.07mmol，0.121g)，3滴HOAc，及可得自Novabiochem的氰基硼氢化聚苯乙烯基甲基三甲基铵(0.70mmol，0.19g，4.1mmol/g的树脂)溶解于10ml的THF并在室温搅拌过夜。将该溶液用尼龙过滤器过滤并除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，并用含10％(2M NH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟。分离出38mg的标题产物油状物(26％)，并通过加入18.1mg(0.941mmol，1eq.)柠檬酸于MeOH中，然后减压除去溶剂将其转化成柠檬酸盐。m/z(AP+)M+1＝404.3；HPLC tR＝0.83分钟，游离碱：1H NMR(300.132MHz，CD3OD)δ0.75-0.79(m，1H)，0.79-0.97(m，2H)，1.12-1.35(m，4H)，1.47-1.82(m，15H)，2.17(d，J＝7.0Hz，2H)，2.29-2.73(m，8H)，3.29-3.52(m，4H)，3.70-3.72(m，3H)，3.96-4.00(m，2H)。
实施例3
[6-(2-乙基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00492
3A.(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯。
Figure G2008800253629D00493
将1C(3.80mmol，1.10g)，HATU(5.70mmol，2.16g)，N-乙基二异丙基胺(11.40mmol，1.99mL)，及1-甲基-哌嗪(7.60mmol，0.76g)(其均得自Aldrich)，混合于50mL无水ACN中并在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用100mL以Na2CO3饱和的H2O洗涤。有机物用Na2SO4干燥，用多孔玻璃滤器过滤并减压除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，产物以含10％(2MNH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟。分离出1.40g 3A，其为棕褐色固体(99％)。m/z(AP+)M+1＝372.3；HPLC tR＝1.69分钟。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.78(dd，J＝7.9，4.5Hz，1H)，1.24-1.46(m，4H)，1.54-1.66(m，4H)，2.32(s，3H)，2.37-2.53(m，2H)，3.26-3.42(m，2H)，3.53-3.76(m，6H)，5.13(s，2H)，7.30-7.36(m，5H)。
3B.(6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
将3A(3.77mmol，1.40g)溶解于100mL的EtOH并用N2脱气15分钟。然后加入0.14g的5％Pd/C和3滴HOAc，将反应容器置于H2气球下并于室温进行搅拌，该反应需要进行3天才能完成。将反应混合物用硅藻土垫过滤并减压除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，产物以含10％(2MNH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟。分离出1.28g的游离碱3B，其为澄清的油状物(96％)，其缓慢脱色3周，需要通过重复上述程序另外进行纯化。m/z(AP+)M+1＝238.3；HPLC tR＝0.15分钟。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.70-0.77(m，3H)，1.22-1.43(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，1.70-1.86(m，2H)，2.25-2.54(m，3H)，2.25(s，3H)，2.83-3.09(m，4H)，3.40-3.50(m，3H)，5.34(bs，1H)。
3C.[6-(2-乙基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00502
将3B(0.463mmol，0.110g)，2-乙基-丁醛(0.927mmol，0.106mL)，3滴HOAc，及氰基硼氢化聚苯乙烯基甲基三甲基铵(1.15mmol，0.28g，4.1mmol/g的树脂)混合于10mL的无水THF中并将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物用尼龙过滤器过滤并减压除去挥发物。残余物通过色谱进行纯化，产物以含10％(2MNH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟，分离出0.0987g的游离碱3C(66％)油状物，然后通过加入柠檬酸(0.307mmol，0.059g，1eq.)于5ml MeOH中接着减压除去挥发物而转化成白色的固体盐。m/z(AP+)M+1＝322.4；HPLC tR＝0.30分钟，游离碱：1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.69-0.77(m，1H)，0.88(t，J＝.3Hz，6H)，1.22-1.49(m，6H)，1.49-1.72(m，4H)，2.12-2.21(m，2H)，2.34(s，3H)，2.38-2.58(m，7H)，2.72-2.92(m，2H)，3.46-3.61(m，1H)，3.62-4.09(m，3H)。
实施例4
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-((E)-3-苯基-烯丙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00511
将3B(0.417mmol，0.099g)，反式-肉桂醛(0.83mmol，0.11mL)，3滴HOAc，及氰基硼氢化聚苯乙烯基甲基三甲基铵(0.92mmol，0.22g，4.1mmol/g的树脂)混合于10mL的无水THF中并将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物用尼龙过滤器过滤并减压除去挥发物。残余物通过色谱进行纯化，产物以含10％(2MNH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟。分离出0.0383g的标题产物游离碱，其为油状物(26％)，然后通过加入柠檬酸(0.108mmol，0.0208g，1eq.)于5ml MeOH中接着减压除去挥发物而将其转化成固体柠檬酸盐。m/z(AP+)M+1＝354.3；HPLC tR＝0.79分钟，游离碱：1HNMR(300.132MHz，CDCl3.)δ0.75(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，1.27(t，J＝4.7Hz，1H)，1.32-1.86(m，5H)，2.32(s，3H)，2.36-2.78(m，7H)，3.21(d，J＝6.6Hz，2H)，3.44-3.89(m，5H)，6.32(dt，J＝15.8，6.8Hz，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.1Hz，1H)。
实施例5
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00521
将3B(0.417mmol，0.099g)，苯乙醛(0.83mmol，0.98mL)，3滴HOAc，及氰基硼氢化聚苯乙烯基甲基三甲基铵(0.92mmol，0.22g，4.1mmol/g的树脂)混合于10mL的无水THF中并将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物用尼龙过滤器过滤并减压除去挥发物。残余物在40g SiO2ISCO柱筒上纯化，以DCM/DCM-10％(2M NH3/MeOH)梯度洗脱(100％DCM至0％DCM，30分钟)。分离出0.0231g标题产物游离碱，其为油状物(16％)，然后通过加入柠檬酸(0.0676mmol，0.0130g，1eq.)于5ml MeOH中接着减压除去挥发物而将其转化成固体柠檬酸盐。m/z(AP+)M+1＝342.2；HPLCtR＝0.37分钟，游离碱：1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.76(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，1.28(t，J＝4.8Hz，1H)，1.40-1.55(m，3H)，1.62(dd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，1.67-1.85(m，2H)，2.33(s，3H)，2.36-2.56(m，5H)，2.62-2.72(m，4H)，2.82-2.88(m，2H)，3.47-3.59(m，1H)，3.63-3.72(m，2H)，3.75-3.87(m，1H)，7.22(d，J＝6.9Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例6
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00522
将3B(0.417mmol，0.099g)，得自Aldrich的1-甲基-哌啶-4-酮(0.83mmol，0.96mL)，3滴HOAc，及氰基硼氢化聚苯乙烯基甲基三甲基铵(0.917mmol，0.22g，4.1mmol/g的树脂)混合于10mL的无水THF中并将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物用尼龙过滤器过滤并减压除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，产物以含的10％(2MNH3/MeOH)DCM/DCM梯度洗脱30分钟。分离出0.0597g的标题产物游离碱，其为油状物(43％)，然后通过加入柠檬酸(0.178mmol，0.0343g，1eq.)于5ml MeOH中接着减压除去挥发物将其转化成固体柠檬酸盐。m/z(AP+)直接注入)(M+H)+＝335.3。游离碱：1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.72(t，J＝6.1Hz，1H)，0.72(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，1.32-1.50(m，2H)，1.55-1.85(m，7H)，1.96-2.07(m，2H)，2.26-2.65(m，12H)，2.69-2.75(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.97(d，J＝11.7Hz，2H)，3.51-3.55(m，1H)，3.60-3.67(m，2H)，3.72-3.84(m，1H)。
实施例7
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00531
将3B(0.417mmol，0.099g)，得自Aldrich的四氢-吡喃-4-酮(0.83mmol，0.06mL)，3滴HOAc，及氰基硼氢化聚苯乙烯基甲基三甲基铵(0.92mmol，0.22g，4.1mmol/g的树脂)混合于10mL的无水THF中并将反应混合物在60℃加热过夜。将反应混合物用尼龙过滤器过滤并减压除去挥发物。残余物通过柱色谱进行纯化，产物以含10％(2M NH3/MeOH)的DCM/DCM梯度洗脱30分钟。分离出0.0643g的游离碱形式的标题化合物，其为油状物(48％收率)，然后通过加入柠檬酸(0.20mmol，0.0384g，1eq.)于5ml MeOH中的溶液，接着减压除去溶剂而将其转换成固体柠檬酸盐。m/z(AP+)M+1＝322.2；HPLC tR＝0.19分钟。游离碱：1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.71-0.75(m，1H)，1.26(t，J＝4.7Hz，1H)，1.32-1.51(m，2H)，1.55-1.82(m，8H)，2.28(s，3H)，2.38-2.66(m，6H)，2.67-2.78(m，1H)，3.39(td，J＝11.7，1.8Hz，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.66(t，J＝4.7Hz，2H)，3.72-3.84(m，1H)，4.04(dd，J＝11.1，4.0Hz，2H)。
实施例8
(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
Figure G2008800253629D00541
8A.6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯
Figure G2008800253629D00542
向半纯净的1C(6.45g，20.32mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中加入5％Pd/C(0.649g，0.30mmol)并将充有氢气的气球置于反应的顶部。将反应混合物在室温搅拌过夜。用硅藻土过滤该混合物并减压除去溶剂。将所得油状物置于高真空下。粗产物于100g硅胶上进行色谱，先以5％的(7NNH3/MeOH)/DCM洗脱，然后用10％的7N NH3/MeOH)/DCM洗脱。合并的馏分减压除去溶剂，得到1.83g 8A，其为琥珀色油状物(44％)。m/z(ES+)M+1＝184；HPLC tR＝0.37分钟；1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.87(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，1.13(t，J＝4.9Hz，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(q，J＝5.2Hz，2H)，1.48-1.52(m，2H)，1.66-1.71(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，2.89(t，J＝5.4Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)。
8B.6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯
Figure G2008800253629D00543
向8A(1.847g，10.08mmol)于DCE(25mL)中的溶液加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.028mL，11.09mmol)并将该溶液搅拌25分钟。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.56g，12.10mmol)并在室温搅拌反应混合物。5小时之后，将反应混合物分配在EtOAc/饱和NaHCO3之间。将该反应关于100mg 8A的试验批料加到该含水工作溶液(aq.Workup)中，有机层用3X饱和NaHCO3、1X饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，并将物料置于高真空下。产物在50g硅胶上进行色谱，以5％的(7N NH3/MeOH)/DCM洗脱，除去合并的纯化馏分的溶剂，得到1.82g 8B，其为苍色油状物(64％)。m/z(ES+)M+1＝268；HPLC tR＝0.29分钟，1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ0.87(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，1.12(t，J＝4.9Hz，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.47-1.52(m，3H)，1.56-1.65(m，2H)，1.72-1.78(m，4H)，2.39-2.61(m，5H)，3.37(td，J＝11.7，2.1Hz，2H)，4.02(dd，J＝11.5，4.5Hz，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)。
8C.6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1-羧酸
Figure G2008800253629D00551
向8B(1.820g，6.81mmol)中加入MeOH(25mL)，LiOH 1M(7.2mL，7.2mmol)，及H2O(1mL)。将混浊的反应混合物在室温搅拌。5小时之后，加入1N NaOH(7.2mL，7.2mmol)和20mL MeOH，并将反应混合物在室温搅拌。2小时之后，加入固体NaOH(290mg，7.3mmol)，接着加入5mL THF，并将混浊的反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物加热回流2小时并减压除去溶剂。将胶质残余物溶解于15mL H2O，加入6N HCl(3.8mL)将pH调节至6-6.5。减压除去H2O，通过用MeOH共沸蒸馏从所得产物中除去残余的H2O。重复加入MeOH和然后减压除去MeOH若干次，并将所得浅黄色固体置于高真空下。向其中加入15mL MeOH，并从不溶物中倾析掉溶液。减压除去该溶液中的溶剂，得到2.45g 8C，其为半纯净的棕褐色泡沫状物(150％)。m/z(ES+)M+1＝240；HPLC tR＝0.53分钟。
8D.1-环丁基哌嗪二盐酸盐
Figure G2008800253629D00552
向4-环丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.19g，25.75mmol)中(其是根据Zaragoza，et.al.，J.Med.Chem.2004，47，2833-2838制备的)，加入EtOAc(50mL)，并将该溶液冷却在冰浴中。鼓入HCl气体，使得HCl盐立即沉淀。加入MeOH，反应混合物变成均相。鼓入HCl 10分钟，并使反应混合物升温至室温。搅拌1.5小时之后，将反应混合物用500mL Et2O稀释，搅拌30分钟，过滤，并将8D置于高真空下，得到3.61g(97％)。m/z(ES+)M+1＝141；HPLC tR＝0.24分钟，1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6/TFA-d)δ1.68-1.87(m，2H)，2.18-2.40(m，4H)，3.11-3.57(m，8H)，3.81(quintet，J＝8.3Hz，1H)。
8E.(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基) 甲酮
Figure G2008800253629D00561
向半纯净的8C(150mg，0.63mmol)中加入HBTU(238mg，0.63mmol)，DMF(2.0mL)，及DIPEA(0.328mL，1.88mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。向单独的小瓶中加入8D(160mg，0.75mmol)，DMF(1.0mL)，及DIPEA(0.263mL，1.50mmol)。将该溶液加到第一反应混合物中并在室温搅拌该黄色溶液。1.5小时之后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并分出有机层。水层用DCM洗涤三次，并与第一有机层合并，且用饱和NaHCO3洗涤三次，用饱和NaCl洗涤两次，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，并将残余物置于高真空下。粗产物在20g硅胶上进行色谱，以10％(7N NH3/MeOH)/DCM洗脱，并从合并的纯化馏分中减压除去溶剂。固体用Et2O研磨，并滤集所生成的沉淀，得到77mg 8E，其为白色固体(34％)。m/z(ES+)M+1＝362；HPLC tR＝0.26分钟，HRMS(TOF)m/z计算值C21H35N3O2[M+H]+，362.2802；实测值，362.2808；1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ0.71(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，1.24(t，J＝4.8Hz，1H)，1.35-1.45(m，2H)，1.56-1.75(m，9H)，1.84-1.92(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，2.18-2.62(m，8H)，2.67-2.76(m，2H)，3.37(t，J＝11.2Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.64(t，J＝4.7Hz，2H)，3.75(m，1H)，4.02(dd，J＝11.2，4.1Hz，2H)。
实施例9
(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
Figure G2008800253629D00571
该实施例根据实施例8制备，采用8C和1-环丙基哌嗪二盐酸盐，后者根据Gillaspy，et.al.Tet Lett.1995，36，41，7399-7402和8D制备。m/z(ES+)M+1＝348；HPLC tR＝0.26分钟，HRMS(TOF)m/z计算值C20H33N3O2[M+H]+，348.2646；实测值，348.2654。1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ0.41-0.45(m，2H)，0.46-0.50(m，2H)，0.69-0.73(m，1H)，1.24(t，J＝4.8Hz，1H)，1.35-1.46(m，2H)，1.57-1.66(m，5H)，1.69-1.76(m，3H)，2.43-2.72(m，9H)，3.37(t，J＝11.2Hz，2H)，3.49(m，1H)，3.59(s，2H)，3.69(m，1H)，4.02(dd，J＝11.1，4.1Hz，2H)。
实施例10
(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
Figure G2008800253629D00572
该实施例根据实施例8制备，采用8C和商购的1-异丙基哌嗪。m/z(ES+)M+1＝350；HPLC tR＝0.26分钟，HRMS(TOF)m/z计算值C20H35N3O2[M+H]+，350.2802；实测值，350.2799，1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ0.71(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，1.04(d，J＝6.5Hz，6H)，1.24(t，J＝4.8Hz，1H)，1.36-1.47(m，2H)，1.58-1.67(m，5H)，1.69-1.76(m，2H)，2.39-2.59(m，8H)，2.68-2.73(m，2H)，3.37(t，J＝11.6Hz，2H)，3.51m，1H)，3.63(s，2H)，3.76(m，1H)，4.02(dd，J＝11.3，4.3Hz，2H)。
实施例11
(4-环庚基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
Figure G2008800253629D00581
该实施例根据实施例8制备，采用8C和商购的1-环庚基哌嗪。m/z(ES+)M+1＝404；HPLC tR＝0.26分钟，HRMS(TOF)m/z计算值C24H41N3O2[M+H]+，404.3272；实测值，404.3278；1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ0.70(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，1.24(t，J＝4.8Hz，1H)，1.37-1.82(m，21H)，2.39-2.60(m，9H)，2.67-2.71(m，1H)，3.37(t，J＝11.7Hz，2H)，3.46m，1H)，3.65(s，2H)，3.76(m，1H)，4.02(dd，J＝11.2，4.1Hz，2H)。
实施例12
(4-环戊基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
Figure G2008800253629D00582
该实施例根据实施例8制备，采用8C和1-环戊基哌嗪二盐酸盐，后者根据Zaragoza，et.al.J.Med.Chem.2004，47，2833-2838和8D制备。m/z(ES+)M+1＝376；HPLC tR＝0.27分钟；HRMS(TOF)m/z计算值C22H37N3O2[M+H]+，376.2959；实测值，376.2957，1H NMR(500.333MHz，CDCl3)δ0.71(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，1.24(t，J＝4.8Hz，1H)，1.37-1.48(m，3H)，1.55-1.76(m，12H)，1.83-1.88(m，2H)，2.36-2.62(m，9H)，2.70-2.74(m，1H)，3.37(t，J＝11.0Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.65(t，J＝4.8Hz，2H)，3.76(m，1H)，4.03(dd，J＝11.3，4.1Hz，2H)。
实施例13
(4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00591
该实施例根据实施例8制备，采用8C和商购的1-(吡啶-2-基)哌嗪。m/z(ES+)M+1＝385；HPLC tR＝0.16分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C22H32N4O2[M+H]+，385.2598；实测值，385.2583。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.64-0.70(m，1H)，0.65-0.69(m，1H)，1.31-1.52(m，6H)，1.58-1.66(m，2H)，1.82-1.87(m，1H)，2.27-2.47(m，3H)，2.54(br.s.，2H)，3.23(t，J＝11.7Hz，2H)，3.36-3.88(m，10H)，6.67(dd，J＝7.0，4.9Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(m，1H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例14
(4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00592
该实施例根据实施例8制备，采用8C和商购的1-(吡啶-4-基)哌嗪。m/z(ES+)M+1＝385；HPLC tR＝0.14分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C22H32N4O2[M+H]+，385.2598；实测值，385.2598。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.68(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，1.01(t，J＝4.9Hz，1H)，1.31-1.51(m，6H)，1.62(dd，J＝15.1，2.3Hz，2H)，1.85(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，2.26-2.47(m，3H)，2.54(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.31-3.88(m，10H)，6.83(d，J＝6.7Hz，2H)，8.18(d，J＝6.1Hz，2H)。
实施例15
[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00601
该实施例根据实施例8制备，采用8C和商购的1-(4-甲氧基苯基)哌嗪。m/z(ES+)M+1＝414；HPLC tR＝11.14分钟；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.67(dd，J＝7.8，3.5Hz，1H)，1.00(t，J＝4.3Hz，1H)，1.31-1.51(m，6H)，1.63(br.s.，2H)，1.85(t，J＝6.4Hz，1H)，2.29-2.47(m，3H)，2.52-2.59(m，2H)，2.87(b r.s.，1H)，2.99(br.s.，2H)，3.09-3.17(m，1H)，3.20-3.25(m，2H)，3.54(br.s.，1H)，3.69(s，4H)，3.84(m，4H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，6.89-6.94(m，2H)。
实施例16
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00602
16A.4-氢代哌啶-1-羧酸苄酯。
Figure G2008800253629D00603
将4-哌啶酮一水合物盐酸盐(100g，0.651mol)，氯甲酸苄酯(112mL，0.781mol)和NaHCO3(164g，1.95mol)于二噁烷(800mL)和H2O(670mL)中的混合物在室温搅拌48小时。加入H2O(1L)，并将该混合物用CH2Cl2(1×1L，2×300mL)萃取。有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发后，得到173g16A，其为无色液体(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.43-2.48(4H，m)，3.77-3.82(4H，m)，5.18(2H，s)，7.34-7.39(5H，m)。作为选择，该材料也可以由商业来源购得。
16B.4-(2-乙氧基-2-氧代乙叉)哌啶-1-羧酸乙酯
Figure G2008800253629D00611
方法1：
将16A(11.4g，46.5mmol)和(乙氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(21.67g，62.2mmol)于甲苯(150mL)中的混合物加热回流18小时。将其浓缩，残余物通过快速色谱(己烷∶EtOAc 4∶1)进行纯化，得到12.80g 16B，其为无色液体(91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(2H，t，J＝4.5Hz)，2.96(2H，t，J＝5.5Hz)，3.57(4H，dd，J＝12.2，6.5Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，5.15(2H，s)，5.72(1H，s)，7.31-7.38(5H，m)。
方法2：
在-78℃，向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(4.68mL，23.58mmol)于THF(50mL)中加入2.5M BuLi/己烷(9.43mL，23.58mmol)并将反应物搅拌10分钟。向该混合物中加入固体16A(5.00g，21.44mmol)并使反应混合物升温至室温且搅拌30分钟。除去溶剂并将所得物质置于高真空之下。所得固体用100mL己烷研磨，并用硅藻土过滤该混合物。除去滤液中的溶剂并将所得油状物置于高真空下过夜，得到5.52g 16B，其为半纯净的澄清油状物(85％)。m/z(ES+)M+1＝未观测到；HPLC tR＝2.31分钟，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.28(t，J＝6.95Hz，3H)2.30(t，J＝5.27Hz，2H)2.96(t，J＝5.69Hz，2H)3.57(q，J＝6.32Hz，4H)4.15(q，J＝7.17Hz，2H)5.15(s，2H)5.72(s，1H)7.28-7.47(m，5H)。
16C.6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1，6-二羧酸6-苄基1-乙基酯
Figure G2008800253629D00612
方法1：
将叔丁醇钾(8.43g，75.1mmol)一整份地加到碘化三甲基氧化锍(17.5g，79.5mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将于DMSO(50mL)的16B(13.4g，44.2mmol)加到反应混合物中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后在0℃和搅拌下缓慢加到饱和NH4Cl中。将该混合物用乙醚萃取。有机层用饱和NaHCO3洗涤并减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)，并用KMnO4水溶液(2.0g于200mL H2O中)和NaHCO3(1.5g)搅拌过夜。将其用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。该物质通过快速色谱(己烷∶EtOAc 5∶1至4∶1)进行纯化，得到10.52g 16C，其为无色液体(75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(1H，dd，J＝8.0，4.6Hz)，1.17(1H，t，J＝5.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.46(2H，m)，1.56(1H，dd，J＝8.0，5.4Hz)，1.69-1.74(2H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.46-3.61(3H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(2H，s)，7.30-7.36(5H，m).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.6，19.9，25.5，28.5，28.6，36.4，43.9，44.2，60.7，67.3，128.1，128.2，128.7，137.1，155.5，172.3.
方法2：
向己烷洗涤的60％NaH(1.978g，49.45mmol)中加入固体碘化三甲基氧化锍(11.24g，51.10mmol)，然后小心加入DMSO(40mL)。30分钟后，发泡停止，并加入16B(5.00g，16.48mmol)于10mL DMSO中的溶液，且在室温搅拌反应混合物整个周末。将反应混合物分配在EtOAc/H2O之间，并以少量盐水帮助分层。水相用EtOAc洗涤，合并的有机相用5X H2O，1XNaHCO3，1X NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，并将该油状物置于高真空下。该物质在70g硅胶上进行色谱，以20％EtOAc/己烷洗脱。减压除去馏分中的溶剂，并将该物质置于高真空下，得到3.186g 16C，其为澄清的半纯净油状物(61％)。m/z(ES+)M+1＝未观测到；HPLC tR＝5.71分钟，1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.93(dd，J＝7.93，4.88Hz，1H)1.17(t，J＝4.88Hz，1H)1.26(t，J＝7.02Hz，3H)1.44(d，J＝4.27Hz，2H)1.56(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)1.72(d，J＝4.27Hz，2H)3.36(dd，J＝7.32，4.27Hz，1H)3.45-3.62(m，3H)4.13(q，J＝6.71Hz，2H)5.13(s，2H)7.27-7.39(m，5H)。
16D.6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1，6-二羧酸6-苄基酯
Figure G2008800253629D00631
向于MeOH(50mL)中的16C(3.19g，10.04mmol)中加入H2O(5mL)和1N NaOH(20.08mL，20.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加热回流2小时。除去MeOH，并加入EtOAc/1N HCl。水层用3X EtOAc洗涤，合并的有机层用1X NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂，得到2.999g16D，其为透明的胶状物(103％)。m/z(ES+)M+1＝290；HPLC tR＝5.09分钟，1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.02(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.18-1.25(m，2H)1.45(br.s.，2H)1.58(d，J＝5.49Hz，1H)1.76(br.s.，2H)2.09(s，0H)3.38-3.61(m，4H)5.14(s，2H)7.28-7.40(m，5H)。
16E.1-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯
Figure G2008800253629D00632
向16D(2.99g，10.33mmol)中加入DMF(40mL)，HBTU(3.92g，10.33mmol)，DIPEA(5.41mL，31.00mmol)，并将该混合物搅拌5分钟。向其中加入商购的1-环己基哌嗪(1.913g，11.37mmol)并将反应混合物搅拌2小时。在减压下部分地除去DMF，并将残余物分配在EtOAc/NaHCO3之间。有机层用3X NaHCO3，1X NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，除去溶剂，并将该粘性固体置于高真空下。该物质在120g硅胶进行色谱，以2.5％的MeOH/DCM洗脱。截取中心馏分并减压除去溶剂，得到第一批次2.14g的16E，其为苍白色固体。减压除去杂质较低馏分(1.5g)中的溶剂，并在50g硅胶上进行色谱，以2.5％(7N NH3/MeOH)/DCM洗脱，除去合并的纯化馏分的溶剂，得到第二批次1.07g的16E，其为灰白色固体，并与第一批次合并(3.21g，71％)。m/z(ES+)M+1＝440；HPLC tR＝1.93分钟，1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.77(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.05-1.37(m，7H)1.42(d，J＝14.65Hz，1H)1.63(dd，J＝7.93，5.49Hz，3H)1.80(d，J＝15.26Hz，4H)2.22-2.34(m，2H)2.47(dd，J＝17.70，10.99Hz，2H)2.53-2.70(m，2H)3.31(dd，J＝13.43，5.49Hz，1H)3.39(ddd，J＝12.97，9.00，3.66Hz，1H)3.49(br.s.，1H)3.60(br.s.，3H)3.71(dd，J＝7.93，4.88Hz，2H)5.14(s，2H)7.36(d，J＝4.27Hz，5H)。
备用纯化：如果使用由16C方法2制备的杂质16D制备该类中间体，它们可通过反相HPLC于Agilent Technologies 1100 Prep-HPLC上进行纯化，采用含0.1％TFA的H2O(溶剂A)和含0.1％TFA的ACN(溶剂B)的线性梯度；t＝0分钟，0％B至t＝12分钟，50％B至t＝20分钟，100％B。该纯化利用Phenomenex Luna，10μ，C18，21×250mm色谱柱进行，流速为40mL/min，并于220nm收集。截取中心馏分，得到洁净的物质。在减压下从该馏分中除去溶剂，并将该物质分配于EtOAc/NaHCO3之间。有机层用1X NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂，得到纯化的物质。
16F.(6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00641
向于MeOH(25mL)中的16E(3.21g，7.30mmol)中加入5％Pd/C(0.311g，0.15mmol)，并将氢气球固定在反应混合物顶部。将反应混合物在室温搅拌2小时然后用硅藻土过滤。减压除去滤液中的溶剂，并将该物质置于高真空下，得到2.126g 16F，其为白色固体(95％)。m/z(ES+)M+1＝306；HPLCt＝0.51分钟，HRMS(TOF ES+ES+)m/z计算值C18H31N3O2[M+H]+，306.2540；实测值，306.2542。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.72(dd，J＝7.93，4.27Hz，1H)1.04-1.17(m，1H)1.17-1.27(m，4H)1.27-1.34(m，1H)1.34-1.42(m，1H)1.51-1.59(m，2H)1.62(br.s.，4H)1.76-1.90(m，4H)2.23-2.33(m，1H)2.45(t，J＝8.24Hz，1H)2.49-2.61(m，2H)2.62-2.70(m，1H)2.74-2.84(m，2H)2.84-2.98(m，2H)3.42-3.53(m，1H)3.57-3.71(m，2H)3.73-3.83(m，1H)。
16G.(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00651
向16F(100mg，0.33mmol)中加入DCE(2mL)和2-苯基乙醛(37μL，0.33mmol)，并在搅拌反应混合物30分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)。在室温搅拌过夜之后，将反应用1.5mL 1N NaOH淬灭并将该混合物搅拌20分钟。除去水层，向有机层加入Et2O/饱和NaCl并搅拌5分钟。除去水层并将有机层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，并将该物质置于50℃的高真空下过夜。该物质通过12g硅胶进行纯化，以30mL/min用DCM至10％(7N NH3/MeOH)/DCM洗脱11分钟。减压除去合并的纯化馏分的溶剂并将该物质置于高真空下。将该物质溶解于热的己烷，在冰箱中冷却，收集固体，并置于50℃的高真空下过夜，得到85mg 16G，其为白色固体(63％)。m/z(ES+)M+1＝410；HPLC tR＝3.57分钟，HRMS(TOF ES+ES+)m/z计算值C26H39N3O2[M+H]+，410.3166；实测值，410.3169；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.72(dd，J＝7.80，4.43Hz，1H)1.01-1.34(m，6H)1.44(m，2H)1.55-1.75(m，5H)1.75-1.92(m，4H)2.19-2.33(m，1H)2.35-2.73(m，9H)2.75-2.92(m，2H)3.38-3.54(m，1H)3.64(br.s.，2H)3.70-3.89(m，1H)7.15-7.34(m，5H)。
备用纯化：以该方法制备的化合物也可以通过反相色谱于30mm×100mm，5μGemini C18色谱柱上进行纯化，pH为10[NH4HCO3]，流动相为ACN/H2O。溶剂流速为50ml/min，梯度自5％至95％ACN运行10或20分钟。通过MS检测收集馏分，并利用Genevac Series II旋转蒸发器除去溶剂。所得固体重新溶解于ACN/H2O并冻干，得到纯化的物质。
实施例17
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮，对映体1
Figure G2008800253629D00652
注：*代表立体化学未知的单个对映体。
将16G(79mg，0.19mmol)在BergerInstruments MultiGram II超临界流体色谱仪上分离成单个的对映体，采用的条件如下：21×250mm ChiralPakAD-H，5微米色谱柱，50.0mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界的CO2，UV-220nm。减压除去分离的对映体的溶剂并置于高真空下，得到36.1mg标题化合物，其为白色固体(46％)。m/z(TOF ES+)M+1＝410；HPLC tR＝0.55分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C26H39N3O2[M+H]+，410.3166；实测值，410.3155；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.65(dd，J＝7.93，3.66Hz，1H)0.98(t，J＝4.27Hz，1H)1.01-1.12(m，1H)1.12-1.25(m，4H)1.31-1.40(m，1H)1.40-1.51(m，3H)1.56(d，J＝12.21Hz，1H)1.73(br.s.，4H)1.76-1.82(m，1H)2.20-2.31(m，2H)2.31-2.38(m，1H)2.39-2.55(m，8H)2.58(br.s.，1H)2.72(t，J＝7.63Hz，2H)3.57(m，3H)7.14-7.23(m，3H)7.25(m，2H)：最终目标的手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝7.39分钟，在4.6×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
实施例18
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮，对映体2
Figure G2008800253629D00661
注：*代表立体化学未知的单个对映体。
该对映体根据实施例17中所述的手性分离方法进行分离并按该实施例中所述那样进行处理。得到29.3mg的标题化合物，其为白色固体(37％)。m/z(TOF ES+)M+1＝410；HPLC tR＝0.56分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C26H39N3O2[M+H]+，410.3166；实测值，410.3170；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.65(dd，J＝7.93，3.66Hz，1H)0.98(t，J＝4.27Hz，1H)1.01-1.12(m，1H)1.13-1.25(m，4H)1.32-1.40(m，1H)1.45(dd，J＝9.46，3.36Hz，3H)1.56(d，J＝11.60Hz，1H)1.73(br.s.，4H)1.77-1.81(m，1H)2.21-2.31(m，2H)2.31-2.38(m，1H)2.39-2.56(m，8H)2.56-2.63(m，1H)2.72(t，J＝7.63Hz，2H)3.53-3.66(m，3H)7.14-7.23(m，3H)7.25(d，J＝7.32Hz，2H)；最终目标的手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝9.09分钟，于4.6×250mm ChiralPakAD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，20∶80(含0.5％二甲基乙基胺的异丙醇)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
实施例19
(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00671
该实施例根据实施例16制备，采用16F和商购的环己酮。m/z(TOF ES+)M+1＝388；HPLC tR＝0.43分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C24H41N3O[M+H]+，388.3322；实测值，388.3329；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.69(dd，J＝7.80，4.43Hz，1H)1.00-1.32(m，11H)1.42(d，J＝14.75Hz，2H)1.51-1.72(m，5H)1.80(d，J＝9.27Hz，8H)2.20-2.38(m，2H)2.39-2.73(m，8H)3.39-3.54(m，1H)3.63(br.s.，2H)3.74(d，J＝2.53Hz，1H)。
实施例20
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00672
该实施例根据实施例16制备，采用16F和商购的1-甲基哌啶-4-酮。m/z(TOF ES+)M+1＝402；HPLC tR＝0.12分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C24H42N4O[M+H]+，403.3431；实测值，403.3436；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.69(dd，J＝7.80，4.43Hz，1H)1.22(d，J＝7.59Hz，6H)1.31-1.49(m，2H)1.50-2.00(m，14H)2.16-2.37(m，5H)2.38-2.73(m，8H)2.90(d，J＝11.38Hz，2H)3.34-3.53(m，1H)3.63(br.s.，2H)3.70-3.87(m，1H)。
实施例21
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-异丙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00681
该实施例根据实施例16制备，采用16F和商购的2-丙酮。m/z(TOF ES+)M+1＝348；HPLC tR＝0.16分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C21H37N3O[M+H]+，348.3009；实测值，348.3010；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.69(dd，J＝7.59，4.22Hz，1H)1.05(d，J＝6.74Hz，6H)1.10-1.30(m，6H)1.31-1.50(m，2H)1.50-1.75(m，5H)1.75-1.90(m，4H)2.20-2.33(m，1H)2.33-2.67(m，7H)2.67-2.83(m，1H)3.38-3.54(m，1H)3.63(br.s.，2H)3.70-3.87(m，1H)。
实施例22
(6-环丁基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
该实施例根据实施例16制备，采用16D，根据8D制备的1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪，及商购的环丁酮。m/z(ES+)M+1＝362；HPLC tR＝0.19分钟；1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.71(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.24(t，J＝4.88Hz，1H)1.27-1.47(m，2H)1.50-1.80(m，9H)1.82-1.95(m，2H)1.97-2.08(m，2H)2.08-2.27(m，2H)2.34-2.80(m，8H)3.38(t，J＝11.60Hz，2H)3.43-3.55(m，1H)3.64(br.s.，2H)3.72-3.84(m，1H)4.02(d，J＝3.05Hz，2H)。
实施例23
(6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮
该实施例根据实施例16制备，采用16F商购的苯甲醛。m/z(TOF ES+)M+1＝396；HPLC tR＝0.40分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C25H37N3O[M+H]+，396.3009；实测值，396.3004；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.69(dd，J＝7.80，4.43Hz，1H)1.00-1.31(m，5H)1.31-1.50(m，2H)1.51-1.72(m，6H)1.73-1.93(m，4H)2.19-2.70(m，8H)3.41-3.55(m，3H)3.60(br.s.，2H)3.66-3.80(m，1H)7.19-7.39(m，5H)。
实施例24
[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00691
该实施例根据实施例16制备，采用16D，1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪(其根据Zaragoza，et.al.J.Med.Chem.2004，47，2833-2838和8D制得)，及商购的四氢-吡喃-4-酮。m/z(ES+)M+1＝392；HPLC tR＝0.19分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.72(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.25(t，J＝4.88Hz，1H)1.30-1.40(m，1H)1.41-1.50(m，1H)1.51-1.69(m，7H)1.70-1.85(m，4H)2.30-2.85(m，10H)3.37(t，J＝11.60Hz，4H)3.45-3.57(m，1H)3.64(br.s.，2H)3.71-3.83(m，1H)4.03(dd，J＝10.99，3.66Hz，4H)。
实施例25 
[6-(2-苄氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00692
该实施例根据实施例16制备，采用16F，及商购的2-(苄氧基)乙醛。m/z(TOF ES+)M+1＝440；HPLC tR＝0.66分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C27H41N3O2[M+H]+，440.3272；实测值，440.3275；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.63(dd，J＝7.93，3.66Hz，1H)0.96(t，J＝4.58Hz，1H)1.01-1.11(m，1H)1.12-1.25(m，4H)1.27-1.36(m，1H)1.37-1.48(m，3H)1.56(d，J＝11.60Hz，1H)1.67-1.80(m，5H)2.18-2.29(m，2H)2.29-2.41(m，2H)2.42-2.55(m，7H，在DMSO下)2.55-2.63(m，1H)3.50-3.65(m，5H)4.46(s，2H)7.23-7.39(m，5H)。
实施例26
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮，单个对映体
Figure G2008800253629D00701
注：*代表立体化学未知的单个对映体。
26A.1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯，单个对 映体。
Figure G2008800253629D00702
注：*代表立体化学未知的单个对映体。
外消旋的1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯，其是根据制备16E中所采用的方法，由16D和8D制备的。在Berger InstrumentsMultiGram II超临界流体色谱仪上将该物质(1.566g)分离成单个对映体，采用的条件如下：21×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱，50.0mL/min，35∶65(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-220nm。在减压下从26A中除去溶剂并置于高真空下，得到429mg 26A，其为白色固体(40％)。m/z(ES+)M+1＝412；HPLC tR＝1.86分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.78(dd，J＝7.93，4.27Hz，1H)1.22-1.37(m，2H)1.38-1.47(m，1H)1.52-1.65(m，3H)1.65-1.79(m，2H)1.81-1.93(m，2H)1.99-2.09(m，2H)2.11-2.27(m，2H)2.31-2.48(m，2H)2.73(dq，J＝7.93，7.73Hz，1H)3.26-3.34(m，1H)3.34-3.42(m，1H)3.50(br.s.，1H)3.62(br.s.，3H)3.67-3.85(m，2H)5.14(s，2H)7.28-7.38(m，5H)；最终目标的手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝3.70分钟，于4.6×250mmChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，35∶65(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
26B.(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮，单个 对映体
Figure G2008800253629D00711
向26A(250mg，0.61mmol)中加入MeOH(3mL)，环己酮(0.252mL，2.43mmol)，Pd/C(12.93mg，0.01mmol)，并将充有H2(过量)的气球固定在反应的顶部。搅拌过夜之后，将反应混合物过滤，除去溶剂，并在40g硅胶-DCM至5％(7N NH3/MeOH)/DCM上进行色谱。截取中心馏分并减压除去溶剂。将该物质置于50℃的高真空下过夜，得到121mg 26B，其为白色固体(55％)。m/z(ES+)M+1＝360；HPLC tR＝0.25分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.69(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.02-1.15(m，1H)1.16-1.30(m，5H)1.31-1.46(m，2H)1.50-1.94(m，12H)1.99-2.08(m，2H)2.15-2.23(m，1H)2.24-2.37(m，3H)2.37-2.43(m，1H)2.43-2.50(m，1H)2.55(br.s.，2H)2.62-2.79(m，2H)3.46-3.56(m，1H)3.64(br.s.，2H)3.70-3.82(m，1H)；最终目标的手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝5.57分钟，于4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，15∶85(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
实施例27
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮，单个对映体
注：*代表立体化学未知的单个对映体。
27A.1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯，单个对 映体.
Figure G2008800253629D00721
收集27A，其为26A的部分SFC分离物，接下来在40g硅胶上进行色谱，以DCM至7.5％MeOH/DCM洗脱。在减压下从纯化的产物中除去溶剂，得到436mg 27A，其为白色固体(41％)。m/z(ES+)M+1＝412；HPLC tR＝1.83分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.78(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.23-1.36(m，2H)1.37-1.47(m，1H)1.51-1.66(m，3H)1.67-1.79(m，2H)1.81-1.93(m，2H)1.98-2.09(m，2H)2.12-2.26(m，2H)2.31-2.48(m，2H)2.72(qd，J＝7.83，7.63Hz，1H)3.25-3.34(m，1H)3.34-3.42(m，1H)3.50(br.s.，1H)3.62(br.s.，3H)3.67-3.84(m，2H)5.14(s，2H)7.28-7.39(m，5H)；最终目标的手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝5.35分钟，在4.6×250mm ChiralPakAD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，35∶65(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
27B.4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮，单个 对映体
Figure G2008800253629D00722
按26B所述那样制备27B，采用27A和商购的环己酮。m/z(ES+)M+1＝360；HPLC tR＝0.32分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.69(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.03-1.15(m，1H)1.16-1.30(m，5H)1.32-1.47(m，2H)1.51-1.94(m，12H)1.98-2.09(m，2H)2.16-2.23(m，1H)2.24-2.37(m，3H)2.37-2.43(m，1H)2.43-2.50(m，1H)2.51-2.61(m，2H)2.63-2.78(m，2H)3.47-3.57(m，1H)3.64(br.s.，2H)3.71-3.81(m，1H)；最终目标的分析性手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝6.41分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，15∶85(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
实施例28
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮，单个对映体
注：*代表立体化学未知的单个对映体。
该化合物根据实施例26制备，采用16D，商购的1-异丙基哌嗪，及商购的四氢-吡喃-4-酮。m/z(ES+)M+1＝350；HPLC tR＝0.17分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.71(dd，J＝7.93，4.27Hz，1H)1.04(d，J＝6.71Hz，6H)1.24(t，J＝4.88Hz，1H)1.32-1.41(m，1H)1.41-1.49(m，1H)1.54-1.67(m，4H)1.67-1.79(m，3H)2.35-2.63(m，8H)2.65-2.77(m，2H)3.37(t，J＝11.60Hz，2H)3.46-3.56(m，1H)3.63(br.s.，2H)3.71-3.81(m，1H)4.02(dd，J＝11.29，3.97Hz，2H)；最终目标的分析性手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝5.11分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，15∶85(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
实施例29
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮，单个对映体
Figure G2008800253629D00732
注：*代表立体化学未知的单个对映体。
该化合物根据实施例27制备，采用实施例28分离剩余的对映体，及商购的四氢-吡喃-4-酮。m/z(ES+)M+1＝350；HPLC tR＝0.17分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.71(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.04(d，J＝6.71Hz，6H)1.24(t，J＝4.88Hz，1H)1.33-1.40(m，1H)1.41-1.48(m，1H)1.55-1.67(m，4H)1.67-1.79(m，3H)2.36-2.63(m，8H)2.65-2.75(m，2H)3.37(t，J＝11.60Hz，2H)3.46-3.56(m，1H)3.63(br.s.，2H)3.71-3.81(m，1H)4.02(dd，J＝11.29，3.97Hz，2H)；最终目标的分析性手性SFC分析结果＞99％ee，tR＝6.95分钟，在4.6×250mm ChiralPak AD-H，5微米色谱柱上，2.37mL/min，15∶85(含0.5％二甲基乙基胺的MeOH)∶超临界的CO2，UV-DAD和MS检测。
实施例30
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-噻喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00741
30A.1-(哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯
Figure G2008800253629D00742
向1D(6.50g，14.21mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(50mL)。室温搅拌1小时之后，减压除去溶剂并将该油状物置于高真空下2小时。将油状物分配于EtOAc/NaHCO3，有机层用2X NaHCO3、2X NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂，得到黄色胶状物。将其溶解于20mL DCM，用0.45μm过滤器过滤，并减压除去滤液中的溶剂且置于高真空下，得到3.305g 30A，其为黄色胶状物。通过加入固体K2CO3至水层并用DCM 5X萃取，得到第二批物料。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂，所得物质置于高真空下，得到1.944g 30A，其为透明的胶状物(103％)。m/z(ES+)M+1＝358；HPLC tR＝4.23分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.80(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.31(t，J＝4.58Hz，2H)1.38-1.48(m，1H)1.52-1.69(m，3H)2.41(br.s.，1H)2.76-2.92(m，3H)2.95(br.s.，1H)3.25-3.33(m，1H)3.33-3.42(m，1H)3.51-3.81(m，6H)5.14(s，2H)7.28-7.40(m，5H)。
30B.1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯
Figure G2008800253629D00751
向30A(3.30g，9.23mmol)中加入DCE(50mL)和环丁酮(1.035mL，13.85mmol)。将该混合物搅拌25分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.446g，11.54mmol)，且将反应混合物搅拌过夜。将反应先后用20mL 1N NaOH和3mL50％NaOH淬灭并搅拌1小时。加入Et2O(50mL)并除去水层。有机层用1XNaHCO3，1X NaCl洗涤并分开以备专用。合并的水层用2X DCM洗涤，合并的有机相用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，并将黄色胶状物置于高真空下。通过加热将该胶状物溶解于Et2O(25mL)，并将该物质在室温静置。在室温4小时之后，倾析掉上清液，固体用少量Et2O洗涤。除去上清液中的溶剂并置于高真空下，得到1.2g粗产物。再将所分离的固体置于高真空下。粗产物在20g硅胶上进行色谱，以EtOAc洗脱直至除去杂质为止。通过先后用10％MeOH/EtOAc和15％MeOH/EtOAc洗涤而洗脱产物。合并的纯化馏分与得自Et2O步骤的固体混合并减压除去溶剂。将该物质置于高真空下过夜，得到3.29g 30B，其为浅黄色胶状物(87％)。m/z(ES+)M+1＝412；HPLC tR＝1.78分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.78(dd，J＝7.93，4.88Hz，1H)1.28-1.37(m，2H)1.37-1.47(m，1H)1.52-1.67(m，3H)1.67-1.78(m，2H)1.82-1.93(m，2H)2.00-2.09(m，2H)2.13-2.25(m，2H)2.32-2.39(m，1H)2.39-2.47(m，1H)2.68-2.78(m，1H)3.26-3.34(m，1H)3.35-3.42(m，1H)3.50(br.s.，1H)3.62(br.s.，3H)3.68-3.85(m，2H)5.14(s，2H)7.28-7.39(m，5H)。
30C.(6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮
向30B(得自2个混合批次)(5.18g，12.59mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中加入Pd/C 5％(0.536g，0.25mmol)，将充有氢的气球固定在反应的顶部，并将反应混合物搅拌过夜。滤出催化剂，减压除去溶剂，并将白色固体置于高真空下，得到3.416g 30C，其为白色固体(98％)。m/z(ES+)M+1＝278；HPLC tR＝0.32分钟；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.72(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.25(t，J＝4.88Hz，1H)1.27-1.34(m，1H)1.35-1.42(m，1H)1.52-1.65(m，3H)1.65-1.81(m，3H)1.82-1.95(m，2H)1.99-2.09(m，2H)2.14-2.22(m，1H)2.22-2.31(m，1H)2.32-2.40(m，1H)2.40-2.48(m，1H)2.73(quin，J＝7.93Hz，1H)2.77-2.84(m，2H)2.84-2.97(m，J＝12.05，12.05，11.90，11.60Hz，2H)3.44-3.55(m，1H)3.58-3.72(m，2H)3.73-3.86(m，1H)。
30D.二氢-噻喃-3-酮
Figure G2008800253629D00761
通过注射器，向冷却至-78℃的草酰氯(4.07mL，46.53mmol)于DCM(100mL)中的溶液中缓慢地加入于20mL DCM中的DMSO(6.60mL，93.06mmol)。将该溶液冷搅拌15分钟并加入商购的四氢-2H-噻喃-3-醇(5.00g，42.30mmol)于5mL DCM中的溶液。反应混合物变浊并冷搅拌15分钟。向该混合物中加入TEA(29.5mL，211.51mmol)并使反应混合物升温至室温。1小时之后，将反应混合物倒在600mL含硅胶的过滤漏斗上，且以DCM洗脱。减压除去半纯净产物的溶剂，所得产物在120g硅胶色谱柱上进行色谱，以DCM洗脱。合并纯化的馏分，并减压除去溶剂。将该物质置于高真空下1小时，得到2.211g 30D，其为黄色油状物(45％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.39-2.50(m，4H)2.79(t，2H)3.21(s，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 28.62，33.46，38.71，41.91，203.87。
30E.(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-噻喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]- 甲酮
向30C(200mg，0.72mmol)中加入30D(126mg，1.08mmol)，DCE(1.00mL)，以及最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(229mg，1.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应用NaHCO3淬灭并除去水相。除去有机层的溶剂并通过反相色谱于30mm×100mm，5μGemini C18色谱柱上进行纯化，pH为10[NH4HCO3]，流动相为ACN/H2O。溶剂流速为50ml/min，梯度由5至95％ACN运行10分钟。通过MS检测收集馏分并利用Genevac Series II旋转蒸发器除去溶剂。所得固体重新溶解于ACN/H2O并冻干，得到272mg 30E，其为白色固体(74％)。m/z(TOF ES+)M+1＝378；HPLC tR＝0.15分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C21H35N3OS[M+H]+，378.2574；实测值，378.2574；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.62(dd，J＝7.93，3.66Hz，1H)0.96(t，J＝4.27Hz，1H)1.25-1.33(m，1H)1.34-1.47(m，4H)1.55-1.68(m，3H)1.71-1.85(m，4H)1.89-1.99(m，2H)2.03-2.15(m，2H)2.15-2.27(m，2H)2.28-2.46(m，4H)2.51-2.64(m，6H)2.65-2.75(m，1H)3.30-3.40(m，1H)3.49-3.67(m，3H)。
实施例31
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00772
该实施例根据实施例30制备，采用30C，及商购的环己酮。m/z(ES+)M+1＝360；HPLC tR＝0.36分钟；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.62(dd，J＝7.63，3.97Hz，1H)0.96(t，J＝4.58Hz，1H)1.05(d，J＝8.54Hz，1H)1.11-1.25(m，4H)1.26-1.35(m，1H)1.35-1.47(m，3H)1.50-1.85(m，10H)1.89-2.00(m，2H)2.01-2.10(m，1H)2.14-2.28(m，3H)2.29-2.46(m，3H)2.51-2.56(m，2H)2.65-2.75(m，1H)3.29-3.38(m，1H)3.51-3.64(m，3H)。
实施例32
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00781
该实施例根据实施例30制备，采用30C和二氢-吡喃-3-酮，后者根据Brown，H.C.，et al.J.Org.Chem.1985；50(10)，1577-1582和美国专利4,410,354中所述方法制备。m/z(TOF ES+)M+1＝362；HPLC tR＝0.12分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C21H35N3O2[M+H]+，362.2802；实测值，362.2794；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.62(dd，J＝7.93，3.66Hz，1H)0.96(t，J＝4.58Hz，1H)1.24-1.33(m，1H)1.34-1.53(m，5H)1.55-1.69(m，3H)1.70-1.83(m，3H)1.84-1.90(m，1H)1.91-2.01(m，2H)2.01-2.13(m，1H)2.14-2.28(m，2H)2.29-2.41(m，3H)2.40-2.47(m，1H)2.55(br.s.，2H)2.65-2.78(m，1H)3.09-3.21(m，2H)3.29-3.40(m，1H)3.47-3.64(m，3H)3.71(d，J＝11.60Hz，1H)3.78-3.89(m，1H)。
实施例33
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
该实施例根据实施例30制备，采用30C和商购的二氢呋喃-3(2H)-酮。m/z(TOF ES+)M+1＝348；HPLC tR＝0.11分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C20H33N3O2[M+H]+，348.2646；实测值，348.2644；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.64(dd，J＝7.32，3.66Hz，1H)0.97(t，J＝4.58Hz，1H)1.27-1.38(m，1H)1.38-1.52(m，3H)1.57-1.74(m，3H)1.74-1.85(m，3H)1.91-2.01(m，3H)2.04-2.12(m，1H)2.12-2.30(m，3H)2.36(br.s.，3H)2.42-2.48(m，1H)2.65-2.74(m，1H)2.82-2.92(m，1H)3.30-3.39(m，1H)3.40-3.47(m，1H)3.49-3.57(m，1H)3.57-3.67(m，3H)3.75(t，J＝7.93Hz，2H)。
实施例34
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00791
向30C(100mg，0.36mmol)中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(73.8mg，0.40mmol)，THF(1.0mL)，以及最后加入TEA(0.126mL，0.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时然后在50℃搅拌2小时，其后加入TBAI(13.32mg，0.04mmol)并将反应混合物在50℃加热过夜。向该混合物中加入DMF(1mL)并将反应混合物在微波中于100℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，滤出所得结晶，减压除去滤液中的溶剂并置于高真空下。滤液通过反相色谱于30mm×100mm，5μGemini C18色谱柱，在pH 10[NH4HCO3]和以ACN/H2O为流动相的情况下进行纯化。溶剂流速为50ml/min，且梯度自5至95％ACN运行10分钟。通过MS检测收集馏分并利用Genevac Series II旋转蒸发器除去溶剂。将所得固体重新溶解于ACN/H2O并冻干，得到9.2mg的标题化合物，其为白色固体(6.5％)。m/z(TOF ES+)M+1＝391；HPLC tR＝0.11分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C22H38N4O2[M+H]+，391.3068；实测值，391.3066；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.63(dd，J＝7.93，3.66Hz，1H)0.96(t，J＝4.58Hz，1H)1.27-1.36(m，1H)1.37-1.49(m，3H)1.57-1.68(m，2H)1.72-1.85(m，3H)1.90-2.01(m，2H)2.03-2.12(m，1H)2.15-2.28(m，3H)2.30-2.45(m，10H)2.65-2.75(m，1H)3.22-3.39(m，4H，在水峰下)3.49-3.57(m，4H)3.58-3.64(m，2H)。
实施例35
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00801
向16F(100mg，0.33mmol)中加入4-氯吡啶盐酸盐(49.1mg，0.33mmol)，K2CO3(113mg，0.82mmol)和DMSO(2mL)。将反应混合物密封并置于90℃浴中过夜。向反应混合物中加入EtOAc/NaCl，有机层用2X NaCl洗涤，水层用2x EtOAc洗涤，合并的有机层用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。该物质在12g硅胶上纯化，以DCM至10％(7N NH3/MeOH)/DCM洗脱11分钟，30mL/min。在减压下从合并的纯化馏分中除去溶剂并置于50℃的高真空下过夜，得到32.8mg的标题化合物，其为白色固体(26％)。m/z(ES+)M+1＝383；HPLC tR＝0.65分钟；m/z(TOF ES+)M+1＝383；HPLC tR＝0.27分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C23H34N4O[M+H]+，383.2805；实测值，383.2806；1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.83(dd，J＝7.93，4.27Hz，1H)1.03-1.29(m，4H)1.35(t，J＝4.58Hz，1H)1.42-1.50(m，1H)1.52-1.65(m，3H)1.66-1.75(m，3H)1.75-1.87(m，4H)2.21-2.31(m，1H)2.40-2.52(m，2H)2.53-2.67(m，2H)3.21-3.29(m，1H)3.30-3.38(m，1H)3.39-3.46(m，1H)3.47-3.56(m，2H)3.60(br.s.，2H)3.69-3.79(m，1H)6.66(d，J＝6.10Hz，2H)8.25(d，J＝6.10Hz，2H)。
实施例36
[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-乙酸叔丁酯
Figure G2008800253629D00802
向30C(200mg，0.72mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中加入TEA(0.111mL，0.79mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.112mL，0.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂并将该物质置于高真空下过夜。将该物质在40g硅胶(0-20％MeOH/DCM)上进行色谱。在减压下从合并的纯化馏分中除去溶剂，得到248mg的标题化合物，其为白色固体(88％)。m/z(ES+)M+1＝392；HPLC tR＝2.07分钟(15分钟运行时间)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.71(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)1.24(t，J＝4.88Hz，1H)1.34(br.s.，1H)1.37-1.49(m，9H)1.53-1.61(m，2H)1.63-1.82(m，4H)1.82-1.95(m，2H)1.97-2.09(m，2H)2.10-2.19(m，1H)2.20-2.30(m，1H)2.32-2.47(m，3H)2.47-2.56(m，1H)2.57-2.68(m，1H)2.67-2.79(m，2H)3.12(s，2H)3.40-3.50(m，1H)3.55-3.64(m，1H)3.64-3.72(m，1H)3.76-3.87(m，1H)。
实施例37
2-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-N-甲基-乙酰胺
Figure G2008800253629D00811
37A.[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-乙酸。
Figure G2008800253629D00812
向实施例36(231mg，0.59mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中鼓入HCl气体(过量)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂并将残余物置于50℃的高真空下，得到247mg 37A(125％)。m/z(TOF ES+)M+1＝333；HPLC tR＝0.12分钟。
37B.2-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-N-甲基-乙酰 胺。
Figure G2008800253629D00813
向37A(112mg，0.27mmol)中加入SOCl2(2.00mL，27.40mmol)并在室温剧烈搅拌反应混合物。1.5小时之后，除去反应混合物中的溶剂并将黄色泡沫状物置于高真空下1小时。向其中加入甲胺2.0M于THF中的溶液(5.00mL，10.00mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。减压除去反应混合物中的溶剂并置于高真空下过夜。粗产物通过反相色谱于30mm×100mm，5μGeminiC18色谱柱上在pH 10[NH4HCO3]和流动相ACN/H2O下进行纯化。溶剂流速为50ml/min，且梯度自5至95％ACN运行10分钟。通过MS检测收集馏分并利用Genevac Series II旋转蒸发器除去溶剂。将所得固体重新溶解于ACN/H2O并冻干，得到51mg 37B，其为白色固体(53％)。m/z(TOF ES+)M+1＝349；HPLC tR＝0.11分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C19H32N4O2[M+H]+，349.2598；实测值，349.2596；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.65(dd，J＝7.32，3.66Hz，1H)0.92-1.01(m，1H)1.37(br.s.，1H)1.47(d，J＝3.66Hz，3H)1.57-1.70(m，2H)1.72-1.86(m，3H)1.90-2.02(m，2H)2.08(br.s.，1H)2.15-2.30(m，3H)2.35(br.s.，2H)2.44(br.s.，2H)2.61(d，J＝4.88Hz，3H)2.65-2.76(m，J＝7.93，7.63，7.48，7.48Hz，1H)2.87(s，2H)3.31-3.40(m，1H)3.47-3.68(m，3H)7.61(br.s.，1H)。
实施例38
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00821
在0℃，向于丙酮(20mL)中的4-氟茴香硫醚(2.00mL，16.41mmol)中加入30％的H2O2(2.108mL，24.62mmol)并将反应混合物冷搅拌直至冰熔化为止。待将反应混合物搅拌过夜之后，于室温向反应混合物中加入另外的30％H2O2(2.108mL，24.62mmol)并将反应混合物搅拌24小时。利用室温浴减压除去溶剂，并将该物质置于高真空下，得到粗产物(2.54g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.06(s，3H)7.14-7.34(m，2H，CHCl3下)7.88-8.10(m，2H)。将粗产物与根据实施例33的28C合并，得到题化合物，其为白色固体。m/z(TOF ES+)M+1＝432；HPLC tR＝5.74分钟；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.77(dd，J＝7.63，3.97Hz，1H)1.07(t，J＝4.58Hz，1H)1.39-1.48(m，1H)1.48-1.67(m，5H)1.70-1.84(m，2H)1.87-1.98(m，3H)2.08-2.24(m，3H)2.25-2.35(m，1H)2.66(quin，J＝7.63Hz，1H)3.08(s，3H)3.23-3.32(m，1H，在H2O下)3.32-3.43(m，2H)3.43-3.47(m，2H)3.47-3.60(m，2H)3.60-3.69(m，1H)7.07(d，J＝9.16Hz，2H)7.65(d，J＝9.16Hz，2H)。
实施例39
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00831
向30C(100mg，0.36mmol)中加入反式-二(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)(28.3mg，0.04mmol)，甲苯(1.5mL)，1-溴-4-甲氧基苯(0.068mL，0.54mmol)，及二(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M的甲苯溶液)(0.433mL，0.43mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时，冷却至室温，并搅拌过夜。减压除去溶剂并将粗产物置于高真空下。粗产物通过反相色谱于30mm×100mm，5μGeminiC18色谱柱上在pH 10[NH4HCO3]和流动相ACN/H2O下进行纯化。溶剂流速为50ml/min，且梯度自5至95％ACN运行10分钟。通过MS检测收集馏分并利用Genevac Series II旋转蒸发器除去溶剂。将所得固体重新溶解于ACN/H2O并冻干，得到74.6mg的标题化合物，其为白色固体(54％)。m/z(TOFES+)M+1＝384；HPLC tR＝1.73分钟；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.72(dd，J＝7.63，3.97Hz，1H)1.05(t，J＝4.58Hz，1H)1.42-1.52(m，1H)1.53-1.68(m，5H)1.71-1.83(m，2H)1.84-1.89(m，1H)1.90-1.99(m，2H)2.05-2.13(m，1H)2.14-2.27(m，2H)2.28-2.38(m，1H)2.61-2.72(m，1H)2.83-2.93(m，1H)2.92-3.00(m，1H)3.01-3.12(m，2H)3.33-3.42(m，1H)3.49-3.65(m，3H)3.68(s，3H)6.80(d，J＝9.16Hz，2H)6.89(d，J＝9.16Hz，2H)。
实施例40
4-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-苯甲酸甲酯
Figure G2008800253629D00841
该实施例根据实施例39制备，采用30C和商购的4-溴苯甲酸甲酯。m/z(TOF ES+)M+1＝412；HPLC tR＝7.84分钟；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.76(dd，J＝7.93，4.27Hz，1H)1.07(t，J＝4.58Hz，0H)1.39-1.48(m，0H)1.48-1.67(m，5H)1.69-1.82(m，2H)1.87-1.99(m，3H)2.05-2.17(m，2H)2.17-2.25(m，1H)2.26-2.34(m，1H)2.65(quin，J＝7.63Hz，1H)3.22-3.34(m，3H，在H2O下)3.34-3.47(m，4H)3.48-3.67(m，3H)3.77(s，3H)6.97(d，J＝9.16Hz，2H)7.76(d，J＝9.16Hz，2H)。
实施例41
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00842
该实施例根据实施例35制备，采用30C和商购的2-氯-6-甲氧基吡啶。m/z(TOF ES+)M+1＝385；HPLC tR＝6.64分钟；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.75(dd，J＝7.63，3.97Hz，1H)1.07(t，J＝4.58Hz，1H)1.36-1.43(m，1H)1.44-1.68(m，5H)1.70-1.82(m，2H)1.86-1.99(m，3H)2.04-2.26(m，3H)2.31(br.s.，1H)2.66(t，J＝7.63Hz，1H)3.34-3.42(m，2H)3.43-3.68(m，7H)3.75(s，3H)5.99(d，J＝7.32Hz，1H)6.31(d，J＝7.93Hz，1H)。
实施例42
[6-(6-氯-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00851
该实施例由实施例41的制备物中分离。m/z(TOF ES+)M+1＝389；HPLCtR＝8.35分钟；1H NMR未进行。
实施例43
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(2-甲氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00852
向30F(100mg，0.33mmol)中加入K2CO3(90mg，0.65mmol)，LiI(8.76mg，0.07mmol)，ACN(2.0mL)，及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.031mL，0.33mmol)。待将该混合物在室温搅拌过夜之后，加入EtOAc，滤出盐，并将滤液减压除去溶剂。该物质在12g硅胶上进行纯化，以DCM至20％(7NNH3/MeOH)/DCM洗脱11分钟，30mL/min。除去半纯净产物中的溶剂并将其置于高真空下。将样品溶解于1.25M HCl/MeOH，然后放空并置于50℃的高真空下。固体用Et2O研磨、过滤并置于高真空下。将半纯净的物质通过反相色谱于30mm×100mm，5μGemini C18色谱柱上在pH 10[NH4HCO3]和流动相ACN/H2O下进一步纯化。溶剂流速为50ml/min，且梯度自5至95％ACN运行10分钟。通过MS检测收集馏分并利用Genevac Series II旋转蒸发器除去溶剂。将所得固体重新溶解于ACN/H2O并冻干，得到17.1mg的标题化合物，其为白色固体(14％)。m/z(TOF ES+)M+1＝364；HPLC tR＝0.20分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C21H37N3O2[M+H]+，364.2959；实测值，364.2955；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.63(dd，J＝7.93，3.66Hz，1H)0.96(t，J＝4.27Hz，1H)1.01-1.12(m，1H)1.12-1.26(m，5H)1.27-1.37(m，1H)1.37-1.48(m，3H)1.57(d，J＝11.60Hz，1H)1.67-1.80(m，5H)2.25(br.s.，2H)2.29-2.39(m，2H)2.40-2.48(m，6H)2.54-2.67(m，1H)3.22(s，3H)3.41(t，J＝5.80Hz，2H)3.50-3.66(m，3H)。
实施例44
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
该实施例根据实施例35制备，采用30C和商购的2-氯吡啶。m/z(TOFES+)M+1＝355；HPLC tR＝0.18分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C21H30N4O[M+H]+，355.2492；实测值，355.2493；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.75(dd，J＝7.78，3.81Hz，1H)1.06(d，J＝4.58Hz，1H)1.38(ddd，J＝13.20，7.10，3.81Hz，1H)1.43-1.68(m，5H)1.69-1.83(m，2H)1.86-1.98(m，3H)2.04-2.17(m，2H)2.18-2.25(m，1H)2.27-2.34(m，1H)2.66(quin，J＝7.55Hz，1H)3.34-3.67(m，8H)6.58(dd，J＝7.02，5.19Hz，1H)6.81(d，J＝8.55Hz，1H)7.49(ddd，J＝8.70，7.02，1.98Hz，1H)8.08(dd，J＝4.88，1.22Hz，1H)。
实施例45
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-对甲苯基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00862
该实施例根据实施例39制备，采用30C和商购的4-溴甲苯。m/z(TOFES+)M+1＝368；HPLC tR＝3.03分钟；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.73(dd，J＝7.78，3.81Hz，1H)1.04(t，1H)1.41-1.50(m，1H)1.52-1.66(m，5H)1.70-1.82(m，2H)1.88(dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)1.90-1.98(m，2H)2.04-2.12(m，1H)2.13-2.26(m，5H)2.27-2.35(m，1H)2.61-2.72(m，1H)2.91-2.99(m，1H)3.00-3.08(m，1H)3.08-3.20(m，2H)3.33-3.41(m，1H)3.48-3.69(m，3H)6.83(d，J＝8.54Hz，2H)7.00(d，2H)。
实施例46
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮
Figure G2008800253629D00871
该实施例根据实施例35制备，采用16F和商购的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。m/z(ES+)M+1＝451；HPLC tR＝4.88分钟；m/z(TOF ES+)M+1＝451；HPLCtR＝1.02分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C24H33F3N4O[M+H]+451.2679；实测值，451.2681；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.84(dd，J＝7.93，4.58Hz，1H)1.02-1.29(m，4H)1.36(t，J＝4.73Hz，1H)1.40-1.47(m，1H)1.51-1.58(m，2H)1.59-1.73(m，4H)1.74-1.88(m，4H)2.26(t，J＝10.68Hz，1H)2.41-2.52(m，2H)2.53-2.68(m，2H)3.41-3.48(m，1H)3.49-3.56(m，1H)3.57-3.67(m，3H)3.69-3.81(m，2H)3.90-3.99(m，1H)6.64(d，J＝9.16Hz，1H)7.60(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)8.38(s，1H)。
实施例47
(6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800253629D00872
该实施例根据实施例39制备，采用16F和商购的5-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯。m/z(ES+)M+1＝426；HPLC tR＝1.29分钟；m/z(TOF ES+)M+1＝426；HPLC tR＝0.69分钟，HRMS(TOF ES+)m/z计算值C25H35N3O3[M+H]+，426.2751；实测值，426.2750；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.78(dd，J＝7.93，4.58Hz，1H)1.03-1.29(m，5H)1.31(t，J＝4.73Hz，1H)1.48-1.52(m，1H)1.55-1.68(m，3H)1.72-1.85(m，6H)2.22-2.31(m，1H)2.41-2.67(m，4H)2.92-2.99(m，1H)3.01-3.09(m，2H)3.11-3.20(m，1H)3.46-3.54(m，1H)3.58-3.69(m，2H)3.72-3.81(m，1H)5.89(s，2H)6.38(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)6.57(d，J＝2.14Hz，1H)6.70(d，J＝8.54Hz，1H)。
实施例48
(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
Figure G2008800253629D00881
向8C(105.3mg，0.44mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.231mL，1.32mmol)。将该溶液搅拌5分钟，然后加入2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异
Figure G2008800253629D00882
六氟磷酸盐(V)(167mg，0.44mmol)(其可以由常见的销售者如Aldrich商购)，并将该混合物再搅拌10分钟(溶液变成褐橙色)。加入1-(吡啶-3-基)哌嗪2HCl(104mg，0.44mmol)(其可以由常见的销售者如Aldrich商购)，并将反应混合物搅拌整个周末。将反应混合物减压浓缩，得到550mg的粗产物，该粗产物接下来通过高pH的HPLC MS(20-40％ACN于H2O中)进行纯化并冻干，得到88mg(52％)的标题化合物(白色固体)，其为游离碱。HRMS[M+H]+计算值＝385.25980，观测值＝385.26017；HPLCtR＝1.06分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.76(dd，J＝7.81，4.69Hz，1H)1.28(t，J＝4.69Hz，1H)1.36(br.s，1H)1.45(br.s，1H)1.54-1.70(m，4H)1.77(br.s，3H)2.39-2.57(m，3H)2.59(br.s，1H)2.72(br.s，1H)3.06-3.32(m，4H)3.36(td，J＝11.82，1.76Hz，2H)3.66-3.76(m，1H)3.80(br.s，2H)3.85-3.95(m，1H)4.02(dd，J＝11.13，4.10Hz，2H)7.19(dd，J＝2.73，1.95Hz，2H)8.15(t，J＝2.93Hz，1H)8.32(t，J＝1.76Hz，1H)。
实施例49
(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
该实施例根据实施例48制备，采用8C(105.3mg，0.44mmol)和可常见销售者如Aldrich购买的1-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪(78mg，0.44mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩，得到392mg的粗产物，该粗产物接下来通过高pH的HPLC MS(20-40％ACN/H2O)纯化并冻干，得到114mg(65.0％)的标题化合物(白色固体)，其为游离碱。HRMS[M+H]+计算值＝399.27545，观测值＝399.27614；HPLC tR＝0.39分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.83(dd，J＝7.81，4.30Hz，1H)1.18(t，J＝4.88Hz，1H)1.41-1.69(m，6H)1.81(br.s，2H)1.90(dd，J＝7.81，5.08Hz，1H)2.41(s，3H)2.47-2.59(m，3H)2.64(br.s，1H)2.75(br.s，1H)3.34-3.43(m，3H)3.43-3.53(m，2H)3.54-3.63(m，1H)3.65-3.74(m，1H)3.75-3.85(m，1H)3.85-3.93(m，2H)3.96(dd，J＝11.33，4.30Hz，2H)6.72(dd，J＝6.25，2.73Hz，1H)6.76(d，J＝2.73Hz，1H)8.03(d，J＝6.25Hz，1H)。
实施例50
(4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮
Figure G2008800253629D00892
该实施例根据实施例48制备，采用8C(60mg，0.25mmol)和可由常见销售者如Aldrich购买的1-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪(44.4mg，0.25mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩，得到230mg的粗产物，该粗产物通过高pH的HPLC MS(20-40％ACN于H2O中)纯化并冻干，得到61.9mg(61.9％)的标题化合物(白色固体)，其为游离碱。HRMS[M+H]+计算值＝399.27545，观测值＝399.27601；HPLC tR＝0.40分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.77(dd，J＝8.01，4.49Hz，1H)1.29(t，J＝4.69Hz，1H)1.36(br.s，1H)1.45(br.s，1H)1.57-1.87(m，7H)2.29(s，3H)2.40-2.58(m，3H)2.66(br.s，1H)2.75(br.s，1H)2.85-3.15(m，4H)3.38(td，J＝11.82，1.76Hz，2H)3.68(ddd，J＝12.89，7.62，2.93Hz，1H)3.80(t，J＝4.88Hz，2H)3.92(ddd，J＝12.99，5.96，2.93Hz，1H)4.04(dd，J＝11.33，3.91Hz，2H)6.77(d，J＝5.47Hz，1H)8.30-8.37(m，2H)。

Claims (15)

1.式I的化合物，其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物：
其中：
R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，或者杂环烷基；其中R1任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，芳基烷氧基，烷基羰基，羧基(-C(＝O)OH)，羟基(-OH)，氨基，烷氧基羰基，及烷基磺酰基；以及
R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基，烷氧基，及环烷基；
条件是：
1)若R2为环己基，则R1不为取代或未取代的苯基；
2)若R2为芳基，则R2不为未取代的苯基；及
3)若R1为四氢吡喃-4-基则R2为取代的苯基，该取代的苯基不是甲基
邻位-或间位-取代的苯基或者甲氧基间位-取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，芳基烯基，杂环基，或者杂环烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为C6-C14芳基，C6-C14杂芳基，(C6-C14芳基)-(C1-C6烷基)-，C3-C8环烷基，(C3-C8杂环烷基)-(C1-C6烷基)-，C1-C6烷基，(C6-C14芳基)-(C1-C6烯基)-，或者C3-C8杂环烷基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R1被至少一个独立选自下列的取代基所取代：烷基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，芳基烷氧基，烷氧基羰基，及烷基磺酰基。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R1被至少一个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，酰胺，C1-C6烷氧基，卤素，(C6-C14芳基)-(C1-C6烷氧基)-，C1-C6烷氧基羰基，及C1-C6烷基磺酰基。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中R2为C6-C14芳基，C6-C14杂芳基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C3-C8杂环烷基，或者(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)-。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其中R2被至少一个烷氧基所取代。
8.根据权利要求1～7中任一项的化合物，其中R1为哌啶基，四氢吡喃基，苯乙基，丁基，苯基烯丙基，环己基，四氢-2H-噻喃基，吗啉基乙基，苯甲基，四氢呋喃基，吡啶基，甲基，环丁基，苯基，乙基，或者苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基。
9.根据权利要求1～8中任一项的化合物，其中R2为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环己基甲基，甲基，异丙基，四氢吡喃基，吡啶基，或者苯基。
10.化合物或其药学上可接受的盐，选自：
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
[6-(2-乙基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-((E)-3-苯基-烯丙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；
(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；
(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；
(4-环庚基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；
(4-环戊基哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；
4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-苯乙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；
(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-异丙基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；
(6-环丁基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[6-(四氢-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-(2-苄氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-噻喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-环己基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；
[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-乙酸叔丁酯；
2-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-N-甲基-乙酰胺；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
4-[1-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-苯甲酸甲酯；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
[6-(6-氯-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(2-甲氧基-乙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-(吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(6-对甲苯基-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-甲酮；
4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基]-甲酮；
(6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；
(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；及
(4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-1-基)甲酮；以及
其对映异构体，其药学上可接受的盐，或其混合物。
11.至少一种根据权利要求1～10中任一项的化合物，其用作药物。
12.根据权利要求1～10中任一项的化合物在制备用于治疗选自精神分裂症中的认知缺陷，昏睡病，肥胖，疼痛和阿尔茨海默氏病中至少一种病症的药物中的用途。
13.根据权利要求1～10中任一项的化合物，其用于治疗至少一种选自下列的病症：精神分裂症中的认知缺陷，昏睡病，肥胖，疼痛和阿尔茨海默氏病。
14.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1～10中任一项的化合物以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
15.一种治疗对组胺H3受体的调节是有益的病症的方法，包括向需要这种治疗的温血动物给药治疗有效量的至少一种式I的化合物、其对映异构体、其药学上可接受的盐或其混合物：
Figure F2008800253629C00051
其中：
R1为芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基烷基，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基，氨基羰基烷基，杂环基，芳基烯基，或者杂环烷基；其中R1任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：烷基，氰基，亚磺酰基，卤代烷基，酰胺基团，烷氧基，卤素，芳基烷氧基，烷基羰基，羧基(-C(＝O)OH)，羟基(-OH)，氨基，烷氧基羰基，及烷基磺酰基；以及
R2为芳基，杂芳基，环烷基，烷基，杂环烷基，或者环烷基烷基；其中R2任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基，烷氧基，及环烷基；
条件是：
1)若R2为环己基，则R1不为取代或未取代的苯基；
2)若R2为芳基，R2不为未取代的苯基；及
3)若R1为四氢吡喃-4-基且R2为取代的苯基，则该取代的苯基不为甲基邻位-或间位-取代的苯基或者甲氧基间位-取代的苯基。
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