CN101745101A - 一种促进伤口愈合的皮肤外用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其为含有重组人胰岛素样生长因子、重组人酸性成纤维细胞生长因子的水溶液，所述的水溶液的pH为4～9。该皮肤外用组合物能有效促进伤口或疮口的愈合，加快愈合速度。在本发明一较佳实施例中的皮肤外用组合物，其能以水溶液的形式保存较长时间后仍具有较高的生物活性，药物利用率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种皮肤外用组合物，尤其涉及一种促进伤口愈合的皮肤外用组合物。
背景技术
皮肤创伤及伤口的愈合，是一系列多种细胞生长因子参与的复杂过程。这个过程大致可以分为止血期、创伤愈合期和重塑期，已经被证实参与这个过程的细胞生长因子主要有：表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、白细胞介素(IL)、转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、神经生长因子(NGF)等。
一般的伤口处理和治疗，基本上都是在止血以后，进入创伤愈合期的施治。这一次阶段处理的好，伤口就能快速愈合，而且有利于康复后疤痕的减轻。
伤口愈合期，最主要的是皮肤深层成纤维细胞的新生，成纤维细胞生长因子(FGF)具有针对性的促进其生长的能力；IGF对细胞有丝分裂及组织新生的作用最强也最广谱，可以促进创伤区域的其他细胞和组织与成纤维细胞等一起快速均衡生长、达致促进创伤和疮口快速愈合。
一种和几种细胞生长因子可以调节身体的更多种类的细胞生长因子和激素等的分泌，他们之间又形成一个平衡。以较高浓度外源性补充几种针对性强、作用强的细胞生长因子，对强力促进创伤和疮口组织、细胞的快速增殖非常有利。
以前应用细胞生长因子促进伤口愈合的研究，是应用表皮生长因子和成纤维细胞因子为主的，因为这两个细胞生长因子较早地用基因工程的方法生产出来。成纤维细胞生长因子，也主要是应用碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或称FGF-2)。因为牛的基因材料容易获得，有些研究和产品就应用牛的碱性成纤维细胞生长因子。
细胞生长因子的一大技术难点就是溶液状态下其生物活性的保持都很短暂，所以绝大多数细胞因子除用冷冻干燥后的固体粉末保藏外，多以膏、霜、脂质体或凝胶的形式保藏。这些保藏形式在损失相当大一部分生长因子的生物活性后的残余活性能长期保持。这些剂型的一大缺点是与伤口或疮口直接接触的膜层之上的有效成分，因迁移受胶体阻碍，到达伤口的量非常少，药物的利用率很低，影响药效的发挥。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种相对于现有技术而言，具有更好伤口愈合效果的促进伤口愈合的皮肤外用组合物。
本发明的皮肤外用组合物通过促进创口(伤口)的止血期、愈合期及重塑期的细胞和组织生长速度、促进新血管、内皮细胞和平滑肌细胞等的生产，达到促进伤口愈合的目的。
本发明的皮肤外用组合物为含有重组人胰岛素样生长因子(rhIGF-1)和重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF)的水溶液，该组合物的pH为4～9。
本发明所述的皮肤外用组合物中的重组人的胰岛素样生长因子，不会引起人的过敏反应，而且能促进伤口和疮口组织、细胞的均衡生长。重组人酸性成纤维细胞生长因子能针对性强化成纤维细胞的新生，是创伤愈合修复因子，与重组人碱性成纤维细胞因子(rhbFGF)相比，其生物活性更高，正常产品的酸性成纤维生长因子的生物活性是100万IU/mg，而碱性的生物活性是17万IU/mg；rhaFGF与重组牛碱性成纤维细胞相比，还不会导致由于种属来源不同的氨基酸序列差异而带来的过敏反应。通过rhaFGF与rhIGF-1的协同作用，能达到伤口快速愈合的效果。
重组人胰岛素样生长因子的氨基酸序列如GenBank登录号：CAA01954所示。
重组人酸性成纤维细胞生长因子的氨基酸序列如GenBank登录号：P05230所示。
其中，所述的重组人胰岛素样生长因子的含量较佳的为0.1ng/100ml～15mg/100ml，更佳的为0.1mg/100ml～2mg/100ml；重组人酸性成纤维细胞生长因子的含量较佳的为0.1ng/100ml～50mg/100ml，更佳的为0.5mg/100ml～25mg/100ml。
所述的皮肤外用组合物中还可添加常用的pH调节剂调节组合物的pH值，较佳的为L-精氨酸或盐酸。
水较佳的为注射水和/或超纯水，用量较佳的为补足体积百分比至100％。
本发明另一较佳的实施例中所述的皮肤外用组合物为还含有氯化钠、左旋氨基酸及其盐酸盐中的一种或多种，其能提高细胞生长因子在水溶液状态下的生物活性。
其中，所述的氯化钠的含量较佳的为小于或等于0.85g/100ml；所述的左旋氨基酸和/或其盐酸盐的含量较佳的为小于或等于8g/100ml。
所述的左旋氨基酸较佳的为L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸和L-精氨酸中的一种或多种；所述的左旋氨基酸盐酸盐较佳的为L-精氨酸盐酸盐。所述的L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸或L-半胱氨酸的含量较佳的为小于或等于0.5g/100ml；L-赖氨酸或L-甲硫氨酸的含量较佳的为小于或等于1g/100ml；所述的L-精氨酸盐酸盐的含量较佳的为小于或等于4g/100ml。以上各含量均不包括0g/100ml。
在本发明另一较佳的实施例中，所述的水溶液较佳的为缓冲液，以使得本发明的皮肤外用组合物的pH能更稳定的保持在4～9，从而更好地保持有效成分的活性；所述的缓冲液为本领域常规使用的缓冲液，较佳的为磷酸盐缓冲液，Tris-HCl缓冲液或柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液；更佳的为磷酸盐缓冲液；所述的缓冲液的浓度指缓冲液中缓冲对的浓度，较佳的为小于或等于100mM，但不包括0mM。
本发明还提供了所述皮肤外用组合物的一个最佳配方，其中的细胞生长因子在水溶液状态下具有最长的生物活性保持时间，最少的有效成分活性损失，最易被皮肤吸收，药物利用率最高，伤口愈合速度最快。所述的皮肤外用组合物为含有重组人胰岛素样生长因子、重组人酸性成纤维细胞生长因子、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-组氨酸、L-精氨酸盐酸盐、pH调节剂、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的水溶液。所述的水较佳的为注射水和/或超纯水，所述的pH调节剂较佳的为L-精氨酸或盐酸。
较佳地，所述的重组人胰岛素样生长因子的含量为0.1ng/100ml～15mg/100ml；重组人酸性成纤维细胞生长因子的含量为0.1ng/100ml～50mg/100ml；氯化钠的含量为小于或等于0.85g/100ml；L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-半胱氨酸的含量分别为小于或等于0.5g/100ml；L-赖氨酸和L-甲硫氨酸的含量分别为小于或等于1g/100ml；L-精氨酸盐酸盐的含量为小于或等于4g/100ml；磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的总含量为小于或等于100mM；水补足体积百分比至100％。上述各含量均不包括0g/100ml或0mM。
本发明的皮肤外用组合物中还可添加本领域常规添加的其他辅助试剂，如润肤剂、多肽稳定剂等。
本发明的药物组合物在制备过程中要始终保持水溶液的浓度维持在pH4～9之间。
本发明还提供了上述最佳配方的制备方法：
①将所述的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-精氨酸盐酸盐与水混合成溶液，用L-精氨酸或盐酸调节pH至4～9，得到辅料溶液；
②向步骤①中的辅料溶液中添加重组人胰岛素样生长因子冻干品或重组人胰岛素样生长因子原液，得到溶液A；溶液A中胰岛素样生长因子的含量为1ng/100ml～150mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的10～50％；
③向步骤①中的辅料溶液中添加重组人酸性成纤维细胞生长因子冻干品或重组人酸性成纤维生长因子原液，得到溶液B；溶液B中成纤维生长因子的含量为1ng/100ml～500mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的10～40％；
④将步骤②中的溶液A与步骤①中的辅料溶液在搅拌下混合，得到溶液C，其中辅料溶液的体积为总配制体积的20～40％；
⑤将步骤③的溶液B与步骤④的溶液C在搅拌下混合，补加步骤①中辅料溶液至总配制体积的100％，得到溶液D；
⑥用L-精氨酸或盐酸调节步骤⑤中溶液D的pH至4～9，即得。
本发明还提供了所述的皮肤外用组合物在促进创伤伤口、手术伤口、糖尿病引起的肢体溃疡伤口、冻疮伤口或痤疮伤口愈合中的用途。本发明所述的皮肤外用组合物可以用本领域常规的制剂形式涂抹于伤口处，如喷剂或搽剂。使用时直接施药于创口(伤口)即可。
本发明所用的试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.本发明的促进伤口愈合的药物组合物，能使伤口或疮口快速愈合；一般5天愈合的伤口，使用本发明产品3～4天可愈合；7天愈合的伤口，使用本发明产品4～5天就能愈合；将本发明组合物喷涂或涂抹于伤口处，不需要按压即可止血。
2.本发明皮肤外用组合物的最佳配方，除具有良好的伤口愈合效果外，当细胞生长因子以水溶液的形式保存时，具有最长的生物活性保持时间，在2℃～8℃可保持2年。且该药物组合物对皮肤渗透性最好，达到伤口的活性成分最多，药物利用率最高。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
本发明所用的重组人胰岛素样生长因子和重组人酸性成纤维细胞生长因子可购自Sigama公司，或按照现有文献1(重组人胰岛素样生长因子1的制备，梁东春等，天津医药，2005，33(7)：434～436)和文献2(人酸性成纤维细胞生长因子在大肠杆菌的高效表达，刘青等，吉林大学学报(医学版)，2004，30(1)：1～5)的方法，按前述氨基酸序列构建工程菌各自表达与高度纯化的重组蛋白。
实施例1
将重组人胰岛素样生长因子(rhIGF-1)和重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF)按表1所列含量简单混合后用pH调节剂调剂pH后即得。将实施例1中的药物组合物用于两月不愈合腹部手术后感染化脓，伤口5天愈合。
表1
| 实施例1 | rhIGF-1含量 | rhaFGF含量 | pH调节剂 | pH |
| 1 | 0.5mg/100ml | 2.0mg/100ml | 盐酸 | 6.8 |
实施例2
将重组人胰岛素样生长因子(rhIGF-1)和重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF)按表2所列含量简单混合后用pH调节剂调剂pH后即得。将实施例2中的药物组合物用于手指刀切伤口，伤口2天愈合，比未用药物的快2天。
表2
| 实施例2 | rhIGF-1含量 | rhaFGF含量 | pH调节剂 | pH |
| 2 | 1.0mg/100ml | 5mg/100ml | L-精氨酸 | 7.1 |
实施例3
将重组人胰岛素样生长因子(rhIGF-1)和重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF)按表3所列含量简单混合后用pH调节剂调剂pH后即得。将实施例3中的药物组合物用于糖尿病脚趾及腿部痈疽。
表3
| 实施例3 | rhIGF-1含量 | rhaFGF含量 | pH调节剂 | pH |
| 3 | 2.0mg/100ml | 2.0mg/100ml | L-精氨酸 | 7.2 |
实施例4
制备皮肤外用组合物：
1、将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-精氨酸盐酸盐与水按表4的配方混合成溶液，用L-精氨酸调节pH至4，得到辅料溶液；
2、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人胰岛素样生长因子冻干品或重组人胰岛素样生长因子原液，使得辅料溶液中胰岛素样生长因子的含量为1ng/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的10％；
3、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人酸性成纤维细胞生长因子冻干品或重组人酸性成纤维生长因子原液，使得辅料溶液中成纤维生长因子的含量为1ng/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的40％；
4、将步骤2中的溶液，与步骤1中的辅料溶液在搅拌下混合，辅料溶液的体积为总配置体积的40％；
5、将步骤3的溶液与步骤4的溶液在搅拌下混合，补加步骤1中辅料溶液至总配制体积的100％；
6、用盐酸调节步骤5中的溶液的pH至6.5。
表4
| 成分 | 含量 |
| 磷酸氢二钠+磷酸二氢钠 | 0.1mM |
| 氯化钠 | 0.1mg/100ml |
| L-组氨酸 | 0.01mg/100ml |
| L-异亮氨酸 | 0.01mg/100ml |
| L-亮氨酸 | 0.01mg/100ml |
| L-半胱氨酸 | 0.01mg/100ml |
| L-赖氨酸 | 0.01mg/100ml |
| L-甲硫氨酸 | 0.01mg/100ml |
| L-精氨酸盐酸盐 | 0.01mg/100ml |
将实施例4中的药物组合物用于冻疮，伤口3天愈合，比未用药物的快7天。
实施例5
制备皮肤外用组合物：
1、将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸L-组氨酸、L-精氨酸盐酸盐与水按表5的配方混合成溶液，用L-精氨酸调节pH至6.8，得到辅料溶液；
2、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人胰岛素样生长因子冻干品或重组人胰岛素样生长因子原液，使得辅料溶液中胰岛素样生长因子的含量为150mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的50％；
3、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人酸性成纤维细胞生长因子冻干品或重组人酸性成纤维生长因子原液，使得辅料溶液中成纤维生长因子的含量为500mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的10％；
4、将步骤2中的溶液，与步骤1中的辅料溶液在搅拌下混合，辅料溶液的体积为总配制体积的20％；
5、将步骤3的溶液与步骤4的溶液在搅拌下混合，补加步骤1中辅料溶液至总配制体积的100％；
6、用L-精氨酸调节步骤5中的溶液的pH至7.0。
表5
| 成分 | 含量 |
| 磷酸氢二钠+磷酸二氢钠 | 100mM |
| 氯化钠 | 0.85mg/100ml |
| L-组氨酸 | 0.5mg/100ml |
| L-异亮氨酸 | 0.5mg/100ml |
| L-亮氨酸 | 0.5mg/100ml |
| L-半胱氨酸 | 0.5mg/100ml |
| L-赖氨酸 | 1mg/100ml |
| L-甲硫氨酸 | 1mg/100ml |
| L-精氨酸盐酸盐 | 4mg/100ml |
将实施例5中的药物组合物用于割双眼皮美容术后愈合，伤口2天愈合，比未用药物的快2天。
实施例6
制备皮肤外用组合物：
1、将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸L-组氨酸、L-精氨酸盐酸盐与水按表6的配方混合成溶液，用L-精氨酸调节pH至7.1，得到辅料溶液；
2、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人胰岛素样生长因子冻干品或重组人胰岛素样生长因子原液，使得辅料溶液中胰岛素样生长因子的含量为150mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的50％；
3、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人酸性成纤维细胞生长因子冻干品或重组人酸性成纤维生长因子原液，使得辅料溶液中成纤维生长因子的含量为500mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的40％；
4、将步骤2中的溶液，与步骤1中的辅料溶液在搅拌下混合，辅料溶液的体积为总配制体积的10％；
5、将步骤3的溶液与步骤4的溶液在搅拌下混合后加入甘油0.5％(体积比)；
6、用L-精氨酸调节步骤5中的溶液的pH至7.2。
表6
| 成分 | 含量 |
| 磷酸氢二钠+磷酸二氢钠 | 20mM |
| 氯化钠 | 0.4mg/100ml |
| L-组氨酸 | 0.2mg/100ml |
| L-异亮氨酸 | 0.2mg/100ml |
| L-亮氨酸 | 0.3mg/100ml |
| L-半胱氨酸 | 0.4mg/100ml |
| L-赖氨酸 | 0.4mg/100ml |
| L-甲硫氨酸 | 0.6mg/100ml |
| L-精氨酸盐酸盐 | 2mg/100ml |
将实施例6中的药物组合物用于手部刀伤后感染，伤口3天愈合，比未用药物的快3天。
实施例7
制备皮肤外用组合物：
1、将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸L-组氨酸、L-精氨酸盐酸盐与水按表7的配方混合成溶液，用L-精氨酸调节pH至8.5，得到辅料溶液；
2、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人胰岛素样生长因子冻干品或重组人胰岛素样生长因子原液，使得辅料溶液中胰岛素样生长因子的含量为150mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的30％；
3、向步骤1中的辅料溶液中添加重组人酸性成纤维细胞生长因子冻干品或重组人酸性成纤维生长因子原液，使得辅料溶液中成纤维生长因子的含量为500mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的30％；
4、将步骤2中的溶液，与步骤1中的辅料溶液在搅拌下混合，辅料溶液的体积为总配制体积的20％；
5、将步骤3的溶液与步骤4的溶液在搅拌下混合，补加步骤1中辅料溶液至总配制体积的100％；
6、用L-精氨酸调节步骤5中的溶液的pH至9.0。
表7
| 成分 | 含量 |
| 磷酸氢二钠+磷酸二氢钠 | 20mM |
| 氯化钠 | 0.4mg/100ml |
| L-组氨酸 | 0.2mg/100ml |
| L-异亮氨酸 | 0.2mg/100ml |
| L-亮氨酸 | 0.3mg/100ml |
| L-半胱氨酸 | 0.4mg/100ml |
| L-赖氨酸 | 0.4mg/100ml |
| L-甲硫氨酸 | 0.6mg/100ml |
| L-精氨酸盐酸盐 | 2mg/100ml |
将实施例7中的药物组合物用于手部刀伤后感染，伤口3天愈合，比未用药物的快3天。
实施例8
将重组人胰岛素样生长因子(rhIGF-1)和重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF)按表8所列含量简单混合后用pH调节剂调剂pH后即得。将实施例8中的药物组合物每天一次用于痤疮治疗，平时需要约10天以上才能平复的痤疮，3天内红肿发紫的疮口愈合并开始平复，比不做任何治疗的痤疮快7天痊愈。
表8
| 实施例8 | rhIGF-1含量 | rhaFGF含量 | pH调节剂 | pH |
| 8 | 1.5mg/100ml | 2.0mg/100ml | 盐酸 | 6.8 |
Claims (15)
1.一种促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其为含有重组人胰岛素样生长因子和重组人酸性成纤维细胞生长因子的水溶液，所述的水溶液的pH为4～9。
2.如权利要求1所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的重组人胰岛素样生长因子的含量为0.1ng/100ml～15mg/100ml；所述的重组人酸性成纤维细胞生长因子的含量为0.1ng/100ml～50mg/100ml。
3.如权利要求2所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的重组人胰岛素样生长因子的含量为0.1mg/100ml～2mg/100ml；所述的重组人酸性成纤维细胞生长因子的含量为0.5mg/100ml～25mg/100ml。
4.如权利要求1所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的皮肤外用组合物中还含有pH调节剂。
5.如权利要求4所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的pH调节剂为L-精氨酸或盐酸。
6.如权利要求1所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的皮肤外用组合物中还含有氯化钠、左旋氨基酸及其盐酸盐中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的氯化钠的含量为小于或等于0.85g/100ml；所述的左旋氨基酸和/或其盐酸盐的含量为小于或等于8g/100ml；所述的含量均不包括0g/100ml。
8.如权利要求6所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的左旋氨基酸为L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸和L-甲硫氨酸中的一种或多种；所述的左旋氨基酸盐酸盐为L-精氨酸盐酸盐；所述的L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸或L-半胱氨酸的含量为小于或等于0.5g/100ml；L-赖氨酸或L-甲硫氨酸的含量为小于或等于1g/100ml；所述的L-精氨酸盐酸盐的含量为小于或等于4g/100ml；所述的含量均不包括0g/100ml。
9.如权利要求1所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的水溶液为缓冲溶液。
10.如权利要求9所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的缓冲溶液为磷酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液或柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液。
11.如权利要求9或10所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的缓冲液的浓度为小于或等于100mM，但不包括0mM。
12.如权利要求1所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的皮肤外用组合物为含有重组人胰岛素样生长因子、重组人酸性成纤维细胞生长因子、pH调节剂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸和L-精氨酸盐酸盐的水溶液。
13.如权利要求12所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物，其特征在于：所述的重组人胰岛素样生长因子的含量为0.1ng/100ml～15mg/100ml；重组人酸性成纤维细胞生长因子的含量为0.1ng/100ml～50mg/100ml；氯化钠的含量为小于或等于0.85g/100ml；L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-半胱氨酸的含量分别为小于或等于0.5g/100ml；L-赖氨酸和L-甲硫氨酸的含量分别为小于或等于1g/100ml；L-精氨酸盐酸盐的含量为小于或等于4g/100ml；磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的总含量为小于或等于100mM；水补足体积百分比至100％；所述的含量均不包括0g/100ml或0mM；所述的pH调节剂为盐酸或精氨酸。
14.如权利要求12或13所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物的制备方法，其包括下述步骤：
①将所述的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-精氨酸盐酸盐与水混合成溶液，用L-精氨酸或盐酸调节pH至4～9，得到辅料溶液；
②向步骤①中的辅料溶液中添加重组人胰岛素样生长因子冻干品或重组人胰岛素样生长因子原液，得到溶液A；溶液A中胰岛素样生长因子的含量为1ng/100ml～150mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的10～50％；
③向步骤①中的辅料溶液中添加重组人酸性成纤维细胞生长因子冻干品或重组人酸性成纤维生长因子原液，得到溶液B；溶液B中成纤维生长因子的含量为1ng/100ml～500mg/100ml，辅料溶液的体积为总配制体积的10～40％；
④将步骤②中的溶液A与步骤①中的辅料溶液在搅拌下混合，得到溶液C，其中辅料溶液的体积为总配制体积的20～40％；
⑤将步骤③的溶液B与步骤④的溶液C在搅拌下混合，补加步骤①中辅料溶液至总配制体积的100％，得到溶液D；
⑥用L-精氨酸或盐酸调节步骤⑤中溶液D的pH至4～9，即得。
15.如权利要求1所述的促进伤口愈合的皮肤外用组合物在促进创伤伤口、手术伤口、糖尿病引起的肢体溃疡伤口、冻疮伤口或痤疮伤口愈合中的用途。
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