CN101744800B - 奈达铂药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奈达铂药物组合物，是奈达铂与环糊精或与环糊精和右旋糖酐的混合物制成的奈达铂冻干粉针制剂。本发明还涉及制备所述组合物的方法及其作为非经肠胃给药的医药产品的治疗癌症方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种奈达铂药物组合物及应用，特别涉及奈达铂药物组合物的注射用冻干制品和注射用无菌分装制品。
技术背景
奈达铂是日本盐野义公司开发的抗肿瘤药，其冻干粉针于1995年6月首次获准上市，商品名为Aqupla，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌。奈达铂(Nadaplatin)的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。但是肾毒性和胃肠道副作用与顺铂比较有所下降，无交叉耐药性，良好的可溶性等优点。
奈达铂在水中略溶，在甲醇、乙醇等大部分有机溶剂中几乎不溶，但是稳定性较差。高温会破坏奈达铂水溶液，产生黑色沉淀，光照也会对奈达铂产生破坏。选用常用的赋形剂甘露醇作为骨架剂制备的奈达铂粉针剂，低于20℃以下避光放置12个月颜色逐渐变暗，杂质增加。JP62072615和EP0216362A2专利用分子量为4万-7万的右旋糖酐作为稳定剂，最优选比例以铂类化合物的重量级计为0.3-1，可以有效的阻止冻干粉针颜色变化，制备的样品可以室温放置。但是，采用右旋糖酐70作为骨架剂的奈达铂难于冻干，样品的水分偏高，澄清度不好。CN101015539A专利提供一种制备奈达铂粉针的方法：加入乙醇冻干以提高奈达铂稳定性、控制预冻过程中的结晶以缩短冻干时间；专利中说明加入乙醇冻干的方法完全消除了奈达铂冻干升温过程中被破坏，颜色变成灰色，甚至产生黑色沉淀的现象。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种奈达铂药物组合物及应用，以奈达铂为主药制成的供静脉注射的奈达铂粉针。
本发明的技术方案如下：
一种奈达铂药物组合物，包括活性成分奈达铂、药用辅料环糊精或者环糊精和右旋糖酐的混合物，其中奈达铂的浓度为5-10mg/ml。所述的环糊精和右旋醣苷的混合物中，环糊精与右旋醣苷的质量比为1∶0.05-20。
上述的环糊精为乙酰-γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
上述的右旋糖酐优选分子量在4万-7万范围。其中进一步优选右旋糖酐40或右旋糖酐70。
上述的组合物中组分的质量份为：相对于1份奈达铂，含环糊精0.5-15份或者含环糊精和右旋醣苷的混合物0.5-15份。
本发明的奈达铂药物组合物可制成冻干粉针制剂，其中含水量控制在3％以内。
本发明的奈达铂药物组合物制备的粉针制剂包装容器内可充入惰性气体保护，该惰性气体应不影响产品质量。
本发明的奈达铂药物组合物制成的冻干粉针制剂，使用时的溶剂用量以能溶解主药和辅料即可，根据冻干粉针制剂中的固体物的体积可适当增加溶剂量，常用的制剂主药的含量(以奈达铂计)为10mg-300mg/瓶，每瓶的溶剂量可以在1-3ml。
本发明奈达铂药物组合物粉针剂的制备方法是，先将环糊精、或环糊精与右旋糖苷的混合物溶于水中，除热源，然后将奈达铂直接溶于该水溶液中，除菌过滤，冷冻干燥得固体的奈达铂药物组合物的冻干粉针制剂。其中控制冻干粉针制剂含水量在3％以内。
更为详细的奈达铂药物组合物粉针剂制备包括以下步骤：
1、将药用辅料环糊精、或环糊精与右旋糖酐的混合物溶于水；
2、用适当的途径除去热源；如，加入活性炭吸附除去热源；直接加入奈达铂，使溶解；
3、除菌过滤后，冷冻干燥分装于适当医用单剂量包装容器，或者先分装再进行冷冻干燥；冷冻干燥条件-45℃～-55℃保持2-3小时，然后-10～0℃ 10～20小时升华干燥，35℃再干燥5～10小时后，得奈达铂药物组合物的冻干粉针制剂。
4、用惰性气体充满上述的包装容器上部。
5、压盖封口制得注射用奈达铂粉状制剂成品。
本发明制得的注射用奈达铂产品稳定性较好，产品澄清度好，有效活性成分不易分解，特别减少药品储存期降解产物，提高产品的疗效、减少毒副作用。本品可以在室温条件下放置。下面附表对本发明作详细介绍：
奈达铂(5mg/ml)与环糊精组合物的稳定性情况。本发明所述含有不同配比羟丙基-β-环糊精奈达铂粉针与奈达铂与右旋糖酐70 1∶1重量比制得粉针对比的产品外观及25℃长期稳定性情况见表1(用高效液相色谱法进行考察指标检测)：
表1
| 奈达铂∶羟丙基-β-环糊精重量比 | 1∶1 | 1∶2 | 1∶3 | 1∶5 | 1∶8 | 对比 |
| 外 观 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 |
| 冻干品澄清度 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜2号 |
| 产品水份％ | 1.5 | 1.8 | 2.0 | 1.5 | 1.2 | 2.8 |
| 0天总杂质％ | 0.14 | 0.14 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
| 1个月总杂质％ | 0.15 | 0.14 | 0.16 | 0.14 | 0.16 | 0.14 |
| 3个月总杂质％ | 0.14 | 0.16 | 0.17 | 0.15 | 0.15 | 0.16 |
| 6个月总杂质％ | 0.15 | 0.16 | 0.15 | 0.15 | 0.18 | 0.18 |
| 12个月总杂质％ | 0.14 | 0.18 | 0.17 | 0.18 | 0.15 | 0.16 |
| 18个月总杂质％ | 0.14 | 0.16 | 0.16 | 0.15 | 0.15 | 0.17 |
| 24个月总杂质％ | 0.16 | 0.17 | 0.2 | 0.18 | 0.17 | 0.19 |
注：用注射用水稀释到主药为(5mg/ml)的浓度，进行药液浊度比较。
由以上结果可以看出，以5mg/ml奈达铂浓度冻干，羟丙基-β-环糊精用量对奈达铂制成粉针外观及稳定性无显著影响；其稳定性与专利JP62072615和EP0216362A2组合物相比，稳定性相近，但是产品的水分相对较高。因此本发明奈达铂与环糊精的冻干组合物较比JP62072615和EP0216362A2专利奈达铂与右旋糖酐冻干组合物水分较低从而有效地阻止了奈达铂在水分较高的情况的分解反应，提高了奈达铂粉针的稳定性。
奈达铂(10mg/ml)与环糊精组合物的稳定性情况。本发明所述含有不同配比羟丙基-β-环糊精奈达铂粉针与奈达铂与右旋糖酐70 1∶1重量比制得粉针对比的产品外观及25℃长期稳定性情况见附表2(用高效液相色谱法进行考察指标检测)：
表2
| 奈达铂∶羟丙基-β-环糊精 重量比 | 1∶1 | 1∶2 | 1∶3 | 1∶5 | 1∶8 | 对比 |
| 外 观 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 | 白色疏松饱满 |
| 冻干品澄清度 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜0.5号 | ＜0.5号 |
| 产品水份％ | 1.1 | 1.2 | 1.3 | 1.1 | 1.2 | 2.4 |
| 0天总杂质％ | 0.14 | 0.14 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
| 1个月总杂质％ | 0.15 | 0.15 | 0.16 | 0.14 | 0.14 | 0.16 |
| 3个月总杂质％ | 0.15 | 0.18 | 0.18 | 0.18 | 0.15 | 0.17 |
| 6个月总杂质％ | 0.16 | 0.16 | 0.17 | 0.15 | 0.16 | 0.16 |
| 12个月总杂质％ | 0.15 | 0.19 | 0.18 | 0.16 | 0.17 | 0.18 |
| 18个月总杂质％ | 0.17 | 0.15 | 0.17 | 0.15 | 0.18 | 0.16 |
| 24个月总杂质％ | 0.17 | 0.21 | 0.18 | 0.15 | 0.18 | 0.17 |
注：用注射用水稀释到主药为(5mg/ml)的浓度，进行药液浊度比较。
由以上结果可以看出，以10mg/ml奈达铂浓度冻干，羟丙基-β-环糊精用量对奈达铂制成粉针外观及稳定性无显著影响； 其稳定性与专利JP62072615和EP0216362A2处方相比，稳定性相近，但是产品的水分相对较高。因此本发明奈达铂与环糊精的冻干组合物较比JP62072615和EP0216362A2专利奈达铂与右旋糖酐冻干组合物水分较低从而有效地阻止了奈达铂在水分较高的情况的分解反应，提高了奈达铂粉针的稳定性。
奈达铂(5mg/ml)与环糊精和右旋糖酐70组合物的稳定性情况，药液分装于西林瓶中。本发明所述含有不同配比羟丙基-β-环糊精奈达铂粉针与奈达铂与右旋糖酐70 1∶1重量比制得粉针对比的产品外观及25℃长期稳定性情况见附表3(用高效液相色谱法进行考察指标检测)：
表3
注：用注射用水稀释到主药为(5mg/ml)的浓度，进行药液浊度比较。
由以上结果可以看出，以5mg/ml奈达铂浓度冻干，羟丙基-β-环糊精和右旋糖酐70的用量对奈达铂制成粉针外观及稳定性无显著影响；其稳定性与专利JP62072615和EP0216362A2组合物相比，稳定性相近，但是产品的水分相对较高。因此本发明奈达铂与环糊精和右旋糖酐70的冻干组合物较比JP62072615和EP0216362A2专利奈达铂与右旋糖酐冻干组合物水分较低从而有效地阻止了奈达铂在水分较高的情况的分解反应，提高了奈达铂粉针的稳定性。
奈达铂(10mg/ml)与环糊精和右旋糖酐70组合物的稳定性情况，药液分装于西林瓶中。本发明所述含有不同配比羟丙基-β-环糊精奈达铂粉针与奈达铂与右旋糖酐70 1∶1重量比制得粉针对比的产品外观及25℃长期稳定性情况见附表4(用高效液相色谱法进行考察指标检测)：
表4
注：用注射用水稀释到主药为(5mg/ml)的浓度，进行药液浊度比较。
由以上结果可以看出，以10mg/ml奈达铂浓度冻干，羟丙基-β-环糊精和右旋糖酐70的用量对奈达铂制成粉针外观及稳定性无显著影响；其稳定性与专利JP62072615和EP0216362A2组合物相比，稳定性相近，但是产品的水分相对较高。因此本发明奈达铂与环糊精和右旋糖酐70的冻干组合物较比JP62072615和EP0216362A2专利奈达铂与右旋糖酐冻干组合物水分较低从而有效地阻止了奈达铂在水分较高的情况的分解反应，提高了奈达铂粉针的稳定性。
本发明以奈达铂∶(羟丙基-β-环糊精∶右旋糖酐70为5∶1)重量比分别为1∶3用水溶解，奈达铂浓度为5mg/ml冻干制备产品，玻璃瓶包装。以奈达铂0.38mg/ml和0.24mg/ml的浓度与0.9％氯化钠的配伍稳定性试验。结果见表5。
表5 奈达铂浓度与0.9％氯化钠注射液配伍稳定性
毒理试验还证明，本发明奈达铂医用组合物与专利JP62072615和EP0216362A2组合物比较，毒性未增加。
本发明的奈达铂药物组合物及制剂可通过静脉注射给药，其中含有奈达铂活性成分用于治疗头颈部肿瘤、肺小细胞癌、非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌制剂。其制剂包括注射用冻干制品和注射用无菌分装制品。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1、
称取羟丙基-β-环糊精25g，右旋糖酐70 5g加入到灭菌注射用水1800ml搅拌溶解，加入活性炭吸附除去热源，加入奈达铂搅拌溶解，加入定容至2000ml，装有0.22微孔滤膜过滤，灌装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻-45℃～-55℃保持2小时，-10～0℃ 12小时升华干燥，35℃再干燥10小时后，充氮气出箱，加塞、压盖封口，包装即得。
实施例2、
称取羟丙基-β-环糊精25g，右旋糖酐70 5g加入到灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入活性炭吸附除去热源，加入奈达铂搅拌溶解，加入定容至1000ml，装有0.22微孔滤膜过滤，灌装于无菌西林瓶中。冻干柜中冷冻到-45℃～-55℃保持2.5小时，-10～0℃ 15小时升华干燥，35℃再干燥8小时后，压塞、出箱，压盖封口，包装即得。
实施例3、
称取羟丙基-β-环糊精25g，右旋糖酐70 5g加入到灭菌注射用水800ml搅拌溶解，加入活性炭吸附除去热源，加入奈达铂搅拌溶解，加入定容至1000ml，装有0.22微孔滤膜过滤，灌装于无菌西林瓶中。将无菌溶液放置于大盘内装入冻干柜中冷冻到-45℃～-55℃保持3小时，-10～0℃ 20小时升华干燥，35℃再干燥6小时后，充氮气出箱，粉碎。测定冻干粉奈达铂含量，按照奈达铂折算重量分装西林瓶中，加塞、压盖封口，包装即得。
Claims (4)
1.一种奈达铂药物组合物，包括活性成分奈达铂、环糊精和右旋糖酐的混合物，其中奈达铂的浓度为5-10mg/ml；该组合物中组分的质量份为：相对于1份奈达铂，含环糊精和右旋醣苷的混合物0.5-15份；
所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精；所述的右旋糖酐为右旋糖酐70。
2.根据权利要求1所述的奈达铂药物组合物，其特征在于所述的环糊精和右旋醣苷的混合物中，环糊精与右旋醣苷的质量比为1∶0.05-20。
3.权利要求1所述的奈达铂药物组合物粉针剂的制备方法，包括先将环糊精与右旋糖苷的混合物溶于水中，除去热源，然后将奈达铂直接溶于该溶液中，除菌过滤，冷冻干燥。
4.权利要求1或2所述的组合物用于制备非肠胃给药的抗癌药物。
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