CN101732733A - 一种ct成像造影剂及其制备方法 - Google Patents

一种ct成像造影剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种CT成像造影剂及其制备方法,涉及一种造影剂。提供一种化学稳定性较高,CT造影效果与生物相容性较好,粒子可控的CT成像造影剂及其制备方法。CT成像造影剂由纳米金和碘海醇组成,其结构为纳米金颗粒为核心,外围包裹碘海醇。将碘海醇溶液溶于超纯水中,配成碘海醇的浓度为1.2~6mg I/ml的碘海醇溶液;在配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液,配成氯金酸的浓度为0.2~2mM的反应前驱体溶液;将反应前驱体溶液倒入反应釜中反应,将反应体系冷却至室温;将冷却后的反应体系离心,使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离,再清洗,得CT成像造影剂。

Description

一种CT成像造影剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种造影剂,尤其是涉及一种以碘海醇和氯金酸为原料,水为溶剂,采用水热法一步控制合成碘海醇包裹的纳米金,主要用于CT(X-射线计算机断层摄影术)造影剂,使图像的显示更清晰、准确,提高疾病的早期正确诊断率。
背景技术
X-射线计算机断层摄影术(X-ray computed tomography,CT)是指X射线束环绕人体某一层面进行扫描,测量该层面中各单位体积的吸收系数,然后用计算机重建的一种无创性成像技术。它根据人体不同组织对X线的吸收与透过率的不同,应用灵敏度极高的仪器对人体进行测量,然后将测量所获取的数据输入电子计算机,电子计算机对数据进行处理后,就可摄下人体被检查部位的断面或立体的图像,发现体内任何部位的细小病变。CT检查快速、简单、完全无痛苦,在临床上广泛应用。但由于人体内有些器官对X射线的吸收差别极小,X射线对那些前后重叠的组织的病变难以发现,因此为了提高器官对X射线的吸收差别,使图像的显示更清晰、准确,病人在做CT前通常都先静脉注入造影剂。
目前,应用最广泛的造影剂是碘造影剂,碘造影剂分为两种:离子型造影剂(价格便宜,但副作用多),如:60%泛影葡胺;非离子型造影剂(副作用少,但价格贵),如:优维显(Ultravist)、欧乃派克(Omnipaque)。其目的是提高病变组织同周围正常组织间的对比密度差,可使病变显影更为清楚;也可通过观察病变有无强化和确定强化类型,进一步对病变性质作出判断。但现有的碘造影剂存在一些缺陷:(1)碘造影剂对X射线吸收不强,增强效果较差,若增加造影剂浓度,则会给身体造成负担;(2)碘造影剂在血液中无法长时间存在,会被肾脏快速清除,不利于进行长时间造影成像,无法对病灶进行长时间观察,难以获取病灶重要信息。
最近的研究发现,纳米金对X射线有良好的吸收系数,其吸收系数比碘造影剂强2.7倍(参见文献:Hainfeld,J.F.;Slatkin,D.N;Focella,T.M.;Smillowitz,H.M.;The British Journal ofRadiology,2006,79,248-253)。纳米金在血液中能较长时间存在,可较好避免被肾脏快速清除,有利于进行长时间的CT造影成像(参见文献:Kim,D.;Park,S.;Lee,J.H.;Jeong,Y.Y.;Jon,S.J.;Am.Chem.Soc.2007,129,7661-7665)。相比于Bi2S3作为CT造影剂(参见文献:Rabin,O.;Perez,J.M.;Grimm,J.;Wojtkiewicz,G.;Weissleder,R.;Nature Maters.;2006,5,118-122),纳米金制备容易,形态、粒径更容易调控,表面容易功能化以及更好的生物相容性。研究人员已经可以很好地控制纳米金的形貌和粒径,并且可以对其表面进行修饰,使其有多功能化,为生物医学应用创造的条件。因此研究以纳米金作为CT造影剂,可以很大程度地增强CT造影效果,延长在血液的存在时间,在临床上有一定的应用价值。
目前,纳米金的制备方法主要有:液相还原法、光化学法、气相蒸发法、种金生长法、电化学还原法、相转移法、水热法、微波法等。
水热法制备纳米材料具有很多优势:1.改变水热反应环境(pH值,原料配比等),可得到不同结构和形状的纳米粒子;通过控制水热反应条件(前驱物形式、反应温度、反应时间等),可得到不同粒径的产物;2.颗粒纯度高,粒度分布窄,分散性好,团聚程度低,晶型好,成分纯净;3.在密闭体系中进行,反应过程污染小,成本低,符合“绿色化学”的要求,发展前景广阔。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种化学稳定性较高,CT造影效果与生物相容性较好,粒子可控的CT成像造影剂及其制备方法。
本发明的技术方案是以碘海醇作为还原剂和包裹剂,在水热条件下制备不同粒径的纳米金作为CT造影剂。
所述CT成像造影剂由纳米金和碘海醇组成,其结构为纳米金颗粒为核心,外围包裹碘海醇。
所述纳米金颗粒的粒径可控,粒径大小为10~500nm。
所述CT成像造影剂的制备方法包括以下步骤:
1)将碘海醇溶液溶于超纯水中,配成碘海醇的浓度为1.2~6mg I/ml的碘海醇溶液;
2)在步骤1)配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液,配成氯金酸的浓度为0.2~2mM的反应前驱体溶液;
3)将反应前驱体溶液倒入反应釜中反应,将反应体系冷却至室温;
4)将冷却后的反应体系离心,使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离,再清洗,得CT成像造影剂。
在步骤2)中,所述氯金酸溶液的摩尔浓度最好为0.01M。
在步骤3)中,所述反应釜可采用聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜,所述反应的温度最好为60~200℃,反应的时间最好为0.5~4h。
在步骤4)中,所述离心最好在500~4000rpm的转速条件下离心2~3次,所述清洗最好用超纯水清洗2~3次。
所制得的CT成像造影剂的造影效果可通过以下方法检测:
1)取合成的碘海醇包裹的纳米金配制成0、0.5、1、2.5、5、7.5、10mg Au/ml浓度的纳米金溶液;
2)取碘海醇(300mg I/ml)同样配制成0、0.5、1、2.5、5、7.5、10mg I/ml浓度的碘海醇溶液;
3)比较步骤1)和步骤2)中,各种浓度的碘海醇溶液与碘海醇包裹的纳米金的溶液的CT值。
与现有的CT成像造影剂相比,本发明的突出优点是:
1)以水作为溶剂,成本低,无污染,生物相容性好。
2)由于碘海醇本身就是目前临床上常用的CT造影剂,碘海醇为临床运用的造影剂,生物相容性好、对环境无害,因此用它作为包裹剂,更具有良好的生物相容性,解决其他制备方法携带的化学试剂造成纳米金生物相容性差的障碍。纳米金容易制备、粒径、形貌容易调控,生物相容性好。
3)利用水热合成法制得的纳米金颗粒分散性好,形状均一,粒径分布窄,团聚程度低,稳定性好。
4)通过对合成条件的控制能得到不同的单一、均匀的形态的纳米金颗粒。
5)碘海醇包裹的纳米金对X射线有良好的吸收系数,其吸收系数比碘造影剂强2.7倍。
6)碘海醇包裹的纳米金作为CT造影剂,在血液中能较长时间存在,可较好避免被肾脏快速清除,有利于进行长时间的CT造影成像增强效果。
7)所采用的合成方法工艺简单,得到的产物易于分离、清洗、保存。
附图说明
图1为实施例1在碘海醇以0.19、0.38、1.9、3.8ml条件下制备所得产物的扫描电镜图。在图1中,当碘海醇的量为0.38ml时,得到的形貌均一的二十面体,粒径100nm左右;(a)为0.19ml,标尺为1μm;(b)为0.38ml,标尺为300nm;(c)为1.9ml,标尺为1μm;(d)为3.8ml,标尺为1μm。
图2为实施例1在碘海醇以0.19、0.38、1.9、3.8ml条件下制备所得产物的紫外图。在图2中,横坐标为波长Wavelength(nm),纵坐标为吸收系数Abs(a.u.);曲线a为0.19ml,曲线b为0.38ml,曲线c为1.9ml,曲线d为3.8ml。
图3为实施例2制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的扫描电镜图。图3中的标尺为300nm。
图4为实施例2制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的透射电镜图。图4中的标尺为50nm。
图5为实施例3制备的碘海醇包裹的球形纳米金的扫描电镜图。图5中的标尺为1μm。
图6为实施例4制备的碘海醇包裹的片形纳米金的扫描电镜图。图6中的标尺为1μm。
图7为实施例5不同浓度碘海醇包裹纳米金的CT造影图。在图7中,按顺时间方向依次为浓度分别为0、0.5、1、2.5、5、7.5、10mg Au/ml碘海醇包裹的纳米金溶液,最后一个点是浓度为10mg I/ml碘海醇溶液。
图8为实施例5各种浓度碘海醇包裹的纳米金与碘海醇的CT值对比。在图8中,横坐标为浓度(mg/ml),纵坐标CT值(HU);■为iodine contranst agent,▲为GPS。
具体实施方式
实施例1:
1)取0.19、0.38、1.9、3.8ml碘海醇溶液(300mg I/ml),分别溶于22ml超纯水中,搅拌均匀;
2)加入3mL氯金酸溶液(0.01M),室温下搅拌10分钟,得反应前驱体溶液;
3)将反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中,120℃反应1.5h;
4)将反应体系自然冷却至室温。在4000rpm的转速条件下离心2次,使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离,再用超纯水清洗2次。
在碘海醇以0.19、0.38、1.9、3.8ml条件下制备所得产物的扫描电镜图如图1所示。
在碘海醇以0.19、0.38、1.9、3.8ml条件下制备所得产物的紫外图如图2所示。
实施例2:
1)取0.38ml碘海醇溶液(300mg I/ml),分别溶于22ml超纯水中,搅拌均匀;
2)加入3mL氯金酸溶液(0.01M),室温下搅拌10分钟,得反应前驱体溶液;
3)将反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中,120℃反应1.5h;
4)将反应体系自然冷却至室温。在4000rpm的转速条件下离心2次,使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离,再用超纯水清洗2次。
制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的扫描电镜图如图3所示。
制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的透射电镜图如图4所示。
实施例3:
1)取0.38ml碘海醇溶液(300mg I/ml),分别溶于22ml超纯水中,搅拌均匀;
2)入3mL氯金酸溶液(0.01M),室温下搅拌10分钟,得到反应前驱体溶液;
3)用Na(OH)把反应前驱体溶液调制成pH=7;
4)将pH=7的反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中,120℃反应1h;
5)将反应体系自然冷却至室温。在4000rpm的转速条件下离心2次,使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离,再用超纯水清洗2次。
制备的碘海醇包裹的球形纳米金的扫描电镜图如图5所示。
实施例4:
1)取1ml碘海醇溶液(300mg I/ml),分别溶于22ml超纯水中,搅拌均匀;
2)加入3mL氯金酸溶液(0.01M),室温下搅拌10分钟,得反应前驱体溶液;
3)将反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中,120℃反应1.5h;
4)将反应体系自然冷却至室温。在500rpm的转速条件下离心2次,使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离,再用超纯水清洗2次。
制备的碘海醇包裹的片形纳米金的扫描电镜图如图6所示。
实施例5:
1)取实施例2中合成的碘海醇包裹的纳米金配制成0、0.5、1、2.5、5、7.5、10mgAu/ml的纳米金溶液;
2)取碘海醇(300mg I/ml)同样配制成0、0.5、1、2.5、5、7.5、10mg I/ml的碘海醇溶液;
3)比较各种浓度的碘海醇溶液与碘海醇包裹的纳米金的溶液的CT值。
不同浓度碘海醇包裹纳米金的CT造影图如图7所示。
各种浓度碘海醇包裹的纳米金与碘海醇的CT值对比如图8所示。

Claims (7)

1.一种CT成像造影剂,其特征在于由纳米金和碘海醇组成,其结构为纳米金颗粒为核心,外围包裹碘海醇;所述纳米金颗粒的粒径可控,粒径大小为10~500nm。
2.如权利要求1所述的CT成像造影剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将碘海醇溶液溶于超纯水中,配成碘海醇的浓度为1.2~6mg I/ml的碘海醇溶液;
2)在步骤1)配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液,配成氯金酸的浓度为0.2~2mM的反应前驱体溶液;
3)将反应前驱体溶液倒入反应釜中反应,将反应体系冷却至室温;
4)将冷却后的反应体系离心,使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离,再清洗,得CT成像造影剂。
3.如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法,其特征在于在步骤2)中,所述氯金酸溶液的摩尔浓度为0.01M。
4.如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述反应釜为聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜。
5.如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述反应的温度为60~200℃,反应的时间为0.5~4h。
6.如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述离心是在500~4000rpm的转速条件下离心2~3次。
7.如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述清洗用超纯水清洗2~3次。
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