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一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，方法为：以KF.2H2O、MnCl2 .4H2O为原料，按照摩尔比为3比1准确称量相应原料，再加入适量油酸钾，溶于无水乙醇中，搅拌均匀后加入密封反应容器中160℃加热24h得到颗粒尺寸为15nm的KMnF3球形颗粒，粒度分布均匀。该纳米晶被修饰后具有很低的细胞毒性和较高的生物相容性，该造影剂具有极高的弛豫效率（23.15mM.S-1）和低的r2/r1比值(3.23)，用其制备的胶体溶液进行初步的动物核磁共振成像实验表明该造影剂可用于小鼠脑部的对比增强成像。同时具有适合的体内保留时间，可望成为新的医用核磁共振造影剂。

Description

一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法
技术领域
   本发明涉及一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法。
背景技术
   核磁共振是利用体液或组织中水分子的氢核的共振来成像的一种技术。它对不同器官或组织的微小物理化学性质差异非常敏感。医学上常用来区分不同组织和检测引起物理化学性质变化的疾病，如肿瘤等。由于一些顺磁和超顺磁粒子中电子自旋产生的局部磁场能够改变其临近的氢核的磁共振弛豫时间T1和T2，并且这些粒子在组成不同的地方聚集的浓度较高，所以通常用作造影剂来提高核磁共振成像的对比度。目前研究较多的包括超顺磁性氧化铁类、锰类、钆类等造影剂，其中超顺磁性氧化铁作为T2类造影剂已经在临床上应用为肝脏的造影剂，但是这类造影剂作为负显影剂会造成磁敏感性伪影效应，同时与体内钙化、血流等信号重叠，造成诊断的困难。因此限制了其应用；而T1类造影剂则可以避免这些问题，目前商业化的T1类造影剂主要是含Gd3+的造影剂，虽然Gd3+最外层有7个未成对电子，具有较高的磁矩而有利于对比增强成像，但是Gd3+作为一种重金属元素进入人体后会对人体带来伤害，为了解决这个问题，具有5个未成对电子、强顺磁性而且毒性较低的Mn2+类造影剂开始慢慢发展，其中MnCl2已被广泛应用于观察脑部精细构造和神经活动的成像领域，但MnCl2会对人体心脏造成损害；而通过制备尺度均一的MnO纳米颗粒，再修饰成生物相容性较好的复合颗粒同样可以获得良好的造影效果，但从目前来说Mn类造影剂的弛豫效率普遍较低，原因是MnO纳米颗粒中的Mn不稳定，易被氧化为高价态。
而本发明致力于一种新型T1核磁共振造影剂KMnF3，该造影剂表面包覆了生物相容性高的PEG，和其它Mn类造影剂一样与Gd3+相比毒性较低，最大的特点是它具有较高的弛豫效率r1和低的r2/r1值，有效地解决了上述问题，故其可能作为潜在的临床使用的T1核磁共振造影剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型T1核磁共振造影剂KMnF3及其制备方法，该造影剂与其他锰造影剂相比具有低的毒性、高弛豫效率以及较好的成像效果，为达到上述目的，本发明的核磁共振造影剂是由KMnF3颗粒为内核，表面包覆了水溶性、生物相容性好的PEG1500，复合颗粒的粒度为15nm。
本发明是这样实现的，一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，方法为：以KF.2H2O、MnCl2 .4H2O为原料，按照摩尔比为3比1准确称量相应原料，再加入适量油酸钾，溶于无水乙醇中，搅拌均匀后加入密封反应容器中160℃加热24h得到颗粒尺寸为15nm的KMnF3球形颗粒，粒度分布均匀。
通过二次溶剂热使得表面的油酸钾与PEG交换获得PEG包裹的KMnF3纳米颗粒。
PEG包裹的KMnF3纳米颗粒显示了很低的细胞毒性，0.5毫克每毫升的锰量下细胞存活率为98%。
生成的KMnF3颗粒尺寸为15nm并且颗粒呈球形，容易被PEG-1500包裹形成尺度均一的复合颗粒，具有较高的生物相容性，尾静脉注射到小鼠体内不会引起严重的免疫效应，最终能够顺利到达相应器官。
PEG包裹的KMnF3纳米颗粒造影剂具有较高的r1横向弛豫效率，3T场强下r1=23.15 mM.S-1,r2/r1=3.23。
通过尾静脉注射PEG包裹的KMnF3纳米颗粒造影剂到裸鼠体内可以清晰可见脑结构的显影增强，同时肾部在5小时时显影明显，而24小时后小时，表明其可以顺利排出体外。
本发明的核磁共振造影剂的制备方法包括：用溶剂热合成法在低温合成KMnF3球形颗粒，再用二次溶剂热包覆PEG1500得到约为15nm的复合纳米颗粒。
具体步骤如下：
【1】以工业上广泛使用的密闭反应釜为反应容器，以KF.2H2O、MnCl2 .4H2O为原料，以油酸钾作为表面活性剂，按照KF.2H2O、MnCl2 .4H2O和油酸钾的摩尔比15:5:1准确称取，加入16毫升的无水乙醇充分搅拌后转移至聚四氟乙烯内胆中密封；
【2】将密封的聚四氟乙烯内胆放置于不锈钢的外套，拧紧后放入烘箱，加热至160度，保温24小时。 取出内胆， 将反应物先用无水乙醇清洗再用去离子水清洗，离心后收集产物，产物分散在无水乙醇当中；
【3】将上述产物继续加入到聚四氟乙烯内胆中并加入0.1gPEG1500，加热至180度，保温2小时，反应完后将产物先用无水乙醇清洗再用去离子水清洗，离心后收集产物，60度烘干2小时，将产物分成三部分，一部分是粉末状；一部分是分散在去离子水中；一部分是分散在无水乙醇中；
【4】粉末状样品直接进行傅立叶红外吸收光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）、光电子能谱（XPS）、超导量子干涉仪（SQUID）表征，分散在无水乙醇当中的样品进行电子投射显微镜测试观察KMnF3纳米颗粒的形貌尺寸，取分散在去离子水中的样品配成五份浓度分别为0.1、0.3、0.5、0.8、1mM的溶液放在5ml的玻璃管中，进行T1、T2的测定；再配一份Mn质量浓度为5mg/ml的溶液，尾静脉注射100ul至30g左右裸鼠体内，1小时后进行核磁共振成像实验；最后进行细胞毒性测定实验。
方法为：以KF.2H2O、MnCl2 .4H2O为原料，按照摩尔比为3比1准确称量相应原料，再加入适量油酸钾，溶于无水乙醇中，搅拌均匀后加入密封反应容器中160℃加热24h得到颗粒尺寸为15nm的KMnF3球形颗粒，粒度分布均匀，油酸钾的摩尔量是锰摩尔量的五倍。
通过二次溶剂热使得表面的油酸钾与PEG交换获得PEG包裹的KMnF3纳米颗粒。二次溶剂热指在合成KMnF3纳米晶是溶剂热法，PEG交换后包裹也是使用溶剂热。
PEG包裹的KMnF3纳米颗粒显示了很低的细胞毒性，0.5毫克每毫升的锰量下细胞存活率为98%。
生成的KMnF3颗粒尺寸为15nm并且颗粒呈球形，容易被PEG-1500包裹形成尺度均一的复合颗粒，具有较高的生物相容性，尾静脉注射到小鼠体内不会引起严重的免疫效应，最终能够顺利到达相应器官。
PEG包裹的KMnF3纳米颗粒造影剂具有较高的r1横向弛豫效率，3T场强下r1=23.15 mM.S-1,r2/r1=3.23。
通过尾静脉注射PEG包裹的KMnF3纳米颗粒造影剂到裸鼠体内可以清晰可见脑结构的显影增强，同时肾部在5小时时显影明显，而24小时后小时，表明其可以顺利排出体外。
本发明的特点在于制备方法简单，可以大规模制备PEG包覆的KMnF3纳米颗粒。加入的油酸钾能够有效抑制KMnF3晶体的生长，最终形成颗粒尺寸为15nm的KMnF3，容易被亲水性和生物相容性较好的PEG1500包覆，而且所制核磁共振造影剂毒性较低，具有极高的横向弛豫效率r1和较低的r2与r1的比值，成像效果较好，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例2中得到的KMnF3的X射线衍射图谱，物相为纯的氟钙钛矿型KMnF3。
图2，为实施例2中得到的KMnF3的投射电镜照片，可以看出为尺寸15nm，均匀的纳米颗粒。
图3. 为被PEG-1500修饰的KMnF3与纯的PEG-1500的红外光谱对比图，在1110cm-1、945cm-1、835cm-1处两图谱有相似的特征峰，说明KMnF3已经被PEG-1500包覆。
图4. 为实施例2中KMnF3的XPS谱图，表明用该方法制得的KMnF3中Mn的化合价只有正二价。
图5. 为实施例2中KMnF3的锰浓度对应弛豫时间曲线。r1, r2 分别为23.15 and 74.85 mM-1 s-1.
图6. 为MTT标准法获得的实施例1中KMnF3的锰浓度对于细胞存活率曲线。
图7. 将实施例2中得到的KMnF3通过尾静脉注入裸鼠后1个小时后得到的脑部核磁共振图像与未注入的对比，可以看出明显的增强显影。
图8将实施例2中得到的KMnF3通过尾静脉注入裸鼠后，实时监测得到的肾部造影图，可以看出，大约24小时后已经完全排除体外。
具体实施方式
实施例1：称取0.3298gMnCl2 .4H2O、0.4706gKF.2H2O和1.0686g油酸钾溶于16ml无水乙醇中，搅拌均匀后转移至聚四氟乙烯内胆中密封，放置于不锈钢的外套，拧紧后放入烘箱，加热至160度，保温24小时，冷却至室温后取出内胆， 产物经过先用去离子水再用无水乙醇洗净后离心得到KMnF3纳米晶。
实施例2：如图1、2、3、4、5、6、7、8所示，将实施例1得到的反应产物加入到16ml无水乙醇中，再加入0.1gPEG-1500超声振荡分散均匀后转入聚四氟乙烯内胆中密封，放置于不锈钢的外套，拧紧后放入烘箱，加热至180度，保温2小时，冷却至室温后取出内胆，先用去离子水洗三次再用无水乙醇洗三次，60度烘干2小时。

Claims (6)

1.一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征是方法为：以KF.2H2O、MnCl2 .4H2O为原料，按照摩尔比为3比1准确称量相应原料，再加入适量油酸钾，溶于无水乙醇中，搅拌均匀后加入密封反应容器中160℃加热24h得到颗粒尺寸为15nm的KMnF3球形颗粒，粒度分布均匀，油酸钾的摩尔量是锰摩尔量的五倍。
2.根据权利1所述一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征是：通过二次溶剂热使得表面的油酸钾与PEG交换获得PEG包裹的KMnF3纳米颗粒。
3.根据权利1所述一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征是：PEG包裹的KMnF3纳米颗粒显示了很低的细胞毒性，0.5毫克每毫升的锰量下细胞存活率为98%。
4.根据权利1所述一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征是：生成的KMnF3颗粒尺寸为15nm并且颗粒呈球形，容易被PEG-1500包裹形成尺度均一的复合颗粒，具有较高的生物相容性，尾静脉注射到小鼠体内不会引起严重的免疫效应，最终能够顺利到达相应器官。
5.根据权利1所述一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征是：PEG包裹的KMnF3纳米颗粒造影剂具有较高的r1横向弛豫效率，3T场强下r1=23.15 mM.S-1,r2/r1=3.23。
6.根据权利1所述一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征是：通过尾静脉注射PEG包裹的KMnF3纳米颗粒造影剂到裸鼠体内可以清晰可见脑结构的显影增强，同时肾部在5小时时显影明显，而24小时后小时，表明其可以顺利排出体外。
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