CN101730714B - 采用交联的非天然聚合物的肺减容疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一方面涉及含有包含多个亲核侧基的非天然聚合物和包含至少两个亲电侧基的交联剂的水凝胶。本发明另一方面涉及含有包含多个亲电侧基的非天然聚合物和包含至少两个亲核侧基的交联剂的水凝胶。本发明还一方面涉及减少患者肺容量的方法，其包括给予如本文所述水凝胶组合物的步骤。此外，本发明的水凝胶可用来实现胸膜固定术、封闭支气管胸膜瘘、封闭肺中的漏气、实现止血、组织(例如，血管、内脏)封闭或它们的任何组合。在某些实施方案中，意欲将本文所述组合物和方法用于治疗肺气肿患者。

Description

采用交联的非天然聚合物的肺减容疗法
相关申请
本申请要求2007年5月11日提交的美国临时专利申请系列号60/917,419的优先权。
背景
肺气肿是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的常见形式，它影响1.5-2百万美国人和这个数的3-4倍的全世界患者[美国胸科学会协调委员会“慢性阻塞性肺疾病患者的诊断和护理标准”，Am.J.Resp.Crit.CareMed.1995，152，78-83；和Pauwels，R.，等.“慢性阻塞性肺疾病的诊断、治疗和预防的全球策略”，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2001，163，1256-1271]。其特征在于，由于响应所吸入的毒素自炎症细胞释放出酶，破坏小导气管和肺软实质(parenchyma)[Stockley，R.“中性粒细胞和蛋白酶/抗蛋白酶失衡”，Am.J.Resp.Crit.Care Med.1999，160，S49-S52]。尽管该发炎过程通常因吸烟而诱发，但一旦肺气肿到达晚期，即使不继续吸烟，它也趋于以不断恶化的方式持续发展[Rutgers，S.R.，等.“目前并不吸烟的COPD患者的不断发展的气管炎症”，Thorax 2000，55，12-18]。
对肺气肿中造成组织损伤负责的酶的种类被认为是蛋白酶。这些酶经体内的炎性细胞合成，当被释放时，它们起着使为肺提供机械完整性和弹性的胶原和弹力纤维退化的作用[Jeffery，P.“COPD中的结构和炎性变化：与哮喘的比较”，Thorax 1998，53，129-136]。这些酶的作用引起的结构变化是不可逆的、累积的，并与最终使患者的呼吸贮量受限和功能容量下降的肺功能丧失有关[Spencer，S.等.“患慢性阻塞性肺疾病的住院病人的健康状态恶化”，Am.J.Resp.Crit.CareMed.2001，163，122-128；和Moy，M.L.，等.“肺复原和肺减容术后的涉及健康的生命质量的改善”，Chest 1999，115，383-389]。
与存在有效药物治疗的COPD的其它常见形式例如，哮喘和慢性支气管炎相比，常规药物治疗肺气肿患者的价值有限。尽管肺气肿、哮喘和慢性支气管炎各自引起慢性气流阻塞、限制运动能力和引起呼吸短促，但哮喘和慢性支气管炎中反常的部位和性质根本不同于肺气肿的那些。在哮喘和慢性支气管炎中，气流受限是由于平滑肌收缩黏液分泌过多导致的气道狭窄引起的。松驰气道平滑肌和化解积聚的分泌物的药剂可有效改善呼吸功能并缓解症状。这样起作用的药物包括β-激动剂和抗胆碱能吸入剂、口服茶碱制剂、白三烯拮抗药、类固醇和粘液溶解药。
相比之下，肺气肿中的气流受限主要并非源于气道狭窄或阻塞，而是源于因为组织损坏引起的弹性回缩压力的丧失。回缩压力的丧失损害完全呼气的能力并导致充气过度和囊气。尽管常常为肺气肿患者开出支气管扩张药、消炎药和粘液溶解药的处方，但它们一般只有有限的功效，因为它们主要针对由气道疾病引起的阻塞；这些类别的化合物对造成肺气肿中的气流受限的主要原因的弹性回缩的丧失无能为力[Barnes，P.“慢性阻塞性肺疾病，”N.Engl.J.Med.2000，343(4)，269-280]。
在药物治疗晚期肺气肿一直是令人失望的时候，最近已经出现肺气肿的非药物治疗，它已经表现出临床疗效。该治疗是肺减容术(lung volume reduction surgery，LVRS)[Flaherty，K.R.和F J.Martinez“肺气肿的肺减容术”，Clin.Chest Med.2000，21(4)，819-48]。
LVRS最初由Dr.Otto Brantigan于二十世纪五十年代(1950s)晚期提出作为肺气肿的手术补救措施。源自临床观察的想法认为，肺气肿中的肺对于僵硬的胸腔“太大”，肺组织的切除代表最佳的治疗方法，因为它会减小肺的尺寸，使其在胸腔内更加适合和更好地起作用。采用LVRS的最初的经验证实，许多患者从症状和机能上得益于该手术。遗憾的是，不能提供改善的客观结果的测量，加上16％的手术死亡率，导致初期放弃LVRS。
经Dr.Joel Cooper的努力，1994年LVRS被公认为一般临床应用，他对肺气肿患者采用更严格的手术前评价标准和现代手术后管理方案[Cooper，J.D.，等.“慢性阻塞性肺疾病的双边肺切除术”，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1995，109，106-119]。Cooper报道，已经接受LVRS的20名晚期肺气肿患者的肺功能和运动能力显著改善。90天的跟踪无死亡，生理和功能的改善显著好于单独采用药物治疗所达到的那些。
尽管其它大多数中心报道的益处更不显著，LVRS仍证明可有效改善呼吸功能和运动能力、缓解呼吸困难的无能症状和提高晚期肺气肿患者的生活质量[Gelb，A.F.，等.“肺气肿切除后肺功能短期改善机理”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.1996，154，945-51；Gelb，A.F.，等.“对肺气肿进行肺减容术2年后的连续肺功能和弹性回缩”，Chest1998，113(6)，1497-506；Criner，G.和G.E.D′Alonzo，Jr.，“肺减容术：发现其在治疗严重COPD患者中的作用”，J.Am.Osteopath.Assoc.1998，98(7)，371；Brenner，M.，等.“针对肺气肿的肺减容术”，Chest1996，110(1)，205-18；和Ingenito，E.P.，等.“肺气肿术前吸气肺抵抗和肺减容术结果间的关系”，N.Engl.J.Med.1998，338，1181-1185]。大量研究、最近完成的几个小规模随机临床试验和国家肺气肿治疗试验(NETT)都已经证实，容量减少的益处[Goodnight-White，S.，等.“比较严重肺气肿住院病人的双侧减容术与仅用药物治疗的前瞻性随机对照试验”，Chest 2000，118(增刊4)，1028；Geddes，D.，等.“肺气肿肺减容术住院病人的L-效应”，N.Eng.J.Med.2000，343，239-245；Pompeo，E.，等.“严重肺气肿中的复位肺成形术与呼吸复原：一项随机研究”，Ann.Thorac.Surg.2000，2000(70)，948-954；和Fishman，A.，等.“比较严重肺气肿的药物治疗与肺减容术的随机试验”，N.Eng.J.Med.2003，348(21)：2059-73]。平均起来，75-80％的患者已对LVRS产生有益的临床响应(一般定义为在3个月的随访中在FEV方面的12％或更大的改善)。峰值响应一般出现在手术后的3-6个月间，且改善已经持续数年[Cooper，J.D.和S.S.Lefrak“肺减容术：5年以来”，Lancet 1999，353(增刊1)，26-27；和Gelb，A.F.，等.“肺气肿肺减容术后4年的肺功能”，Chest 1999，116(6)，1608-15]。来自NETT的结果进一步表明，在肺气肿患者，尤其是患肺上叶病和减少的运动能力的那些患者的亚组人群中，29个月的死亡率下降。
这些数据共同表明，LVRS改善许多患者的生命质量和运动能力并减少小部分晚期肺气肿患者的死亡率。遗憾的是，NETT还表明，当考虑质量调整生命年的结果而言，该手术是非常昂贵的，并证实，LVRS涉及到5-6％的90天死亡率[Chatila，W.，S.Furukawa和G.J.Criner，“肺减容术的急性呼吸衰竭”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2000，162，1292-6；Cordova，F.C.和G.J.Criner，“对慢性阻塞性肺疾病的手术：肺减容和移植的部位”，Curr.Opin.Pulm.Med.2001，7(2)，93-104；Swanson，S.J.，等.“非切除胸腔镜肺安抚：肺减容术的一种新技术”，J.Am.Coll.Surg.1997，185(1)，25-32；Sema，D.L.，等.“肺气肿单侧与双侧肺减容术后的存活率”，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1999，118(6)，1101-9；和Fishman，A.，等.“比较对严重肺气肿进行肺减容术与药物治疗的随机试验”，N.Engl.J.Med.2003，348(21)，2059-73]。此外，LVRS后的发病较为常见(40-50％)，并包括长期的手术后漏气、呼吸衰竭、肺炎、心律失常和胃肠并发症的高发病率。需要能产生相同生理学效果的更少创伤和更经济的备选方案。
为实现肺减容的基于水凝胶系统已经被开发并试验，其效果已经被健康羊和患试验性肺气肿的羊所证实[Ingenito，E.P.，等.“采用组织工程原理的支气管镜肺减容”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，167，771-778]。该系统采用快速聚合、基于纤维蛋白的水凝胶，可采用支气管镜经双内腔导管将其传递进入肺。基于纤维蛋白的系统有效阻断旁路通气，抑制促进萎陷的表面活性剂功能，并开始进行经历4-6周的重塑过程。治疗导致持续的、有效的肺减容。这些研究已经证实，在肺中采用基于纤维蛋白的水凝胶实现减容治疗的安全性和有效性。
尽管上述研究证实了基于纤维蛋白的系统对于肺减容的功效，但该系统是复杂的，包含超过5种不同的成分，而纤维蛋白原和凝血酶由血衍生。进一步地，潜在的患者人群如此巨大，以致广泛采用会消耗全世界生产的纤维蛋白原。此外，因为产物衍生自血液，血液携带的病原体的污染总是令人担心的。最后一点，基于纤维蛋白原的系统是昂贵的。因此，针对肺减容需要开发不太昂贵的基于合成聚合物的系统。
概述
本发明一方面涉及包括包含多个亲核侧基的非天然聚合物和包含至少两个亲电侧基的交联剂的水凝胶。本发明另一方面涉及包含含有多个亲电侧基的非天然聚合物和包含至少两个亲核侧基的交联剂的水凝胶。
本发明一方面涉及包括包含多个伯胺侧基的非天然聚合物和交联剂的水凝胶。在某些实施方案中，本发明涉及通过采用聚醛使非天然聚合物链与侧伯胺进行化学连接而形成的水凝胶的三维基质。在某些实施方案中，水凝胶组合物与气体混合以形成泡沫。
本发明一方面涉及包括包含多个伯胺侧基(其已经通过与含胺化合物的反应自侧羟基形成)的非天然聚合物和交联剂的水凝胶。在某些实施方案中，本发明涉及通过采用聚醛使非天然聚合物链与侧伯胺进行化学连接而形成的水凝胶的三维基质。在某些实施方案中，水凝胶组合物与气体混合以形成泡沫。
本发明另一方面涉及减少患者肺容量的方法，其包括给予如本文所述的水凝胶组合物的步骤。在某些实施方案中，水凝胶组合物包含第一个量的含有多个侧伯胺的非天然聚合物和第二个量的交联剂，从而在所述区域内形成水凝胶。在某些实施方案中，交联剂是二醛。在某些实施方案中，交联剂是戊二醛。在某实施方案中，所述水凝胶组合物还包含气体。在某些实施方案中，所述是空气或氧气。
本发明另一方面涉及减少患者肺容量的方法，其包括给予如本文所述那样的水凝胶组合物的步骤。在某些实施方案中，水凝胶组合物包含第一个量的含有多个侧伯胺的非天然聚合物，其中所述含有多个侧伯胺的非天然聚合物衍生自含有多个侧羟基的非天然聚合物，和第二个量的交联剂，从而在所述区域内形成水凝胶。在某些实施方案中，含有多个侧羟基的聚合物是聚乙烯醇。在某些实施方案中，交联剂是二醛。在某些实施方案中，交联剂是戊二醛。在某实施方案中，所述水凝胶组合物还包含气体。在某些实施方案中，所述是空气或氧气。
应意识到，本发明组合物还可能包含一种或多种另外的化合物(例如，治疗化合物、稳定化合物、抗生素、生长因子，等等)、缓冲剂、盐、表面活性剂、抗表面活性剂、脂质、赋形剂和/或其它适当的化合物。在某些实施方案中，本发明组合物可能要灭菌。
在某些实施方案中，本发明组合物可用来完成胸膜固定术、封闭支气管胸膜瘘、封闭肺中的漏气、实现止血、组织封闭(例如，血管，内脏)或它们的任何组合。在某些实施方案中，意欲将本文所期望的组合物和方法用于治疗肺气肿患者。
在某些实施方案中，本组合物和方法产生极小的毒性，可经导管注射，并足以快速地聚合，以防止注射后溶液漏回入气道。通过以下各种非限制性的本发明实施方案的详细描述，本发明的其它优点和新特点将变得显而易见。
图的简述
图1描述聚乙烯醇(PVA)与胺化剂(例如，连接至伯胺的亲电试剂)的反应，形成胺化PVA(aPVA)；胺化PVA与交联剂(例如，二醛)的反应；和所生成的产物与aPVA的交联。
图2表格化(表1)试验项目；各治疗组(表2)；CT扫描结果(表3)。
图3图示本发明的各种ABA修饰的PVAs的氮含量。参见实施例3。
图4图示作为ABA-PVA的胺化百分率和GA的浓度的函数的150kDa ABA-PVA和GA的混合物的固化时间。参见实施例4。
图5图示作为ABA-PVA的胺化百分率和GA的浓度的函数的100kDa ABA-PVA和GA的混合物的固化时间。参见实施例4。
图6图示作为pH和GA的浓度的函数的4％150kDa ABA-PVA和GA混合物的固化时间。参见实施例4。
图7图示来自CT积分的每个治疗部位的平均正常化减容。误差棒表示一个标准偏差。参见实施例5。
图8表格化描述(表5)aPVA/戊二醛的聚合时间。
详述
本发明一方面涉及治疗晚期肺气肿患者的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明涉及实现肺减容疗法的系统，其中本发明的组合物被注入肺中。
组合物提供有益于促进肺减容的几种关键作用：它通过覆盖肺表面的空隙阻断旁路(collateral)通气，一个防止治疗区域快速再膨胀的步骤；它有助于确保药剂局限于治疗区域，因为一旦聚合，组合物就被存留在肺的小气道和肺泡内，以免流出想要治疗的部位；和它填充治疗区域，排出空气，并在肺组织的相邻区域形成桥。
在某些实施方案中，组合物是可生物降解的或可被再吸收；因此，周围组织可能受组合物降解的影响，细胞可能开始生长进入组合物。被这些细胞沉积的生物学基质连接着组织的相邻区域，并可能提供永久的组织桥，确保持久的减容响应。
在某些实施方案中，要成为有效的肺减容剂，组合物的前体必须具有十分快速的聚合动力学和物理性质，以允许内窥镜传递。组合物必须表现出快速聚合作用，且所具有的机械性质使聚合后组合物的坚实度不会对相邻的肺软组织产生机械损伤。进一步地，组合物的初始粘度应使其可通过小管腔导管注入。此外，组合物必须具有可接受的体内药物代谢动力学降解模式。拥有部分或所有这些性质的本文所述本发明组合物应该符合进行支气管镜肺减容疗法的要求。
本文描述拥有某些或全部这些性质的组合物。此外，在某些实施方案中，本发明交联聚合物组合物可表现出高于某些已知LVRT组合物的性质，由于改善的组织粘附；本发明组合物可具有最小的渗漏并可自体愈合(即，在固化块中可能只形成极少的缝隙或裂缝)。
本文所述组合物和方法具有许多优点。在某些方面，本文所述组合物在化学上比目前的各种LVRT组合物简单。在某些实施方案中，化学药品不太昂贵。在某些实施方案中，本发明组合物的空间填充性好于基于纤维蛋白的水凝胶系统的，意味着可用更少量的材料使给定肺容量缩小。此外，在某些实施方案中，与其它某些LVRT方法相比，表现出下降的系统毒性的可能性。
一般说来，为了成就要用于LVRT的交联聚合物系统，聚合物系统必须具有多种性质，包括：
1.聚合时间长到允许足以经支气管镜放置导管传递至肺(约＞1min)；
2.允许经支气管镜引导的小管腔导管注入的流体机械性质；和
3.聚合时间短到足以使实际操作的整个过程不从治疗部位泄漏(约＜10min)。
定义
为方便起见，用于本说明书和所附权利要求书的某些术语集中于此。这些定义应根据全部公开内容和如本领域的技术人员所理解的那样予以理解。
不定冠词“一”和“一个”，如用在本说明书和权利要求书中的那样，除非明确相反地表示，应被理解为指“至少一个”。
词组“和/或”，如用在本说明书和权利要求书中的那样，应被理解为指这样结合的各要素中的“任一个或二者”，即，这些要素在某些情况下一起出现，而在其它情况下分开出现。应该以相同的方式解释用“和/或”列出的多个要素，即，这样结合的“一或多个”要素。除了经“和/或”从句特别说明的要素，其它要素可任选存在，无论是否涉及特别说明的那些要素。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言例如“包括”一起使用时，提及“A和/或B”，在一个实施方案中，可能仅指A(任选包括并非B的要素)；在另一个实施方案中，仅指B(任选包括并非A的要素)；在又一个实施方案中，指A和B两者(任选包括其它要素)；等等。
如用在本说明书和权利要求书中的那样，关于一个或多个要素列表的词组“至少一个”，应被理解为指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但并不必然地包括至少一个专门列在要素列表中的每个和各个要素，且并非排斥要素列表中的各要素的任何组合。该定义还允许各要素可任选出现，而非一定是在词组“至少一个”涉及的要素列表中特别说明的要素，无论是否涉及特别说明的那些要素。因此，作为非限制性实例，在一个实施方案中，“A和B中的至少一个”(或，同样地，“A或B中的至少一个”，或者，同样地，“A和/或B中的至少一个”)可指至少一个，任选包括B不存在下的不止一个的A(和任选包括并非B的元素)；在另一个实施方案中，指至少一个，任选包括不存在A下不止一个的B(和任选包括并非A的元素)；在还一个实施方案中，指至少一个，任选包括不止一个的A和至少一个，任选包括不止一个的B(和任选包括其它元素)；等等。
还应理解，除非明确相反地表示，在本文要求的包括不止一个步骤或行动的任何方法中，本方法的各步骤和行动的顺序不必限于本方法列举出的各步骤或行动的顺序。
在权利要求书中以及在以上说明书中，所有的过度短语(transitional phrases)，例如，“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“容纳”、“涉及”、“拥有”、“含有”等应被理解为开放式的，即，意味着包括但不限于。只有过度短语“由……组成”和“基本由……组成”才分别应该是封闭式的或半封闭式的过度短语，如在专利审查程序的美国专利局手册2111.03章中所提出的那样。
术语“可生物降解的”旨在表示能通过进行性降解(新陈代谢)消失的任何组分。
术语“对比增强”指在注入哺乳动物患者期间能通过监测和检测这类材料的方法，例如，通过放射线照相术或荧光透视法而被监测的材料。对比增强剂的实例是辐射透不过的材料。包括不透射线的材料的对比增强剂可溶于水或不可溶于水的。可溶于水的不透射线的材料的实例包括甲泛葡胺、碘帕醇、碘他拉酸钠、碘代乙酰胺钠(iodomidesodium)和甲葡胺(meglumine)。不溶于水的不透射线的材料的实例包括金属和金属氧化物，例如金、钛、银、不锈钢、它们的氧化物、氧化铝、氧化锆等。
术语“烷基”是领域公认的并包括饱和脂族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环族)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有约30或更少的碳原子(例如，直链C1-C30、支链C1-C30)和作为选择，约20或更少的碳原子。同样，环烷基在其环结构中具有约3至约10个碳原子，作为选择，在环结构上具有约5、6或7个碳。
除非对碳数量另有说明，如上所述，“低级烷基”指在其主链结构中仅有1至约10个碳，或者1至约6个碳原子的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有同样的链长。
术语“芳烷基”为本领域所公认，指被芳基(例如，芳基或杂芳基)取代的烷基。
术语“胺”和“氨基”为本领域所公认，指未取代的和取代的胺。
术语“酰氨基”本领域公认为氨基取代的羰基。
如上所述，术语“烷基氧基”或“烷氧基”为本领域所公认，且指具有连在其上的氧基的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是经氧共价连接的两个烃。
为制备例如，氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基，可对烯基和炔基进行类似的取代。
当其在任何结构中出现大于一次时，各种措词，例如，烷基、m、n等的定义打算独立于其在相同结构中别处的定义。
脂族是其中的一个或多个碳原子任选被选自氧、氮或硫的杂原子取代的C1-C12链。各碳任选被选自以下的官能团取代：羟基、硫羟基、氨基、烷基、烷氧基、硫代烷基(thioalkyl)、氨基烷基、芳基、芳氧基、硫代芳基、芳基氨基、杂芳基和环烷基。脂族还包括任选取代的C1-C12烯基和炔基。直链或支链C1-C12-烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基和癸基。
脂环族是选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的C3-C7环烷基。C3-C7环烷基任选被选自羟基、硫羟基、氨基、烷基、烷氧基、硫代烷基、氨基烷基、芳基、芳氧基、硫代芳基、芳基氨基、杂芳基和环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代。
芳族是选自苯基、甲苯基、二甲苯基、
Figure G2008800237170D00121
基、萘基、芴基、蒽基、菲基、吡啶基和并四苯基的芳基，其中的芳基被选自烷基、烷氧基、硫代烷基、氨基、硝基、三氟甲基、芳基、卤代基和氰基的1、2、3、4或5个取代基任选取代。芳族二醛包括异苯二醛(isophthalaldehyde)、邻苯二醛和对苯二醛。
杂脂环族是被选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子任选取代的C4-C7环。各碳任选被选自以下的官能团取代：羟基、硫羟基、氨基、烷基、烷氧基、硫代烷基、氨基烷基、芳基、芳氧基、硫代芳基、芳基氨基、杂芳基和环烷基。杂脂环族基包括吡咯烷基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、哌嗪基、四氢硫代苯基(thiophenyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基。
杂环是选自吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的杂环芳族，其中的杂环芳族任选被选自烷基、烷氧基、硫代烷基、氨基、硝基、三氟甲基、芳基、卤代基和氰基的1、2或3个取代基取代。
缩写词Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、九氟丁烷磺酰基，对甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。本领域普通技术人员中的有机化学家采用的更加广泛的缩写词目录出现在的Journal of Organic Chemistry各卷的第一期；该目录通常出现在标题为缩写词标准列表的表中。
应理解，“取代”或“被……取代”包括暗含的前提：这类取代与取代原子和取代基的允许的化合价相一致，且取代生成稳定的化合物，例如，它不自发地例如，通过重排、环化、消去或其它反应进行转化。
术语“取代的”也预期包括有机化合物的许可的全部取代基。从广义方面，许可的取代基包括有机化合物的非环和环、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括，例如，本文上述的那些。对于适当的有机化合物，许可的取代基可为一个或多个，且是相同或不同的。就本发明的目的而言，杂原子例如，氮可能具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何许可的取代基。本发明并不打算以任何方式受到许可的有机化合物取代基的限制。
术语“亲核试剂”被本领域公认，且如用于本文的那样，指具有反应电子对的化学部分。亲核试剂的实例包括不带电荷的化合物，例如，水、胺、硫醇和醇和带电的部分，例如，醇盐、硫醇盐、负碳离子和各种有机和无机阴离子。在本文中特别重要的是，聚(乙烯醇)上的游离羟基是亲核试剂。
术语“亲电子试剂”为本领域所公认，且指可接受来自如上所述的亲核试剂的电子对的化学部分。用于本发明方法的亲电子试剂包括环状化合物，例如，环氧化物、氮杂环丙烷、环硫化物、环状硫酸盐、碳酸盐、羟基琥珀酰亚氨基酯、内酯、内酰胺、马来酰亚胺等。非环状亲电子试剂包括醛、亚胺、酮、磷酸盐、碘代乙酰胺、硫酸盐、磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐)、卤化物例如，氯化物、溴化物、碘化物等。
如本文所用的那样，术语“聚合物”指两个或更多个单体或低聚物单元化合形成的分子。各化学单元通常经共价键连接在一起。聚合物中的两个或更多个合并单元可以是完全一样的，在这种情况下，称聚合物为均聚物。它们也可能不同，因此，聚合物会成为不同单元的组合。这些聚合物被称为共聚物。相对各亚单元的聚合物亚单元间的关系可呈以头连头或头连尾的朝向。
用于本发明的非天然聚合物包含多个侧亲电子或亲核基团。用于本发明的非天然聚合物的实例包括，但不限于聚醇，例如，亚乙基乙烯醇(EVAL)、丙烯酸羟基乙酯、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(丙二醇)；聚胺(例如，聚乙烯胺、聚烯丙基胺、四亚甲基胺、五亚甲基胺、六亚甲基胺、二(2-羟基乙基)胺、二(2-氨基乙基)胺、三(2-氨基乙基)胺、支链或直链聚亚乙基亚胺-例如，LubrasolsTM-及其盐和聚亚乙基亚胺的衍生物，例如，酰化的聚亚乙基亚胺)；树枝状化合物(例如，PAMAM星爆式树枝状化合物)；聚(亚烷基)二醇衍生物(例如，胺-取代的聚乙二醇和聚丙二醇)；聚丙烯酸酯(例如，胺-取代的和醇-取代的聚丙烯酸酯)；多-氨基PEG；其中主链聚合物结构被以下侧亲核或亲电子基团取代的聚合物，例如，被胺、羟基胺、肼、硫醇、黄原酸盐、酰胺、肼、磺酰胺、肟、丙二酸酯、二酰亚胺、醛、琥珀酰亚氨基、异氰酸酯、乙烯基砜、环氧乙烷、芳基卤化物、烯丙基卤化物、烷基卤化物、酯、醚或酐取代的PEG。
因此，如本文中所用的那样，“带多个侧羟基的聚合物”是如上述那样的聚合物，其中的羟基直接连至聚合物的主链上，或经链连至聚合物主链，或者二者。带多个侧羟基的聚合物的实例是聚(乙烯醇)。
词组“多分散性指数”指特定聚合物的″重均分子量″与″数均分子量″之比；这反映聚合物试样的各个分子量的分布。
词组“重均分子量”指聚合物分子量的特定测量。重均分子量计算如下：确定一些聚合物分子的分子量；加入这些分子量的平方；再除以总分子量。
词组“数均分子量”指聚合物分子量的特定测量。数均分子量为各聚合物分子的分子量的简单平均数。它通过测量n个聚合物分子的分子量，求分子量之和，再除以n来测定。
聚乙烯醇
聚乙烯醇(PVA)是可溶于水的聚合物，它可通过聚乙烯酯，例如，乙酸酯的水解合成。PVA可指完全或部分水解的聚乙烯酯，例如，聚乙烯乙酸酯，导致部分或全部乙酸酯基团被羟基取代。例如，可通过聚合乙酸乙烯酯，随后水解聚乙酸乙烯酯聚合物，制备聚乙烯醇(PVA)。聚合度决定分子量和在溶液中的粘度。水解度(皂化)意味着聚乙酸乙烯酯的乙酸酯部分转化为羟基部分的程度。例如，水解度可在约60mol％至约99.9mol％的范围内，MW(重均分子量)可在约10,000至约250,000的范围内。
非天然聚合物亚单元
如自始至终所讨论的那样，本发明一方面涉及包含多个多个亲核侧基(例如，PVA)或亲电子基团的非天然聚合物的形成和交联。使包含多个侧羟基的聚合物转化为含有多个侧伯胺的聚合物的一个途径是使包含多个侧羟基的聚合物与含伯胺的化合物反应。在某些实施方案中，所述含伯胺的化合物由一个或多个连着一个或多个亲电子试剂的胺组成，其中所述亲电子试剂可与羟基反应。在某些实施方案中，所述含伯胺的化合物是氨基-醛或氨基-缩醛。参见，例如，美国专利号2,960,384(Osugi等.)，特通过引用结合于本文。对于形成带多个侧羟基的聚合物的胺官能团衍生物的另一个途径，参见美国专利号6,107,401(Dado等)，特通过引用结合于本文，其中用环状胺代替含伯胺的化合物。
本发明的一方面涉及非天然聚合物或其药学可接受的盐，其中非天然聚合物基本由独立选自
Figure G2008800237170D00151
其中在每次出现时独立地
X是-(C(R)2)n-、-(CH2OCH2)nCH2-、-(CH2)n-(环烷基)-(CH2)n-或-(CH2)n-(芳基)-(CH2)n-；
R是H或低级烷基；
Y是-NHR’、-OH或-SH；
R’是H、NH2、脂族、芳族、杂环、脂环族或饱和杂环部分；
n是1-20；和约60mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00161
在某些实施方案中，本发明涉及前述聚合物，其中的X是-(C(R)2)n-；和R是H。
在某些实施方案中，本发明涉及前述聚合物，其中的Y是NHR’；和R’是H。
在某些实施方案中，本发明涉及前述聚合物，其中的X是-(C(R)2)n-；R是H；Y是NHR’；和R’是H。
本发明的另一方面涉及非天然聚合物或其药学可接受的盐，其中非天然聚合物基本由独立选自
Figure G2008800237170D00162
的多个亚单元组成；
其中在每次出现时独立地
X是-(C(R)2)n-、-(CH2OCH2)nCH2-、-(CH2)n-(环烷基)-(CH2)n-或-(CH2)n-(芳基)-(CH2)n-；
R是H或低级烷基；
Z是-C(O)R”、-C(S)R”、卤化物、-C(NR”)R”、-OP(O)(OR”)2、-OP(O)(OR”)(R”)、-OS(O)2(OR”)或-OS(O)2R”；
R”是氢、脂族、芳族或杂环基；
n是1-20；和约60mol％至约99mol％亚单元是
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中的X是-(C(R)2)n-；和R是H。
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中的Z是醛。
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中约75mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00171
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中约80mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00172
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中约85mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00173
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中约90mol％至约99mol％亚单元是
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中约95mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00175
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中的n是1-10。
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中的n是2-8。
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中的n是3-7。
在某些实施方案中，本发明涉及上述非天然聚合物，其中的n是4-6。
交联剂
本发明的一个实施方案涉及非天然聚合物的交联。本领域熟知，双官能团“交联”剂含有两个反应基团，从而提供共价连接两个目标基团的途径。“交联”剂的反应基团可为或者亲电子或者亲核的。当要交联的非天然聚合物包括亲核部分时，化学交联剂中的反应基团典型地属于亲电子官能团类别，例如，羟基琥珀酰亚氨基酯、马来酰亚胺、碘代乙酰胺、酮和醛。然而，当要交联的非天然聚合物包含亲电子部分时，化学交联剂中的反应基团可能是亲核官能团，例如，醇、硫醇和胺。
交联剂也可能是双官能团的。双官能团交联剂可分为相同双官能团(homobifunctional)、不同双官能团(heterbifunctional)和零长双官能团(zero-length bifunctional)交联剂。在相同双官能团交联剂中，反应性基团是相同的。在不同双官能团交联剂中，反应性基团是不同的。“零长”交联剂采用单一官能团在两个基团间形成化学键(例如，衍生自羰基二咪唑的羰基部分)或本身并未结合进产物。例如，可溶于水的碳二亚胺(EDAC)可用来使羧酸偶合至胺。除了传统的双官能团交联剂外，具有极慢的离解动力学的两个分子间的非共价相互作用也可起到交联作用。例如，磷脂(phospholipids)的反应性衍生物可用来使脂质体或细胞膜连接至抗体或酶。生物素化和半抗原化(haptenylation)试剂也可被认为是不同双官能团交联剂，因为它们包含化学反应性基团以及分别以高亲和力连接着抗生物素蛋白或抗半抗原抗体的生物素或半抗原部分。
在某些实施方案中，本发明的交联剂是相同双官能团交联剂。在其它实施方案中，本发明的交联剂是相同多官能团交联剂。
在某些实施方案中，本发明的交联剂是聚醛。聚醛，如本文中所使用的，包括含有两个或多个醛部分的化合物。在某些实施方案中，本发明的交联剂是二醛。正如本领域的技术人员所意识到的那样，本文所述醛可作为水合物存在于水溶液中，例如，作为半缩醛存在于水溶液中。在某些实施方案中，为了交联这类水合物可恢复回到相应的醛。在某些实施方案中，醛的水合物和/或其它交联活化部分的水合物本身能产生交联。
在某些实施方案中，交联剂是戊二醛。已经发现，戊二醛的局部绝对浓度必须保持在不产生不想要的过量局部毒性的水平或低于该水平。在最终浓度为0.75％或更大时，肺中的戊二醛造成显著的组织坏死。低于该水平的浓度产生涉及临床上可接受的副作用的有限的局部毒性。在其它实施方案中，可采用其它聚醛，例如乙二醛。
在某些实施方案中，本发明的交联剂由下式表示：
Figure G2008800237170D00191
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；和
Y是脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分的双基。
在某些实施方案中，本发明的交联剂由下式表示：
Figure G2008800237170D00192
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；和
R4和R5各独立为氢、脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分。
在某些实施方案中，交联剂可以约0.1mg/mL至约5mg/mL的浓度溶解于水。在某些实施方案中，交联剂具有生物学来源。在某些实施方案中，所述醛是氧化多糖。在某些实施方案中，醛是氧化多糖，多糖是来自右旋糖苷、壳多糖、淀粉、琼脂、纤维素、海藻酸、糖胺聚糖、透明质酸、硫酸软骨素及其衍生物中的至少一种。在某些实施方案中，醛是右旋糖苷醛(dextranaldehyde)。醛，尤其是右旋糖苷醛，优选具有约60,000-600,000，特别是约200,000的分子量。更高，尤其是至少200,000的分子量可能产生高交联度。
水凝胶
如本文中所使用的，术语“水凝胶”指可溶于水的聚合物链的网状物，有时发现为其中的水是分散介质的胶态凝胶。换句话说，水凝胶是由聚合物链的三维网状物和填充大分子之间的空间的水组成的两种或多种组分系统。如本文中所使用的，水凝胶是经交联的化学亚单元形成的三维网状物，亚单元一旦交联就捕集大量的水，以致其大多数质量(一般大于约80％)由捕集的水组成。
适用于本发明的水凝胶优选一加入交联剂就交联，即，无需单独的能量来源。这类系统允许很好地控制交联过程，因为凝胶化直到两种溶液发生混合后才发生。如需要，为肉眼观察到水凝胶，聚合物溶液可能含有染料或其它介质。可交联的溶液也可能含有封闭在所生成的水凝胶中的生物活性药物或治疗化合物，以致水凝胶成为药物释放媒介物。
本发明的一方面涉及自非天然聚合物和交联剂制备的水凝胶；其中所述非天然聚合物包含多个亲核侧基；和其中所述交联剂包含至少两个亲电侧基。
在某些实施方案中，亲核基团选自醇、胺、肼、氰化物和硫醇。在某些实施方案中，亲核基团选自醇、硫醇和胺。在某些实施方案中，亲核基团是胺。在某些实施方案中，亲电子基团选自氮杂环丙烷、环硫化物、环状硫酸盐、碳酸盐、亚胺、酯、内酯、卤化物、环氧化物、羟基琥珀酰亚氨基酯、马来酰亚胺、碘代乙酰胺、磷酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酮和醛。在某些实施方案中，亲电子基团是氮杂环丙烷、环氧化物、羟基琥珀酰亚氨基酯、卤化物、磺酸盐或醛。在某些实施方案中，亲电子基团是醛。
本发明的另一方面涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物基本由独立选自
的多个亚单元组成；
其中在每次出现时独立地
X是-(C(R)2)n-、-(CH2OCH2)nCH2-、-(CH2)n-(环烷基)-(CH2)n-或-(CH2)n-(芳基)-(CH2)n-；
R是H或低级烷基；
Y是-NHR’、-OH或-SH；
R’是氢、NH2、脂族、芳族、杂环、脂环族或饱和杂环部分；
n是1-20；和
约60mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00212
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的X是-(C(R)2)n-；和R是H。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的Y是NHR’；和R’是H。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的X是-(C(R)2)n-；R是H；Y是NHR’；和R’是H。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中约75mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00213
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中约80mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00214
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中约85mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00215
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中约90mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00221
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中约95mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00222
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是1-10。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是2-8。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是3-7。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是4-6。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是2。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是3。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是4。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是5。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的n是6。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的重均分子量介于约10,000和约500,000之间。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的重均分子量介于约50,000和约250,000之间。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂是聚醛。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂是二醛。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂是戊二醛。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂由下式表示：
Figure G2008800237170D00231
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；和
Y是脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分的双基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂由下式表示：
Figure G2008800237170D00232
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；和
R4和R5各独立为氢、脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中所述交联剂可以约0.1mg/mL至约5mg/mL的浓度溶解于水。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其还包含抗感染药。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中所述抗感染药是四环素。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其还包含对比增强剂。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中所述对比增强剂选自不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约1分钟至约10分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约1分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约2分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约3分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约4分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.0％至约10.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.0％至约6.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.0％至约4.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.5％至约3.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的亲核试剂含量为约0.1％至约5.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的亲核试剂含量为约0.25％至约4.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的亲核试剂含量为约1.0％至约2.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的pH为约4.5至约9。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的pH为约5至约7。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶与哺乳动物的组织接触。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶与哺乳动物的肺组织接触。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶接触哺乳动物的肺组织的内表面。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶接触哺乳动物肺泡的内表面。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶接触哺乳动物肺泡的内表面和部分或完全充满哺乳动物肺泡。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶还包含大于约90％的水(w/w)。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶还包含大于约95％的水(w/w)。
本发明另一方面涉及自非天然聚合物和交联剂制备的水凝胶；其中所述非天然聚合物包含多个亲电侧基；和其中所述交联剂包含至少两个亲核侧基。
在某些实施方案中，亲电子基团选自氮杂环丙烷、环硫化物、环状硫酸盐、碳酸盐、亚胺、酯、内酯、卤化物、环氧化物、羟基琥珀酰亚氨基酯、马来酰亚胺、碘代乙酰胺、磷酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酮和醛。在某些实施方案中，亲电子基团是氮杂环丙烷、环氧化物、羟基琥珀酰亚氨基酯、卤化物、磺酸盐或醛。在某些实施方案中，亲电子基团是醛。
在某些实施方案中，亲核基团选自醇、胺、肼、氰化物或硫醇。在某些实施方案中，亲核基团选自醇、硫醇和胺。在某些实施方案中，亲核基团是胺。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物基本由独立选自
Figure G2008800237170D00261
的多个亚单元组成；
其中在每次出现时独立地
X是-(C(R)2)n-、-(CH2OCH2)nCH2-、-(CH2)n-(环烷基)-(CH2)n-或-(CH2)n-(芳基)-(CH2)n-；
R是H或低级烷基；
Z是-C(O)R”、-C(S)R”，卤化物、-C(NR”)R”、-OP(O)(OR”)2、-OP(O)(OR”)(R”)、-OS(O)2(OR”)或-OS(O)2R”；
R”是氢、脂族、芳族或杂环基；
n在每次出现时，独立为1-20；和
约60mol％至约99mol％亚单元是
Figure G2008800237170D00262
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的X是-(C(R)2)n-和R是H。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的Z是醛。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂是聚胺、多元醇或多硫醇。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂是二胺、二醇或二硫醇。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂由下式表示：
Figure G2008800237170D00263
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；
R6选自醇、胺、肼、氰化物和硫醇；和
Y是具有脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分的双基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂由下式表示：
Figure G2008800237170D00271
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；
R4和R5各独立为氢、脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分；和
R6选自醇、胺、肼、氰化物和硫醇。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的交联剂可以约0.1mg/mL至约5mg/mL的浓度溶解于水。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其还包含抗感染药。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的抗感染药是四环素。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其还包含对比增强剂。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的对比增强剂选自不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约1分钟至约10分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约1分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约2分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约3分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合即在约4分钟至约8分钟内发生充分的交联。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.0％至约10.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.0％至约6.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.0％至约4.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的浓度为约1.5％至约3.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的亲电子试剂含量为约0.1％至约5.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的亲电子试剂含量为约0.25％至约4.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中非天然聚合物的亲电子试剂含量为约1.0％至约2.0％。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的pH为约4.5至约9。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的pH为约5至约7。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶与哺乳动物的组织接触。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶与哺乳动物的肺组织接触。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶接触哺乳动物的肺组织的内表面。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶接触哺乳动物肺泡的内表面。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶接触哺乳动物肺泡的内表面和部分或完全充满哺乳动物肺泡。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶还包含大于约90％的水(w/w)。
在某些实施方案中，本发明涉及上述水凝胶，其中的水凝胶还包含大于约95％的水(w/w)。
非天然聚合物对交联剂的比例
本发明一方面涉及自前述各组分制备的水凝胶，其中非天然聚合物对交联剂的比例大于5∶1(w/w)。在某些实施方案中，非天然聚合物对交联剂的比例大于约10∶1；约20∶1；或约50∶1(w/w)。所有比率为重量比；换句话说，10∶1的比率意味着非天然聚合物的重量是交联剂重量的10倍。
发泡
在某些实施方案中，给予患者呈泡沫的本发明的水凝胶。在其它实施方案中，在患者的肺内形成本发明水凝胶的泡沫。
在某些实施方案中，用气体来形成本发明水凝胶的泡沫。在某些实施方案中，水凝胶对气体的体积比为约1∶1、1∶2、1∶3、1∶4或1∶5。
在某些实施方案中，气体是无毒的。在某些实施方案中，气体是空气、helox(即，79％氦和21％氧)或氧气。在某些实施方案中，气体是氧气。
在某些实施方案中，用通过多个注射器的气体剪切本发明液体组合物或其组分，在体外形成所述泡沫。在某些实施方案中，用通过两个注射器的气体剪切本发明液体组合物或其组分，在体外形成所述泡沫。在某些实施方案中，通过自发泡剂(例如，碳酸盐)放出的气体对本发明液体组合物的作用，在肺内部形成所述泡沫。
发泡改性剂
在其中气体加至形成前述组合物的各组分的某些实施方案中，也可加入发泡改性剂。发泡改性剂促进稳定的泡沫生成。换句话说，在某些实施方案中，发泡改性剂可被引入形成组合物的混合物中，以促进起泡组合物的形成。这类发泡改性剂的实例包括组织相容的表面活性剂，泰洛沙泊、泊洛沙姆、poloxamines、磷脂和甘油。举例说明的这些发泡改性剂是无毒的表面活性剂，包括，但不限于，可食用泡沫中的脂肪或蛋白。然而，根据所针对的用途，表面活性剂可为离子或非离子表面活性剂。
所选择的本发明方法
本发明多方面涉及用于非手术肺减容的水凝胶组合物。根据本发明，肺减容，一种通过除去肺的损伤(例如，过膨胀)区域减少肺尺寸的过程，可通过穿过患者气管(例如，通过经支气管镜插入装置和物质)所进行的程序，而不是通过破坏胸壁的完整性的手术，而非外科地完成[Ingenito等.，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2001，164，295-301；Ingenito等.，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，161，A750；和Ingenito等.，Am.J.Resp.Crit. Care Med.2001，163，A957]。本发明的一个方面涉及对患者肺减容的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤。
在上述方法的某些实施方案中，采用支气管镜给予水凝胶。在其它实施方案中，采用导管给予水凝胶。
在本发明的另一方面，通过将材料(例如，水凝胶)引入肺的目标区域，促进目标区域萎陷，进行非手术肺减容。在一个实施方案中，所述材料通过一起粘附至萎陷组织和/或通过促进萎陷组织的瘢痕形成，促进稳定的萎陷。
适当的支气管镜包括Pentax、Olympus和Fujinon制造的那些，它们考虑到被照明的视野的可视化。医生将支气管镜导入气管并通过支气管树，以使支气管镜的开放端定位在目标区域(即，要减容的肺部)的入口。可经渐次变窄的支气管树的分枝导入支气管镜，到达任一肺的各个亚瓣(subsegments)。例如，可将支气管镜引导至患者左肺的上肺叶中的亚瓣。
在某些实施方案中，球囊导管可经支气管镜导至肺的目标区域。当导管安放在支气管镜内时，对球囊充气，穿过导管的材料会被包含于球囊远端的肺区域。
在某些实施方案中，本发明方法导致总肺容量减少约0.5％至约40％。在某些实施方案中，本发明方法导致总肺容量减少约0.5％至约30％。在某些实施方案中，本发明方法导致总肺容量减少约0.5％至约20％。在某些实施方案中，本发明方法导致总肺容量减少约0.5％至约10％。单次或多次给予本发明组合物就能实现这样的减容。
本发明又一方面涉及封闭肺漏气的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤，从而封闭肺漏气。
选择的本发明的药剂盒
本发明还提供方便和有效实施本发明方法的药剂盒。与前述章节中的定义一致，这类药剂盒包含具有多个侧胺和多个侧羟基的聚合物、交联剂及其使用说明书；和任选便于它们符合本发明方法的应用的工具。这类药剂盒为确保以有效方式实施本发明的方法提供方便和有效的工具。这类药剂盒的依从性工具包括有利实施本发明方法的任何工具。这类依从性工具包括使用说明书、包装和分配工具及其组合。为手工或部分或完全自动化实施前述方法，可包装药剂盒各组分。在其它实施方案中，本发明构思包括本发明聚合物和/或交联剂和任选针对其应用的说明书的药剂盒。
这些药剂盒中的任一种可含有用于非手术肺减容的装置。例如，它们也可含有导管(例如，单或多管腔(例如，双腔)导管，它任选包括适于抑制呼吸道中的气流的球囊或其它装置)、配管或从肺中除去材料(例如，溶液，包括运送所清除的上皮细胞的那些溶液)的其它导管、支架或阀门或可置于气道中阻断或减少气流进出肺或肺区域的其它装置和/或支气管镜。
本发明的一个方面涉及药剂盒，其包括含有第一个量的含有非天然聚合物的第一种混合物的第一个容器；包含第二个量的含有交联剂的第二种混合物的第二个容器；和肺减容疗法的使用说明书。
在某些实施方案中，本发明涉及上述药剂盒，其还包含第三个量的抗感染药。
在某些实施方案中，本发明涉及上述药剂盒，其中所述抗感染药是四环素。
在某些实施方案中，本发明涉及上述药剂盒，其还包含第四个量的对比增强剂。
治疗适应症
除用于治疗肺气肿(例如，如以上和在以下实施例中所述)之外，本发明的水凝胶组合物还可用于其它治疗应用。
本发明的另一方面可涉及用水凝胶组合物封闭支气管胸膜瘘。支气管胸膜瘘可能起因于，例如，手术后的气道泄漏、肺损伤或侵入性感染。水凝胶组合物的医学应用可应用至患者的肺，通过填充气道和肺泡封闭气管泄漏。
在某些实施方案中，本发明涉及封闭患者的支气管胸膜瘘的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤，从而封闭瘘。
在某些实施方案中，采用支气管镜给予水凝胶。在其它实施方案中，采用导管给予水凝胶。
本发明的另一方面涉及采用本发明组合物进行胸膜固定术。对胸膜固定术的需求可能源于难处理的药物治疗，例如，恶性胸腔积液和胸膜腔病。本发明组合物可用来填充胸膜腔，从而排出进入胸膜腔的周期性发生的胸腔积液。在某些实施方案中，本发明涉及对患者进行胸膜固定术的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤。在某些实施方案中，采用注射器给予水凝胶。在某些实施方案中，采用导管给予水凝胶。
本发明的另一方面涉及将本发明组合物用作密封剂，例如，封闭手术后的肺漏气。本发明的一个实施方案涉及密封肺漏气的方法，其包括给予有需要的患者的肺治疗有效量的任何上述水凝胶组合物的步骤，从而密封肺漏气。
本发明的另一方面涉及将有需要的患者的第一个组织附着于第二种组织的方法，其包括对所述第一个组织或所述第二个组织或二者施用有效量的本发明组合物，从而将所述第一个组织附着于所述第二个组织。
本发明的另一方面涉及将本发明组合物用作普通局部止血剂。例如，本发明组合物可用来控制破损血管的出血。本发明的一个实施方案涉及实现止血的方法，包含对有需要的患者的血管施用治疗有效量的任何上述水凝胶组合物的步骤，从而实现止血。
本发明的另一方面可涉及用水凝胶组合物紧急填塞出血血管。出血血管的实例包括，但不限于，主要的内肢体血管、胃肠出血或内脏出血。本发明组合物可用来治疗损伤、手术后的出血血管或胃肠出血。水凝胶可用来永久封闭出血血管。水凝胶可适用于手术后胃肠出血，从而密封血管并防止失血继续进行。
在某些实施方案中，本发明涉及对患者的出血血管进行紧急填塞的方法，其包括给予患者的出血血管治疗有效量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤，从而密封血管。
在某些实施方案中，本发明涉及对患者的胃肠血管进行紧急填塞的方法，其包括给予患者的胃肠血管治疗有效量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤，从而密封血管。
在其它实施方案中，本发明涉及对患者的内脏进行紧急填塞的方法，其包括给予有需要的患者的内脏治疗有效量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤，从而防止器官出血。
本发明另一方面可能涉及用水凝胶组合物封闭瘘管。瘘管的实例包括，但不限于，起因于胃肠肿瘤的瘘管和手术后胃肠瘘管。水凝胶组合物可用来封闭胃肠道中因肿瘤或手术而引起的瘘管，从而预防液体漏入周围部位。本发明组合物可适用于永久封闭胃肠瘘。本发明的一个实施方案中涉及密封患者瘘管的方法，其包括给予有需要的患者的胃肠道治疗量的任何一种上述水凝胶组合物的步骤，从而密封瘘管。
实施例
通过参考以下实施例，将更容易地理解目前仅一般性描述的本发明，各实施例仅为了说明本发明的某些方面和实施方案而被包括在内，并不打算限制本发明。
实施例1
2％4-氨基丁醛-官能化聚乙烯醇(2％ABA-PVA)的合成。于90℃，使37.5g PVA溶解于462.50g DI水，制备聚乙烯醇(PVA；MW约100,000)的7.5％的水溶液。在PVA已经完全溶解后，冷却溶液至室温。先后向PVA溶液中加入0.91mL(4.66mmol)4-氨基丁醛缩二甲醇(ABA缩醛)、4.46g(45.2mmol)37％含水盐酸。彻夜搅拌溶液，采用10M氢氧化钠调节pH至约7。需要约6.10g(45.8mmol)氢氧化钠溶液进行中和。边剧烈搅拌，边将溶液缓慢加入2L 99％异丙醇中。收集固体沉淀，并溶解于450mL DI水中。重复从异丙醇再沉淀两次，收集固体产物并冻干。
4％4-氨基丁醛-官能化聚乙烯醇(4％ABA-PVA)的合成。除采用1.83mL(9.32mmol)ABA缩醛和4.92g(49.9mmol)37％含水HCl外，按照如对2％ABA-PVA的相同的程序。
6％4-氨基丁醛-官能化聚乙烯醇(6％ABA-PVA)的合成。除采用2.73mL(13.98mmol)ABA缩醛和5.84g(59.2mmol)37％含水HCl外，按照如对2％ABA-PVA的相同程序。
实施例2
羊体内实验中的胺化PVA/GA。采用以下程序，确定用于支气管镜肺减容(BLVR)的基于胺化聚乙烯醇(aPVA)和戊二醛(GA)的组织粘接剂的功效和安全性。通过一系列的体外实验(下述)，鉴定具有针对BLVR的所需性质的aPVA/GA混合物。再用这些制剂对羊进行BLVR。
通用程序。用氯胺酮2mg/kg、咪达唑仑0.3mg/kg和丙泊酚70mgIV引起麻醉，并连续输注丙泊酚维持麻醉。动物经光纤(fiberoptically)插入10mm经口气管内插管，并用RR 12、TV 500机械通气。用食道气囊测量出25cmH2O跨肺压下，得到基准CT扫描。
将支气管镜插入目标肺瓣气道中。传递导管穿过支气管镜的操作通道，直到可观察到其尖端超出支气管镜端1-2cm处。将GA溶液加至aPVA溶液中。对于泡沫治疗，经过由三通道旋塞阀相通的两个注射器反复推挤来源于外壁的液体和氧，生成泡沫。对于凝胶治疗，采用经三通道旋塞阀相通的两个注射器混合aPVA和GA，但不加入气体。将泡沫或凝胶抽入连着导管近端的注射器中的一个，用手推注。然后移动导管，经操作通道注入空气，以推动泡沫/凝胶向远端移动。2-3分钟后，将支气管镜自楔入位置移开，检查该部位泡沫/凝胶适当聚合的迹象。再将支气管镜楔入下一个目标肺瓣，在那儿重复该程序。完成最后的治疗后，在25cmH2O跨肺压下，获得重复的CT扫描。中止麻醉，从动物抽出管子，允许恢复。
在LVR之前即刻开始对所有羊用广谱抗生素(Baytril)处理4天。在安乐死/尸检前，于选择的时间点进行随后的CT扫描-重复的CT扫描。LVR后，从6至85天，在25cmH2O跨肺压下重复进行CT扫描。再使动物安乐死，并尸检。检查腹部和胸部器官。整块切除肺，并充气，半定量地评估治疗部位。再切开该部位，对出血、坏死证据或毒性的其它总体证据进行评价。为随后的组织学处理，从各肺的处理部位和未处理的对照部位取组织试样，并保存于10％缓冲福尔马林中。也收集心脏、肝脏、肾脏和脾脏试样，并以同样的方式处理。
用含有一系列的浓度为2.025-2.5％的aPVA和浓度为0.20-0.25％的GA的三种制剂，治疗三只羊。羊343和385右肺接受泡沫治疗，左肺接受凝胶治疗(参见图2、表1和表2)。
结果。所有动物存活至计划的安乐死/尸检。LVR后立即进行的CT扫描反映出所有动物的治疗部位都有模糊的渗透(参见图2，表3)。许多泡沫治疗部位也有更致密、显现线状的区域。泡沫治疗部位一般更大且分布更外。一周时的CT扫描表明，朝着更致密、更线状的渗透发展。CT积分法检测到处理后每个治疗部位8至44.7mL的减容和一周时的32.9至63.4mL的减容，表示肺减容5.3-12.7％。
任何动物无胸膜粘连。治疗部位易于鉴别并相当局部化。泡沫治疗部位一般大于凝胶部位。出血/坏死的部位的百分比为25至100％。对于动物343和385，尽管更大百分比的泡沫部位有出血/坏死的证据，但这些部位的出血/坏死的实际的量小，不可能具有临床意义。
所测试的泡沫和凝胶两种aPVA/GA混合物都在经支气管镜进行肺减容方面有效。
实施例3
胺化PVA的合成
下述各个实验独立用150kDa、100kDa和50kDa的聚乙烯醇完成。
2％4-氨基丁醛-官能化PVA(2％ABA-PVA)
于90C，使37.5g PVA溶解于462.50g DI水，制备7.5％聚乙烯醇(PVA)的水溶液。在PVA已经完全溶解后，冷却溶液至室温。向PVA溶液先后加入0.91mL(4.66mmol)4-氨基丁醛缩二甲醇(ABA缩醛)、4.46g(45.2mmol)37％含水盐酸。彻夜搅拌溶液。随后，用10M氢氧化钠调节pH至约7。中和需要约6.10g(45.8mmol)氢氧化钠溶液。边剧烈搅拌边向2L 99％异丙醇中缓慢加入该溶液。收集固体沉淀，通过加热至90C，溶解于800mL DI水中。当所有PVA处于溶液中时，冷却试样至室温，并转移至3L大玻璃瓶中。采用额外的DI水，增加试样体积至约2L。经10k MW空心纤维柱的渗滤，由五次体积互换纯化试样。
4％ABA-PVA
除了采用1.83mL(9.32mmol)ABA缩醛和4.92g(49.9mmol)37％含水HCl之外，按照如对2％ABA-PVA进行的相同程序。
6％ABA-PVA
除了采用2.73mL(13.9mmol)ABA缩醛和5.37g(54.5mmol)37％含水HCl外，按照如对2％ABA-PVA进行的相同程序。
8％ABA-PVA
除了采用3.66mL(18.6mmol)ABA缩醛和5.84g(59.2mmol)37％含水HCl外，按照如对2％ABA-PVA进行的相同程序。
10％ABA-PVA
除了采用4.57mL(23.3mmol)ABA缩醛和6.29g(63.8mmol)37％含水HCl外，按照如对2％ABA-PVA进行的相同程序。
经元素分析，确定来自各种合成的产物的氮含量。参见图3。
实施例4
胺化PVA与戊二醛的交联
在本实施例中，术语“缓冲液”指已经用1N含水盐酸将pH从9.2调节至8.0的40mmol磷酸氢二钠溶液。
用戊二醛(GDA)的50％水溶液制备以下三种储备液：1％GA＝0.2mL GA+9.8mL缓冲液；2％GA＝0.4mL GA+9.6mL缓冲液；和3％GA＝0.6mL GA+9.4mL缓冲液。
溶解ABA-PVA聚合物为5％含水溶液，再用缓冲液进一步稀释至2％溶液。
如下合并GA和ABA-PVA溶液：900uL聚合物溶液+100uL GA溶液。这种合并生成具有下表列出的浓度的溶液。
  ABA-PVA[％]   GDA[％]   缓冲液[mM]
  1.8   0.3   25.4
  1.8   0.2   25.4
  1.8   0.1   25.5
表1：溶液浓度
按照以下程序，进行实验：将900uL聚合物溶液和100uL GA溶液加至2mL Eppendorf管中，涡动5秒钟。倒转管，直到溶液不流动并呈固体。测量固化时间。溶液浓度产生的结果表示于图4。150kDaABA-PVA试样的数据表现出非常不同的趋势。
该系统中，氨基化的量和GA的浓度均影响交联所需要的时间。在0.1％GA试样和两种相关试样中，在相同氨基化水平下的交联时，该组中的所有试样的交联所需要的时间表现出显著的差异。在2％ABA-PVA交联时间和4％和6％ABA-PVA试样所需要的时间之间也有很大的差异，表明交联所需要的时间也是氨基化的函数。
100kDa ABA-PVA试样的数据表明，交联聚合物所需要时间呈相同的下降趋势。参见图5。在该组实验中，氨基化的量似乎是交联所需时间中的主要因素。具有最低百分比的胺的各组的试样不能在10分钟内交联。在4％和6％ABA-PVA组中，0.1％GA试样分别经5.5分钟和3.75分钟固化。0.2％和0.3％GA试样经约1分钟交联。
pH对交联时间的影响
采用磷酸氢二钠(SPD)制备40mmol磷酸盐缓冲液，再调节pH值至介于6和9之间。所测试试样为150kDa PVA加进料中的4％ABA和0.24％的氮含量。4％ABA-PVA聚合物被溶解为5％含水溶液，再进一步稀释为含各种缓冲剂的2.5％溶液。将900uL聚合物溶液和100uL GA溶液加至2mL Eppendorf管中，并涡动5秒钟。倒转该管，直到溶液不再流动并呈固体。测量固化时间。pH对试样交联所用的时间有显著影响。数据表明，交联所需时间随pH下降而增加。参见图6。
在介于7至9的较高pH范围内，4％150kDa ABA-PVA试样迅速交联。0.2％GA浓度下，pH 7下的交联仍于37秒时出现。然而，pH一旦调节至6.5，完全交联几乎用了四倍长的时间，即2分钟31秒。pH 6下，试样交联花费超过8分钟。对应于0.1％GA的试样遵循相同的趋势，即使以更加渐进的速度直到pH 7。低于pH 7，试样不会在10分钟内固化。
实施例5
体内实验-部分I
4只动物的一片肺的5-6部位经聚合物肺减容(PLVR)系统治疗。治疗后立即并于1、4、8和12周时，进行临床观察，临床病理学，胸部CT扫描和生理学评价。量化分析胸部CT扫描和生理学，评价疗效。用临床观察、临床病理学和定量CT扫描结果评价安全性。12周时使动物安乐死并尸检。为组织学评价制备组织试样。
测试材料被配制成两种组分：
aPVA：将pH约6.5的磷酸盐缓冲液中的5％aPVA溶液(1.25％胺取代)，稀释于无菌水中至2.2％浓度。针对每个治疗部位，用20mL注射器抽取4.5mL。
戊二醛(GA)：将25％戊二醛溶液稀释于无菌水中至2.5％浓度。针对每个治疗部位，用3mL注射器抽取0.5mL。
给药时最终重新构成后，最终浓度为2％aPVA和0.25％GA。用15mL氧与5mL该溶液合并，对各治疗部位生成20mL泡沫。在台架试验(bench testing)中泡沫在2-4分钟内交联。
将支气管镜导入预定肺瓣或亚瓣楔形位置。为证实支气管镜处于合适的楔形位置，进行抽吸，目测确认支气管镜末端远端的气道萎陷。
经支气管镜的测量通道插入单腔导管(5.5French)，直到在支气管镜末端之外可见导管的末端。导管前行超过支气管镜末端之外不超过2cm。如果遇到阻力，导管会退回0.5-1cm，确保在支气管镜末端之外可见到导管的末端。
制备注射用泡沫如下：
经20mL注射器中的3通道旋塞阀注射，向aPVA溶液(4.5mL体积)中加入2.5％戊二醛溶液(0.5mL体积)。
将来自外壁来源的15mL 100％氧加至第二个20mL注射器中。反复(约20个来回)通过经三通道旋塞阀相通的两个注射器重复推进液体(5mL初始体积)和气体(15mL初始体积)，生成泡沫。
如下般注射PLVR试剂和原位形成稳定的泡沫：
用一个注射器抽取泡沫(含有aPVA、GA和氧)，再连接到导管的近端，用约30-40秒手工注射。然后除去导管，经支气管镜的工作通道注入空气，以推动泡沫至远端。
2-3分钟后，从契形位置移开支气管镜并检查该部位的泡沫适当聚合的证据。通过观察无流动液体或泡沫从给予部位回流，确定适当的聚合。
根据某些部位的体积损失证据，治疗后的即时CT扫描表明治疗部位是渗透焦点。1周时的CT扫描在治疗部位显示出随着明显的体积损失的密集、表现得更加线性的渗透，伴随着朝向治疗部位的纵隔移位。8和12周时的CT扫描表明，治疗部位的渗透继续存在，纵隔移位有所下降。
CT体积积分法显示出各154.6mL治疗部位1周时的峰平均体积减少。到12周时，在各部位75.0mL时，各部位的体积减少似乎达到停滞。来自绝对R肺容量和正常化为L肺容量的R肺容量中的底线的12周变化在统计上是显著的(分别为p＜.008和.007)。
如CT体积积分法和生理学所评价的那样，PLVR产生有效的肺减容。(参见图7)临床观察、临床病理学、CT扫描和大体和显微病理学表明，无肺、肾脏、心脏、肝脏或血液学毒性的证据。
体内实验-部分II
用pH 5.0的柠檬酸盐缓冲液缓冲过的测试物进行相同的体内实验。台架试验中泡沫的聚合时间是约9分钟。如CT体积积分法和生理学所评价的那样，该PLVR制剂产生有效的肺减容。通过CT体积积分法，发现平均体积减少为1周时的158.7ml/部位和4周时的65.8ml/部位。临床观察、临床病理学、CT扫描和大体和显微病理学显示，无肺、肾脏、心脏、肝脏或血液学毒性的证据。用该系统体内实现的肺减容与部分I中的相当。
体内实验-部分III
用pH 6.0磷酸盐缓冲液缓冲过的测试物进行相同的体内实验。台架试验中泡沫的聚合时间为约2分钟。如CT体积积分法和生理学评价的那样，该PLVR制剂产生有效的肺减容。通过CT体积积分法，发现平均体积减少为1周时的125.6ml/部位和4周时的98ml/部位。临床观察、临床病理学、CT扫描和大体和显微病理学显示，无肺、肾脏、心脏、肝脏或血液学毒性的证据。用该系统体内实现的肺减容与部分I中的相当。
体内实验-IV部分
用pH 6.0的磷酸盐缓冲液缓冲过的测试物进行相同的体内实验，用空气代替氧使液体起泡。台架试验中，泡沫的聚合时间为约2分钟。如CT体积积分法和生理学所评价的那样，该PLVR制剂产生有效的肺减容。通过CT体积积分法，发现平均体积减少为1周时的182.3ml/部位和4周时的103.6ml/部位。临床观察、临床病理学、CT扫描和大体和显微病理学表明，无肺、肾脏、心脏、肝脏或血液学毒性的证据。用该系统体内实现的肺减容与部分I中的相当。
体外实验
PVA的合成和纯化
用WFI漂洗1L烧杯和搅拌棒，并向烧杯加入497.27g 7.5％PVA溶液(MW 85-124kDa，87-89％的水解)和7.43g 4-氨基丁醛缩二乙醇(工业级，最小量90％)。用铝箔盖上烧杯中，室温下搅拌溶液。1小时后，将36.98g 10％盐酸加至烧杯，再用箔覆盖溶液，室温下搅拌。
约24小时后，将1N氢氧化钠加至溶液中，直到达到如pH试纸指示的中性pH，室温下搅拌溶液直到均质。采用10kDa截止膜经与WFI交换9.5渗滤1升胺化PVA(“aPVA”)溶液。用pH 6.0的磷酸盐缓冲液稀释最终的aPVA溶液至2.1％。元素分析确定aPVA的胺含量为1.43％。
通过增加或降低4-氨基丁醛缩二乙醇的量，可将aPVA聚合物的胺含量控制在约0.75％和3％之间。采用相同的反应条件，使用高级(146-186kDa，平均MW 170kDa，87-89％的水解)和低级(31-50kDa，平均MW 40kDa，87-89％的水解)分子量PVA起始原料得到aPVA。
通过引用结合
本文所引用的所有美国专利和美国公开的专利申请都通过引用结合于本文。
等同性
尽管本文描述和说明了本发明的几个实施方案，但本领域普通技术人员将容易地设想出实行所述功能的许多其它方法和/或结构，和/或得到所述结果，和/或认为一个或多个本文所述优点和每一个这类变化和/或修饰都属于本发明的范围。更一般地，本领域技术人员将容易地意识到，本文所述的所有参数、范围、原料和构型都旨在举例说明，实际的参数、范围、原料和/或构型将取决于特定的用途和本发明的内容所应用的用途。本领域技术人员会认识到并能确定，只需采用等同于本文所述的本发明特定实施方案的许多常规试验。因此，要理解，只是在所附的权利要求书及其等价物范围内，通过实施例表示前面的实施方案，除具体描述和要求的外，也可实现本发明。本发明涉及本文所述各个单独特征、系统、物质、材料、药剂盒和/或方法。此外，如果这类特征、系统、物质、材料、药剂盒和/或方法不相互冲突，那么这类特征、系统、物质、材料、药剂盒和/或方法中的两种或多种的任何组合都包括在本发明范围内。

Claims (44)

1.一种由非天然聚合物和交联剂制备的水凝胶；其中所述非天然聚合物基本上由多个独立选自的亚单元组成；其中在每次出现时独立地
X是-(CH2)1-20-；
Y是-NH2；
和
60mol％至99mol％亚单元是
Figure FSB00000999083100012
所述交联剂由下式表示：
Figure FSB00000999083100013
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；和
Y是脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分的双基。
2.权利要求1的水凝胶，其中75mol％至99mol％亚单元是
Figure FSB00000999083100014
3.权利要求1的水凝胶，其中80mol％至99mol％亚单元是
Figure FSB00000999083100015
4.权利要求1的水凝胶，其中85mol％至99mol％亚单元是
Figure FSB00000999083100021
5.权利要求1的水凝胶，其中90mol％至99mol％亚单元是
Figure FSB00000999083100022
6.权利要求1的水凝胶，其中95mol％至99mol％亚单元是
Figure FSB00000999083100023
7.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)1-10-。
8.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)2-8-。
9.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)3-7-。
10.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)4-6-。
11.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)2-。
12.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)3-。
13.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)4-。
14.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)5-。
15.权利要求1的水凝胶，其中的X是-(CH2)6-。
16.权利要求1的水凝胶，其中所述非天然聚合物的重均分子量介于10,000至500,000之间。
17.权利要求1的水凝胶，其中所述非天然聚合物的重均分子量介于50,000至250,000之间。
18.权利要求1-17中任一项的水凝胶，其中的交联剂是戊二醛。
19.权利要求1-17中任一项的水凝胶，其中所述交联剂由下式表示：
Figure FSB00000999083100024
其中在每次出现时独立地
n是0-12；
m是0-12；和
R4和R5各自独立为氢、脂族、脂环族、芳族、杂环脂族或杂环部分。
20.权利要求1的水凝胶，其中所述交联剂可以0.1mg/mL至5mg/mL的浓度溶于水。
21.权利要求1的水凝胶，其还包含抗感染药。
22.权利要求21的水凝胶，其中所述抗感染药是四环素。
23.权利要求1的水凝胶，其还包含对比增强剂。
24.权利要求23的水凝胶，其中所述对比增强剂选自不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。
25.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合，即在1分钟至10分钟内发生充分的交联。
26.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合，即在1分钟至8分钟内发生充分的交联。
27.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合，即在2分钟至8分钟内发生充分的交联。
28.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合，即在3分钟至8分钟内发生充分的交联。
29.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物和交联剂一旦结合，即在4分钟至8分钟内发生充分的交联。
30.权利要求1的水凝胶，其中所述水凝胶与哺乳动物的组织接触。
31.权利要求1的水凝胶，其中所述水凝胶与哺乳动物的肺组织接触。
32.权利要求1的水凝胶，其中所述水凝胶接触哺乳动物的肺组织的内表面。
33.权利要求1的水凝胶，其中所述水凝胶接触哺乳动物肺泡的内表面。
34.权利要求1的水凝胶，其中所述水凝胶接触哺乳动物肺泡的内表面并部分或完全地充满哺乳动物肺泡。
35.权利要求1的水凝胶，其中所述水凝胶还包含大于90％的水(w/w)。
36.权利要求1的水凝胶，其中所述水凝胶还包含大于95％的水(w/w)。
37.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物对交联剂的比例大于5∶1(w/w)。
38.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物对交联剂的比例大于10∶1(w/w)。
39.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物对交联剂的比例大于20∶1(w/w)。
40.权利要求1的水凝胶，其中非天然聚合物对交联剂的比例大于50∶1(w/w)。
41.治疗有效量的权利要求1-40中任一项的水凝胶在制备药物中的用途，所述药物用于减少有需要的患者的肺容量。
42.权利要求41的用途，其中所述水凝胶采用支气管镜给予。
43.权利要求41的用途，其中所述水凝胶采用导管给予。
44.有效量的权利要求1-40中任一项的水凝胶在制备药物中的用途，所述药物用于使有需要的患者的第一个组织附着于第二个组织。
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