CN101721358A - 一种含有重组人角质细胞生长因子-2滴眼液及其在干眼症治疗中的应用 - Google Patents

一种含有重组人角质细胞生长因子-2滴眼液及其在干眼症治疗中的应用 Download PDF

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李校堃
王晓杰
田海山
马吉胜
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Abstract

本发明公开了一种具有缓解干眼症症状的滴眼液，其特征在于，它由重组人角质细胞生长因子-2与一定比例的蛋白质保护剂、增稠剂、渗透压调解剂和合适的缓冲体系组成；本发明还公开了上述滴眼液的制备方法。药理实验表明，本发明的滴眼液能通过修复角膜上皮，延缓泪膜破裂时间，维护眼表屏障的完整，修复眼表免疫网络，缓解干眼症的症状。

Description

一种含有重组人角质细胞生长因子-2滴眼液及其在干眼症治疗中的应用
技术领域
本发明涉及一种重组人角质细胞生长因子-2滴眼液及其在干眼症治疗中的应用，特别是适用于通过修复角膜上皮，延缓泪膜破裂时间，维护眼表屏障的完整，修复眼表免疫网络而缓解干眼症状。
背景技术
干眼是指任何原因引起的泪液质或量及动力学的异常，导致泪膜不稳定和或眼表面的异常，并伴有眼部不适症状的一类疾病，是眼科常见的疾病。随着电脑、空调等的普及和广泛运用，干眼症的发病率正在以惊人的速度增加，且年龄趋向年轻化，严重的干眼病将导致角膜表面磨损、丝状角膜炎和角膜溃疡等，并最终导致角膜混浊和视力丧失等严重后果。
干眼症目前还没有特别有效的治疗方法，滴注人工泪液是常见的方法，可以在一定程度上缓解眼干，眼涩症状，但该方法需要每天重复使用，不仅不方便，耗时，而且至少对防止干眼症状的引发不是非常有效，此种方法属于被动治疗措施。
因此，制备更好的缓解干眼症状的滴眼液，通过主动修复干眼症患者受损角膜上皮细胞，维护眼表屏障的完整，修复眼表免疫网络从而缓解干眼症状是更有效的治疗干眼症的方法。
角质细胞生长因子-2(KGF-2)是成纤维细胞生长因子家族中第10个成员，是机体内自身存在的多肽生长因子，其编码的蛋白由208个氨基酸残基组成，N端有约40个氨基酸残基的信号肽序列，成熟蛋白为171个氨基酸(38～208氨基酸残基)，理论分子质量为19.3×103，相对分子质量约为24×103。目前证实，KGF-2不仅起着维持正常组织的结构和功能，而且参与组织的损伤修复，对烧伤、溃疡、切割伤的修复、再生比其他生长因子具有更显著的促进愈合、减少瘢痕的作用。KGF-2对上皮组织具有高度特异性，特别适合角膜上皮细胞的修复，KGF-2可以通过对角膜上皮损伤的修复，维护眼表屏障的完整，修复眼表免疫网络从而缓解干眼症状起到治疗干眼症的作用。
发明内容
本发明的目的，是公开一种具有缓解干眼症状的滴眼液，特别是一种通过修复角膜上皮损伤的重组人角质细胞生长因子-2滴眼液。
本发明的另一个目的是公开上述滴眼液的制备方法。
本发明所研制的重组人角质细胞生长因子-2滴眼液，主要由重组人角质细胞生长因子-2、蛋白质保护剂、增稠剂、渗透压调解剂与合适的缓冲体系组成。其中蛋白质保护剂为1ug/ml～100ug/ml硫酸乙酰化肝素糖蛋白和1mg/ml～20mg/ml甘露醇；增稠剂为1mg/ml～20mg/ml羟丙基甲基纤维素；渗透压调节剂为1mg/ml～9mg/ml的氯化钠；合适的缓冲体系为5mM～100mM柠檬酸和柠檬酸钠缓冲体系，缓冲体系的pH范围是5.5～6.5。
本发明所述的重组人角质细胞生长因子-2滴眼液的制备过程是：将增稠剂用事先预冷的缓冲液溶胀过夜，加入处方量的蛋白质保护剂，用渗透压调节剂，调解渗透压，加入处方量人角质细胞生长因子-2，定容，除菌过滤，分装。
本发明的优点在于提高了角质细胞生长因子-2滴眼液的稳定性，可在常温条件下放置，使用更为方便，增加了滴眼液与角膜作用的时间，疗效确切。
具体实施例
一、处方实施例
1.本发明滴眼液配方：以100ml计，取角质细胞生长因子-22.5mg，硫酸乙酰化肝素糖蛋白0.5mg，甘露醇1000mg，羟丙基甲基纤维素500mg，氯化钠500mg，其余是20mM柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液，按本发明所述制备方法制备。
2.本发明滴眼液配方：以100ml计，取角质细胞生长因子-25.0mg，硫酸乙酰化肝素糖蛋白1mg，甘露醇1500mg，羟丙基甲基纤维素500mg，氯化钠300mg，其余是20mM柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液，按本发明所述制备方法制备。
3.本发明滴眼液配方：以100ml计，取角质细胞生长因子-27.0mg，硫酸乙酰化肝素糖蛋白20mg，甘露醇100mg，羟丙基甲基纤维素500mg，氯化钠500mg，其余是20mM柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液，按本发明所述制备方法制备。
4.本发明滴眼液的制备方法：制备100ml滴眼液，将羟丙基甲基纤维素500mg，浸入预先配好并预冷的50ml，20mM，pH6.0柠檬酸钠溶液中，溶胀过夜，取20mg硫酸乙酰化肝素糖蛋白，100mg甘露醇，500mg氯化钠，用40ml 20mM柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液溶解，加入溶胀好的羟丙基甲基纤维素溶液中，混合均匀，加入7.0mg重组人角质细胞生长因子-2，定容至100ml，用0.22um滤膜除菌，过滤，分装至3ml滴眼液瓶子。
二、药理实施例
为了充分证明由重组人角质细胞生长因子-2为原料制备的本发明滴眼液的药理作用，本发明研究人员以滴眼剂基质为对照，进行了以下药效学试验。
1.实验动物
健康新西兰白兔52只，体重1.5～2.0kg，雌雄兼有。
2.药物
受试药物重组人角质细胞生长因子-2滴眼液由长春格鲁斯特工程有限公司制备。
3.干眼症模型的制作
采用摘除兔泪腺，第3眼睑和Harder′s腺并用三氯醋酸烧灼结膜，破坏杯状细胞的方法制作家兔干眼症模型。
4.分组及治疗方法
将52只新西兰大白兔，分成2组，每组26只，其中一组为受试药物组，另外一组为模型对照组，为排除兔的个体差异对治疗效果的影响，本实验随机抽取每只兔的左右眼为实验眼和空白对照眼。试验组眼滴加重组人角质细胞生长因子-2滴眼液每日3次，每次3滴，滴眼7天，空白组滴加滴眼液基质作对照。
5观察指标
分别于造模前及给药后分别检查记录Schirmer-1试验，泪膜破裂时间(BUT)及荧光素染色结果。
6.实验结果
给药前两组Schirmer-1试验，泪膜破裂时间(BUT)及角膜荧光素染色分级没有明显差异(P＞0.05)。
给药后两组Schirmer-1试验结果无明显差异，BUT，角膜荧光素染色程度分级结果有明显差异(P＜0.05)，治疗组BUT明显延长，角膜荧光素染色分级程度明显降低。

Claims (6)

1.一种含有重组人角质细胞生长因子-2(KGF-2)滴眼液，其特征在于，它由重组人角质细胞生长因子-2，蛋白质保护剂、增稠剂、渗透压调节剂及合适的缓冲体系组成。
2.权利要求1所述的滴眼液，其中重组人角质细胞生长因子-2的浓度为1μg/ml～300ug/ml。
3.权利要求1所述的滴眼液，其中蛋白质保护剂为1ug/ml～100ug/ml硫酸乙酰化肝素糖蛋白和1mg/ml～20mg/ml甘露醇；增稠剂为1mg/ml～20mg/ml羟丙基甲基纤维素；渗透压调节剂为：1mg/ml～9mg/ml的氯化钠溶液；合适的缓冲体系为5mM～100mM柠檬酸和柠檬酸钠缓冲体系，缓冲体系的pH范围是5.5～6.5。
4.一种含有重组人角质细胞生长因子-2(KGF-2)滴眼液的制备方法，其特征在于，将增稠剂用事先预冷的缓冲液溶胀过夜，加入处方量的蛋白质保护剂，用渗透压调节剂，调解渗透压，加入处方量人角质细胞生长因子-2，定容，除菌过滤，分装。
5.一种含有重组人角质细胞生长因子-2滴眼液在治疗干眼症中的应用。
6.权利要求5所述的一种含有重组人角质细胞生长因子-2滴眼液在治疗干眼症中的应用，其特征在于重组人角质细胞生长因子-2滴眼液通过修复角膜上皮，延缓泪膜破裂时间，维护眼表屏障的完整，修复眼表免疫网络缓解干眼症的症状。
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