CN101709991A - 一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法 - Google Patents
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Abstract
一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法，是先在电极表面固定亲和物和待测物，然后向QCM输入多个频率正弦信号组成的复合正弦信号，测出QCM的初始谐振频率；再加大复合正弦信号的电压幅值，且复合正弦信号的中心频率为当前已测出的QCM的谐振频率，再测出新的QCM谐振频率，多次重复该操作，至复合正弦信号电压峰峰值达到10-15V时止，得出谐振频率与电压幅值的变化关系曲线，再根据测得的最高谐振频率与次高谐振频率之间对应的两个电极质量值的差值，测出待测物的质量。该方法测试快速，检测结果精度高、准确，适用范围广，可对生物大分子、微生物、细菌、病毒等进行质量的检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种石英晶体微天平检测质量的方法。
背景技术
石英晶体微天平(Quartz Crystal Microbalance，QCM)利用石英晶体振荡器的电极表面质量在一定范围内的微小变化，能引起石英压电晶片振荡频率的改变，通过对频率改变的测量，以检测出引起频率变化的微小质量。其测量精度可达纳克(ng)级。
QCM在医学中，可用于检测抗原、抗体、血细胞、蛋白质类病原微生物、核酸等蛋白质类物质的检测。现有的作法主要是振荡器法和频谱分析法，其中频谱分析法是：先将石英晶体电极表面固定待测物的亲和物，然后在可溶解待测物的溶液中，采用石英晶体电极固有谐振频率附近范围内的多个频率的单一正弦信号进行多次的循环扫描，捕捉到QCM谐振频率；然后在溶液中加入待测物，待测物与电极表面的亲和物发生免疫反应等特异性反应，形成复合物沉积在石英晶体振荡器的电极表面，使石英晶体电极的质量增加，引起石英晶体谐振频率下降，再采用相同频率范围内的正弦信号进行循环扫描方式，捕捉到QCM新的谐振频率，从而通过谐振频率的变化，计算出附着在电极表面的待测物的质量。
现有的检测方法的不足之处是：
在亲和物和待测物的结合过程中，也会在石英晶体电极表面吸附一些杂质或干扰物，影响检测结果。对此，虽可通过增大QCM谐振频率处的振荡幅度，来促使吸附杂质与亲和物之间的分子键断裂，尽可能地使吸附杂质飞离电极表面，而保留待测物和亲和物沉积在电极表面，从而提高检测的特异性。但由于石英晶体的特性，QCM的谐振频率将随着正弦信号振幅的增大，会发生不同程度的漂移，有可能漂移出其预设的固定频率扫描范围，从而将不能有效地驱使QCM在谐振点发生由正弦信号振幅产生的可控机械能量，不能促使电极表面杂质与亲和物分子间键的断裂。另一方面，由于随着吸附物飞离QCM表面，同样也会使QCM的谐振频率发生明显的变化，而超出其预设的固定频率扫描范围，从而使得谐振频率的捕捉变得极其困难。
发明内容
本发明的目的就是提供一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法，该方法测试快速，检测结果精度高、准确、可靠，适用范围广。
本发明实现其发明目的，所采用的技术方案是：一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法，其具体作法是：
A、固定待测物
将蛋白质类待测物的亲和物通过表面修饰的方法固定在石英晶体微天平电极上，再将石英晶体微天平电极置于待测物的溶液中，待测物和亲和物形成特异性复合物，沉积在石英晶体振荡器的电极表面；
B、初始谐振频率的测定
向石英晶体微天平输入其固有谐振频率点及其附近800-1000Hz范围内10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，所述的正弦信号的电压峰峰值为0.015-0.025V；从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
再向石英晶体微天平输入以上初步测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近200-300Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；第二次测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
然后向石英晶体微天平输入以上第二次测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近50-100Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，即测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
本发明在测定初始谐振频率时，依次采用800-1000Hz、200-300Hz、50-100Hz的逐步缩小的频率区间范围的复合正弦信号，可以迅速、有效地捕捉到沉积有待测物的石英晶体微天平的初始谐振频率值。
C、变幅测定实时谐振频率
若最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值大于1Hz，则将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的谐振频率点及其附近范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，复合正弦信号的频率范围为最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值的10-50倍；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
否则，将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的初始谐振频率点或者谐振频率点，及其附近5-20Hz范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
本发明在变幅测定实时谐振频率时，若最近两次测出的石英晶体微天平谐振频率的差值大于1Hz(如图1曲线中倾斜的b、d二段)，说明在电极表面上沉积的物质产生了飞离，石英晶体微天平上的谐振频率将发生大的变化，因此，新输入的复合正弦信号的频率范围确定为最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值的10-50倍，其频率范围宽，可以有效、快速地逼近并初步捕捉到变化后的石英晶体微天平谐振频率。
相反的情况，则表明电极表面上沉积的物质没有发生明显变化，石英晶体微天平上的谐振频率处于较为稳定的状态(如图1曲线中的平直的a、c、e三个区域)，本发明则以5-20Hz的更小频率范围的复合正弦信号输入QCM，从而可以更加有效、准确地捕捉到石英晶体微天平的初始谐振频率的精确值。
D、得出谐振频率曲线
重复C步的操作，至正弦信号电压峰峰值为10-15V时止，得出谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化的关系曲线；
E、待测物质量的确定
在D步得到的谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化关系曲线上，谐振频率变化不超过±0.5Hz的各频率点构成频率区，得出最高频率区的频率平均值和次高频率区的频率平均值，再根据QCM的谐振频率与电极表面及其沉积物的质量关系，得出最高频率区和次高频率区对应的两个质量值，该两个质量值的差，即为待测物的质量。
本发明方法的检测原理是：首先通过A步固定待测物，B步测定谐振频率的操作，检测确定电极表面固定有亲和物、待测物及杂质时的QCM谐振频率；然后电压逐步递增，反复进行C步的变幅测定谐振频率的操作，随着电压的增加，电极的振动机械能也逐步递增，QCM电极表面振荡逐渐剧烈，由于杂质与亲和物的结合较差，二者间的分子键在某一较低电压值时首先断裂，杂质飞离电极表面，使QCM的谐振频率升高，发生剧烈变化，变幅超过1Hz。随后，电压幅度提高到更高幅度时，亲和物和待测物之间的分子键也断裂，待测物飞离电极表面，QCM的谐振频率升高发生最后一次变幅超过1Hz的剧烈变化；随后，QCM的谐振频率稳定，变幅低于0.5Hz，此时只有亲和物附着在电极表面。因此，最后的高谐振频率区的频率平均值对应的质量为仅附着有亲和物的电极质量。而次高谐振频率区的频率平均值则对应的质量为杂质飞离后含待测物及亲和物的电极质量。这两个电极质量值的差值，即为不含杂质的待测物质量。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
一、每次测定谐振频率时，其复合正弦信号的中心频率随着当前测定的谐振频率而更新变化，而不是重复采用一个固定的频率范围进行扫描，因此能够有效地跟踪QCM谐振频率的变化，从而有效地驱使QCM在谐振点发生由正弦信号振幅产生的可控机械能量，促使电极表面的不同分子间键的断裂。同时在杂质物飞离QCM表面以及待测物飞离QCM表面时，均能有效跟踪捕捉到QCM的谐振频率，其检测可靠性高，适用性强。
二、由于附着在电极亲和物上的杂质，在检测的中间过程中被除去时，本发明能有效跟踪捕捉到QCM的谐振频率，待测物最后被除去时也能有效地捕捉到其谐振频率，因此除去杂质后测得的频率值所对应的质量值与再除去待测物后测得的频率值所对应的质量值的差，即为不含杂质的待测物的精确质量。有效地克服了现有技术中，无法除去可与待测物的亲和物结合的杂质，而导致检测特异性差的问题，其检测结果特异性好、精度高、准确、可靠。
三、在谐振频率变化大的阶段，采用大频率范围的复合正弦信号进行扫描捕捉，保证了能快速逼近谐振频率，效率高；而在谐振频率稳定的阶段，则采用较小频率范围的信号进行扫描，能更精确地捕捉、测定出谐振频率的准确值。
四、每次测定谐振频率时，其复合正弦信号的中心频率随着当前测定得到的实时谐振频率而更新变化，使其可以采用更少的频率点(频率成分)组成的复合信号进行捕捉，降低了计算与分析处理的复杂度，对硬件要求低。同时，也使复合信号中的各个频率点的间隔小，提高了检测精度。
上述D步的操作完成后，再次进行B、C、D步的操作，得到第二条QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线；再将该曲线与第一次D步得到的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线相减，得出校正后的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线；将该曲线替代E步中的谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化关系曲线，进行E步的操作。
第一次D步得到的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线中谐振频率的变化既包含由于QCM质量变化带来的谐振频率变化，又包含由于外加正弦信号电压的变化等因素所引起的谐振频率的变化。因此，本发明方法在得到第一次的谐振频率曲线后，也即QCM不再附加有杂质及待测物时，QCM的质量不再发生变化时，再重新进行一次外加正弦信号的电压及频率完全相同的QCM谐振频率的测试，得到的第二条谐振频率变化曲线，则仅包含由于外加正弦信号电压的变化等因素所引起的谐振频率的变化。两条曲线相减后，得到的校正后的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线，则仅包含由于质量因素带来的QCM谐振频率的变化，从而通过该曲线得出的待测物质量值去除了电压等干扰因素的影响，测量结果更加灵敏、精确、可靠。使单一微生物、细菌或病毒等的实时检测成为可能。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例一方法中QCM谐振频率(纵轴)与复合正弦信号幅度(横轴)的关系示意图。
具体实施方式
实施例一
本发明的一种具体实施方法为，一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法，其具体作法是：
A、固定待测物
将蛋白质类待测物的亲和物通过表面修饰的方法固定在石英晶体微天平电极上，再将石英晶体微天平电极置于待测物的溶液中，待测物和亲和物形成特异性复合物，沉积在石英晶体振荡器的电极表面；
B、初始谐振频率的测定
向石英晶体微天平输入其固有谐振频率点及其附近800-1000Hz范围内10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，所述的正弦信号的电压峰峰值为0.015-0.025V；从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
再向石英晶体微天平输入以上初步测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近200-300Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；第二次测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
然后向石英晶体微天平输入以上第二次测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近50-100Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，即测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
以上三次逐步逼近的初始谐振频率点的测定操作中，每次频率范围具体值的确定原则是，如估计待测物质量较小时，频率范围的取值小(如第一次取800Hz)，否则频率范围取值大(如第一次取1000Hz)。频率范围的取值小可以使测定出的初始谐振频率值更精确；频率范围大，则能够确保捕捉测出谐振频率值。本发明给出的三次最大频率范围值，能够确保有效捕捉到初始谐振频率值。
从石英晶体微天平输出的复合信号，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率的方法为现有的方法，如可通过测出各频率成分的阻抗，得出频率与阻抗的关系曲线，曲线中阻抗最低处的频率即为谐振频率。
C、变幅测定实时谐振频率
若最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值大于1Hz，则将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的谐振频率点及其附近范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，复合正弦信号的频率范围为最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值的10-50倍；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
否则，将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的谐振频率点及其附近5-20Hz范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
本发明在变幅测定实时谐振频率时，若最近两次测出的石英晶体微天平谐振频率的差值大于1Hz(如图1曲线中倾斜的b、d二段)，说明在电极表面上沉积的物质产生了飞离，石英晶体微天平上的谐振频率将发生大的变化，因此，新输入的复合正弦信号的频率范围确定为最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值的10-50倍，其频率范围宽，可以有效、快速地逼近并初步捕捉到变化后的石英晶体微天平谐振频率。
相反的情况，则表明电极表面上沉积的物质没有发生明显变化，石英晶体微天平上的谐振频率处于较为稳定的状态(如图1曲线中的平直的a、c、e三个区域)，本发明则以5-20Hz的更小频率范围的复合正弦信号输入QCM，从而可以更加有效、准确地捕捉到石英晶体微天平的初始谐振频率的精确值。
此外，需要说明的是：在进行第一次变幅及第二次变幅测定谐振频率时，由于没有最近两次测出的谐振频率值(之前B步测出的是初始谐振频率，而不是本步变幅测出的谐振频率)，也就无法计算出最近两次测出的谐振频率值的差值，不能满足第一种变幅测定方式的条件。因此，这两次变幅测定均采用以上第二种方式进行：即在初始谐振频率点或在第一次测出的谐振频率点，按5-20Hz的频率范围的10-20个正弦信号组成复合正弦信号进行测试。
D、得出谐振频率曲线
重复C步的操作，至正弦信号电压峰峰值为10-15V时止，得出谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化的关系曲线；
E、待测物质量的确定
在D步得到的谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化关系曲线上，谐振频率变化不超过±0.5Hz的各频率点构成频率区，如图1中的a、c、e区。得出最高频率区(如图1中的e区)的频率平均值和次高频率区(如图1中的c区)的频率平均值，再根据QCM的谐振频率与电极表面及其沉积物的质量关系，得出最高频率区和次高频率区对应的两个质量值，该两个质量值的差，即为待测物的质量。
图1为本发明实施例一方法中QCM谐振频率(纵轴)与复合正弦信号幅度(横轴)的关系示意图。曲线的a、c、e区是稳定的谐振频率区，分别对应初始谐振频率区、杂质飞离后的频率区(次高频率区)、待测物分离后的频率区(最高频率区)；而b、d两段则分别是杂质飞离过程和待测物飞离过程的频率剧烈变化段。若杂质有多种，则在测试过程中可能产生多次杂质飞离过程，相应的曲线中杂质飞离后的稳定频率区则会有多个、杂质飞离过程对应的频率剧烈变化段也会有多段。
实施例二
一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法，其具体作法是：
A、固定待测物
将蛋白质类待测物的亲和物通过表面修饰的方法固定在石英晶体微天平电极上，再将石英晶体微天平电极置于待测物的溶液中，待测物和亲和物形成特异性复合物，沉积在石英晶体振荡器的电极表面；
B、初始谐振频率的测定
向石英晶体微天平输入其固有谐振频率点及其附近800-1000Hz范围内10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，所述的正弦信号的电压峰峰值为0.015-0.025V；从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
再向石英晶体微天平输入以上初步测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近200-300Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；第二次测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
然后向石英晶体微天平输入以上第二次测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近50-100Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，即测出石英晶体微天平的初始谐振频率。
C、变幅测定谐振频率
若最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值大于1Hz，则将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的谐振频率点及其附近范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，复合正弦信号的频率范围为最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值的10-50倍；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
否则，将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的谐振频率点及其附近5-20Hz范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
D、得出谐振频率曲线
重复C步的操作，至正弦信号电压峰峰值为10-15V时止，得出谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化的关系曲线；
再次进行B、C、D步的操作，得到第二条QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线；再将该曲线与第一次得到的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线相减，得出校正后的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线。
E、待测物质量的确定
在校正后的谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化关系曲线上，谐振频率变化不超过±0.5Hz的各频率点构成频率区，得出最高频率区的频率平均值和次高频率区的频率平均值，再根据QCM的谐振频率与电极表面及其沉积物的质量关系，得出最高频率区和次高频率区对应的两个质量值，该两个质量值的差，即为待测物的质量。
本例对谐振频率变化曲线进行了电压等干扰因素的误差校正，其测试结果更加精确。适用于更高精度要求的测试。
本发明的方法可用于各种具有特异性亲和物的蛋白质的检测。如抗体/抗原、适体/抗原、适体/蛋白质、适体/细胞、适体/病毒等蛋白质，其中匹配的每一对物质互为亲和物、待测物，即一种物质为亲和物，另一种物质则为相应的待测物。
Claims (2)
1.一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法，其具体作法是：
A、固定待测物
将蛋白质类待测物的亲和物通过表面修饰的方法固定在石英晶体微天平电极上，再将石英晶体微天平电极置于待测物的溶液中，待测物和亲和物形成特异性复合物，沉积在石英晶体振荡器的电极表面；
B、初始谐振频率的测定
向石英晶体微天平输入其固有谐振频率点及其附近800-1000Hz范围内10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，所述的正弦信号的电压峰峰值为0.015-0.025V；从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
再向石英晶体微天平输入以上初步测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近200-300Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，初步测出石英晶体微天平的初始谐振频率；第二次测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
然后向石英晶体微天平输入以上第二次测出的石英晶体微天平的初始谐振频率点及其附近50-100Hz范围内10-20个正弦信号组成的电压峰峰值为0.015-0.025V的一组复合正弦信号，从石英晶体微天平输出的复合信号，即测出石英晶体微天平的初始谐振频率；
C、变幅测定实时谐振频率
若最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值大于1Hz，则将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的谐振频率点及其附近范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号，复合正弦信号的频率范围为最近两次测出的石英晶体谐振频率的差值的10-50倍；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
否则，将正弦信号的电压峰峰值增加5％-10％，向石英晶体微天平输入最近测出的初始谐振频率点或者谐振频率点及其附近5-20Hz范围内的10-20个正弦信号组成的一组复合正弦信号；从石英晶体微天平输出的复合信号中，测出石英晶体微天平当前时刻的谐振频率；
D、得出谐振频率曲线
重复C步的操作，至正弦信号电压峰峰值为10-15V时止，得出谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化的关系曲线；
E、待测物质量的确定
在D步得到的谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化关系曲线上，谐振频率变化不超过±0.5Hz的各频率点构成频率区，得出最高频率区的频率平均值和次高频率区的频率平均值，再根据QCM的谐振频率与电极表面及其沉积物的质量关系，得出最高频率区和次高频率区对应的两个质量值，该两个质量值的差，即为待测物的质量。
2.如权利要求1所述的一种复合正弦信号实时谐振频率检测蛋白质类物质质量的方法，其特征是：
上述D步的操作完成后，再次进行B、C、D步的操作，得到第二条QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线；再将该曲线与第一次D步得到的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线相减，得出校正后的QCM谐振频率随弦波电电压幅值变化关系曲线；将该曲线替代E步中的谐振频率随正弦波电电压峰峰值变化关系曲线，进行E步的操作。
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