CN101687797A

CN101687797A - 具有抗血栓形成活性的丙二酰胺衍生物

Info

Publication number: CN101687797A
Application number: CN200880023890A
Authority: CN
Inventors: H·施泰因哈根; H·西莱特; M·弗尔曼; R·基希什; V·魏纳; H·马特; M·洛伦茨; K·W·纽恩施万德; A·C·斯科泰塞
Original assignee: Sanofi Aventis SpA
Current assignee: Sanofi Aventis France; Sanofi Aventis SpA
Priority date: 2007-07-10
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2010-03-31
Also published as: EP2176223B1; US8143242B2; WO2009007015A1; CA2693396A1; US20100249101A1; AU2008274655A1; KR20100031732A; JP2010532769A; BRPI0814627A2; EP2176223A1

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物。式(I)的化合物是有价值的药理学活性化合物。其表现出强的抗血栓形成作用并适用于例如治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。其是血液凝固酶，尤其是因子VIIa的抑制剂，并且通常可用于其中存在不希望的因子VIIa活性的情况或用于治疗或预防需要抑制因子VIIa的情况。本发明还涉及式I化合物的制备方法、其用途，特别是在药物中作为活性成分的用途、以及包含该化合物的药物制剂。

Description

具有抗血栓形成活性的丙二酰胺衍生物

本发明涉及式I的化合物，

其中D1、D2、X和Y具有下面所示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。其表现出强的抗血栓形成作用并适用于例如治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是血液凝固酶，尤其是因子VIIa的抑制剂并且通常可用于其中存在不希望的因子VIIa活性的情况中或用于治愈或预防希望抑制因子VIIa的情况。此外，本发明还涉及式I化合物的制备方法、其用途，特别是在药物中作为活性成分的用途、以及包含其的药物制剂。

正常止血是凝结开始、凝块形成和凝块溶解过程之间复杂平衡的结果。除非发生损伤和失血，否则血细胞、特定的血浆蛋白和血管表面之间的复杂相互作用维持着血液的流动性(EP-A-987274)。许多重要的疾病状态与异常止血有关。例如，由于动脉粥样硬化斑块破裂而造成的局部血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的主要原因。用血栓溶解疗法或经皮血管成形术对堵塞的冠状血管血栓进行的处理可能伴有受影响血管的急性血栓溶解再闭合。

一直需要安全有效的治疗性抗凝剂来限制或阻止血栓形成。最希望研制在不直接抑制凝血酶而是抑制凝血级联中的其它步骤如因子VIIa活性的情况下抑制凝血的活性剂。在狒狒和狗身上进行的临床前研究已经表明，在凝血级联早期涉及的目标酶，如因子Xa或因子VIIa，在不产生使用直接凝血酶抑制剂时所观察到的出血副作用的情况下阻止了血块形成(L.A.Harker等人，Thromb.Hemostas.74(1995)464)。还有一些实验证据表明，抑制因子VIIa/组织因子活性抑制了气囊血管成形术后的再狭窄(L.A.Harker等人，Haemostasis 26(1996)S1：76)。

具有有利性质的特异性因子VIIa抑制剂将在医学实践中具有重大实践价值。因子VIIa抑制剂尤其是在目前可供选择的药物如肝素和相关的硫酸化多糖无效或仅勉强有效的情况中有效。

在WO02/28823中已经描述了某些因子VIIa抑制剂，其中公开了一些抑制因子VIIa的化合物。但是，这些化合物的性质仍然不理想，仍需要更多的低分子量的因子VIIa-特异性凝血抑制剂，尤其是具有改善的活性的抑制剂。本发明通过提供式I和Ia的新化合物满足了上述需要，这些化合物表现出因子VIIa抑制活性并且是具有更好选择性和高活性的有利活性剂。丙二酰胺和苯基残基之间的甲基残基与X、Y和Z的组合提供了具有高选择性和活性的化合物。

因此，本发明涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，

其中

T1和T2彼此独立地选自未被取代或被R12取代的碳原子以及氮原子，

D1和D2彼此独立地是

1)氢原子，

2)-C(O)-(C₁-C₆)-烷基，

3)-C(O)-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基，

4)-C(O)-O-(C₁-C₆)-烷基或

5)-C(O)-O-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基，

6)-C(O)-O-(C₁-C₆)-亚烷基-O-C(O)-(C₁-C₆)-烷基，

当D2是

1)-OH，

2)-O-C(O)-(C₁-C₆)-烷基，

3)-O-C(O)-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基或

4)-C(O)-O-(C₁-C₆)-亚烷基-O-C(O)-(C₁-C₆)-烷基时，D1是氢原子，

R1和R2彼此独立地是

1)氢原子，

2)-OH或

3)-(C₀-C₆)-亚烷基-T-(C₀-C₆)-亚烷基-W，

其中T是氧原子、硫原子、-SO₂-或-N(R17)-，

R17是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

W是氢原子或芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

R7、R8、R12、R14、R15和R16彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₆)-烷基，

3)-OH，

4)-O-(C₁-C₆)-烷基，

5)卤素或

6)-NH₂，

X是1)卤素，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_n-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中n是整数1或2，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

其中R13是卤素、-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-(C₁-C₄)-烷基、-(C₀-C₆)-亚烷基-O-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-S(O)_r-(C₁-C₄)-烷基，其中r是整数1或2，或-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

6)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het是由1、2或3个环组成的杂环，其中其4至15个环碳原子中的一个或多个被至少1个选自氮、氧或硫的杂原子代替并且其中Het未被取代或彼此独立地被R5单-、二-、三-或四-取代，其中R5是-(C₁-C₄)-烷基、卤素、＝O、-(C₀-C₆)-亚烷基-O-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基或-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，或

7)氢原子，

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-N(R4)-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)_n-，其中n是整数0、1或2，或

7)-S(O)_m-N(R4)-，其中m是整数0、1或2，

Z是1)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het未被取代或被R5彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

4)-(C₁-C₆)-亚烷基-N(R10)-R11，

其中R10和R11彼此独立地是氢原子、-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R6、-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R6或-(C₁-C₆)-烷基，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R6，

6)-(C₂-C₆)-炔基，

7)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基-R5，

9)-(C₁-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

10)苯基，其中该苯基彼此独立地被-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基、＝O、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R6或-S(O)_s-(C₁-C₃)-烷基单-、二-、三-或四-取代，其中s是整数0、1或2，

11)-S(O)_r-(C₁-C₃)-烷基，其中r是整数0、1或2，条件是Y是-N(R4)-，或

12)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，或

Y和Z一起是氢原子且X是

1)-(C₁-C₃)-烷基-CN，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-，

4)-S(O)_m-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中m是整数1或2，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het彼此独立地被芳基单-、二-、三-或四-取代，或

6)被-N(R3)-S(O)_p取代的苯基，其中R3是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基且p是整数1或2。

2)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，

其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)卤素，选自氟、氯、溴和碘，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_n-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中n是整数1或2，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基选自未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代的苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中R13是卤素、-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-(C₁-C₄)-烷基、-(C₀-C₆)-亚烷基-O-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-S(O)_r-(C₁-C₄)-烷基，其中r是整数1或2，或-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

6)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het选自吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺环癸烷基、氮杂

基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofruanyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂

基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、9，10-氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基(thienyl)、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基(thiophenyl)、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其中Het未被取代或被R5彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

其中R5是-(C₁-C₄)-烷基、卤素、＝O、-(C₀-C₆)-亚烷基-O-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基或-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，或

7)氢原子，

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-N(R4)-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)_n-，其中n是整数0、1或2，或

7)-S(O)_m-N(R4)-，其中m是整数0、1或2，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

4)-(C₁-C₆)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R6，

6)-(C₂-C₆)-炔基，

7)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基-R5，

9)-(C₁-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基如上面所定义并且未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

10)苯基，其中苯基彼此独立地被-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基、＝O、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R6或-S(O)_s-(C₁-C₃)-烷基单-、二-、三-或四-取代，其中s是整数0、1或2，

12)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，或者

Y和Z一起是氢原子且X是

1)-(C₁-C₃)-烷基-CN，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_m-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中m是整数1或2，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het彼此独立地被芳基单-、二-、三-或四-取代，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，或

3)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_n-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中n是整数1或2，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

其中R13是氯、溴、氟、-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-(C₁-C₄)-烷基、-(C₀-C₆)-亚烷基-O-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-S(O)_r-(C₁-C₄)-烷基，其中r是整数1或2，或-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂

基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、9，10-氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢-呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其中Het未被取代或被R5彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

其中R5是-(C₁-C₄)-烷基、氯、溴、氟、＝O、-(C₀-C₆)-亚烷基-O-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-R6、-(C₀-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6、-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基或-(C₀-C₄)-亚烷基-苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-N(R4)-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)_n-，其中n是整数0、1或2，或

7)-S(O)_m-N(R4)-，其中m是整数0、1或2，

Z是1)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het如上面所定义并且其中Het未被取代或被R5彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

4)-(C₁-C₆)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R6，

6)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基-R5，或

7)-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，并且其中芳基被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

其中R13是-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基、＝O、-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6或-(C₁-C₄)-亚烷基-O-R6。

4)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-CF₃，

3)-O-CF₃，

4)-O-CH₂-CHF₂，

5)-O-CH₂-CH₂-CH₂F，

6)-O-CH₂-CF₃，

7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-或二-取代，

其中R13是氯、溴、氟、-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-O-R6、-C(O)-O-R6或-S(O)₂-(C₁-C₂)-烷基

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

8)Het₁，其中Het₁选自吡啶、嘧啶、噻唑或噻吩基，其中Het未被取代或被氯、溴、氟或-C(O)-O-R6所取代，

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或甲基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-NH-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)-，

7)-S(O)₂-，或

8)-S(O)₂-N(R4)-，

Z是1)-(C₀-C₃)-亚烷基-Het，其中Het选自1，3-二氧戊环基、呋喃基、吗啉基、[1，4]-氧氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基，并且其中Het未被取代或被R5彼此独立地单-、二-或三-取代，

其中R5是氢原子、-(C₁-C₂)-烷基、-环丙基、＝O、苯基、氟、-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-O-R6、-O-R6、C(O)-R6或-(C₁-C₂)-亚烷基-O-R6，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，

4)-(C₁-C₄)-亚烷基-N(R10)-R11，

其中R10和R11彼此独立地是氢原子、-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R6或-(C₁-C₂)-烷基，

5)-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-R6，或

6)-(C₀-C₂)-亚烷基-环己基-R5。

5)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-CF₃，

3)-O-CF₃，

4)-O-CH₂-CHF₂，

5)-O-CH₂-CH₂-CH₂F，

6)-O-CH₂-CF₃，

7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-或二-取代，

其中R13是氯、溴、氟、-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基、-O-R6、-C(O)-O-R6或-S(O)₂-(C₁-C₂)-烷基，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

Y是-O-，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，

4)-(C₁-C₄)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-R6，或

6)-(C₀-C₂)-亚烷基-环己基-R5。

6)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-CF₃，

3)-O-CF₃，

4)-O-CH₂-CHF₂，

5)-O-CH₂-CH₂-CH₂F，

6)-O-CH₂-CF₃，

7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-或二-取代，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

Y是-S(O)₂-，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，

4)-(C₁-C₄)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-R6，或

6)-(C₀-C₂)-亚烷基-环己基-R5。

7)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

Y和Z一起是氢原子，

X是1)-(C₁-C₃)-烷基-CN，

2)-CF₂-CF₃，

3)-O-CF₂-CHF₂，

4)-O-CH₂-CF₃，

5)-S(O)-CF₃，

6)-S(O)₂-CF₃，

7)被苯基取代的咪唑基，或

8)被-NH-S(O)₂-甲基取代的苯基。

8)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是氢原子，

Y是1)-NH-，

2)-NH-C(O)-或

3)-S(O)₂-，

Z是1)Het，其中Het选自吗啉基和哌啶基，或

2)-S(O)₂-甲基，条件是Y是-NH-。

本文所用的术语烷基应被理解为是指具有直链或支链的烃残基。“-(C₁-C₆)-烷基”的实例有含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃残基，例如甲基、乙基、丙基、异丁基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、2，3-二甲基丁基或新己基。“-(C₁-C₆)-亚烷基”的实例有含有1、2、3、4、5或6个碳原子的具有两个共价键的烃残基如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。

术语“-C₀-烷基”或“-C₀-亚烷基”均是共价键。

术语“-(C₂-C₆)-炔基”是指含有2、3、4、5或6个碳原子和1或2个三键的烷基残基，例如炔基残基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。

-(C₃-C₇)-环烷基的实例是含有3、4、5、6或7个环碳原子的环烷基残基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。部分不饱和的-(C₃-C₇)-环烷基的实例是诸如环戊烯基或环己烯基，其可以通过任何碳原子进行连接。

术语“芳基”应被理解为是指在环中含有6至14个碳原子的芳族烃基。芳基的实例有苯基、萘基(例如1-萘基和2-萘基)、联苯基(例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基)、蒽基或芴基。优选的芳基是联苯基、萘基并且特别是苯基。

术语“卤素”是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

术语“-Het”是指由1、2或3个环组成的杂环，其中4至15个环碳原子中的一个或多个被至少1个选自氮、氧或硫的杂原子代替。其实例有吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺环癸烷基、氮杂

基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、9，10-氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。

术语“氧代残基”或“＝O”是指残基如羰基(-C(O)-)或亚硝基(-N＝O)。

术语“-(C₁-C₃)-全氟代烷基”是被部分或全氟化的烷基残基，其可得自残基如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CHF-CF₃、-CHF-CHF₂、-CHF-CH₂F、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₃、-CF₂-CHF₂、-CF₂-CH₂F、-CH₂-CHF-CF₃、-CH₂-CHF-CHF₂、-CH₂-CHF-CH₂F、-CH₂-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂-CH₂F、-CH₂-CF₂-CF₃、-CH₂-CF₂-CHF₂、-CH₂-CF₂-CH₂F、-CHF-CHF-CF₃、-CHF-CHF-CHF₂、-CHF-CHF-CH₂F、-CHF-CH₂-CF₃、-CHF-CH₂-CHF₂、-CHF-CH₂-CH₂F、-CHF-CF₂-CF₃、-CHF-CF₂-CHF₂、-CHF-CF₂-CH₂F、-CF₂-CHF-CF₃、-CF₂-CHF-CHF₂、-CF₂-CHF-CH₂F、-CF₂-CH₂-CF₃、-CF₂-CH₂-CHF₂、-CF₂-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF₂-CF₂-CHF₂或-CF₂-CF₂-CH₂F。

之前所列的许多杂环名称是不饱和或芳族环系的化学名的事实并不意味着该Het基团将仅得自不饱和的环系。这里的这些名称仅用于在环大小和杂原子数及其相对位置方面对该环系进行描述。如上所述，例如Het基团可以是饱和或部分不饱和或芳族的，并且因此可不仅得自之前所列的杂环本身，而且也可得自其所有部分或完全氢化的类似物，并且如果适用的话，还可得自其更高不饱和的类似物。作为由其可衍生出Het基团和任何其它杂环基团的之前所列杂环的完全或部分氢化类似物的实例，可提及的有下面的物质：吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，3-二氧戊环、2-咪唑啉、咪唑烷、4，5-二氢-1，3-噁唑、1，3-噁唑烷、4，5-二氢-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氢化-1，4-二噁烷、哌嗪、全氢化-1，4-噁嗪(＝吗啉)、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、全氢化-1，4-噻嗪(＝硫代吗啉)、全氢化氮杂

二氢吲哚、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢-喹啉或1，2，3，4-四氢异喹啉。

式I和Ia化合物中存在的旋光活性碳原子可彼此独立地具有R构型或S构型。式I和Ia的化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体或对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式例如外消旋物的形式存在。本发明涉及纯对映异构体和对映异构体混合物以及纯的非对映异构体和非对映异构体混合物。本发明包括式I和Ia的两种或两种以上立体异构体的混合物，并且在混合物中包括该立体异构体的所有比例。在式I和Ia化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)形式存在的情况中，本发明既涉及纯的E异构体和纯的Z异构体，又涉及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I和Ia化合物所有的互变异构形式。

包括E/Z异构体在内的非对映异构体可以被分离为各异构体，例如用色谱法进行分离。可以用常规方法将外消旋物分离成两种对映异构体，例如用手性相色谱法或通过拆分来进行分离，例如通过用旋光活性的酸或碱获得非对映异构的盐和使该盐结晶来进行拆分。立体化学均一的式I和式Ia化合物也可以通过使用立体化学均一的起始材料或使用立体有择反应来获得。

式I和Ia化合物生理学可耐受的盐是生理学可接受、特别是可药用的无毒的盐。含有酸性基团例如羧基COOH的式I和Ia化合物的该类盐有例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，并且也可以是具有生理学可耐受的季铵离子如四甲基铵或四乙基铵的盐，和用氨和生理学可耐受的有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)-胺形成的酸加成盐。式I和Ia化合物中所含的碱性基团例如氨基或脒基可形成酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成盐，或者与有机羧酸和磺酸如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸形成盐。本发明还包括含有例如两个碱性基团的式I和Ia化合物与一或两个酸当量形成的酸加成盐。

式I和Ia化合物的盐可以用本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过将式I和Ia化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中混合来获得，或者可以通过阳离子交换或阴离子交换由其它盐获得。本发明还包括因为生理耐受性低而不能直接适用于药物中，但是适宜作为例如对式I和式Ia化合物进行进一步化学修饰的中间体或制备生理学可耐受盐的起始材料的式I和式Ia化合物的所有盐。

如果其含有一个或多个正电基团如三烷基铵基-取代基，例如通过荷正电的氮原子进行连接的式(烷基)₃N⁺的基团、或杂环基团中的季化环氮原子，则可以存在于式I和Ia化合物的酸加成盐中的所述酸的阴离子也是可以是存在于式I和Ia化合物中的阴离子的实例。一般而言，如果式I和Ia的化合物含有一个或多个永久性的荷正电基团如三烷基铵基，则其含有一个或多个生理学可耐受的阴离子或阴离子等同物作为反荷离子。同时含有碱性基团或荷正电基团和酸性基团例如脒基和羧基的式I和Ia化合物也可以以两性离子(甜菜碱型)的形式存在，其同样被包括在本发明中。

本发明还涉及可由其获得式I和Ia化合物的制备方法。式I和Ia的化合物通常是通过将两个或多个片段(或构造块)偶合来进行制备的，所述片段可由式I和Ia逆向合成得到。在式I和Ia化合物的制备中，在合成过程中通常优选或需要在合成步骤中以随后可转化成所需官能团的前体形式引入可能产生不需要的反应或副反应的官能团。作为前体基团的例子，可提及的有氰基(其随后可被转化成脒基)或硝基(其可以被转化成氨基)。可存在于官能团上的保护基团(或阻断基团)包括作为氨基和脒基保护基团的烯丙基、叔-丁基、苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)、叔-丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。可以用酯、烷基、芳基和甲硅烷基保护基团来阻断羟基。羧酸可以以酯例如甲基、乙基和苄基酯的形式被保护。

具体地讲，在式I和Ia化合物的制备中，可以通过进行一个或多个缩合反应和/或加成反应如酰胺偶合(例如通过在一个构造块的羧酸基团和另一个构造块的氨基之间形成酰胺键)来对构造块进行连接。例如，式I和Ia化合物可以通过式III、IV和V的构造块的偶合来进行制备，

其中R20和R21彼此独立地是-OH、F、Cl，或与羰基一起形成一种酯、或活性酯、或混合酸酐或由羧酸与偶合试剂的反应产生的任何其它活性种类，且X、Y和Z如式I和Ia所定义，

可以用本身已知的方式，通过在式III描述的羧酸衍生物和式IV描述的NH₂-基团之间形成酰胺键和在式III描述的羧酸衍生物和式V描述的NH₂-基团之间形成酰胺键或酯键来进行偶合。

式III、IV和V的起始化合物以及在式I和Ia合成中用于引入某些结构单位的其它化合物可商业获得或者可以由可商业获得的化合物容易地制备，或者可以通过下述或本领域技术人员易于获得的文献中所述的类似操作容易地获得。

对于式I和Ia化合物的制备而言，可首先连接式III和IV的化合物，然后，可以将所得中间体产物与式V的化合物缩合，从而得到式I和Ia的化合物。或者，可以首先将式III和V的化合物缩合，然后可以将所得中间体产物与式IV的化合物进行连接，从而得到式I和Ia的化合物。在该类合成过程中的任何该类反应步骤之后，都可以进行保护和去保护步骤以及前体基团向所需最终基团的转化，并且可进行进一步修饰。

在式I和Ia化合物的合成中，可以使用的形成酰胺键的各种一般方法都是本领域技术人员众所周知的，例如可得自肽化学。酰胺偶合步骤可有利地通过使用游离羧酸例如式III的化合物、用常规偶合试剂活化该羧酸基团(优选在原位活化)、然后使被活化了的羧酸衍生物与式IV的氨基进行反应来进行，所述常规偶合试剂如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)、或N，N′-羰基二唑如N，N′-羰基二咪唑、或脲鎓盐如O-((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、或氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、或甲苯磺酰氯、或丙基膦酸酐等。酰胺键也可以通过使氨基化合物与羧酸卤化物，特别是酰氯(其可在独立步骤中或在原位由羧酸和例如亚硫酰氯制得)、或羧酸酯或硫代酸酯例如甲酯、乙酯、苯基酯、硝基苯基酯、五氟苯基酯、甲硫酯、苯硫酯或吡啶-2-基硫代酸酯反应，即与式III的化合物反应来形成。

所述活化反应和偶合反应通常是在惰性溶剂(或稀释剂)存在下，例如在非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷等存在下或在该类溶剂的混合物中进行的。根据具体的过程，反应温度可以在很宽的范围内变化，并且可以为例如约-20℃至溶剂或稀释剂的沸点。根据具体过程，还可能需要或优选加入适宜数量的一种或多种助剂，例如用于调节pH或中和所形成的酸或用于使以酸加成盐形式使用的氨基化合物的游离碱被释放出来的碱如叔胺，如三乙胺或二异丙基乙基胺、或碱金属醇化物，如甲醇钠或叔-丁醇钾、或N-羟基唑系化合物如1-羟基苯并三唑，或催化剂如4-二甲基氨基吡啶。在各种标准参考资料中给出了用于制备活化的羧酸衍生物和形成酰胺键和酯键的方法的细节以及源文献，例如，J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第4版，John Wiley & Sons，1992。

然后，用标准操作除去在偶合反应获得的产物中可能仍然存在的保护基团。例如，可以通过用强酸(例如盐酸、三氟乙酸)处理来将用于保护氨基的叔-丁基保护基团，特别是叔-丁氧基羰基去保护，即转化成氨基。如已经解释的那样，在偶合反应后，一些官能团也可以由适宜的前体基团产生。此外，随后也可以用已知操作来实现向生理学可耐受盐的转化。

通常，对含有最终的式I和Ia化合物或中间体的反应混合物进行后处理，并且如果需要的话，用本领域技术人员已知的常规方法对产物进行纯化。例如，可用众所周知的方法如结晶、色谱法或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物的大小、电荷或疏水性的其它分离方法来对合成的化合物进行纯化。类似地，可以用众所周知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)来对本发明化合物进行鉴定。

可以通过用对映异构纯的酸或碱形成盐、用使用手性固定相的色谱法或用手性对映异构纯的化合物如氨基酸进行衍生、分离由此获得的非对映异构体和除去手性辅助基团来将由于其化学结构而以对映异构体形式存在的式I和Ia化合物拆分成纯的对映异构体

式I和Ia的化合物可以以游离形式被分离，或者在存在酸性或碱性基团的情况中可以被转化成生理学可耐受的盐。

能形成盐的式I和Ia化合物(包括其立体异构形式)的生理学可耐受盐的制备是用本身已知的方式进行的。在使用碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物并且还有氨或有机碱，例如三甲基-或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺或碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸的情况下，该羧酸形成稳定的碱金属、碱土金属或任选地被取代的铵盐。如果式I和Ia的化合物含有碱性基团，则可以用强酸来制备稳定的酸加成盐，例如无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基酰氨基磺酸、三氟甲基磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸是适宜的。

式I和Ia的化合物尤其是可以通过使式V的化合物与N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸VI(其是如流程图1所述那样用标准操作分三步由可商业获得的起始材料制得的)偶合来进行制备：

流程图1：

作为一种选择，可以使用被适宜保护的衍生物，作为脒基前体的氰基或羟基脒。然后，作为最后的步骤，进行前体向脒的转化。在流程图2中说明了所得的用于式Ia化合物的合成计划：

流程图2：

脒的前体通常是相应的腈类。因为合成的原因，有时可能建议在该合成的任何后期进行向脒的转化，或者常常最适宜地，甚至在最后阶段进行向脒的转化，从而最终绕开合成期间的一些问题。

将氰化物转化成脒的一些方法是已知的；方法的选择取决于该转化的具体化学和与目标分子中其它官能团的潜在相互作用。在本发明情况中特别有用的是众所周知的Pinner反应或用羟基胺向腈进行亲核加成，然后对该羟基脒进行氢化。如果使用后一种方法，则也可以在例如偶合反应中使用中间体羟基脒，在合成后期或最后阶段进行氢化(如流程图2中所述)。

脒类和羟基脒类也可以以被保护的状态使用。可以用在合成期间发挥保护基作用的特殊残基对脒类和羟基脒类进行修饰。

已知的该类基团尤其是羧酸和氨基甲酸的衍生物如苯氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲酰基或乙酰基。

式V的化合物可商业获得或者可以根据下面流程图和实施例中所给出的操作来进行制备。

一般而言，式V的官能团化的胺类可以用文献中所述的许多途径来进行制备。例如，式V的胺类的一种适宜前体可以是相应的苯乙酮Va，其可商业获得或根据下面流程图和实施例中所给出的操作来进行制备。如流程图3中所述，可以通过联合使用氨源(例如氨或醋酸铵)和适宜的氢化物供体或氢气与适宜催化剂的组合(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，或H₂/Pd-C、H₂/Raney-Ni)的还原胺化操作来将该苯乙酮Va转化成相应的式V的胺：

流程图3

或者，式V的胺可以由相应的适宜卤素或三氟甲磺酸酯前体，通过Heck-型反应经由相应的烯胺来进行制备。烯胺类提供了使用例如手性铑催化剂与氢气联合来进行对映体选择性氢化的可能性并因此提供了式V类分子的对映体选择性入口。在流程图3b中说明了用于式Ia化合物的这种策略：

流程图3b：

在文献中描述了许多合成式Va的苯乙酮的已知途径，例如如流程图4中所述，其可以由适宜的卤素前体VII(例如Br、I)来进行制备，该前体在被转化成相应的格氏试剂后用醋酸酐捕获。

流程图4

或者，式Va的苯乙酮可以由携带官能团如-Br、I或OTf的式VIII的起始材料和烷氧基乙烯基三烷基锡试剂，通过Stille反应和随后的酸性后处理来进行制备，如流程图5中所述。

流程图5

在X表示芳基或杂芳基的情况中，式Va的苯乙酮可以通过文献中详细描述的交叉偶合反应来进行制备。例如，可以使用Suzuki-偶合，其利用硼酸或硼酸酯和携带官能团如-Cl、-Br、I、-OTf的相应偶合伴侣(如流程图6中所述)，或者可以使用Negishi-偶合，其利用有机锌衍生物作为偶合伴侣(如流程图7中所示)。

流程图6

流程图7

可以如上所述那样将该苯乙酮转化成式V的相应胺。

或者，可以用相应胺或其被保护形式来进行前述交叉偶合(流程图8)。

流程图8：

在Y表示氧连接基的情况中，式Va的苯乙酮可以用文献中描述的许多方法来进行制备。流程图9就描述了一种有用的策略。在这方面，可以通过与强碱(例如KF、NaH)联合，通过亲核置换苯乙酮上的适宜离去基团(例如F、Cl)将脂族醇或酚类引入。

流程图9：

可如上所述那样将该苯乙酮转化成式V的相应胺。

或者，可以使用携带羟基官能团的苯乙酮。然后，可以通过联合使用Z-Cl，Br与适宜碱(例如K₂CO₃)的标准烷基化或使用脂族醇作为偶合伴侣(Z-OH)的标准Mitsunobu烷基化(DIAD，PPh₃)来引入基团Z，如流程图10中所示。

流程图10：

可以如上所述那样将该苯乙酮转化成式V的相应胺。

在Y表示氮连接基的情况中，式Va的苯乙酮可以用文献中描述的许多方法来进行制备。在这方面，可以通过在使用或不使用适宜强碱的情况下对苯乙酮上的适宜离去基团(例如F、Cl)进行亲核置换来引入胺，如流程图11中所示：

流程图11：

可如上所述那样将该苯乙酮转化成式V的相应胺。

在Y表示硫连接基的情况中，式Va的苯乙酮可以用文献中描述的许多方法来进行制备。在这方面，可以用硫氢化钠NaSH来置换苯乙酮上的适宜离去基团(例如F、Cl)。可以用强的亲电子试剂如烷基碘来将所得硫化物烷基化，或者可以将其用于钯催化的与芳族卤化物进行的交叉偶合反应。在第二步中，可以通过与适宜的氧化试剂(例如过硫酸氢钾试剂、KMnO₄)反应而将用这些或其它方法产生的硫化物氧化成相应的砜(流程图12)：

流程图12：

可以如上所述那样将该苯乙酮转化成式V的相应胺。

本发明还涉及化合物N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯、N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸、N-[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯和N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸，它们是式I和Ia化合物制备中的有用中间体。

起始材料的手性：与丙二酸酯偶合的含有不对称中心的胺或醇可以以手性或外消旋或任何其它立体异构形式应用，包括所有类型的混合物。

本发明还涉及含有有效量的至少一种式I和Ia化合物和/或式I和Ia化合物的生理学可耐受的盐和/或任选的式I和Ia化合物的立体异构形式和适宜药用和生理学可耐受的赋形剂、添加剂和/或其它活性化合物和助剂的药物。

本发明化合物抑制了血液凝固酶因子VIIa的活性，该抑制为直接抑制(在外部Tenase复合物(与膜-蛋白辅因子、组织因子缔合的因子VIIa)内或以可溶性亚基的形式)，或者为间接抑制(通过抑制因子VIIa组装到所述外部Tenase复合物中)。作为这种抑制的结果，因子VIIa的两种底物、即因子X和因子IX都不会被活化，凝血酶原将不会通过活化的因子Xa被活化成凝血酶，凝血酶产生将被抑制，凝血因此将被阻止。

因为其对因子VIIa的抑制活性，式I和Ia的化合物是有用的药理学活性化合物，其适用于例如影响血液凝固(或凝血)和纤维蛋白溶解并适用于治疗(包括治疗和预防)疾病，例如心血管病症、血栓栓塞性疾病或再狭窄。式I和Ia化合物及其生理学可耐受的盐可以以药物的形式被给药于动物，优选哺乳动物，并且特别是人，用于治疗或预防。其可以以其自身的形式被给药，或者可以彼此混合给药或者以药物制剂的形式进行给药，该药物制剂允许进行肠或胃肠外给药并包含作为活性成分的有效量的至少一种式I和Ia的化合物和/或其生理学可耐受的盐以及可药用的载体。

因此，本发明还涉及用于制备抑制因子VIIa或影响血液凝固或纤维蛋白溶解或用于治疗(包括治疗或预防)所述疾病的药物的式I和Ia化合物和/或其生理学可耐受的盐。其实例有心血管病症、血栓栓塞性疾病或再狭窄的治疗。

此外，本发明还涉及含有有效量的至少一种式I和Ia化合物和/或其生理学可耐受的盐和可药用的载体，例如一种或多种可药用的载体物质和/或添加剂的药物制剂。

该药物可以被口服给药，例如以丸剂、片剂、涂漆(lacquered)片、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬液或气雾剂混合物的形式进行给药。然而，也可以以例如栓剂的形式直肠给药，或以注射溶液或输入溶液、微囊、植入剂或棒剂的形式胃肠外给药，例如静脉内、肌内或皮下给药，或者以例如软膏、溶液或酊剂的形式经皮或局部给药，或者以其他方式例如以气雾剂或鼻喷雾的形式进行给药。

本发明的药物制剂是以本身已知和本领域技术人员熟悉的方式进行制备的，除式I和Ia的化合物(化合物混合物)和/或其(它们)的生理学可耐受的盐外，还使用可药用的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的生产而言，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪类、蜡类、半固体和液体多元醇、天然或硬化油类。用于制备溶液例如注射溶液或乳剂或糖浆的适宜载体有例如水、生理盐水、醇类、甘油、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油类。用于微囊、植入剂或棒剂的适宜载体物质有例如乙醇酸和乳酸的共聚物。该药物制剂通常含有约0.5至约90重量％的式I和Ia的化合物和/或它们生理学可耐受的盐。活性成分式I和Ia的化合物和/或其生理学可耐受盐在所述制剂中的量为约0.5至约1000mg，优选地为1至500mg。

除式I和Ia的活性成分和/或它们生理学可耐受的盐以及载体物质外，该药物制剂还可含有一种或多种添加剂，例如，填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于获得储库作用的物质、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧剂。其还可含有两种或多种式I和Ia的化合物和/或它们生理学可耐受的盐。如果一种药物制剂含有两种或多种式I和Ia的化合物，则各化合物的选择可以以该药物制剂特定的综合药理学性质为目标。例如，可以将具有较短作用持续时间的高效化合物与较低功效的长效化合物联合。式I和Ia化合物中取代基选择的灵活性使得可以对该化合物的生物学和物理化学性质进行很好地控制并因此使得可以对该类所需化合物进行选择。此外，除至少一种式I和Ia的化合物和/或其生理学可耐受的盐外，该药物制剂还可含有一种或多种其它治疗或预防活性成分。

作为因子VIIa的抑制剂，式I和Ia的化合物以及它们生理学可耐受的盐通常适用于治疗和预防其中因子VIIa的活性起一定作用或具有不希望的程度、或通过抑制因子VIIa或降低其活性可产生有利影响的情况，或用于预防、缓解或治愈医生希望抑制因子VIIa或降低其活性的情况。因为因子VIIa的抑制影响血液凝固和纤维蛋白溶解，因此，式I和Ia的化合物以及它们生理学可耐受的盐通常适用于降低凝血，或用于预防和治疗其中血液凝固系统的活性起一定作用或具有不希望的程度、或可通过降低凝血产生有利影响的情况，或者用于预防、缓解或治愈医生希望降低血液凝固系统活性的情况。本发明的一个特定主题是通过施用有效量的化合物I或其生理学可耐受的盐以及其药物制剂来降低或抑制不需要的凝血，特别是个体的凝血。

可以用式I和Ia的化合物和/或其生理学可耐受的盐来治疗例如异常的血栓形成、急性心肌梗塞、心血管病症、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解疗法或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、短暂脑缺血发作、中风、间歇性跛行、冠状或外周动脉的旁路移植术、血管腔狭窄、冠状动脉或静脉血管成形术后再狭窄、长期血液透析患者血管通路开放性的维持、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中发生的病理性血栓形成、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中发生的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的风险、或在脓毒性休克、病毒感染或癌症期间血管系统中发生的弥散性全身血管内凝血病，或降低炎性响应、纤维蛋白溶解，或用于治疗冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄，例如血管成形术如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和弥散性血管内凝血症、可在手术后发生的深静脉或近端静脉血栓形成。

由于其药理学活性，本发明的化合物可以替代其它抗凝剂如肝素。与其它抗凝剂相比，使用本发明的化合物可以例如节约成本。

当使用式I和Ia的化合物时，其剂量可以在宽限度内变化，并且如通常和医生已知的那样，在各个体情况中应与个体情况适配。其取决于例如所用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和时间表、或所治疗的情况是急性还是慢性的、或者是否进行预防。可以用医学领域众所周知的临床方法来确定适宜的剂量。在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量通常为约0.01至约100mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg，特别是约0.1至约10mg/kg(各情况中均为mg/kg体重)。日剂量可以被分成若干个部分例如2、3或4个部分进行施用，特别是在施用相对大数量的情况中。根据个体行为，通常需要向上或向下偏离所示日剂量。

式I和Ia的化合物也可有利地在个体外部用作抗凝剂。例如，可将有效量本发明化合物与新抽取的血样接触以阻止血样凝固。此外，式I和Ia的化合物及其盐也可用于诊断目的，例如用于体外诊断，以及在生物化学研究中作为助剂或工具。因此，式I和Ia的化合物可被用于试验中以便确定因子VIIa的存在或以基本纯的形式分离因子VIIa。可以用放射性同位素对本发明化合物进行标记，然后，用用于探测特定标记的常规方法来探测与因子VIIa结合的被标记化合物。因此，式I和Ia的化合物或其盐可有利地用作用于探测体内、体外或离体的因子VIIa活性的位置或数量的探针。

此外，式I和Ia的化合物还可用作制备其它化合物，特别是可由式I和Ia化合物获得的、例如可通过取代基的引入或官能团的修饰而由式I和Ia化合物获得的其它药物活性成分的合成中间体。

不言而喻地是，基本上不影响本发明各种实施方案的活性的修饰也包括在所公开的本发明内。因此，以下实施例是用来说明而非限制本发明的。

实施例

缩写：

AcOEt 乙酸乙酯

ACN 乙腈

环境温度 10℃至50℃

DCM 二氯甲烷

DIPEA N，N-二异丙基乙基胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

FA 甲酸

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸

盐

HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HPLC 高效液相色谱

LC/MS 液相色谱质谱

MeOH 甲醇

PyBrop 溴代-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟磷酸盐

RT 室温

R_t 保留时间

TBDMS-Cl 叔-丁基二甲基氯硅烷

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

中间体的合成：

中间体1：

N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯

向4-氨基苯甲腈(18.0g，0.149mol)和三乙胺(27.34ml，0.194mol)在DCM(600ml)中的溶液中加入位于DCM(30ml)中的乙基丙二酰氯(25.0g，21.36ml，0.149mol)。将该反应混合物在RT下搅拌1.5h。向该红色的溶液中加入水。将有机相用碳酸氢钠和HCl(1M)洗涤，然后用硫酸镁进行干燥，过滤并对其进行蒸发。将粗产物用乙酸乙酯/正-庚烷重结晶，从而得到24.05g(69％)标题化合物。

中间体2：

N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸

将中间体1(11.1g，47.9mmol)溶解于甲醇(300mL)中并向其中加入溶解于水(100mL)中的氢氧化锂(1.72g，71.8mmol)。将该反应在RT下搅拌一夜。将溶剂蒸发，加入水并将水层用乙酸乙酯洗涤，用盐酸(4N)酸化并再次用乙酸乙酯萃取。将有机层分离出来，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发，从而得到8.75g(收率：89％)标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：205。

中间体3：

N-[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯

向N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯(19.8g，85.26mmol)在乙醇(800ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(17.78g，255.80mmol)和三乙胺(107ml，767.3mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌20h。将溶剂蒸发并将粗产物溶解于乙酸乙酯中。加入水并将水相用乙酸乙酯进行萃取。将所合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发，从而得到白色固体形式的产物(16.82g，74％)。

中间体4：

N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐

向N-[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯(16.9g，63.41mmol)和甲酸铵(20.0g，317.1mmol)在冰醋酸(400ml)中的溶液中加入Pd/C，10％(675mg)。将该混悬液在回流下搅拌5h。将该反应混合物用硅藻土过滤并对其进行蒸发。将粗产物溶解于乙醇(400ml)中并用氢氧化钠水溶液(2M，300ml)对其进行处理。将该反应混合物在RT下搅拌4h，然后向其中加入盐酸(2N)(pH＝8)。将该混悬液过滤并将固体溶解于ACN/水中，用三氟乙酸进行酸化(pH＝1)。冷冻干燥，得到白色固体形式的产物(9.88g，46％)。

实施例化合物的合成：

用这里所公开的方法制备、分离了下面的实施例并对其进行了鉴定。下面的实施例表示了本发明的部分范围，其并不意味着对本发明的范围进行限制。可以类似地制备没有详细描述的其它实施例。

实施例1：

5-(2-溴-4-{(S)-1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酸^＊乙酸盐

步骤1：

5-(4-乙酰基-2-溴-苯氧基)-烟酸甲酯

将5-羟基烟酸甲酯(1.0g，6.53mmol)、3’-溴-4’-氟苯乙酮(1.42g，6.53mmol)、18-冠醚-6(155.3mg，0.59mmol)和氟化钾(40wt.％披氧化铝，996mg，6.86mmol)溶解于ACN(10mL)中。将该反应回流3天。在冷却后，将该混合物用2N碳酸钾水溶液淬熄，用乙醚萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用硅胶色谱进行纯化(乙酸乙酯∶正-庚烷1∶4)。得到635mg(收率：28％)纯净化合物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：351

步骤2：

5-[4-(1-氨基-乙基)-2-溴-苯氧基]-烟酸甲酯

向得自步骤1的化合物(630mg，1.79mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入醋酸铵(1.39g，17.9mmol)。将其在环境温度下搅拌一夜后，加入氰基硼氢化钠(135.7mg，2.16mmol)并将该反应回流6h。将溶剂蒸发，将固体溶解于乙酸乙酯中并用水萃取。将有机层分离出来，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发，从而得到606mg(收率：96％)粗品。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：352

步骤3：

5-(2-溴-4-{1-[2-(4-氰基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酸甲酯

向600mg(1.71mmol)得自步骤2的化合物、N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸(中间体2)(349mg，1.71mmol)、HOAt(233mg，1.71mmol)和HATU(649mg，1.71mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入DIPEA(0.88mL，5.12mmol)并将该溶液在环境温度下搅拌48h。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到360mg(收率：39％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：538

步骤4：

5-[2-溴-4-(1-{2-[4-(N-羟基甲脒基)-苯基氨基甲酰基]-乙酰基氨基}-乙基)-苯氧基]-烟酸甲酯

将得自步骤3的产物(360mg，0.67mmol)和盐酸羟胺(280mg，4.02mmol)溶解于异丙醇中并向其中加入TEA(0.65mL，4.69mmol)。将该反应在70℃下加热并搅拌4h。将冷却了的混合物用水处理并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层分离出来，用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。最后得到310mg(收率：81％)纯净化合物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：571

步骤5：

5-[2-溴-4-(1-{2-[4-(N-羟基甲脒基)-苯基氨基甲酰基]-乙酰基氨基}-乙基)-苯氧基]-烟酸^＊盐酸盐

将得自步骤4的化合物(230mg，0.40mmol)溶解于MeOH(10mL)中并向其中加入溶解于H₂O(2.5mL)中的氢氧化锂(14.5mg，0.60mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌2h，然后在环境温度下搅拌一夜。将该反应混合物用水淬熄，用1M盐酸酸化至pH 6并用乙酸乙酯进行萃取。大部分产物留在含水层中，将其冻干，从而得到265mg粗品化合物。LC/MS(方法D)(M)⁺：556

步骤6：

5-(2-溴-4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酸^＊三氟乙酸盐

将得自步骤5的产物(50mg，0.075mmol)溶解于乙酸(5mL)中并向其中加入钯披活性碳(10％，8mg，0.007mmol)和醋酸酐(7.75μL，0.082mmol)。将该反应在环境温度下氢化(1巴H₂)2.5h。将该混合物过滤，减压除去有机溶剂并将残余物用制备型HPLC进行纯化，从而得到18mg(收率：37％)产物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：541

步骤7：

5-(2-溴-4-{(S)-1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酸^＊乙酸盐(实施例1)

通过手性制备型HPLC[柱：(S，S)Whelk-O 250x50mm，公司：RegisTechnologies，Inc.，8210 Austin Avenue，Morton Grove，IL 60053，USA；洗脱剂：庚烷、乙醇和甲醇(1∶1∶1)+0.1％醋酸铵(等度洗脱)，流速：50mL/min]将得自步骤6的外消旋产物(16mg，24.45μmol)分离成其对映异构体。将相关级分冻干。收率：4mg(27％)。LC/MS(方法D)主峰(M+H)⁺：541(R_t＝0.94min)

实施例2：

N-{1-[3-溴-4-(3-羟基甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-N′-(4-甲脒基-苯基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯酚

向3-羟基苯甲醇(5.00g，40.3mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入咪唑(13.7g，201.4mmol)和TBDMS-Cl(6.68g，44.3mmol)并将该溶液在RT下搅拌1h。将该反应用水淬熄，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用硅胶色谱进行纯化(乙酸乙酯∶正-庚烷1∶4)。最后得到5.16g(收率：54％)纯净化合物。LC/MS(方法D)(M+H-叔丁基，-二甲基)⁺：156

步骤2：

1-{3-溴-4-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酮

将得自步骤1的产物(1.00g，4.19mmol)、3’-溴-4’-氟苯乙酮(910mg，4.19mmol)、18-冠醚-6(99.8mg，0.38mmol)和氟化钾(40wt.％披氧化铝，640mg，4.40mmol)溶解于ACN(5mL)。将该反应在120℃下在微波中搅拌30min。将该混合物用水淬熄，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用硅胶色谱进行纯化(乙酸乙酯∶正-庚烷1∶10)。最后得到1.35g(收率：74％)标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：436

步骤3：

1-{3-溴-4-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙基胺

与实施例1、步骤2的制备类似地使得自步骤2的化合物(1.35g，3.10mmol)进行反应，从而得到1.28g(收率：95％)固体产物。LC/MS(方法D)(M+H-NH₂)⁺：422

步骤4：

N-{1-[3-溴-4-(3-羟基甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-N′-(4-氰基-苯基)-丙二酰胺

与实施例1、步骤3的制备类似地使得自步骤3的化合物(1.28g，2.93mmol)反应，从而得到129mg(收率：9％)标题化合物。在制备型HPLC分离期间除去TBDMS保护基团。

步骤5：

N-{1-[3-溴-4-(3-羟基甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-N′-[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-丙二酰胺

与实施例1、步骤4的制备类似地对得自步骤4的粗品(129mg，0.25mmol)进行转化，得到125mg(收率：91％)标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：542

步骤6：

N-{1-[3-溴-4-(3-羟基甲基-苯氧基)-苯基]-乙基}-N′-(4-甲脒基-苯基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例2)

与实施例1、步骤6的制备类似地对得自步骤5的化合物(85mg，0.13mmol)进行转化，从而得到18mg(收率：22％)白色固体形式的标题产物。LC/MS(方法A)主峰(M-H)⁺：524(R_t＝1.18min)

实施例10

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺

步骤1：

1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮

将832μl(10.5mmol)2-甲氧基乙醇溶解于15ml无水DMSO中并向该溶液中加入NaH(504mg(10.5mmol))。将其在RT下搅拌1小时后，加入1.44g(7mmol)4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮并将该混合物再搅拌1小时。将该反应用冰/水淬熄，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并用硅胶色谱进行纯化。收率：1.13g(62％)。LC/MS(方法A)(M+1)⁺：262.08

步骤2：

1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基胺三氟乙酸盐

向溶解于30mL甲醇中的得自步骤1的1.1g(4.1mmol)1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮中加入3.3g(42mmol)NH₄CO₂CH₃并将该混合物在环境温度下搅拌约3h。随后，加入400mg(6.3mmol)NaBH₃(CN)并将该反应混合物回流6h。然后，将该溶液蒸发，将残余物溶解于40mL DMF中，将固体滤出并将残余物再蒸发至干燥。将该粗品用反相色谱进行纯化。收率：840mg(以三氟乙酸盐形式被分离，2.2mmol，53％)。LC/MS(方法A)：247.07(MW：263.1)

步骤3：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺

将211mg(0.660mmol)N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸(中间体4)溶解于无水DMF中并向该溶液中加入273mg(0.73mmol)得自步骤2的胺、98.8mg(0.73mmol)1-羟基-7-偶氮基苯并三唑、307mg(2.4mmol)N，N-二异丙基-乙基-胺和338mg(0.73mmol)溴代-三-吡咯烷-1-基-鏻六氟硫酸盐。将其在环境温度下搅拌24h后，将该反应混合物过滤，减压蒸发并用制备型HPLC进行纯化。收率：95mg(25％)，无色固体。LC/MS(方法A)(M+H)⁺：467.30

步骤4：

对映异构体的分离

用手性制备型HPLC[柱：(S，S)Whelk-O 250x50mm，洗脱剂：庚烷、乙醇和甲醇(1∶1∶1)+0.1％醋酸铵(等度洗脱)，流速：50mL/min]将得自步骤3的外消旋产物(90mg，0.17mmol)分离成其立体异构体。将相关级分冻干，得到23mg(26％)相关的对映异构体。LC/MS(方法A)(M+H)⁺：467.30(Rt(1.047min.)

实施例14：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-((S)-1-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙基)-丙二酰胺^＊乙酸盐

步骤1：

1-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酮

将4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酮(500mg，2.43mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(649mg，7.28mmol)和碳酸钾(335mg，2.43mmol)在DMSO(6mL)中的溶液在150℃下在微波中搅拌30min。将冷却了的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。最后得到547mg(收率：82％)标题化合物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：276

步骤2：

[4-(1-氨基-乙基)-2-三氟甲基-苯基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺^＊三氟乙酸

将醋酸铵(1.53g，19.8mmol)加入到得自步骤1的化合物(545mg，1.98mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中。将其在RT下搅拌一夜后，加入氰基硼氢化钠(149mg，2.38mmol)并将该反应回流6h。将溶剂蒸发，将固体重新溶解于乙酸乙酯中并用水进行萃取。将有机层分离出来，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到147mg(收率：19％)纯品。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：277

步骤3：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-(1-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

在搅拌下，向步骤2获得的化合物(100mg，0.26mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(86mg，0.26mmol)和HOAt(34.9mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(131μL，0.77mmol)并搅拌10分钟。在加入PyBrop(119mg，0.26mmol)后，将该反应在环境温度下搅拌24h。将该混合物过滤并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到46mg(收率：30％)纯净化合物。LC/MS(方法D)(M+H)⁺：480

步骤4：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-((S)-1-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙基)-丙二酰胺^＊乙酸盐(实施例3)

用手性制备型HPLC[柱：(S，S)Whelk-O1 250x50mm，洗脱剂：庚烷、乙醇和甲醇(5∶1∶1)+0.1％醋酸铵(等度洗脱)，流速：100mL/min]将得自步骤3的外消旋产物(38mg，64.0μmol)分离成其对映异构体。将相关级分冻干，从而得到9mg(收率：26％)纯净化合物。LC/MS(方法A)主峰(M+H)⁺：479(R_t＝1.24min)

实施例17

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{(S)-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺

步骤1：

1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮

将1.02g(5mmol)4-羟基-3-三氟甲基-苯乙酮溶解于10ml无水THF中并将其冷却至0℃。随后，加入660mg(5.5mmol)吡啶-4-甲醇、1.443g(5.5mmol)三苯基膦和1.213g偶氮二甲酸二异丙酯，将该混合物在0℃下搅拌1h然后在环境温度下搅拌12h。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到585mg(以三氟乙酸盐的形式分离，收率：29％)无色晶体形式的产物。LC/MS(方法A)(M+H)⁺：296.06(Rt 1.15min.)

将该产物直接用于步骤2。

步骤2：

1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基胺

将585mg(1.43mmol)步骤1中制得的化合物溶解于15ml无水MeOH中并向该溶液中加入1.11g(14.3mmol)NH₄CO₂CH₃。在环境温度下6h后，加入1.35g(2.2mmol)NaCNBH₃并将该混合物回流6h。将该混合物减压蒸发并将其溶解于20mL DMF中，将固体滤出并将其再次蒸发。将所得油状物用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到182mg(43％)无色晶体形式的产物。LC/MS(方法A)(M+H)⁺：297.09(Rt 0.71min.)

将该产物不进行进一步纯化地用于步骤3。

步骤3：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺

将134.1mg(0.4mmol)N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)溶解于无水DMF中并向该溶液中加入118.5mg(0.4mmol)得自步骤2的胺、509mg(0.8mmol)1-丙烷-膦酸酐和51.7mg(0.4mmol)N，N-二异丙基-乙基-胺。将其在环境温度下搅拌24h后，将该反应混合物过滤，蒸发至干燥并用制备型HPLC进行纯化。得到45mg(18％)无色晶体。LC/MS(方法A)(M+H)⁺：500.3(R^t 1.05min.)

步骤4：

用手性制备型HPLC[柱：(S，S)Whelk-O 250x50mm，洗脱剂：庚烷、乙醇和甲醇(3∶1∶1)+0,1％醋酸铵(等度洗脱)，流速：50mL/min]将得自步骤3的外消旋产物(18mg)分离成其对映异构体。将相关级分冻干，从而得到4mg(22％)纯净化合物。LC/MS(方法A)(M+H)⁺：500.3(R_t 0.823min.)

实施例20

4-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-2-三氟-甲基-苯氧基)-丁酸

步骤1

4-(4-乙酰基-2-三氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯

向4-羟基-3-(三氟甲基)-苯乙酮(2.042g，10mmol)在50ml DMF中的溶液中加入1.52g(11mmol)K₂CO₃和1.951g(10mmol)4-溴-丁酸乙酯。将该反应混合物在80℃下搅拌1h。将溶剂蒸发；将残余物溶解于100mlDCM中并用30ml水萃取两次。将所得有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发并用硅胶色谱进行纯化(流动相：庚烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到3.02g(95％)淡黄色油状物形式的标题化合物。LC/MS(方法A)(M+1)⁺：319.3

步骤2

4-[4-(1-氨基-乙基)-2-三氟甲基-苯氧基]-丁酸乙酯

向3.02g(95mmol)位于50ml MeOH中的得自步骤1的苯乙酮中加入7.31g醋酸铵(95mmol)。将其在环境温度下搅拌12h后，加入715mg(11.4mmol)氰基硼氢化钠并将该混合物在回流下加热8h。将溶剂减压蒸发，将残余物重新溶解于乙酸乙酯中并将有机相用水萃取三次。将有机层分离出来，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物用硅胶色谱进行处理得到1.0g(3.13mmol；收率为33％)粗品。LC/MS(方法A)(M+1)⁺：303.08(MW 319.14；Rf 1.25min.)

步骤3

4-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-2-三氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯

将268mg(0.8mmol)N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸(中间体4)溶解于无水DMF中并向该溶液中加入255.5mg(0.8mmol)得自步骤2的胺、1.018g(1.6mmol)1-丙烷-膦酸酐和103.4mg(0.8mmol)N，N-二异丙基-乙基-胺。将该溶液在环境温度下搅拌18h。然后，将该反应混合物蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水进行萃取。将分离出来的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发并将所得残余物用制备型HPLC进行纯化。得到170mg(2.7mmol，收率为33％)纯净化合物。LC/MS(方法A)(M+1)⁺：523.18(MW319.14；Rf 1.407min.)。

步骤4

向170mg(2.7mmol)位于15ml甲醇中的得自步骤3的4-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基-氨基]-乙基}-2-三氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯中加入一当量1N的氢氧化钠水溶液并将该反应混合物在环境温度下搅拌2h。然后，通过加入1N HCl水溶液将该混合物酸化至pH 3并通过过滤分离所得沉淀。在冻干后，得到29mg(0.059mmol，22％)纯净化合物。LC/MS(方法A)(M+1)⁺：495.2(Rf 0.981min.)

实施例28：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吗啉

将4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰氯(5.00g，15.46mmol)在THF(5ml)中的溶液加入到吗啉(1.62ml，18.55mmol)和三乙胺(2.15ml，15.46mmol)在四氢呋喃中的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌12h。加入乙酸乙酯(80ml)，将有机相分离出来，用水(20ml)、盐酸(1M，20ml)和盐水(20ml)洗涤并用硫酸钠干燥。在蒸发后，得到产物(5.708g，99％)并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步中。

步骤2：

1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮

在-10℃下，将异丙基氯化镁溶液(2M THF溶液，10ml，20.04mmol)滴加到步骤1所得产物(5.00g，13.36mmol)在THF(30ml)中的溶液。将该混合物在该温度下搅拌1h，然后在-15℃下将其滴加到醋酐(12.6ml，133.60mmol)中。将该反应混合物在0℃下搅拌2h并使其缓慢升温至RT。向其中加入水(100ml)并将该反应混合物在60℃下搅拌15min。将该混合物在RT下用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃水溶液中和，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱，得到所需产物(2.00g，44％)。

步骤3：

1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基胺

将醋酸铵(4.57g，59.29mmol)和氰基硼氢化钠(373mg，5.93mmol)加入到步骤2中获得的化合物(2.00g，5.93mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将该反应混合物回流5h。然后，通过加入三氟乙酸(pH＝2)将该混合物淬熄并将其蒸发至干燥。用制备型HPLC对该粗品进行纯化并将相关级分冻干，得到所需产物(1.48g，55％)。LC/MS(方法E)(M+H)⁺：338

步骤4：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{(S)-1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例5)

将DIPEA(0.23mL，1.33mmol)加入到得自步骤3的产物(200mg，0.44mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸三氟乙酸盐(中间体4)(148mg，0,44mmol)和TOTU(145mg，0.44mmol)在DMF(6mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌12h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到156mg(收率：54％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法F)(M+H)⁺：541

实施例29

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-[(S)-1-(3-五氟乙基-苯基)-乙基]-丙二酰胺；三氟乙酸盐

步骤1：

三氟甲磺酸3-五氟乙基-苯基酯

在0℃下，向3-五氟乙基-苯酚(2.0g，9.43mmol)和三乙胺(1.24g，1.63ml，12.26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.76ml，2.99g，10.37mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6h。加入二氯甲烷(15ml)并将有机相用氯化铵溶液(饱和的，2x 10ml)、碳酸钠溶液(1M，2x 15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到一种油状物(2.83g，87％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于接下来的步骤中。

步骤2：

N-[1-(3-五氟乙基-苯基)-乙烯基]-乙酰胺

向步骤1的粗品(0.75g，2.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入N-乙烯基乙酰胺(0.37g，4.36mmol)、三乙胺(243mg，0.33ml，2.40mmol)、醋酸钯(20mg，4mol％)和二(二苯基膦基)丙烷(40mg，0.1mmol)。将该反应混合物在130℃下用微波加热30min。将红色的溶液稀释并用盐酸(1M，2x15ml)及碳酸氢钠(饱和的，20ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶柱色谱对粗品进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷洗脱(2∶1)得到所需产物。

步骤3：

1-(3-五氟乙基-苯基)-乙基胺

向N-[1-(3-五氟乙基-苯基)-乙烯基]-乙酰胺(110mg，0.39mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷酰亚基(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.3mg)。将该反应混合物用5巴的H₂进行氢化并对其进行蒸发。将残余物溶解于乙醇和盐酸(6M，0.7ml)中并将该溶液回流2天。用制备型HPLC进行纯化并将相关级分冻干得到所需产物。

步骤4：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-[(S)-1-(3-五氟乙基-苯基)-乙基]-丙二酰胺；三氟乙酸盐(实施例29)

向得自步骤3的产物(5mg，14μM)在DMF(0.2ml)中的溶液中加入TOTU(5mg，14μM)和N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸三氟乙酸盐(中间体4)(5mg，14μmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌12h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到3mg(收率：42％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法F)(M+H)⁺：541

实施例64

N-[1-(4-乙酰基氨磺酰基-3-氯-苯基)-乙基]-N′-(4-甲脒基-苯基)-丙二酰胺；三氟乙酸盐

步骤1：

4-溴-2-氯-苯磺酰胺

向4-溴-2-氯苯磺酰氯(2.50g，8.45mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入氨水溶液(25％，6.3ml，84.5mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌4h。向其中加入乙酸乙酯(70ml)和水(50mL)。将有机相分离出来，用盐酸(1M，50ml)和盐水(2x 30ml)洗涤并用硫酸钠干燥。在蒸发后，得到白色固体形式的产物(2.05g，90％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。

步骤2：

4-乙酰基-2-氯-苯磺酰胺

向步骤1所得产物(1.0g，3.70mmol)在ACN(8ml)中的溶液中加入CuI(35mg，185μmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(389mg，554μmol)和1-(乙氧基乙烯基)三丁基-氢化锡(2.5ml，2.60g，7.39mmol)。将该混合物在100℃下用微波加热30min。在冷却后，将反应混合物用1N HCl(4ml)酸化并将其搅拌20min。用NaHCO₃将该反应混合物调至pH＝7并用AcOEt对其进行萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并对其进行蒸发。用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱(1∶1)得到所需产物(650mg，75％)。

步骤3：

4，N-二乙酰基-2-氯-苯磺酰胺

向步骤2所得产物(0.40mg，1.71mmol)在ACN(3ml)中的溶液中加入醋酸酐。在60℃下向其中加入浓硫酸(2.8μl，5mg，51μM)并将该反应混合物在该温度下搅拌40min。将冷却了的反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。得到所需产物(收率：460mg，97％)并将其在不进行进一步纯化的情况下用于接下来的步骤中。

步骤4：

N-乙酰基-4-(1-氨基-乙基)-2-氯-苯磺酰胺

将醋酸铵(1.10g，14.87mmol)和氰基硼氢化钠(93mg，1.49mmol)加入到步骤3所得化合物(410mg，1.49mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。将该反应混合物回流2h。然后，将冷却了的混合物用三氟乙酸处理以达到pH＝2并将其蒸发至干燥。用制备型HPLC对该粗品进行纯化并将相关级分冻干得到所需产物(210mg，36％)。

步骤5：

N-[1-(4-乙酰基氨磺酰基-3-氯-苯基)-乙基]-N′-(4-甲脒基-苯基)-丙二酰胺；三氟乙酸盐：

向得自步骤4的产物(210mg，537μmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体3，180mg，537μmol)和TOTU(176mg，537μmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(276μL，208mg，1.6mmol)并将该溶液在环境温度下搅拌2h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，得到白色固体形式的所需产物(收率：135mg，42％)。LC/MS(方法F)(M+H)⁺：479.1

实施例66：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

1-(3-氯-4-巯基-苯基)-乙酮

将硫氢化钠(NaSHxH₂O)(10.97g，148.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(100ml)中在160℃下在氩气下脱水。在140℃下向该混合物中加入3，4-二氯-苯乙酮(11.20g，59.25mmol)并将其在160℃下继续搅拌3h。减压除去溶剂并向该粗品中加入水(100ml)和盐酸(6N)。将沉淀过滤，洗涤并用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱，从而得到7.55g(收率：68％)所需产物。LC/MS(M+H)⁺：196

步骤2：

1-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基硫基)-苯基]-乙酮

在0℃下，将得自步骤1的产物(3.0g，16.07mmol)加入到氢化钠(964.3mg，32.14mmol)在DMF中的混悬液中。5分钟后，加入4-碘-四氢-吡喃(3.41g，16.07mmol)并将该反应混合物在RT下搅拌1h。将该反应混合物在0℃下用水淬熄并用三氟乙酸中和。蒸发并用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱，得到所需产物(1.385g，32％)。

步骤3：

1-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-乙酮

在0℃下，将得自步骤2的产物(1.38g，5.10mmol)在甲醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)中的溶液滴加到过硫酸氢钾试剂(5.64g，9.17mmol)在水(25ml)中的溶液中。将该混悬液在RT下搅拌2天。加入水(25ml)并将该反应混合物用DCM萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发并用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱，得到所需产物(1.04g，67％)。

步骤4：

1-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-乙基胺

将醋酸铵(2.65g，34.35mmol)和氰基硼氢化钠(216mg，3.44mmol)加入到得自步骤3的化合物(1.04g，44mmol)在甲醇(10mL)中的混悬液中。将该反应混合物回流5h。然后，通过加入三氟乙酸(pH＝2)将该混合物淬熄并将其蒸发至干燥。用制备型HPLC对该粗品进行纯化并将相关级分冻干，得到所需产物(740mg，52％)。

步骤5：

将DIPEA(0.31mL，1.79mmol)加入到得自步骤4的产物(250mg，0.60mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(201mg，0.60mmol)和TOTU(196mg，0.60mmol)在DMF(6mL)中的溶液中并将得到的溶液在环境温度下搅拌12h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到195mg(收率：53％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法F)(M+H)⁺：442.。

实施例73：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-[1-(3-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙基]-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例73)

步骤1：

1-(3-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙酮

在10分钟内向1-(3-三氟甲硫基-苯基)-乙酮(1.4g，6.36mmol)在甲醇(30ml)和THF(30ml)中的溶液中滴加过硫酸氢钾试剂，单过硫酸盐化合物(10.94g，17.8mmol)在水(50ml)中的溶液。将该反应混合物在60℃下搅拌3天。真空除去有机溶剂并将水相用二氯甲烷进行萃取。将所合并的有机层蒸发并用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱，得到所需产物(0.66g，44％)。以副产物的形式得到1-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-乙酮(190mg，12％)，用其来进行实施例77的合成。

步骤2：

1-(3-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙基胺

将醋酸铵(0.62g，8.04mmol)和氰基硼氢化钠(51mg，0.80mmol)加入到得自步骤1的化合物(0.2g，0.80mmol)在甲醇(5mL)中的混悬液中。将该反应混合物回流5h。然后，通过加入盐酸(6N)达到pH＝4来将该混合物淬熄。蒸发并用制备型HPLC对该粗品进行纯化并将相关级分冻干，得到所需产物(130mg，68％)。

步骤3：

将DIPEA(213mg，280μl，1.64mmol)加入到得自步骤2的产物(130mg，0.55mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体3)(184mg，0,55mmol)和TOTU(180mg，0.55mmol)在DMF(4mL)中的溶液中并将得到的溶液在环境温度下搅拌12h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到67mg(收率：22％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法E)(M+H)⁺：440。

实施例74：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(吡啶-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

1-(4-巯基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮

将硫氢化钠水合物(NaSHxH₂O)(15.81g，213.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(150ml)中在160℃下在氩气下脱水。在140℃下向该混合物中加入(4-氯-3-三氟甲基)苯乙酮(19.00g，85.36mmol)并将其在160℃下继续搅拌3h。减压除去溶剂并向该粗品中加入水(100ml)和盐酸(6N)。将沉淀过滤，洗涤并用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱，从而得到13.00g(收率：69％)所需产物。

步骤2：

1-[4-(吡啶-4-基硫基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮

向得自步骤1的产物(4.5g，22.44mmol)在二恶烷(60ml)中的溶液中加入4-溴吡啶(3.50g，22.48mmol)、DIPEA(7.7ml，5.81g，44.97mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(468mg，0.51mmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(591mg，1.02mmol)。用微波将该反应混合物在150℃下加热30min。将该反应混合物蒸发并将粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱(1∶1)，从而得到所需产物(4.80g，79％)。

步骤3：

1-[4-(吡啶-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮

在0℃下，向得自步骤2的产物(4.80g，16.15mmol)在甲醇(80ml)和四氢呋喃(80ml)中的溶液中滴加过硫酸氢钾试剂，单过硫酸盐化合物(17.87g，29.07mmol)在水(80ml)中的溶液。将该混悬液在RT下搅拌4天。加入水(100ml)并将该反应混合物用DCM萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发并用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用DCM/甲醇＝20∶1洗脱得到所需产物(2.80g，53％)。

步骤4：

1-[4-(吡啶-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基胺

将醋酸铵(6.50g，85.03mmol)和氰基硼氢化钠(534mg，8.50mmol)加入到得自步骤3的化合物(2.80g，8.50mmol)在甲醇(60mL)中的混悬液中。将该反应混合物在RT下搅拌16h。然后，通过加入三氟乙酸达到pH＝3来将该混合物淬熄。蒸发并用制备型HPLC对该粗品进行纯化，将相关级分冻干得到所需产物(1.18g，31％)。

步骤5：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(吡啶-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例74)

将DIPEA(0.58ml，3.38mmol)加入到得自步骤4的产物(500mg，1.13mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(377mg，1.125mmol)和TOTU(369mg，1.125mmol)在DMF(8mL)中的溶液中并将得到的溶液在环境温度下搅拌2h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到320mg(收率：44％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法E)(M+H)⁺：533。

实施例77：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-[(S)-1-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-乙基]-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

1-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-乙基胺

将醋酸铵(0.58g，7.53mmol)和氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)加入到得自步骤1、实施例73的副产物(0.19g，0.75mmol)在甲醇(5mL)中的混悬液中。将该反应混合物回流5h。然后，通过加入盐酸(6N)达到pH＝4来将该混合物淬熄。蒸发并用制备型HPLC对该粗品进行纯化，将相关级分冻干得到所需产物(111mg，58％)。

步骤2：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-[(S)-1-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-乙基]-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例77)：

将DIPEA(168mg，220μl，1.30mmol)加入到得自步骤1的产物(111mg，0.43mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(146mg，0.43mmol)和TOTU(142mg，0.43mmol)在DMF(3mL)中的溶液中并将得到的溶液在环境温度下搅拌12h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到67mg(收率：28％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法E^＊)(M+H)⁺：440。

通过手性制备型HPLC[柱：(S，S)Whelk-O 250x50mm，洗脱剂：庚烷、乙醇和甲醇(3∶1∶1)+0.1％醋酸铵(等度洗脱)，流速：50mL/min]将得自步骤2的外消旋产物(35mg)分离成其对映异构体。将相关级分冻干，从而得到12mg(34％)纯净化合物。LC/MS(方法E^＊)(M+H)⁺：440.11(R_t 1.20min.)

实施例83：

N-(1-{3-溴-4-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-N′-(4-甲脒基-苯基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

4-(4-乙酰基-2-溴-苯基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

向得自步骤1，实施例92的产物(5.65g，24.6mmol)在DMF(35ml)中的溶液中加入TOTU(8.62g，26.3mmol)和哌啶-1，4-二甲酸单-叔-丁酯(6.03g，28mmol)及DIPEA(7.0ml)。将该反应混合物在环境温度下搅拌20h，然后将其蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，用盐水(50ml)和碳酸氢钠(饱和的，50ml)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发并用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷进行洗脱，得到所需产物(3.72g，36％)。

步骤2：

4-[4-(1-氨基-乙基)-2-溴-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

将醋酸铵(3.17mg，41.0mmol)和氰基硼氢化钠(260mg，4.10mmol)加入到位于甲醇(40mL)中的得自步骤2的产物(1.74g，4.1mmol)中。将该反应混合物在60℃下搅拌4h。然后，通过加入盐酸(6N)达到pH＝4来将该混合物淬熄。蒸发并用制备型HPLC对该粗品进行纯化，将相关级分冻干得到所需产物(710mg，41％)。

步骤3：

N-(1-{3-溴-4-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-N′-(4-甲脒基-苯基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例83)：

向得自步骤2的产物(122mg，226μmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(50mg，226μmol)和TOTU(74mg，226μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(40μL，30mg，226μmol)并将该溶液在环境温度下搅拌12h。用三氟乙酸将该混合物酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，以白色固体形式得到所需产物。LC/MS(方法E)(M+H)⁺：580.00

实施例84：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-(1-{4-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

4-(4-乙酰基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

向4-氨基苯乙酮(6.76g，50mmol)在DMF(250ml)中的溶液中加入TOTU(16.40g，50mmol)、boc-异哌啶甲酸(11.46g，50mmol)和DIPEA(8.6ml，50mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌12h。真空除去溶剂。将残余物重新溶解于乙酸乙酯(250ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2x 50ml)、盐酸(1N，50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并用乙酸乙酯重结晶。得到白色结晶固体形式的产物(收率：12.2g，70％)。

步骤2：

4-[4-(1-氨基-乙基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

向步骤1得到的化合物(5.0g，14.43mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入醋酸铵(11.12g，144mmol)和氰基硼氢化钠(955mg，14.43mmol)。将该反应混合物回流3h。然后，通过在0℃下加入浓盐酸达到pH＝4来将该混合物淬熄。蒸发并用制备型HPLC对粗品进行纯化，在将相关级分冻干后，得到所需产物(收率：4.26g，64％)。

步骤3：

4-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯^＊三氟乙酸盐

向得自步骤2的产物(90mg，0.2mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入TOTU(64mg，0.2mmol)和N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸三氟乙酸盐(中间体4)(52mg，0.23mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌12h。将该混合物蒸发并将残余物用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到42mg(收率：32％)白色固体形式的产物。

步骤4：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-(1-{4-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例84)：

向得自步骤3的产物(42mg)在二氯甲烷(1ml)中的混悬液中加入TFA(1.5ml)。将该反应混合物在RT下搅拌2h，蒸发并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，得到白色固体形式的产物(32mg，收率：29％)。

实施例88：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(哌啶-3-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

3-(4-乙酰基-2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

在0℃下，向氢化钠(408mg，10.2mmol)在DMSO(15ml)中的混悬液中加入1-boc-3-羟基哌啶(2.00g，10.2mmol)。将其在10℃下继续搅拌30分钟并向其中滴加4-氟-3-(三氟甲基)苯乙酮(1.40g，6.79mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌1h，然后在0℃下将其转移到水(200ml)中。向其中加入二氯甲烷(300ml)。将有机相用水(200ml)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发并用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷＝1∶1进行洗脱，得到所需产物(1.80g，68％)。

步骤2：

3-[4-(1-氨基-乙基)-2-三氟甲基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

将醋酸铵(3.00g，38.72mmol)和氰基硼氢化钠(243mg，3.87mmol)加入到位于甲醇(25mL)中的得自步骤1的产物(1.50g，3.87mmol)中。将该反应混合物在60℃下搅拌6h。然后，通过加入盐酸(6N)达到pH＝4来将该混合物淬熄。蒸发并用制备型HPLC对该粗品进行纯化，将相关级分冻干得到所需产物(875mg，45％)。

步骤3：

3-(4-{1-[2-(4-甲脒基-苯基氨基甲酰基)-乙酰基氨基]-乙基}-2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

向得自步骤3的产物(300mg，0.6mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入TOTU(196mg，0.6mmol)和N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸三氟乙酸盐(中间体4)(200mg，0.6mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到290mg(收率：69％)白色固体形式的产物。

步骤4：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(哌啶-3-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例88)：

向得自步骤3的产物在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入TFA(1.5ml)。将该反应混合物在RT下搅拌1h，蒸发并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，得到白色固体形式的产物(147mg，收率：90％)。

实施例90：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-[1-(4′-甲磺酰基氨基-联苯-3-基)-乙基]-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

N-[3′-(1-氨基-乙基)-联苯-4-基]-甲磺酰胺

向(S)-1-(3-溴-苯基)-乙基胺(100mg，0.50mmol)在ACN(1.6ml)中的溶液中加入[(4-甲基磺酰基)氨基苯基]硼酸(108mg，0.50mmol)、碳酸钠(53mg，0.50mmol)、水(0.5ml)和四(三苯基-膦)钯(0)。将该反应混合物在100℃下用微波加热30min。将该混合物过滤并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到110mg(收率：54％)所需产物。

步骤2：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-[1-(4′-甲磺酰基氨基-联苯-3-基)-乙基]-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例90)：

将DIPEA(38μl，223μmol)加入到得自步骤1的产物(30mg，74μmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(25mg，74μMμmol)和TOTU(24mg，74μmol)在DMF(2mL)中的溶液中并将得到的溶液在环境温度下搅拌3h。将该混合物用三氟乙酸酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到17mg(收率：38％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法F)(M+H)⁺：493.18(R_t 1.32min.)

实施例92：

N-{1-[3-溴-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙基}-N′-(4-甲脒基-苯基)-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

1-(4-氨基-3-溴-苯基)-乙酮

将N-(4-乙酰基-2-溴-苯基)-乙酰胺(10.0g，39.05mmol)在浓盐酸(200mL)中的溶液在回流下搅拌5h。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液(75mL)处理，用CH₂Cl₂(2x 70mL)萃取并用Na₂SO₄干燥。蒸发，得到产物(8.35g，100％)，将其在不进行进一步纯化得情况下用于步骤2中。

步骤2：

4-乙酰基-2-溴-苯甲腈

在0℃下，向步骤1所得产物(9.50g，44.38mmol)在乙酸(160mL)中的溶液中加入硫酸(95％，7.4mL)。在搅拌10min后，缓慢加入NaNO₂(3.06g，44.38mmol)在水(30mL)中的溶液。将其继续搅拌30min。将该反应混合物滴加到CuCN(3.975g，44.38mmol)和KCN(8.667g，133.1mmol)在水(60mL)中的溶液中。将其继续在0℃下搅拌30min并在RT下搅拌2h。然后，将该反应混合物倾倒到水(400mL)中。将所得混悬液过滤，得到红色固体形式的所需产物(5.7g，57％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于接下来的步骤中。

步骤3：

4-乙酰基-2-溴-苯甲酸

将步骤2所得产物(0.5g，2.23mmol)在AcOH(2.5mL)、H₂O(2.5mL)和浓H₂SO₄(2.5mL)中的溶液回流5h。在冷却后，用10N NaOH将该反应混合物调至pH＝10并用AcOEt进行洗涤。将水层用浓HCl酸化至pH＝1，然后用AcOEt进行萃取。将有机相用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其减压蒸发。将粗产物在不进行进一步纯化的情况下用于接下来的步骤中。

步骤4：

1-[3-溴-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙酮

向步骤3获得的产物(230mg，0.95mmol)和TOTU(310mg，0.95mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入吗啉(83μL，0.95mmol)和DIPEA(162μL，0.95mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌2h。向其中加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)，将有机相分离出来，用盐酸(1M，20ml)、水(20ml)、盐水(2x20ml)洗涤并用Na₂SO₄干燥。在蒸发并用快速柱色谱进行处理后，得到油状物形式的产物(160mg，54％)。

步骤5：

[4-(1-氨基-乙基)-2-溴-苯基]-吗啉-4-基-甲酮

向步骤4得到的化合物(160mg，0.51mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入醋酸铵(395mg，5.13mmol)和氰基硼氢化钠(32mg，0.513mmol)。将该反应混合物回流3h。然后，通过加入三氟乙酸(pH＝2)将该混合物淬熄并将其蒸发至干燥。用制备型HPLC对粗品进行纯化并将相关级分冻干，得到所需产物。

步骤6：

向得自步骤5的产物(30mg，70.22mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(23.5mg，70.22mmol)和TOTU(23mg，70.22mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(36μL，27mg，0.21mmol)并将该溶液在环境温度下搅拌2h。用三氟乙酸将该混合物酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到15mg(收率：34％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法E)(M+H)⁺：515.12

实施例103：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙基}-丙二酰胺；三氟乙酸盐

步骤1：

1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氟-苯基]-乙酮

向2-氟-5-乙酰基苯基硼酸(5.00g，27.48mmol)在ACN(80mL)和H₂O(20mL)中的溶液中加入2-溴-5-氯噻吩(5.43g，27.48mmol)、碳酸钠(2.91g，27.48mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(635mg，0.02mmol)。将该反应混合物回流3h。在冷却后，向其中加入乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)。将水相用乙酸乙酯萃取并将所合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发并用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/庚烷进行洗脱，得到所需产物(2.95g，42％)。

步骤2：

1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酮

在0℃下，将四氢-吡喃-4-醇(1.01g，5.01mmol)滴加到氢化钠(200mg，5.01mmol)在DMSO(10ml)中的混悬液中。在将其在10℃下搅拌30min后，向其中滴加得自步骤1的产物(850mg，3.34mmol)在DMSO(2ml)中的溶液并将其在RT下继续搅拌1h。将该反应用冰/水(50ml)淬熄。加入乙酸乙酯(50ml)并将水相用乙酸乙酯(2x 30ml)萃取。将所合并的有机相用盐水(2x 50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。以定量的收率得到产物并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步中。

步骤3：

1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙基胺

向步骤2得到的化合物(1.20g，3.56mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入醋酸铵(2.75g，35.63mmol)和氰基硼氢化钠(224mg，3.56mmol)。将该反应混合物回流6h。然后，用三氟乙酸将冷却了的混合物调至pH＝2并将其蒸发至干燥。用制备型HPLC对粗品进行纯化并将相关级分冻干，得到所需产物(420mg，26％)。

步骤4：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙基}-丙二酰胺；三氟乙酸盐：

向得自步骤3的产物(420mg，0.93mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(312mg，0.93mmol)和TOTU(305mg，0.93mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入DIPEA(0.5ml，2.79mmol)并将该溶液在环境温度下搅拌2h。用三氟乙酸将该混合物酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到232mg(收率：38％)白色固体形式的产物。LC/MS(方法E)(M+H)⁺：540.16

实施例106：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

4-(2，4-二溴-苯磺酰基)-吗啉

向吗啉(1.6ml，17.9mmol)和三乙胺(2.1ml，15.5mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入二溴-苯磺酰氯(5.00g，15.0mmol)在THF(10ml)中的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌2h。然后，加入乙酸乙酯(80ml)。将有机相分离出来，用水(20ml)、盐酸(1M，20ml)和盐水(20ml)洗涤并用Na₂SO₄干燥。在蒸发后，得到产物(5.95g，100％)并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步中。

步骤2：

1-[3-溴-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酮

向步骤1所得产物(4.8g，12.5mmol)在ACN(15ml)中的溶液中加入CuI(119mg，0.62mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂和1-(乙氧基乙烯基)三丁基-氢化锡(5.4g，14.95mmol)。将该混合物回流3h。在冷却后，将该反应混合物用1N HCl(7ml)酸化并搅拌20min。将该反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和并用AcOEt萃取。将有机相用Na₂SO₄干燥并对其进行蒸发。用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/正-庚烷进行洗脱，得到所需产物(2.95g，68％)。

步骤3：

1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙酮

将步骤2的产物混悬于ACN(16mL)和H₂O(4mL)中。向其中加入Na₂CO₃(578mg，5.46mmol)、噻吩-2-氯-5-硼酸(887mg，5.46mmol)和Pd(PPh₃)₄(630mg，0.55mmol)。将该反应混合物回流2h。在冷却后，加入AcOEt和H₂O。将有机相用饱和NH₄Cl水溶液和盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。在蒸发后，得到产物(2.2g)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于接下来的步骤中。

步骤4：

1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙基胺

向由步骤3得到的化合物(2.2g，5.7mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入醋酸铵(4.39g，57.0mmol)和氰基硼氢化钠(358mg，5.7mmol)。将该反应混合物回流4h。其后，用三氟乙酸将该混合物酸化至pH＝2，然后将其蒸发至干燥。用制备型HPLC对粗品进行纯化并将相关级分冻干得到所需产物(0.96g，34％)。

步骤5：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{(S)-1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

向得自步骤4的产物(0.96g，1.92mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(0.64g，1.92mmol)和TOTU(0.63g，1.92mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入DIPEA(1.0mL，5.75mmol)并将该溶液在环境温度下搅拌12h。用三氟乙酸将该混合物酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到0.62g(收率：45％)白色固体形式的产物。

实施例125：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-噻唑-2-基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐

步骤1：

1-[3-溴-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-乙基胺

将醋酸铵(555mg，7.20mmol)和氰基硼氢化钠(45mg，0.72mmol)加入到得自步骤2、实施例106的产物(250mg，0.72mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在60℃下搅拌3h。然后，通过加入盐酸(6N)达到pH＝2来将该混合物淬熄。蒸发并用制备型HPLC对该粗品进行纯化，将相关级分冻干得到所需产物(120mg，48％)。

步骤2：

1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-噻唑-2-基-苯基]-乙基胺

向步骤1获得的胺(100mg，286μmol)在THF(0.3ml)中的溶液中加入碳酸钠(30mg，286μM)、氯化二(三苯基膦)钯(II)(20mg，29μmol)和2-噻唑基溴化锌(1.145ml，573μmol)。用微波将该混悬液在120℃下加热90分钟。将该反应混合物冷却至RT并向其中加入二氯甲烷(20ml)。将有机相用氯化氢(2N，20ml)洗涤并将水相调至pH＝11。将水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将所合并的有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。得到所需的胺(收率：60mg，59％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于接下来的反应中。

步骤3：

N-(4-甲脒基-苯基)-N′-{1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-3-噻唑-2-基-苯基]-乙基}-丙二酰胺^＊三氟乙酸盐(实施例125)：

向得自步骤3的产物(60mg，0.17mmol)、N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸^＊三氟乙酸盐(中间体4)(57mg，0.17mmol)和TOTU(56g，0.17mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(58μL，0.34mmol)并将该溶液在环境温度下搅拌10h。用三氟乙酸将该混合物酸化并用制备型HPLC进行纯化。将相关级分冻干，从而得到白色固体形式的产物。

下面的实施例是与上述类似地来进行制备的。

LC/MS谱是根据下面的方法进行记录的：

方法A：柱：YMC J′shere H80 33x2.1mm 4μm

溶剂：ACN+0.05％TFA∶H₂O+0.05％TFA(流速为1.3mL/min)

梯度：5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)

电离：ESI⁺

方法B：柱：Synergi Hydro-RP 20x4.0mm，2μm

溶剂：H₂O+0.1％甲酸∶ACN+0.1％甲酸

梯度：90∶10(0min)至10∶90(3min)至0∶100(5min)。

MS法：LCT系统，扫描范围100-1000

电离：ESI⁺

方法D：柱：YMC J′shere ODS H80 20x2.1mm 4μm

溶剂：ACN∶H₂O+0.05％TFA(流速为1mL/min)

梯度：4∶96(0min)至95∶5(2min)至95∶5(2.4min)至96∶4(2.45min)

电离：ESI⁺

方法E：柱：YMC J′shere 33x2mm，4μm

溶剂：H₂O+0.05％ TFA∶ACN+0.05％ TFA 95∶5(0min)至5∶95(2.5min)至95∶5

MS法：LCT系统，0.33s质量扫描时间170-1300

电离：ESI⁺

方法F：柱：YMC J′shere 33x2mm，4μm

溶剂：H₂O+0.05％ TFA∶ACN+0.05％ TFA 95∶5(0min)至5∶95(3.7min)

MS法：MUX系统0.15s质量扫描时间100-1500

电离：ESI⁺

方法L：柱：(S，S)Whelk-O1，250x4mm，

溶剂：Hep∶EtOH∶MeOH 1∶1∶1+0,1％ NH4Ac

电离：ESI⁺

制备型HPLC是根据下面的方法来进行的：

柱：Waters Atlantis dC18 OBD 30x100mm 5μm

溶剂：ACN∶H₂O+0.1％TFA(流速为60mL/min)

梯度：10∶90(0min)至90∶10(10min)

药理学试验

通过测定抑制50％酶活性的式I和Ia化合物的浓度，即IC₅₀值来对式I和Ia化合物抑制因子VIIa或其它酶如因子Xa、凝血酶、纤溶酶或胰蛋白酶的能力进行评估，所述IC₅₀与抑制常数Ki相关联。在生色测定中使用纯化的酶。在用水解的相对速度(与未抑制的对照相比)对式I和Ia化合物浓度的对数作图后，通过线性回归来测定造成底物水解速度降低50％的抑制剂浓度。为了计算抑制常数Ki，用公式Ki＝IC₅₀/{1+(底物浓度/Km)就与底物竞争方面对IC₅₀值进行校正，其中Km是Michaelis-Menten常数(Chen和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley & Sons，纽约，100-125；其被以引入本文作为参考)。

因子VIIa(FVIIa)试验

用基本如之前描述(J.A.Ostrem等人，Biochemistry 37(1998)1053-1059，其被引入本文作为参考)的生色测定来测定式I和Ia化合物对因子VIIa/组织因子活性的抑制活性(被表示为抑制常数Ki(FVIIa)的形式)。动力学测试是在25℃下，在半面积(half-area)微量滴定板(Costar Corp.，vcCambridge，Massachusetts)中用动力板读数器(Molecular DevicesSpectramax 250)进行的。一种典型的试验由25μl人因子VIIa和TF(其终浓度分别为5nM和10nM)和40μl用10％DMSO/TBS-PEG缓冲剂(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl₂，0.05％PEG 8000，pH 8.15)稀释的抑制剂所组成。在预培养15分钟后，通过加入35μl生色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对-硝基酰基苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，500μM终浓度)来开始该试验。

得到下面的试验结果(抑制常数Ki(FVIIa))。

表2：

实施例序号	K_i(FVIIa)(μM)	实施例序号	K_i(FVIIa)(μM)	实施例序号	K_i(FVIIa)(μM)
实施例序号	K_i(FVIIa)(μM)	实施例序号	K_i(FVIIa)(μM)	实施例序号	K_i(FVIIa)(μM)	1.	0.041	44.	0.078	75.	0.037
2.	0.171	50.	0.080	76.	0.027	1.	0.041	44.	0.078	75.	0.037
2.	0.171	50.	0.080	76.	0.027	3.	0.169	51.	0.122	77.	0.099
10.	0.024	52.	0.087	112.	0.029	3.	0.169	51.	0.122	77.	0.099
10.	0.024	52.	0.087	112.	0.029	24.	0.061	61.	0.087	113.	0.007
26.	0.047	67.	0.588	117.	0.030	24.	0.061	61.	0.087	113.	0.007
26.	0.047	67.	0.588	117.	0.030	28.	0.055	74.	0.036

Claims

1.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，

其中

D1和D2彼此独立地是

1)氢原子，

2)-C(O)-(C₁-C₆)-烷基，

3)-C(O)-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基，

4)-C(O)-O-(C₁-C₆)-烷基或

5)-C(O)-O-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基，

6)-C(O)-O-(C₁-C₆)-亚烷基-O-C(O)-(C₁-C₆)-烷基，

当D2是

1)-OH，

2)-O-C(O)-(C₁-C₆)-烷基，

3)-O-C(O)-(C₀-C₆)-亚烷基-芳基或

R1和R2彼此独立地是

1)氢原子，

2)-OH或

3)-(C₀-C₆)-亚烷基-T-(C₀-C₆)-亚烷基-W，

其中T是氧原子、硫原子、-SO₂-或-N(R17)-，

R7、R8、R12、R14、R15和R16彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₆)-烷基，

3)-OH，

4)-O-(C₁-C₆)-烷基，

5)卤素或

6)-NH₂，

X是1)卤素，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_n-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中n是整数1或2，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

7)氢原子，

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-N(R4)-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)_n-，其中n是整数0、1或2，或

7)-S(O)_m-N(R4)-，其中m是整数0、1或2，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

4)-(C₁-C₆)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R6，

6)-(C₂-C₆)-炔基，

7)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基-R5，

12)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，或

Y和Z一起是氢原子且X是

1)-(C₁-C₃)-烷基-CN，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-，

4)-S(O)_m-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中m是整数1或2，

2.如权利要求1所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的具有式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐

其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)卤素，选自氟、氯、溴和碘，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_n-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中n是整数1或2，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-芳基，其中芳基选自未被取代或被R13彼此独立地单-、二-、三-或四-取代的苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、9，10-氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-比咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其中Het未被取代或被R5彼此独立地单-、二-、三-或四-取代，

7)氢原子，

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-N(R4)-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)_n-，其中n是整数0、1或2，或

7)-S(O)_m-N(R4)-，其中m是整数0、1或2，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

4)-(C₁-C₆)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R6，

6)-(C₂-C₆)-炔基，

7)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基-R5，

12)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，或者

Y和Z一起是氢原子且X是

1)-(C₁-C₃)-烷基-CN，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_m-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中m是整数1或2，

3.权利要求2所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

3)-O-(C₁-C₃)-全氟代烷基，

4)-S(O)_n-(C₁-C₃)-全氟代烷基，其中n是整数1或2，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-N(R4)-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)_n-，其中n是整数0、1或2，或

7)-S(O)_m-N(R4)-，其中m是整数0、1或2，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

4)-(C₁-C₆)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R6，

6)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₇)-环烷基-R5，或

4.权利要求2和3所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-CF₃，

3)-O-CF₃，

4)-O-CH₂-CHF₂，

5)-O-CH₂-CH₂-CH₂F，

6)-O-CH₂-CF₃，

7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-或二-取代，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

Y是1)-N(R4)-，其中R4是氢原子或甲基，

2)-C(O)-，

3)-C(O)-N(R4)-，

4)-NH-C(O)-，

5)-O-，

6)-S(O)-，

7)-S(O)₂-，或

8)-S(O)₂-N(R4)-，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，

4)-(C₁-C₄)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-R6，或

6)-(C₀-C₂)-亚烷基-环己基-R5。

5.权利要求2至4所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-CF₃，

3)-O-CF₃，

4)-O-CH₂-CHF₂，

5)-O-CH₂-CH₂-CH₂F，

6)-O-CH₂-CF₃，

7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-或二-取代，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

Y是-O-，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，

4)-(C₁-C₄)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-R6，或

6)-(C₀-C₂)-亚烷基-环己基-R5。

6.权利要求2至4所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是1)氯、溴或氟，

2)-CF₃，

3)-O-CF₃，

4)-O-CH₂-CHF₂，

5)-O-CH₂-CH₂-CH₂F，

6)-O-CH₂-CF₃，

7)苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单-或二-取代，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

Y是-S(O)₂-，

其中R6是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

2)-(C₁-C₆)-亚烷基-C(O)-O-R6，

3)-(C₁-C₆)-亚烷基-O-R9，

其中R9是氢原子或-(C₁-C₃)-烷基，

4)-(C₁-C₄)-亚烷基-N(R10)-R11，

5)-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-R6，或

6)-(C₀-C₂)-亚烷基-环己基-R5。

7.权利要求2所述的式Ia的化合物，其选自N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯、N-(4-氰基-苯基)-丙酰胺酸、N-[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯和N-(4-甲脒基-苯基)-丙酰胺酸。

8.权利要求2所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

Y和Z一起是氢原子，

X是1)-(C₁-C₃)-烷基-CN，

2)-CF₂-CF₃，

3)-O-CF₂-CHF₂，

4)-O-CH₂-CF₃，

5)-S(O)-CF₃，

6)-S(O)₂-CF₃，

7)被苯基取代的咪唑基，或

8)被-NH-S(O)₂-甲基取代的苯基。

9.权利要求2所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式Ia的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

D1和D2各自是氢原子，

X是氢原子，

Y是1)-NH-，

2)-NH-C(O)-或

3)-S(O)₂-，

Z是1)Het，其中Het选自吗啉基和哌啶基，或

2)-S(O)₂-甲基，条件是Y是-NH-。

10.一种制备权利要求1至9中一项或多项所述的式I或Ia化合物的方法，其包括连接式III、IV和V的构造块，

其中R20和R21彼此独立地是-OH、F、C1或者与羰基一起形成一种酯或活性酯或混合酸酐，或由羧酸与偶合试剂的反应产生的任何其它活性种类，且R1、R2、R7、R8、R14、R15、R16、T1、T2、X、Y和Z如式I所定义，

其中所述连接是通过在式III描述的羧酸衍生物和式IV描述的NH₂-基团之间形成酰胺键和在式III描述的羧酸衍生物和式V描述的NH₂-基团之间形成酰胺键或酯键来进行的。

11.一种药物制剂，其包含至少一种权利要求1至9中一项或多项所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I和Ia化合物或其生理学可耐受的盐，以及可药用的载体。

12.权利要求1至9中一项或多项所述的其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I和Ia化合物或其生理学可耐受的盐在制备用于抑制因子VIIa或影响血液凝固或纤维蛋白溶解的药物中的用途。

13.权利要求12所述的用途，其用于异常血栓形成、急性心肌梗塞、心血管病症、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解疗法或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、短暂脑缺血发作、中风、间歇性跛行、冠状或外周动脉的旁路移植术、血管腔狭窄、冠状动脉或静脉血管成形术后再狭窄、长期血液透析患者血管通路开放性的维持、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中发生的病理性血栓形成、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中发生的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的风险、或在脓毒性休克、病毒感染或癌症期间血管系统中发生的弥散性全身血管内凝血病，或降低炎性响应、纤维蛋白溶解，或用于治疗冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄，例如血管成形术如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和弥散性血管内凝血症、可在手术后发生的深静脉或近端静脉血栓形成。