CN101678099A - 用于加强使用针对表皮生长因子受体的抗体的疗法的效果的治疗组合物 - Google Patents

用于加强使用针对表皮生长因子受体的抗体的疗法的效果的治疗组合物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了特定的治疗组合物，其增加使用针对表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体(Mab)和I型(α/β)干扰素(IFN)的疗法的功效。

Description

用于加强使用针对表皮生长因子受体的抗体的疗法的效果的治疗组合物
发明领域
本发明涉及生物技术领域，特别是特异的癌症免疫疗法。本发明基于针对表皮生长因子受体的单克隆抗体(抗-EGFR Mab)和I型干扰素(IFN)的联合使用对于转移生长的协同效应。因此，本发明提供了这样的治疗工具，其克服了针对EGFR的单一疗法的局限性。
现有技术
抗-EGFR单克隆抗体
EGFR及其配体在正常组织中表达，除了造血细胞外(Carpenter G.Annu Rev Biochem 1987；56：881-914)。已在许多种人上皮肿瘤中检测到这些蛋白质的过表达(Salomon DS等人，Crit Rev OncolHematol 1995；19：183-232)。临床前研究已证实，EGFR-配体自分泌和旁分泌环调节肿瘤细胞的增殖和形成转移的能力(Verbeek BS等人，FEBS Lett 1998；425：145-50；O-Charoenrat P等人，Int J Cancer2000；86：307-17；Radinsky R等人，Clin 20 Cancer Res 1995；1：19-31)。因此，有效且选择性的EGFR拮抗剂目前正在临床试验中(PalSK，Pegram M.Anticancer Drugs 2005；16：483-94)。
当前，临床开发中最成功的疗法是嵌合Mab IMC-C225/西妥昔单抗。西妥昔单抗与受体的细胞外结构域的亚结构域III结合，与配体竞争，并通过影响受体二聚化而阻断受体的活化。此外，西妥昔单抗诱导EGFR的内在化和降解(Shiqing L等人，Cancer Cell 2005；7：301-11)。此外，Naramura等人证实，西妥昔单抗可以通过激活患者外周血单核细胞来诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，这暗示这种机制可能促成这种抗-EGFR Mab的抗肿瘤活性(Naramura M等人，CancerImmunol Immunother 1993；37：343-9)。使用西妥昔单抗的临床前研究已使得过表达EGFR的人异种移植肿瘤完全消退(Goldstein J等人，J Immunol 1997；158：872-9)。
在具有晚期表达EGFR的实体瘤的患者中进行的I期临床试验已证实，西妥昔单抗是被良好耐受的(Robert F等人，J Clin Oncol 2001；19：3234-43；Baselga J等人，J Clin Oncol 2000；18：904-14；ShinDM等人，Clin Cancer Res 2001；7：1204-13)。可归因于西妥昔单抗的最临床相关的不利事件是过敏反应和皮肤毒性(Shin DM等人，Clin Cancer Res 2001；7：1204-13)。近来，西妥昔单抗已被美国食品和药物管理局(FDA)的批准用于治疗具有可检测的EGFR表达的晚期结肠直肠癌患者，以单一疗法或与伊立替康相联合(ImCloneSystems，Erbitux(Cetuximab).US Prescribing IFNormation.ImClone System，2004)。此外，西妥昔单抗的广泛的II和III期临床测试已在胰腺癌患者(Xiong HQ等人，J Clin Oncol 2004；22：2610-6)、非小细胞肺癌(NSCLC)患者(Lynch TJ等人，Proc Am Soc Clin Oncol2004；Rosell R等人，Proc.Am.Soc Clin.Oncol.2004)以及头与颈鳞状细胞癌(SCCHN)患者(Bonner JA等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2004)中继续进行。
此外，已评估了人源化抗体h-R3/TheraCIM(Center of MolecularImmunology)。这种Ma b具有与原始鼠类抗体类似的抑制EGFR/EGF结合的能力(Mateo C等人，Immunotechnology 1997；3：71-81)。h-R3抑制处于单层中的A431细胞系的增殖的能力类似于西妥昔单抗。在使用h-R3的临床前研究中，已获得了过表达EGFR的人肿瘤异种移植物的完全消退(Viloria-Petit A等人，Cancer Res 2001；61：5090-101)。h-R3在古巴被“药物质量控制中心”(Center for Drug QualityControl，CECMED)注册用于治疗晚期头与颈癌患者(Crombet T等人，J Clin Oncol 2004；22：1646-54)。此外，已在其他位置继续进行h-R3的临床试验测试，例如：脑、乳腺、前列腺和肺(Crombet T，personal communication)。
具有类似作用机制的其他抗-EGFR Mab目前正在临床研究中。ABX-EGF是抑制配体依赖性受体活化并且抑制人肿瘤异种移植物生长的完全人类的IgG2抗-EGFR Mab(Yang X等人，Cancer Res 1999；59：1236-43)。近来，已报告了ABX-EGF在结肠直肠癌患者中的III期临床测试的阳性结果(Tyagi P.Clin Colorectal Cancer 2005；5：21-3)。此外，在直肠癌和NSCLC患者中使用这种Mab的II期临床试验正在进行中(Tiseo M等人，Curr Med Chem Anticancer Agents 2004；4：139-48)。EMD 72000(人源化的抗-EGFR Mab)已在胰腺癌患者中进行了评估(Graeven U等人，Br J Cancer 2006；94：1293-9)。然而，使用抗-EGFR Mab治疗的转移癌患者未达到显著的存活收益。例如，使用西妥昔单抗治疗的伊立替康-难治性结肠直肠癌患者能够使疾病稳定，但它们未达到存活增加(Cunningham D等人，N.Engl.J.Med.2004；351：337-345)。这些结果导致需要研究允许增加抗-EGFR Mab功效的治疗组合。
通过基于Mab的被动疗法来诱导细胞毒性T淋巴细胞
交叉呈递(cross-presentation)在超过25年前首次由MichaelBevan进行了描述(Bevan MJ.J Exp Med 1976；143：1283-88)。这种现象基于抗原呈递细胞(APC)激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的能力，所述细胞毒性T淋巴细胞特异于由抗原呈递细胞所捕获并呈现在I类主要组织相容性复合物上的外源细胞抗原。已鉴定了促进并改善抗原至树突细胞(DC)的I类MHC呈递途径的递送的许多因子。在其中包括热休克蛋白(Suto R，Srivastava PK.Science 1995；269：1585-88)、外来体(Wolfers J等人，Nature Medicine 2001：7：297-303)和免疫复合物(Regnault A等人，J Exp Med 25 1999；189：371-80)。濒死的细胞(凋亡或坏死的)是特别有吸引力的用于交叉呈递的抗原来源。DC摄入凋亡/坏死细胞材料的免疫学后果是有争论的(Russo V等人，PNAS 2000；97：2185-90；Yrild BU等人，J Exp Med 2000；191：613-21)。一般而言，坏死细胞材料被认为是具有免疫原性的，而凋亡则被认为是免疫学上无害的或甚至是耐受的。然而，在某些模型系统中，凋亡型细胞死亡已显示是用于CTL的交叉呈递的有吸引力的免疫原性抗原来源，因为它释放“危险信号”用于APC成熟(Lake RA，Robinson BWS.Nature Reviews 2005；5：397-405)。
C2B8(利妥昔单抗)是针对CD20的嵌合小鼠-人MAb(Relf Meet等人Blood 1994；83：435-45)。这种试剂用于治疗B细胞类型的非霍奇金淋巴瘤，其中它以约50％的应答率和高达12个月的无疾病进展的间隔促进正常和赘生性B细胞的快速且有效的耗竭(Maloney DG.CurrOpin Haematol 1998；5：237-43；Coiffier B等人，Blood 1998；92：1927-32；Hainsworth JD等人，Blood 2000；95：3052-56)。几项研究表明，对于利妥昔单抗疗法的最大临床和分子应答可能需要几个月，这暗示短期的细胞溶解机制例如凋亡、补体依赖性细胞毒性(CDC)和ADCC不是唯一涉及的。通过这些机制中的任何一种而由利妥昔单抗促进的淋巴瘤细胞的裂解可以促进DC对于淋巴瘤细胞衍生肽的摄取和交叉呈递，从而诱导它们的成熟和允许产生特异性CTL(SelenkoN等人，J.Clin.Oncol 2002；3：124-130)。由利妥昔单抗诱导的“疫苗效应”未得到严格研究。需要随机临床试验来证实这种方法的临床影响。
作为抗肿瘤疗法的(α/β)I型干扰素
(α/β)I型IFN(IFN-α/β)是用于抗癌疗法的生物试剂，特别是在黑素瘤和肾癌患者中(Agarwala SS，Kirkwood JM.Semin.Surg.Oncol.1998；14：302-310；Vlock DR等人，J.Immunother.EmphasisTumor Immunol.1996；19：433-442；Kirkwood JM等人，Semen.Oncol.1997；24：16-23；Kirkwood JM等人，J Clin.Oncol 1996；14：7-17)。IFN-α是通过重组DNA技术产生的第一种细胞因子，已证实它调节肿瘤细胞的增殖和分化(Hertzog等人，J Biol Chem 1994；269：14088-93)。此外，已报告了它在凋亡诱导(Clemens MJ.J Interferon CytokineRes 2003；23：277-92)和血管发生抑制(Sidky YA等人，Cancer Res1987；47：5155-61)中的效用。除了IFN-α/β对于肿瘤细胞的作用外，IFN-α/β还显示出几种对于宿主免疫细胞的作用，所述宿主免疫细胞可以在抗肿瘤免疫应答中起重要作用(Belardelli F.APMIS.1995；103：161-179)。然而，来自在实体瘤中的IFN-α临床功效的数据是矛盾的。事实上，只有具有特定肿瘤的患者是受益的，而其他对于这种疗法部分或完全具有抗性。
关于IFN-α在调节肿瘤细胞上的EGFR表达中的作用的研究已得到公开(BudillonA等人，Cancer Res 1991；51：1294-9；Caraglia M等人，Int J Cancer 1995；4：309-16；Heise H等人，Anti CancerDrugs 1995，6：686-92；Scambia G等人，Int J Cancer 1994；58：769-73；Yang JL等人，Gut 2004；53：123-129；Qu XJ等人，J Urology2004；172：733-738)。基于证实了IFN-α在某些肿瘤中增加EGFR表达和活性的能力的报告，不同作者已研究了EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)和IFN-α的组合，获得关于该联合疗法的抗肿瘤益处(Yang JL等人，Oncology 2005；69：224-238；Brúcese F等人，ClinCancer Res 2006；12：617-625；Yang JL等人，Cancer Letters 2005；225：61-74)。然而，这些结果不能进行推广，因为IFN-α对于肿瘤细胞中的EGFR表达的影响是非常可变的(Scambia G等人，Int JCancer1994；Yang JL等人，Gut 2004；53：123-129；Qu XJ等人，J Urology2004；172：733-738)。这种现象可以限制对于患者小生境的IFN-α治疗的益处。另一方面，IFN-α可以增加正常组织中的I类主要组织相容性复合物(MHC I)分子的表达(Cho HJ等人，J Immunology 2002；168：4907-13；Lang KS等人，Nature Medicine 2005；11：138-44)。在本发明中，显示将IFN-α应用于肿瘤细胞可以增加MHC I表达，即使肿瘤减少MHC I分子以作为关于免疫学效应物的逃避机制。因此，IFN-α/抗-EGFR Mab组合可以比IFN-α/EGFR TKI组合更有利，因为抗-EGFRMab可以诱导CTL应答并且这种效应不归因于EGFR TKI。
本发明基于现有技术既未描述也未暗示的两个生物学事件。首先，基于抗-EGFR Mab的疗法是CD8+T细胞依赖性的。具体地，抗-EGFR Mab的抗转移效应是CD8+T细胞依赖性的。其次，肿瘤细胞的I型I FN治疗增加MHC I表达。这些事实的组合应用允许显著增加抗-EGFR Mab和I型IFN的抗癌疗效。
发明详述
本发明涉及用于治疗癌症的治疗组合物，其包含针对EGF受体的单克隆抗体和一种或多种I型IFN的同时或顺次施用，其中所述针对EGF受体的单克隆抗体是嵌合或人源化抗体。特别地，本发明涉及包含人源化h-R3 Mab的治疗组合物，所述人源化h-R3 Mab识别EGFR并且由保藏号为ECACC 951110101的细胞系产生。此外，本发明的治疗组合物还包含I型IFN，并且更特别地，该组合物包含IFN-α，更具体地重组人IFN-α。
此外，本发明涉及本文所描述的治疗组合物的施用方式，它可以是同时或顺次的。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物试剂盒，其包括装有针对EGF受体的单克隆抗体的小瓶和一个或多个装有一种或多种干扰素的另外的小瓶，以及关于剂量和使用的标签或其他说明书。
由于伦理原因，不能在人类中进行实验，所以本发明进一步涉及用于证实本发明所公开的“体内”技术方案的实验模型。这种实验模型包括针对鼠类EGF受体的鼠类抗体以及这种抗体对于肿瘤细胞系生长的生物学效应。
评估抗-EGFR Mab治疗的抗转移效应
8-12周龄的Balb/c或C57BL/6小鼠用作实验模型，以用于评估抗-EGFR Mab治疗的抗转移效应。
用对于鼠类EGFR的细胞外结构域特异的Mab或对照Mab(具有与抗-EGFR Mab相同的同种型的抗体，其与每种肿瘤无关)来处理小鼠，使用1-25mg/kg的剂量。抗体通过静脉内或腹膜内注射来进行接种。施用方案可以通过不同方式来进行：
·在肿瘤接种前一天开始并在肿瘤攻击后第1、2、3天继续，并且从第6天开始每3天继续进行该治疗，直至该测定法结束时。
·在肿瘤接种后第2天开始，在第3天继续，并且从第6天开始每3天继续进行该治疗，直至该测定法结束时。
·在肿瘤接种后第6天开始，并且每3天继续进行该治疗，直至该测定法结束时。
在第0天时将表达EGFR的鼠类肿瘤细胞(来自肺、乳腺、结肠、前列腺、脑、膀胱以及头与颈肿瘤)接种在小鼠中。所接种的肿瘤细胞的量为1×103-1×106/小鼠。肿瘤细胞可以通过静脉内、皮下或肌内注射来进行施用以获得肺或肝转移。通过颈脱位法来处死小鼠(在肿瘤接种后20-45天)。使用立体显微镜来计数关于每种器官的转移。测量CD8+T细胞在抗-EGFR Mab的抗转移效应中的作用
如前所述，小鼠用肿瘤细胞进行接种(第0天)。它们接受静脉内或腹膜内注射对于CD8分子特异的Mab，所述Mab能够消除CD8阳性细胞(5-50mg/Kg)。抗-CD8Mab施用从第1至6天开始，并且每4天继续进行，直至该测定法结束时。此外，如前所述，用抗-EGFR Mab处理小鼠。通过颈脱位法来处死小鼠(肿瘤接种后20-45天)。使用立体显微镜来计数关于每种器官的转移。
评估IFN-α/抗-EGFR Mab组合的抗转移效应
如前所述，小鼠用肿瘤细胞进行接种和用抗-EGFR Mab进行处理。此外，这些小鼠通过静脉内、腹膜内或皮下注射用鼠类IFN-α进行处理(5×105-5×106U/Kg)。该施用方案可以通过不同方式来进行：(a)抗-EGFR Mab和IFN-α同时，(b)预处理(IFN-α)和处理(抗-EGFRMab)，或者(c)预处理(IFN-α)和处理(抗-EGFR Mab+IFN-α)。通过颈脱位法来处死小鼠(肿瘤接种后20-45天)。使用立体显微镜来计数关于每种器官的转移。
包含抗人EGFR抗体和IFN-α的免疫治疗组合物
在诊断和/或手术治疗后立即给患者施用使用针对人EGFR的细胞外结构域的特异性MAb以及IFN-α的被动免疫疗法。本发明的组合物应当在经历治疗的那些个体中诱导基于CD8+T细胞的免疫应答。
包含抗EGFR抗体和IFN-α的治疗组合物对于肺转移发展具有协同效应。
该程序包括对具有上皮起源的晚期癌症的患者施用剂量为100-400mg的抗-EGFR Mab和剂量为10-30×106IU/m2/天的重组人I FN-α。注射可以遵循几个时间表。优选地，本发明的治疗组合物依照下述时间表中的任何一个进行注射：(a)每月注射，在1周期间；或者(b)每3个月连续4周。治疗将继续进行，直至肿瘤部分或完全消退，或直至出现要求治疗停止的任何不利反应。
实施例：
实施例1：获得抗-鼠类EGFR Mab。
Balb/c小鼠用在弗氏佐剂中乳化的鼠类EGFR的细胞外结构域的重组蛋白质进行免疫接种(Sánchez B等人，Int J Cancer 2006；119：2190-2199)。在第0和60天加工血清。通过ELISA来测量针对该重组蛋白质的特异性抗体。经接种的小鼠形成高血清水平(1∶80,000-1∶100,000)的针对该重组蛋白质的IgG。选择显示出最高滴度的针对该重组蛋白质的抗体的小鼠用于融合实验。获得对鼠类EGFR的细胞外结构域特异的Mab——7A7(IgG1)(Garrido G等人，Hybridoma and Hybridomics 2004；23(3)：168-175)。这种Mab特异性地识别在肿瘤细胞中存在的鼠类EGFR，通过不同的技术例如Western印迹、FACS和免疫组织化学。
7A7Mab的重链可变区的核苷酸序列和推导的氨基酸序列(GenBank登记号：DQ437656)显示在图1中。7A7Mab的轻链可变区(Vκ)的核苷酸序列和推导的氨基酸序列(GenBank登记号：DQ437657)显示在图2中。
实施例2：7A 7Mab对于D122肿瘤的抗转移效应。
将D122细胞(2.5×105)[D122肿瘤是Lewis肺癌的转移克隆]注射到C57BL/6小鼠(10只小鼠/组)的侧面尾静脉中。在肿瘤攻击后第6天，静脉内施用7A7和对照Mab(2.8mg/kg，在100μl PBS中)。进行实验后21天，处死小鼠并取出肺。计数D122肺转移的数目。与对照Mab相比较，7A7Mab的施用显著减少了D122肺转移的数目(图3)，这种差异是统计学上显著的(Mann-Whitney检验，p＜0.0001)。
实施例3：7A7 Mab对于D122肿瘤的抗转移效应依赖于CD8+T细胞。
将D122细胞(2.5×105)注射到C 57BL/6小鼠(10只小鼠/组)的侧面尾静脉中。在肿瘤攻击后第6天，静脉内施用7A7和对照Mab(2.8mg/kg，在100μl PBS中)。在肿瘤攻击后第6天开始由特异性抗体(腹膜内注射)对于CD8+细胞的耗竭，并继续直至该测定法结束时。在小鼠的脾和肺中评估耗竭的效果。进行实验后21天，处死小鼠并取出肺。计数D122肺转移的数目。
在这个实验中，验证了7A7Mab对于D122肿瘤的抗转移效应，与对照小鼠相比较，观察到在用7A7处理的小鼠中D122肺转移数目的显著减少(Dunn检验，p＜0.01)(图4/表1)。CD8+细胞耗竭取消了7A7Mab的抗转移效应，获得大于关于对照组的肺转移数目平均值的关于7A7组的肺转移数目平均值(Dunn检验，p＜0.05)(图4/表1)。
表1.实验组的转移数目平均值
Figure G2007800362903D00091
实施例4：在D122和MB16F10细胞中通过IFN-α处理增加了MHC I水平。
D122和MB16F10细胞(0.25×106，在6-孔板中)用IFN-α(1000U/ml)处理12小时。接下来，通过FACS在经处理和未处理的细胞中测定MHC I在细胞膜上的表达水平。将细胞(2×105)在包含0.1％NaN3和1％BSA的PBS(溶液B)中于4℃温育15分钟。随后，用在溶液B中稀释的对于H-2kb分子特异的Mab(1∶200，Pharmingen，EEUU)对细胞进行染色。在洗涤后，使用FACScan流式细胞仪(Becton Dickison)获得104个细胞。获得的数据使用WinMDI软件(版本2.8)来进行分析。IFN-α处理引起了在D122和MB16F10细胞的膜中MHC I表达的增加，这种处理还增加了IFN-α阳性细胞的百分比(图5)。
实施例5：IFN-α处理对于D122细胞中的EGFR表达的影响。
D122细胞(0.25×106，在6-孔板中)用IFN-α(1000U/ml)处理48小时。接下来，通过FACS在经处理和未处理的细胞中测定EGFR在细胞膜上的表达水平。将细胞(2×105)在包含0.1％NaN3和1％BSA的PBS(溶液B)中于4℃温育15分钟。随后，用在溶液B中稀释的7A7Mab(1μg/ml)于4℃对细胞染色15分钟。在洗涤后，加入缀合有FITC的抗小鼠总Ig的兔血清(1∶200；Pharmingen，EEUU)。在洗涤后，使用FACScan流式细胞仪(Becton Dickison)获得104个细胞。获得的数据使用WinMDI软件(版本2.8)来进行分析。D122细胞的IFN-α处理不改变EGFR表达(图6)。
实施例6：7A7Mab/IFN-α组合对D122肿瘤的抗转移效应。
将D122细胞(2.5×105)注射到C57BL/6小鼠(10只小鼠/组)的侧面尾静脉中。IFN-α(5×105U/kg，腹膜内注射)和7A7Mab(2.8mg/kg，静脉内注射)的共施用在肿瘤攻击后第6天开始，并且每周3次继续进行，直至该测定法结束时。进行实验后21天，处死小鼠并取出肺。计数D122肺转移的数目。用PBS或7A7Mab或IFN-α处理的小鼠用作对照。
在这个实验中，验证了7A7Mab和IFN-α对于D122肿瘤的抗转移效应(作为单一疗法)，与用PBS处理的小鼠相比较，观察到在用7A7处理的小鼠和用IFN-α处理的小鼠中D122肺转移数目的减少(图7/表2)。然而，当小鼠接受联合疗法时，这种抗转移效应显著增加(图7/表2)(PBS对7A7 Mab+IFN-α：p＜0.001；7A7Mab对7A7 Mab+IFN-α：p＜0.05；IFN-α对7A7 Mab+IFN-α：p＜0.05，Dunn检验)。
表2.实验组的转移数目平均值
Figure G2007800362903D00111
附图简述：
图1。编码7A7Mab的重链可变区的cDNA的核苷酸序列和推导的氨基酸序列。氨基酸根据Kabat进行编号。引入了缺口以使比对达到最大。由每个密码子编码的氨基酸残基在核苷酸序列之上给出。
图2。编码7A7 Mab的轻链可变区Vκ的cDNA的核苷酸序列和推导的氨基酸序列。氨基酸根据Kabat进行列举。引入了缺口以使比对达到最大。由每个密码子编码的氨基酸残基在核苷酸序列之上给出。
图3。7A7Mab对于D122肿瘤的抗转移效应。C57BL/6小鼠用D122细胞进行接种(实验性转移模型)并用7A7Mab或对照Mab进行处理。在该测定法结束时，处死小鼠并取出肺。计数D122肺转移的数目。
图4。7A7 Mab对于D122肿瘤的抗转移效应依赖于CD8+T细胞。C57BL/6小鼠用D122细胞进行接种(实验性转移模型)并用7A7 Mab或对照Mab进行处理。使用抗-CD8 Mab耗竭小鼠的CD8阳性细胞群。在该测定法结束时，处死小鼠并取出肺。计数D122肺转移的数目。
图5。在D122和MB16F10细胞中通过IFN-α处理增加了MHC I表达。D122和MB16F10细胞用IFN-α处理12小时。最后，将细胞与缀合有FITC的对于H-2kb分子特异的Mab进行温育。通过FACS来测量H-2kb阳性细胞的百分比。
图6。IFN-α处理不改变EGFR在D122细胞上的表达。D122细胞用IFN-α处理48小时。最后，将细胞与7A7Mab进行温育。通过FACS来测量EGFR阳性细胞的百分比。
图7。7A7 Mab/IFN-α联合处理的抗转移效应优于单独的处理。C57BL/6小鼠用D122细胞进行接种(实验性转移模型)并用7A7 Mab和IFN-α进行处理。在该测定法结束时，处死小鼠并取出肺。计数D122肺转移的数目。

Claims (11)

1.用于治疗癌症的治疗组合物，其特征在于，包含针对EGF受体的单克隆抗体和一种或多种I型干扰素的同时或顺次施用。
2.根据权利要求1的治疗组合物，其特征在于，包含针对EGF受体的单克隆抗体、干扰素和适合于通过静脉内途径进行施用的赋形剂。
3.根据权利要求1和2的治疗组合物，其特征在于，所述针对EGF受体的单克隆抗体是嵌合抗体。
4.根据权利要求3的治疗组合物，其特征在于，所述针对EGF受体的单克隆抗体是人源化抗体。
5.根据权利要求4的治疗组合物，其特征在于，所述针对EGF受体的单克隆抗体是由保藏号为ECACC 951110101的细胞系产生的人源化抗体h-R3。
6.根据权利要求1和2的治疗组合物，其特征在于，所述干扰素是I型干扰素。
7.根据权利要求6的治疗组合物，其特征在于，所述干扰素是人IFN-α。
8.根据权利要求7的治疗组合物，其特征在于，所述干扰素是重组人IFN-α。
9.治疗组合物，其特征在于，包含由保藏号为ECACC 951110101的细胞系产生的针对EGF受体的人源化抗体h-R3和重组人IFN-α。
10.根据权利要求1-9的治疗组合物，其特征在于，所述抗体和所述干扰素的施用是顺次的。
11.用于治疗用途的药物试剂盒，其特征在于，包括装有针对EGF受体的单克隆抗体的小瓶和一个或多个装有一种或多种干扰素的另外的小瓶，都在合适的赋形剂中，以及关于剂量和使用的标签或其他说明书。
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