CN101669899A

CN101669899A - 玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂及其用途

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Publication number: CN101669899A
Application number: CN200910075569A
Authority: CN
Inventors: 高子彬; 谢英花; 苏素文; 耿建宁; 曹晓颖; 王巧; 蔡霞; 黄晓芹
Original assignee: Hebei University of Science and Technology
Current assignee: Hebei University of Science and Technology
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2010-03-17
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: CN101669899B

Abstract

本发明提供一种玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征包括：缓释埋植剂的主要骨架材料或基质包括可生物降解的玉米醇溶蛋白，其应用重量比例为：玉米醇溶蛋白79－99％，被控释的药物0.1－10％，辅料或分散剂1－20％。本发明提供的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂植入后，释药行为可控、可生物降解、生物相容性好、给药方便、有利于保护药物活性。可减少用药次数和用药量，顺应性好、制作方便、成本低、取材方便、能够延长药物作用时间、提高生物利用度、保护药物活性、降低该药物的毒副作用。

Description

玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂及其用途

技术领域

本发明涉及到一种玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂及其用途，作为抗肿瘤药物、免疫抑制剂传递载体，埋植于皮下、肌肉或靶部位，属于药物制剂技术领域。

背景技术

玉米醇溶蛋白又名玉米朊，包括应用不同工艺自玉米种提取的各种亚型的醇溶蛋白，如：α型、β型、γ型等。玉米朊作为一种可生物降解的天然高分子材料，已广泛应用于制药包衣材料。尤其是近十余年来以其为主要材料的组织工程研究，充分证明了玉米醇溶蛋白具有良好的生物相容性。原位凝胶(in situ gel)从概念的提出至今仅10余年时间，由于其具有独特的溶液凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途和良好的控制释药性能一直受到国外药剂学者的高度重视，目前已有成熟的产品问市，而我国在这一领域的研究尚处于起步阶段。原位凝胶能够以液体状态自由加载各种性质及分子量的药物，是其他药物传递系统无法比拟的优点。特别是可生物降解原位凝胶已经在长效植入系统方面展示出了令人瞩目的潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以玉米蛋白为主要骨架材料的预成型埋植剂和以玉米醇溶蛋白为主要基质的原位凝胶。前者主要是指将以玉米醇溶蛋白为主要骨架材料的辅料及主药通过注模、压制等成型方法制成一定形状，再通过手术植入的埋植剂；后者是指注射后原位凝胶由液态系统转变为半固体，从而形成一种可控制药物释放的药物贮库。

本发明的技术方案是这样实现的：这种玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征包括：缓释埋植剂的主要骨架材料或基质包括可生物降解的玉米醇溶蛋白，其应用重量比例为：玉米醇溶蛋白79-99％，被控释的药物0.1-10％，辅料或分散剂1-20％。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的抗肿瘤药物包括环磷酰胺、塞替派、司莫司汀、盐酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、异环磷酰胺、二溴甘露醇、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛、巯嘌呤、放线菌素D、丝裂霉素、盐酸阿霉素、盐酸平阳霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸柔红霉素、高三尖杉酯碱、硫酸长春新碱、羟喜树碱、依托泊苷、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞宾、紫杉醇、长春质碱、转移因子、长春瑞宾碱、多烯紫杉醇、莪术油、人参多糖、秋水仙碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、榄香烯、氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、醋酸亮丙瑞林、来曲唑、卡铂、盐酸丙卡巴肼、安吖啶、枸橼酸达卡巴嗪、门冬酰胺酶、顺铂、盐酸米托蒽醌其中一种或几种。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的免疫制剂药物包括环孢菌素A(CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉素(RPM)、40-氧-(2-羟乙基)-雷帕霉素(SDZ RAD)、咪唑立宾(Mizoribine)；氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、氟氢可的松、氟氢松、硫唑嘌呤(Aza)、氨甲蝶呤(BQR)；霉酚酸酯(RS61443，MMF)、脱氧精瓜素(Deoxyspergualin)；抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin)、抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin)其中一种或几种。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的分散剂包括：75％乙醇、甲醛缩甘油其中一种或几种。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的辅料包括：聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、N-异丙基丙烯酰胺、PEO-PLA二嵌段共聚物与PEO-PLA-PEO三嵌段共聚物、聚己内酯-PEO共聚物、泊洛沙姆与壳聚糖接枝共聚物、聚乙二醇(PEG)-聚丙乳酸(PLA)或PEG-乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)二嵌段共聚物、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物、单油酸甘油酯、三油酸甘油酯其中一种或几种。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的辅料包括：聚丙乳酸、乳酸乙醇酸共聚物或乳酸己内酯共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯及蔗糖硬脂酸酯、蔗糖酯沉淀物其中一种或几种。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，所述的缓释埋植剂是通过如下方法制备的：取玉米醇溶蛋白250g、被控释的药物10g、75％乙醇1000ml，置烧杯中，超声至完全分散，85℃水浴1h，注模，干燥，灭菌即得1000枚缓释固体制剂。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂的用途，是将以玉米醇溶蛋白为主要骨架材料的缓释固体制剂通过手术植入人体，从而形成一种可控制药物释放的药物贮库。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，所述的缓释埋植剂是通过如下方法制备的液体制剂：取玉米醇溶蛋白250g、被控释的药物10g、75％乙醇1000ml，置烧杯中，超声至完全分散灭菌分装即得1000瓶控释制剂。

所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂的用途，是将以玉米醇溶蛋白基质的缓释液体制剂注射后液态转变为半固体，从而形成一种可控制药物释放的药物贮库。

本发明提供的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂植入后，其释药行为可控、可生物降解、生物相容性好、给药方便、有利于保护药物活性。可减少用药次数和用药量，顺应性好、制作方便、成本低、取材方便、能够延长药物作用时间、提高生物利用度、保护药物活性、降低该药物的毒副作用。

附图说明

图1是本发明实施例1的体外释放试验

图2是本发明实施例3的体外释放试验

图3是本发明实施例1的体内释放试验

图4是本发明实施例3的体内释放试验

具体实施方式

实施例1、以玉米醇溶蛋白为主要骨架材料的阿霉素缓释固体制剂

1000枚的处方：取玉米醇溶蛋白250g、阿霉素10g、75％乙醇1000ml，置烧杯中，超声至完全分散，85℃水浴1h，注模，干燥，灭菌即得。

实施例2、以玉米醇溶蛋白为主要骨架材料的盐酸平阳霉素缓释固体制剂

1000枚的处方：取玉米醇溶蛋白250g、盐酸平阳霉素10g、75％乙醇1000ml，置烧杯中，超声至完全分散，85℃水浴1h，注模，干燥，灭菌即得。

实施例3、以玉米醇溶蛋白基质的阿霉素缓释液体制剂

1000瓶的处方：取玉米醇溶蛋白250g、阿霉素10g、甲醛缩甘油1000ml，置容器中，混合，超声至完全分散，灭菌分装，即得。实施例4、以玉米醇溶蛋白基质的盐酸平阳霉素缓释液体制剂

1000瓶的处方：取玉米醇溶蛋白250g、盐酸平阳霉素10g、甲醛缩甘油1000ml，置容器中，混合，超声至完全分散，灭菌分装，即得。

上述实施例中本发明技术方案可传递的抗肿瘤药物还包括环磷酰胺、塞替派、司莫司汀、盐酸氮芥、白消安(马利兰)、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、异环磷酰胺、二溴甘露醇、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛、巯嘌呤、放线菌素D(更生霉素)、丝裂霉素、盐酸阿霉素、盐酸平阳霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸柔红霉素、高三尖杉酯碱、硫酸长春新碱(醛基长春碱)、羟喜树碱、依托泊苷、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞宾、紫杉醇、长春质碱、转移因子、长春瑞宾碱、多烯紫杉醇、莪术油、人参多糖、秋水仙碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、榄香烯、氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、醋酸亮丙瑞林、来曲唑、卡铂、盐酸丙卡巴肼(甲基巴肼)、安吖啶、枸橼酸达卡巴嗪、门冬酰胺酶(L-门冬酰胺酶)、顺铂、盐酸米托蒽醌其中一种或几种。

实施例5、以玉米醇溶蛋白为主要骨架材料的他克莫司(FK506)缓释固体制剂

1000枚的处方：取玉米醇溶蛋白250g、他克莫司(FK506)1g、75％乙醇1000ml，置烧杯中，超声至完全分散，85℃水浴1h，注模，干燥，灭菌即得。

实施例6、以玉米醇溶蛋白基质的缓释液体制剂

1000瓶的处方：取玉米醇溶蛋白250g、他克莫司(FK506)1g、甲醛缩甘油1000ml，置容器中，混合，超声至完全分散，灭菌分装，即得。

上述实施例中本发明技术方案可传递的免疫抑制剂包括环孢菌素A(CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉素(RPM)、40-氧-(2-羟乙基)-雷帕霉素(SDZ RAD)、咪唑立宾(Mizoribine)；氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、氟氢可的松、氟氢松、硫唑嘌呤(Aza)、氨甲蝶呤(BQR)；霉酚酸酯(RS61443，MMF)、脱氧精瓜素(Deoxyspergualin)；抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin)、抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin)其中一种或几种。

上述实施例中玉米醇溶蛋白的应用重量比例为79-99％，被控释的药物0.1-10％，辅料或分散剂1-20％。

上述实施例中为了调整植入后的药物释放行为可以加入其它生物相容性好并且可以降解的辅料、分散剂等。

上述实施例中体外释放试验方法如下

实验样品：根据本发明实施例1、3所述的方法制备的制剂

实验条件：温度：37±1℃，转速：60rp/分钟。

实验方法：取200μl至于10ml的溶出介质(50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸，5mM乙二胺四乙酸，0.01％w/v叠氮钠)中，放入恒温振荡器中，按时取样，高效液相色谱法检测，

取样时间点(天)：0、1、2、3、4、5、6、7。

实验结果：如附图1、附图2所示。从附图1、附图2可以看出，根据本发明实施例1、3所述的方法制备的制剂在上述释放介质中具有缓释作用。

上述实施例中体内释放试验方法：

实验样品：根据本发明实施例1、3所述的方法制备的制剂

实验方法：取100μl进行动物体内释放试验，实验对象为裸鼠，制作乳腺癌动物模型，行肿瘤内注射，在0到7天内，以微渗析取样，高效液相色谱法检测

取样时间点(天)：0、1、2、3、4、5、6、7。

实验结果：如附图3、附图4所示。从附图3、附图4可以看出，根据本发明实施例1、3所述的方法制备的制剂在在体实验中具有缓释作用。

上述描述仅作为本发明玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂及其用途可实施的技术方案提出，不作为对其组成本身的单一限制条件。

Claims

1、玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征包括：缓释埋植剂的主要骨架材料或基质包括可生物降解的玉米醇溶蛋白，其应用重量比例为：玉米醇溶蛋白79-99％，被控释的药物0.1-10％，辅料或分散剂1-20％。

2、根据权利要求1所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征在于：所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的抗肿瘤药物包括环磷酰胺、塞替派、司莫司汀、盐酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、异环磷酰胺、二溴甘露醇、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛、巯嘌呤、放线菌素D、丝裂霉素、盐酸阿霉素、盐酸平阳霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸柔红霉素、高三尖杉酯碱、硫酸长春新碱、羟喜树碱、依托泊苷、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞宾、紫杉醇、长春质碱、转移因子、长春瑞宾碱、多烯紫杉醇、莪术油、人参多糖、秋水仙碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、榄香烯、氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、醋酸亮丙瑞林、来曲唑、卡铂、盐酸丙卡巴肼、安吖啶、枸橼酸达卡巴嗪、门冬酰胺酶、顺铂、盐酸米托蒽醌其中一种或几种。

3、根据权利要求1所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征在于：所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的免疫制剂药物包括环孢菌素A(CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉素(RPM)、40-氧-(2-羟乙基)-雷帕霉素(SDZ RAD)、咪唑立宾(Mizoribine)；氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、氟氢可的松、氟氢松、硫唑嘌呤(Aza)、氨甲蝶呤(BQR)；霉酚酸酯(RS61443，MMF)、脱氧精瓜素(Deoxyspergualin)；抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin)、抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin)其中一种或几种。

4、根据权利要求l所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征在于：所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的分散剂包括：75％乙醇、甲醛缩甘油其中一种或几种。

5、根据权利要求1所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征在于：所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的辅料包括：聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、N-异丙基丙烯酰胺、PEO-PLA二嵌段共聚物与PEO-PLA-PEO三嵌段共聚物、聚己内酯-PEO共聚物、泊洛沙姆与壳聚糖接枝共聚物、聚乙二醇(PEG)-聚丙乳酸(PLA)或PEG-乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)二嵌段共聚物、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物、单油酸甘油酯、三油酸甘油酯其中一种或几种。

6、根据权利要求1所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征在于：所述与玉米醇溶蛋白复合用于缓释埋植剂的辅料包括：聚丙乳酸、乳酸乙醇酸共聚物或乳酸己内酯共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯及蔗糖硬脂酸酯、蔗糖酯沉淀物其中一种或几种。

7、根据权利要求1所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征在于：所述的缓释埋植剂是通过如下方法制备的：取玉米醇溶蛋白250g、被控释的药物10g、75％乙醇1000ml，置烧杯中，超声至完全分散，85℃水浴1h，注模，干燥，灭菌即得1000枚缓释固体制剂。

8、根据权利要求7所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂的用途，其特征在于：将以玉米醇溶蛋白为主要骨架材料的缓释固体制剂通过手术植入人体，从而形成一种可控制药物释放的药物贮库。

9、根据权利要求1所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂，其特征在于：所述的缓释埋植剂是通过如下方法制备的液体制剂：取玉米醇溶蛋白250g、被控释的药物10g、75％乙醇1000ml，置烧杯中，超声至完全分散灭菌分装即得1000瓶控释制剂。

10、根据权利要求9所述的玉米蛋白为主要骨架材料或基质的缓释埋植剂的用途，其特征在于：将以玉米醇溶蛋白基质的缓释液体制剂注射后液态转变为半固体，从而形成一种可控制药物释放的药物贮库。