CN101664369A - 用于皮肤营养保湿的三甲基甘氨酸内酯复合纳米乳及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用于皮肤营养保湿的三甲基甘氨酸内酯复合纳米乳及制备方法。该纳米乳按重量份数配比的原料是:肉豆蔻酸异丙酯10-17,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯20-55,聚甘油脂肪酸酯6-16,三重蒸馏水33-38,柠檬酸0.1-1.0,二水合柠檬酸三钠5.5-12,三甲基甘氨酸内酯13-19,羟乙基碳酰胺13-19,维生素E 36-46,氮酮10-16。其创新在于通过改良和优化国际上最新药物靶向载体传递系统,具有皮肤营养保湿双重功效,产品只需常温配制和生产,无需将油水相分别溶解、加热、再混合乳化等繁琐过程,工艺科学,操作简易,不需特殊设备,制备周期短(约30分钟),生产效率高,并易于产业化;且产品质量稳定,舒适性好,安全性高,功效成分不易破坏,较同类产品具有更好效果,更省能量、能源、材料、时间、成本、降低环境污染等。
Description
技术领域
本发明涉及药物靶向载体制剂技术经过改良和优化后可直接应用于皮肤营养保湿的新型美容保健化妆品产品及其制备技术,特别是指一种可用于皮肤营养保湿双重功效的三甲基甘氨酸内酯复合纳米乳及其制备方法。
背景技术
随着科学技术的进步和人民生活水平的提高.人们对美容化妆品的功能要求也越来越高,不仅求肤色,也求肤质,其中皮肤保湿是皮肤质地光泽细腻润滑的基础、也是皮肤预防或延缓衰老最为重要的一项指标。因此,皮肤保湿功能已成为美容化妆品研发的主题之一倍受关注和重视。然而,一种保湿性能优良的保湿美容化妆品不仅取决于所采用的保湿剂以及组方的合理性,而且所应用的保湿功效成分的匹配载体及该载体对保湿功效成分的靶向性和促进透皮吸收的效果至关重要。近几年,保湿剂的品种、质量、数量都有了突飞猛进的发展.这体现出保湿剂在化妆品中不可或缺的地位和人们对保湿效果的更高需求。虽然目前化妆品保湿剂的品种很多.但考虑到综合效果,如成本、保湿效果、配伍性、安全性等指标,真正符合要求的品种却很有限。
一种良好的皮肤保湿产品效果取决于:保湿剂结合水的性能;天然保湿因子;亲水性物质从环境中吸水并送到皮肤的能力;小分子物质的透皮渗透性能;大分子物质以及亲油性物质的封闭性能。在保湿化妆品的设计过程中要充分考虑这些因素,这样设计的化妆品配方才能满足皮肤保湿的性能,只有遵循这样的原则才能设计出好的保湿化妆品。优秀的保湿功效成分要保湿能力强,不受外界环境中的适度、温度和风力的影响;具有适当的粘稠度(以低粘稠度为宜),不因湿度而改变其物理性质;无色、无臭、无味、无毒、无刺激性;与其他的原料有共存性,并有良好的渗透性;吸湿性能力持久,有助于皮肤的保湿性。
根据皮肤保湿功效成分的作用原理及其特点,目前常用的皮肤保湿成分可分为如下几种:一种是在皮肤表面使用能与水分强力结合的保水物质,使角质层保湿的保湿剂主要有:丙三醇(甘油)、丙二醇、尿素、尿囊素、硫酸软骨素、皮肤素、某些氨基酸、乳酸等;另一种是使用水不溶性物质,在皮肤表面形成一层润滑膜,起封闭作用,防止水分流失,从而使角质层保持一定的水分的润肤剂或调理剂,主要有:凡土林以及包括羊毛脂、脂肪酸、脂肪醇、蜡酯、橄榄油等各种各样的脂肪、油类、蜡类;还有一类皮肤深层保湿剂,其作用机制是通过渗入皮肤表皮甚至真皮内,经过一系列生物作用,最终对角质层的吸水能力和屏障功能起维护和加强作用,维持皮肤角质层的含水量,其常用的保湿成分有:不饱和亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、神经酰胺、磷脂、各种维生素、透明质酸及其衍生物透明质胺等。通常,皮肤深层保湿剂只有透过皮肤屏障才能渗入皮肤表皮、真皮层发挥其最佳保湿作用。以下是各类保湿成分及其应用。
1、防止皮肤水分流失的油脂保湿剂及其产品:这类保湿品效果较好的是矿脂(俗称凡士林)。矿脂不仅不会被皮肤组织吸收,而且它极不溶于水,可长久附着在皮肤上,还会在皮肤表面自然形成一层良好的防止皮肤水分流失的屏障,使皮肤组织的水分不易蒸发流失,也保护皮肤不受外物侵入,从而表现出较好的皮肤保湿效果。目前含有凡士林的保湿护肤品有旁氏冷霜与雅丝兰黛的保湿润肤露等。但是,含有矿脂(凡士林)的保湿护肤品的缺点是过于油腻,只适合在干性皮肤或极干燥的冬天使用。对于潮湿季节或天气炎热、特别是偏油性皮肤的年轻人则不适合,甚至时常会阻塞皮肤皮脂腺、汗腺及毛孔,影响皮肤的通透性和新陈代谢,从而引起粉刺和痤疮及脂粒等、甚至出现皮下组织感染等。除了矿脂(凡士林)之外,还有高黏度和油腻的白蜡油、鲸蜡油、三酸甘油脂及各种酯类油脂。通常,一些含有抗皮肤水分蒸发或流失的保湿剂护肤品,基本都含有这些成分,仅适合于在寒冷季节或极干性皮肤在晚间使用。
2、吸取外界水分的保湿剂及其产品:这类保湿品最典型的就是多元醇类,使用历史最久的就是甘油、山梨糖、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。这类物质具有自周围环境吸取水分的功能,因此在相对湿度较高的环境和条件下,对皮肤的保湿有一定的效果。很多护肤保养品如化妆水、乳液、面霜等护肤品中都或多或少含有这类成分,可以帮助产品保持水分,使其水分不至于快速散失。一方面可安定产品,另一方面帮助吸收。含这类成分的保湿护肤品,适合在相对湿度高的夏季、春末、秋初季节以及南方地区使用,不适合北方的秋冬季。特别是在相对湿度很低,寒冷干燥、多风的气候,或者上述成分使用浓度过大时,不但对皮肤没有好处及保湿效果,反而会从皮肤内层吸取水分,而使皮肤更加干燥,影响皮肤的正常功能。不仅如此,由于这些多元醇类大多是化学品,长期使用还可能出现一些不同程度的副作用和刺激性。如高浓度的甘油外用对皮肤有刺激性和强吸水性,而且,遇到一些强氧化剂还可能出现严重后果,而且甘油与硼酸能生成甘油硼酸,这是一种比硼酸更强的酸性复合物。
3、能结合外界环境中水分的皮肤保湿剂及产品:这类保湿品不是油溶性,也不是水溶性,属于亲水性的,是与水相溶的物质。它会形成一个网状结构,将游离水结合在它的网状结构之内,使这些游离水变成结合水而不易蒸发散失,达到较好的保湿效果。它还会从空气或周围环境吸取水分,但不会阻塞毛孔,亲水而不油腻,使用起来很清爽,这是属于比较高级的保湿成分,适合各类肤质、各种气候,白天、晚上都可以使用的保湿品。这类保湿品的成分以胶原质、弹力素、透明质酸及玻尿酸为代表。目前国际国内许多大品牌的保湿化妆品几乎都添加了此类成分。但是,此类保湿成分大多属于异源性物质、且分子量相对较大,透皮吸收及渗透较为困难,基本上只能存在与皮肤的表面,因此,不仅使用后感觉皮肤有些粘稠,而且对于皮肤深层的保湿作用及效果较弱,有些皮肤过敏性体质甚至还可能发生皮肤过敏现象。
4、修复皮肤角质细胞的修复保湿剂及其产品:干燥的皮肤无论用何种保湿护肤品,其效果总是短暂有限的,不如从提高皮肤本身的保护功能及保湿功能,来达到更理想的效果。维生素E可聚集在皮肤的角质层,帮助皮肤角质层修复其防水障壁,阻止皮肤内及角质层水分蒸发散失。维生素E在擦后6至24小时内被吸收到皮肤的真皮层,并保护皮肤的细胞膜。维生素A是调节皮肤细胞成长及活动的重要成分,它可以使皮肤增加弹性并帮助表皮和真皮增加厚度。维生素B5也就是泛醇,可促进纤维母细胞的再生,帮助组织的修复。维他命C可促进胶原质的合成,使皮肤更饱满,防止皱纹的形成。果酸可去除皮肤最外层失去保湿功能的角质层,让新生的角质细胞自然发挥保湿功能,提高皮肤的滋润度,是一种修复保湿剂。目前,很多保湿产品均不同程度使用了这些成分。但是,单纯使用这些修复皮肤角质细胞的修复保湿剂及其产品的皮肤保湿作用是十分有限的,必须与其它皮肤外用保湿剂结合使用才能达到更好的效果。
总之,良好的皮肤保湿化妆品,在使用过程中不仅要安全性高和使皮肤有舒适感觉,而且,产品还必须有良好的稳定性和应用效果。产品要达到这些要求,不仅与皮肤保湿化妆品的保湿功效成分及基质组方和工艺相关,而且与其载体的特性及它们对透皮吸收的影响等密切关联。在过去,化妆品专家虽然已经注意到功效成分的稳定性和透皮吸收的问题,但尚未高度关注和在意功效成分的结构和理化特性究竟能否通过一些合适的载体促进深层保湿剂透皮吸收来使其真正发挥有效作用的问题。具体地说,就是这些皮肤保湿化妆品中的深层保湿功效成分是否能够通过合适的载体使其透过皮肤角质层屏障达到相应的作用部位、并在这些部位维持一定的作用时间。
实际上,造成某些皮肤深层保湿功效成分不能充分发挥其应有的生物学作用和生理学功能的主要原因归纳起来主要是:皮肤独特的组织学结构、屏障作用及防御功能;功效成分形状、结构、分子量大小及疏水性等理化特性;生物信息传导、转运及吸收通道;靶向性、融合性、溶解性及相溶性;作用途径及生物利用度;作用时间和剂量、半衰期、有效期;与皮肤接触的面积大小和时间;个体经皮吸收的差异性等。在这些原因之中,最首先、最重要的一条就是皮肤的屏障功能。
从正常人体皮肤组织学和生理学上讲,角化细胞和层状脂质及基质组成了皮肤的角化层,而这些角化层的亲脂性与低渗透性被认为是皮肤保湿功效成分难以透过皮肤的主要障碍,它主要由胆固醇、长链饱和游离脂肪酸与神经酰胺按1∶1∶1的比例组成,并排列成扁平板层状,可严格限制外源性物质,包括蛋白质、水、糖、脂质、维生素、无机离子或化妆品功效成分等任何物质通过,包括皮肤保湿功效成分等均无法或很难通过完整的皮肤角质层屏障而发挥应有的生物学作用。
事实上,在表皮角质层中存在着潜在的两个通道:一是在每3-10个角质细胞束之间存在较宽的裂缝(宽度>0.1μm);二是在每个角质细胞间存在的均匀狭窄的渗透性较差的通道(平均孔径30nm),后者是传递体的主要通道。因此,要使皮肤深层保湿斑功效成分能发挥其作用及优势,必须使它们能够有效地透过表皮这道屏障;而要使这些皮肤保湿功效成分透过表皮屏障发挥其生物作用及优势,除非采用一些有效方法突破以下途径:即可逆性地改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集排列结构,增大表皮细胞间隙,并使其类脂质完全流化;增强皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力,提高角质层的水合作用;有效溶解皮肤皮脂腺管内皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞,降低皮脂腺管内疏水性;通过膨胀和软化角质层,使汗腺、毛囊的开口变大从而促进皮肤深层保湿功效成分透皮吸收。
为了实现这一目标,大量研发人员不仅在皮肤保湿化妆产品的配方和工艺流程方面进行深入探讨和精心设计,而且在溶媒的种类,基质的调配,促皮肤保湿功效成分透皮,调节经皮吸收机制等方面进行了大量科学研究,并尝试或研制了一系列皮肤功效成分的靶向载体及转运系统。例如,在皮肤保湿化妆品中添加有利于促皮肤功效成分透皮吸收的天然制剂,如添加萜类:包括单萜、倍半萜、三萜类化合物;精油:包括薄荷油、丁香油、迷迭香油、玫瑰油、茉莉油、熏衣草油、月桂油等;生物碱;内酯;其它:如薄荷醇及冰片等。还有添加一些有利于促功效成分透皮吸收的合成制剂,如有机酸及其酯类:包括脂肪酸、脂肪酸酯、氨基酸酯、内酰胺酯、胆碱酯等;吡咯烷酮类;磷脂和磷酸盐类;酰胺类;酶类等。其中过去最常用的有二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、月桂氮酮、月桂酸、可可脂、松节油、鲨烷等,而月桂氮酮已成为一些新的促透皮剂的参照物。这些促透皮吸收合成制剂的可能机制是通过溶解皮肤表面的脂质、使表皮蛋白质变性、同时,通过对功效成分增溶或助溶等方式,以增加其穿过皮肤角质层屏障的通透性和它们在表皮各层中的扩散及分布,从而达到促进功效成分透皮吸收的目的。而月桂氮酮促透皮吸收的机制还可能与角化层间质的脂质发生作用,以增加其流动性、减少天然功效成分和生物活性物质的扩散阻力等。
然而,尽管上述促皮肤渗透剂在促进皮肤化妆品功效成分透皮吸收方面发挥了一定的作用,但由于各种功效成分的来源不同,其理化特性也各不相同,有些是水溶性,有些是脂溶性,有些是醇溶性,还有些是水油双溶或双不溶性,因此,解决上述促皮肤渗透剂与功效成分之间的溶解性和稳定性都非常困难;而且,有些功效成分的分子量小,有些功效成分的分子量大,分子结构和形态也差异明显,单靠上述促皮肤渗透剂的被动透皮效应,仍不足于使功效成分顺利的透皮吸收并发挥最大的生物学作用,有些功效成分甚至仍无法透皮吸收和发挥其应有的生物学作用。特别是随着上述促皮肤渗透剂大多数是化学合成或半合成制剂,如使用浓度的加大或使用过于频繁,不仅使产品的成本增加,而且,还将会使皮肤的过敏率和刺激性加大,毒副作用更加明显;在皮肤保湿化妆品中,热、PH值、光照、氧化反应对功效成分发挥作用有很大的影响,因此,即使上述促皮肤渗透剂能促进功效成分透皮吸收,但由于皮肤保湿功效成分的不稳定性,在具体配制产品的实施过程中又容易使这些功效成分失活而无法发挥其相应的作用。
为了克服上述缺点和不足,有学者在近年提出了将脂质体(Liposome)技术应用于皮肤保湿化妆品中,如保湿缓释胶囊,实际上就是脂质体,是保湿功效成分的新载体,促进皮肤吸收,强力渗透进入皮肤,达到高效的保湿效果。作为化妆品的新载体,它是由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体,直径约在100-1000nm之间,因其组成成分和结构与生物膜和细胞膜极相似,较易使皮肤保湿功效成分透过皮肤角质层屏障进入皮下。脂质体将此功效成分包封于类脂双分子层的薄膜中间,并自然形成超微型球状载体制剂,其促进透皮吸收的机制可能有如下几种:①水合作用:它能增加角质层湿化和水合作用,使角质细胞间结构发生改变,皮肤功效成分可通过扩散等作用进入细胞间质。②融合作用:脂质体的磷脂与表皮屏障中的脂质层融合,使角质层脂质组成和结构改变,从而使屏障作用发生逆转,包封有皮肤活性物质的脂质体可顺利通过;或脂质体的磷脂与表皮脂质屏障产生融合作用时形成小泡结构,使功效成分通过小泡结构之间向皮肤内部渗透;③穿透作用:脂质体的外在特殊结构能直接穿透皮肤角质层,而且能穿透到皮肤深层,甚至达到血管,并可经皮脂腺、汗腺、甚至毛囊直接进入皮肤下层,以实现功效成分的透皮吸收作用。
虽然,脂质体作为皮肤保湿功效成分载体系统确有利于发挥其生物学效应,且在皮肤保湿化妆品方面表现较好的应用前景,但它作为载体制剂,尚存在一些问题仍有待克服和解决:脂质体在制备过程中,使用有机溶剂过多,特别是三氯甲烷(氯仿)、甲醇等有机溶剂使用过多,不仅造成成本升高,且对制备者健康影响很大,同时造成严重的环境污染等;脂质体的制备以磷脂(大豆磷脂和卵黄磷脂)和胆固醇为主,磷脂(大豆磷脂和卵黄磷脂)价格昂贵(5000元/公斤左右),不仅大大增加产品成本,使成品成本价格较高,而且,它在制备过程中的溶解十分困难,费时、费事、费力,操作起来也十分麻烦;尽管功效成分被脂质体包裹好,但表面已完全形成一种类脂质结构,因此,在配制水溶性皮肤保湿精华素时却难以相溶,而且,与其它制剂的相溶性也存在一定问题;除此之外,在实际应用时,脂质体的长期稳定保存有一定困难,而且放置一段时间后,被脂质体包裹的功效成分仍能自动渗漏和溢出,脂质体稳定性差,保存期短,脂质体的膜材成分磷脂容易发生水解氧化,膜材的水解导致脂质体包封药物渗漏,磷脂氧化反应是自由基连锁反应,其氧化反应产物对人体有一定毒性;功效成分脂质体的制备受很多因素影响和干扰,尤其是目前脂质体的操作技术,尚不能使脂质体对功效成分的包封率很高,实际上制备的功效成分脂质体的包封率较低,使得包裹的功效成分量很低,达不到需要的效果;因脂质体本身的理化特性加上工艺操作本身的问题,比较而言,脂质体的粒径仍然较大,且分布不均,这也影响了其透皮功效的发挥;因此,保湿脂质体作用效果也受一定影响。
为此,近期又诞生了一种新的载体制剂一纳米乳(nanoemulsion)。纳米乳由Schulman从20世纪40年代开始研究,直到20世纪90年代末才有药用纳米乳问世,而纳米乳真正在药用制剂中应用也就近几年的事。纳米乳以极微粒著称,它是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂组成的乳滴粒径约为10-100nm之间的透明或半透明液体,其乳滴分散在另一种液体中形成胶体分散系统,具有一定的乳光,其乳滴大多为球形,且大小比较均匀,流动性良好,经加热或高压灭菌或离心分离也不会使之分层,通常属于热力学稳定系统。纳米乳和普通乳状液的两个根本不同在于:首先,普通乳液的形成一般需要外界提供能量,而纳米乳的形成是自发的;其次,普通乳液是热力学不稳定体系,在存放过程中将发生聚结而最终分为油、水两相。而纳米乳是热力学稳定体系,不会发生聚结。
有关纳米乳的形成机理的理论有多种。较为成熟的一种是表面张力理论,认为由于乳化剂和助乳化剂的加入使油水界面张力降低很多甚至达到负值,从而使油水界面自动扩大而形成纳米乳。但这种负的界面张力难以测定,所以它在解释纳米乳的自动乳化现象时缺乏有力的实证。另一种理论认为:由于加入的助乳化剂,能在油水二相之间进行分配,促进乳化剂在油水界之间形成稳定的界面膜,并使油水二相界面扩大而形成纳米乳。还有一种胶束理论,认为在乳化剂的溶液中加入助乳化剂,再加入油相,胶束逐渐变大,当达到10~100nm时便形成纳米乳。Mukherjee等利用热力学方法求算出纳米乳形成的自由能及其相转变的条件。但是这些理论都不能完整地解释纳米乳的形成。
目前制备纳米乳的方法主要分为高能乳化法和低能乳化法。高能乳化法制备纳米乳顾名思义是通过各种形式产生的能量进行纳米乳制备,通常将其分为三种方法,即剪切搅拌法、高压均质机匀浆法和超声乳化法。剪切搅拌法可以很好地控制粒径,而且处方组成可有很多选择。高压均质机匀浆法在工业生产中应用最为广泛,一般的高压均质机工作压力为50-100MPa,而新改进的高压均质机其压力可高达350MPa。超声乳化法在降低粒径方面非常有效,通常采用探头超声仪,但该方法只适合制备少量样品,而且在使用过程中探头发热会产生铁屑并进入药液,所以应该注意探头质量对药液的影响。另外,纳米乳的分散度还受超声频率和超声时间的影响,聚合单体的疏水性越强,所需超声时间越长。
而低能乳化法制备纳米乳是利用其系统的理化性质,使乳滴的分散能够自发产生纳米乳。低能乳化法制备纳米乳通常分为相变温度乳化法和相转变乳化法。相变温度乳化法在工业生产中应用比较广泛,它是利用聚氧乙烯型非离子表面活性剂的溶解度随着温度的变化而变化的特性,将水相和油相一次性混和在一起,当温度升高时,表面活性剂分子上的氢键脱落,聚氧乙烯链脱水,分子疏水性增强,自发曲率变成负值,形成水性反胶束(W/O型乳剂);当温度降低到相变温度时,表面活性剂自发地使曲率接近于零,并且形成层状结构;当温度进一步降低时,表面活性剂的中一分子层产生很大的正向曲率,形成细微的油性胶束(O/W型乳剂),这就是相变温度法中乳滴形成纳米乳的过程。相变温度乳化法充分利用表面活性剂分子在相变温度时非常低的界面张力来促进乳化,对于非离子表面活性剂而言,通过改变系统的温度,促使高温时的W/O型乳剂变成低温时的O/W型乳剂,且在冷却过程中,系统从零曲率变为最小表面张力,促进了细微分散油滴的形成。另外,除了温度,其他参数如盐浓度及pH值亦会对乳化产生影响。由于乳滴的聚结速度非常快,所以尽管在相变温度时乳化效果很好,但是制备出的纳米乳极不稳定,不过可以通过快速冷却或者加热到25-30℃,得到动态稳定的乳剂(O/W或W/O型),它可以达到非常小的粒径和非常窄的粒径分布范围;如果加热或者冷却的速度不够快,乳滴的合并就会成为主要趋势,从而形成多分散的粗乳剂。而相转变乳化法则是连续地把水相加到油相之中,开始时,由于油相过剩,形成W/O型乳剂,但随着水相比例的增大,不断改变了其中表面活性剂曲率,水滴逐渐聚结在一起;在乳剂相转化点,表面活性剂形成层状结构,此时表面张力最小,有助于形成非常小的分散乳滴。在乳剂相转化点过后,随着水相的进一步增加,O/W型乳剂形成,这就是相转变法中乳滴形成纳米乳的过程。相转变乳化法中浮滴的形成过程需要短链表面活性剂,它在油水界面形成可弯曲的单分子层,导致在相变点纳米乳的形成。在这个转变过程中,表面活性剂产生最小表面张力,这有助于形成微细的乳滴。
影响纳米乳类型的主要因素有油相和水相的体积比及两者的粘度差异和表面活性剂的种类。其中,表面活性剂对纳米乳的形成及性质最为重要,它的分子一般是由非极性的、亲油的碳氢链和极性的、亲水的基团两部分构成,具有既亲油又亲水的两亲性质,此种分子具有可在各种界面上定向吸附及在溶液内部形成胶团的重要性质,具有降低界面的表面张力,决定纳米乳的类型,产生界面张力梯度,导致静电和位阻排斥效应等。在表面活性剂的选择上,首先需要考虑的就是它的亲水亲油平衡(HLB)值,如选择HLB介于8~18之间表面活性剂,则它将形成O/W型纳米乳,而选择3~6之间的表面活性剂则易形成W/O型纳米乳。在多数体系中,形成稳定的纳米乳需要助表面活性剂的参与,其作用有以下特点:增加界面膜流动性:生成纳米乳液时,界面发生弯曲,需对界面张力和界面压力作功,而当大液滴分散成小液滴时,需界面变形重整,这些需界面弯曲能。加入助表面活性剂,可降低界面刚性,增加界面流动性,减少纳米乳液生成时所需的界面弯曲能,使纳米乳液易自发生成;调节表面活性剂的HLB值:在形成纳米乳液时,为使表面活性剂在油/水面上有大量吸附,必须用HLB值合适的表面活性剂,若表面活性剂的HLB值不合适,可用助表面活性剂调节至合适值。降低界面张力:对单一表面活性剂而言,通常在界面张力降至零以前已达到CMC(在溶液中形成胶团所需的最低浓度),加入不同的助表面活性剂,则能使界面张力进一步降低,甚至为负值,此时界面扩张生成了完好的液滴,导致更多的表面活性剂和助表面活性剂在界面吸附,从而大大降低了体系溶液中表面活性剂和助表面活性剂的浓度,界面张力重新为正值,生成了纳米乳液。然而,目前纳米乳在实际应用过程中也存在着不足地方:乳化剂、助乳化剂作为形成纳米乳的必需成分,它们存在一定得刺激性和毒性,如何降低乳化剂和助乳化剂的用量;如何确定最佳匹配的乳化剂和助乳化剂,如何确定最佳的三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳的配方和制备工艺;如何使三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳中功效成分发挥更好的保湿作用及优势;如何选择和确定三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳中功效成分的种类及应用剂量或浓度,等等都是未解决的难题。
发明内容
本发明的目的是针对背景技术中存在的缺点和问题加以改进、创新,提供一种可用于皮肤营养保湿的三甲基甘氨酸内酯复合纳米乳及制备方法。
本发明是由下列组份配制而成(用量为重量份数):肉豆蔻酸异丙酯10-17,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯20-55,聚甘油脂肪酸酯6-16,三重蒸馏水33-38,柠檬酸0.01-1.0,二水合柠檬酸三钠0.55-1.2,三甲基甘氨酸内酯1.3-2,羟乙基碳酰胺1.3-2,维生素E 3.6-4.6,氮酮1-1.6。
本发明最佳重量配比是:肉豆蔻酸异丙酯12.86,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯31.5,聚甘油脂肪酸酯10.5,三重蒸馏水35.42,柠檬酸0.05,二水合柠檬酸三钠0.99,三甲基甘氨酸内酯1.77,羟乙基碳酰胺1.77,维生素E 3.86,氮酮1.29。
本发明的组方原则:本产品中主要的成分氨基酸保湿剂(三甲基甘氨酸内酯),三甲基甘氨酸内酯是一种天然氨基酸类似物,具有高度生物兼容性,极易溶于水(溶解比例是20℃时160g/100g水),可溶于乙醇(溶解比例是8.7g/100g),非常耐热、耐酸和耐碱,而且使用范围广,易操作和安全稳定。同时实验证明可以与几乎所有的表面活性剂相容,形成一个稳定透明的水相溶液而不用考虑其所用浓度。身体的水分可以依靠活跃的渗透质透过细胞膜进行渗透和扩散,渗透质包括如钾离子和有机渗透质等,其中电解质钾离子是最常见的无机渗透质,就像人体如缺乏该元素,就会引起身体机能的严重紊乱。有机渗透质是保护细胞内部代谢活性、对抗渗透性压力以稳定大分子结构的一类物质。如糖、多元醇、氨基酸及衍生物等,三甲基甘氨酸内酯就是一种主要的有机渗透质。现代科学研究表明,如环境中的含盐量越高同时干燥,生物细胞中的三甲基甘氨酸内酯含量就越高,鲨鱼身体中就含有高浓度的渗透质,用以平衡高含盐量的海水环境。皮肤细胞就是通过积累或释放有机渗透质,改变细胞内部的渗透质的浓度来动态维持细胞的体积和水分平衡的。在外界高渗透压力如皮肤表皮层脱水和紫外线照射下就会引起皮肤细胞内渗透质大量流失,从而造成表皮细胞凋亡,而三甲基甘氨酸内酯就能明显抑制这一过程。三甲基甘氨酸内酯运用于皮肤保湿剂中,就是作为有机渗透质通过对皮肤角质层的渗透来达到保护细胞的渗透平衡,从而增加表层肌肤的含水量的作用。三甲基甘氨酸内酯独特的保湿机理使得其保湿性能区别于一般常用保湿剂,不同之处在于持久保湿方面,三甲基甘氨酸内酯要优于市场其它同类保湿产品,比起透明质酸钠,三甲基甘氨酸内酯甚至在很低浓度下依然可以具有持久保湿的效果。比如,法国欧莱雅公司的VICHY润泉深度保湿产品就添加了该类成分,其“自来水”的深层保湿广告宣称就是该产品可以把皮肤深层的水分,吸引到缺水的表皮层来,使得表层肌肤含有充足的水分。
复配保湿剂羟乙基碳酰胺(BSJ15),同甘油等其它被测保湿剂相比,本品具有更好的吸湿性和更好的保持水分的功能,能够较深入的扩散到皮肤的角质层,增加皮肤的强性,与甘油相比,在相同的活性物含量时具有更好的保湿作用,能使其具有更好的肤感,且与其它保湿剂有较好的协同作用。
维生素E是一种很强的抗氧化剂,它可以中断自由基的连锁反应,保护细胞膜的稳定性,防止膜上脂质过氧化作用。维生素E具有维持结缔组织弹性,促进血管的血液循环的作用。在体内还可调节激素正常分泌,控制体内酸素消耗,保护皮肤粘膜等功能,从而使皮肤滋润健美,充满青春活力。维生素E对保持皮肤代谢,防止皮肤衰老起着至关重要的作用,也可防止面部产生黑褐色斑,也即类脂褐色素的积累,促进末端血管的血液循环,使皮肤有丰富的营养供应,保持光泽滋润。
氮酮是一种高效无毒的非极性透皮渗透促进剂,属于癸基甲基亚砜同吡咯烷酮的复合体,对皮肤刺激性很小,无明显不良反应性,特别是氮酮作为透皮渗透促进剂,能影响表皮角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构,直接作用于皮肤屏障的脂质结构,并使之完全流化,以便保湿功效成分能进入表皮中,从而最大限度地发挥其辅助保湿的生物学作用。
柠檬酸和二水合柠檬酸三钠能够组成良好的缓冲体系,维持纳米乳体系PH值的相对稳定,从而有利于保湿功效成分的有效发挥。
另外三甲基甘氨酸保湿功效纳米乳是通过使用纳米乳载体制备的保湿化妆品产品,从而使得功效成分及体系更加稳定,且具有毒性小,刺激性弱,使用安全,工艺简单,易于大规模生产;加上纳米乳的粒径极小,分散性也极好,使三甲基甘氨酸及复配成分更加溶于相对应的液相中,大大提高了功效成分的稳定性,使其生物利用度更高。
本发明三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳的制备方法是:
1)按三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳原料配比,用分析天平分别准确称取柠檬酸和二水合柠檬酸三钠置于三角烧瓶之中,再加入三重蒸馏水进行充分溶解后,再加入三甲基甘氨酸内酯和乙基碳酰胺,超声震荡溶解后,将此溶液作为水相(I);
2)将肉豆蔻酸异丙酯,置于另一个三角烧瓶之中;然后,准确称取维生素E,超声震荡溶解后加入氮酮,超声充分混合溶解后,将此溶液作为为油相(II)。
3)按辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯等于3∶1的比例,置于另一容器之中;摇匀后,立即置于液体快速混合器上进行充分混合均匀,使之形成S/C混合物(III);
4)按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)=18∶42∶40的比例,先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于另外洁净三角烧瓶之中。
5)将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后,再在室温25℃条件下或者自然室温中,将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌5min,然后,再在此容器中直接加入油相(II),并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌20min,即可得到皮肤外用保湿纳米乳。
6)将此皮肤外用保湿纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中,迅速加盖,包装,并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。
本发明的有益效果:
本发明的突出的创新点是将保湿功效主要成分三甲基甘氨酸与新型载体纳米乳成功结合应用,形成的皮肤外用保湿功效纳米乳是前所未有。且本发明三甲基甘氨酸保湿纳米乳的功效成分精简,起效快,功效提高,产品稳定,且产品载体纳米乳粒径细微、分布均匀,易于透皮吸收,制备成本低廉,工艺简单,实际操作容易,制备高效快速,不需要特殊仪器设备,全部完成时间不过30分钟即可形成产品,易于大规模产业化。具体地说,采用本发明技术制备出的三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳所体现的有益效果主要表现为:
1、体系稳定。参照我国对制剂稳定性的影响因素试验所规定的要求,按三方面进行:强光照射试验,在2000~4000lx的光照下放置,于第5天、第十天测定,结果同放置前比较没有差异;高温试验,在密闭器皿中于40℃、60℃、80℃分别放置,于第五天、第十天测定,结果同放置前比较没有明显差异;高湿度试验,在密闭器皿中于25℃、相对湿度75%及92.5%条件下放置,于第五天、第十天测定,结果同放置前比较无明显差异。另外通过加速试验和常温留样考察试验(具体操作如下)都证明三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳体系稳定,本发明设计保湿纳米乳不仅具有维持保湿功效成分及整个体系稳定性的作用。
加速试验:用市售的包装在30±2℃/RH(60±5℃)%条件下放置,在0、1、2、3、6个月时测定稳定性考察项目(有无分层、药物及有关物质的含量等)。
常温留样考察:将市售包装在常温(25℃±2℃/RH75%)条件下进行,按一定时间间隔(0、1、3、6、12、24、36个月),测定稳定性考察项目(有无分层、药物及有关物质的含量等)。
2、对在不同温度条件下的敏感性试验:分别取皮肤保湿纳米乳产品和传统的保湿精华素产品,并分别置于玻璃磨口扁形瓶中,同时置于0℃、4℃、25℃、40℃、60℃、80℃温度下30天,按0、5、10、15、30天取样。经过测定相关指标,发现采用本发明技术制备出的皮肤保湿纳米乳产品较传统工艺配制的保湿乳液产品稳定性更高。
3、对暴露在空气中和室温自然存放的稳定性试验:分别取皮肤保湿纳米乳产品和传统的保湿精华素产品,并分别置于玻璃烧杯中,同时置于室温空气中(室温条件温度为20-25℃,相对湿度为50%-75%),暴露30天,按0、5、10、15、30天取样。经过测定相关指标,发现采用本发明技术制备出的皮肤保湿纳米乳产品较传统工艺配制的保湿乳液产品稳定性更高。室温稳定性观察:分别取皮肤保湿纳米乳产品和传统的保湿精华素产品,并分别置于玻璃磨口扁形瓶中,同时置于自然室温空气中(室温条件温度为25~32℃,相对湿度为40~80%)存放30天取样。经过测定相关指标,发现采用本发明技术制备出的皮肤保湿纳米乳产品较传统工艺配制的保湿乳液产品稳定性更高。
4、高速离心分离试验:分别取皮肤保湿纳米乳产品和传统的保湿乳液产品,并分别置于高速离心机所配套的离心管中,以10000-16000rpm·min-1的速度离心30min,经过测定相关指标,与离心前物差别,且发现采用本发明技术制备出的皮肤保湿纳米乳产品较传统工艺配制的保湿精华素产品稳定性更高。
5、乳滴粒径测定:分别取皮肤保湿纳米乳产品和传统的保湿乳液产品,并用全自动测定仪器(马尔文粒径测定仪)分别测定其粒径。结果发现,皮肤保湿纳米乳产品粒径全部在纳米级、且绝大部分在20纳米左右;而传统的保湿精华素产品粒径基本在微米级,大多数在100um左右。可见,皮肤保湿纳米乳乳滴粒径较传统工艺配制的保湿精华素乳滴粒径小得多;而且,保湿纳米乳的粒径分布集中,均匀性更好。
6、保湿功效成分组合及其溶解性:分别按照本发明的技术--皮肤保湿纳米乳制备方法和传统的保湿乳液的制备方法,在完全相同的条件下将同种保湿主要功效成分进行溶解性试验,发现皮肤保湿纳米乳的饱和溶解度明显高于传统的保湿乳液产品;同样情况下,分别按照本发明的技术--皮肤保湿纳米乳制备方法和传统的保湿乳液制备方法,在完全相同的条件下将同样种类的多种保湿功效成分进行溶解性试验,发现皮肤保湿纳米乳的饱和溶解度也明显高于传统的保湿乳液产品。此实验证明了纳米乳载体使得功效成分的溶解度增加,提高了在载体系统中的载药量,提高了保湿剂的效果。
7、经皮扩散测试:由于纳米乳明显提高了功效成分的溶解度,且纳米乳的粒径小和纳米乳对皮肤组织亲合性,使的保湿功效成分经皮扩散速率明显增加,透皮吸收明显加快。如用盐酸四环素的经皮释药结果表明,盐酸四环素在化妆品凝胶剂中的透皮吸收性(皮肤扩散峰时)需要约12小时,在化妆品乳剂剂中的透皮吸收性(皮肤扩散峰时)需要约24小时,而在纳米乳中的透皮吸收性(皮肤扩散峰时)只需要约5-6个小时。可见,盐酸四环素在纳米乳载体中的药物扩散速率明显高于一般的传统载体。
8、应用的有效性。应用本发明研制的保湿功效纳米乳与传统工艺所配制的同类型同剂量功效成分的保湿乳液的临床试用结果表明,前者较后者有效率高20-30%。
9、应用安全性测试。采用本发明的保湿纳米乳制备技术,降低了皮肤保湿功效成分在美容化妆品中的应用浓度,减少传统方法的添加浓度,使功效成分可能发生的皮肤刺激性、过敏反应、毒副作用大大降低,而安全性则大大提高且促皮肤渗透的化学合成或半合成物质基本剔除,则使应用的安全性得以提高。
10、应用舒适,节省资源。采用本发明制备的保湿功效纳米乳,其分子或乳滴粒径绝大多数在纳米级(10-80纳米之间),因此,美容功效成分在完成美容纳米乳配制后再使用,感觉更加细腻、光滑、润泽、舒适。使用本发明使得保湿功效成分用量的减少,降低了资源消耗和浪费,也使产品成本大大降低。除此之外,传统保湿化妆品工艺无论生产何种类型化妆品,由于需要使用多种原料,其油相和水相成分复杂,工艺流程繁琐,生产周期较长,特别是油相和水相必须在高温条件下才能完成乳化等,而采用本发明制备的保湿功效纳米乳成分精简、成本低廉、制备工艺简单、实际操作容易、制备高效快速、不需要特殊仪器设备,不需要外界提供能量、不需要加热,而且,配制成产品的全部完成时间不过30分钟。因此,通过发明本制备技术,使新型化妆品制剂的产业化技术水平、产品生产量、品质、安全、效果等均明显提高和改善,而且,在能量、原材料的节省、降低环境污染等也有相当大的进步。
本发明具有以下作用和功能:
1、产品主要功效成分氢三甲基甘氨酸内酯以及复配保湿剂羟乙基碳酰胺比一般保湿剂拥有更好保持皮肤水分的功能。添加成分维生素E是一种很强的抗氧化剂,保持皮肤代谢,防止皮肤衰老起着至关重要的作用,也可防止面部产生黑褐色斑,也即类脂褐色素的积累,促进末端血管的血液循环,使皮肤有丰富的营养供应,保持光泽滋润,且是一中深层保湿剂,这几种成分协同达到皮肤保湿的效果同时在纳米乳载体系统中,可显著地提高功效成分的稳定性,大大延长产品的有效期,且外观清澈、透明、美观。
2、产品各种功效成分的组方的含量合理。本产品中含有各种成分的含量能使得本厂品达到最佳的保湿效果,同时因为纳米乳载体的特点,使得本厂品在制备工艺中,几乎不会产生成分的损耗而导致功效成分含量减低。而且纳米乳载体能使得功效成分保持其良好的稳定性,并大大提高或增强其作用效果。
3、产品中各种功效成分在纳米乳载体中的溶解效果好。通常,在保湿化妆品使用过程中,只有一定浓度的功效成分才能发挥更好的皮肤保湿效果,传统的化妆品制备技术、及使用载体对功效成分的完全溶解性问题的解决尚存在一定困难,导致因其功效成分溶解不好,产品稳定性和使用浓度降低,一些产品因为功效成分浓度过低,皮肤不能吸收,使得产品根本就达不到实际效果。而通过本发明的纳米乳制备技术进行配制,能很好的提高功效成分的溶解性,提高功效成分浓度,同时促进功效成分进入皮肤深层,更好的地达到保湿效果。
4、各种功效成分在制备的过程中没有受到影响。因为纳米乳载体在常温下配制,保证了功效成分不受制备工艺过程影响其理化性质,真正发挥其作用的优势。目前市场上常规化妆品配制技术大多在70-80℃条件下进行水相和油相乳化,这不仅影响了功效成分的含量,而且高温条件下导致一些成分的性质发生改变,使得作用效果降低。而本发明的纳米乳制备技术采用常温25℃左右条件下进行配制,不影响、改变功效成分的性质,作用效果。同时应用纳米乳载体,可以提高产品的生物利用度,能更有效地发挥其应有的作用效果。
5、产品能很好的透过皮肤,发挥保湿作用。皮肤保湿化妆品要真正地发挥皮肤保湿的功效,最重要的一点就是产品中的保湿功效成分要能够透过皮肤角质层屏障达到相应的作用部位、并在这些部位维持一定的效应时间。一般而言,在普通的化妆品制剂中,功效成分要通过表皮屏障进入皮肤内发挥作用,需要一些有效的促渗剂、媒介、载体等协助,才有可能透过表皮屏障而进入皮肤内发挥它们应有的生物学作用,而现有传统的化妆品制备技术及配方大多数是添加一些传统的促皮肤渗透剂,不仅产品的功效无法保证,且添加过多的化学合成或半合成的促皮肤渗透剂多,还有可能发生对皮肤产生刺激性和毒副作用。而本发明制备的保湿功效纳米乳,产品粒径小、粒径分布均匀,与皮肤屏障结构的相溶性好,因此,其功效成分更容易透过表皮吸收,添加少量渗透剂或甚至不添加就可穿透全层皮肤,使保湿剂在皮肤的深层达到真正的皮肤保湿效果。
6、本产品中功效成分安全性高。市场上的保湿化妆品中,并不是所有的功效成分都无皮肤刺激性,从理论上讲,任何一种功效成分、在超过其使用剂量或多次反复时,在皮肤积累到一定量时,均有可能引起皮肤的过敏及异常反应。因此,这些功效成分在皮肤美容保健应用时,如果不采用相关的制剂或载体处理,就不能更好保证产品的安全性,甚至会出现严重的皮肤刺激或过敏或皮肤损伤。而采用本发明的纳米乳载体处理后,在同等效果下,产品中功效成分用量都比一般产品低,促皮肤渗透的化学合成或半合成物质基本剔除,另外纳米乳本身还有一定抗菌作用,不需添加化学防腐剂就能预防产品变质,且能对皮肤表面存在的某些微生物有一定抑杀作用。使产品的应用的安全性得以大大提高。
7、三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳外观美,使用感觉舒适。按照目前传统的化妆品制备工艺,其分子粒径大多在微米级左右,而采用本发明制备的保湿功效纳米乳,其分子或乳滴粒径绝大多数在纳米级,因此,保湿功效成分通过新型纳米乳载体制备成保湿纳米乳再使用,产品使用感觉更加细腻、光滑、润泽、舒适。
8、降低产品的成本,适合工业化生产。利用本发明技术生产产品,可降低功效成分使用量,因此价格相对较低,大部分消费者都能负担的起。且纳米乳制备工艺简练、技术操作简单,省时省事;且整个制备过程不需特殊仪器和设备,省力省钱;进行纳米乳配制可在常温条件下自发形成纳米乳体系,不需要电力和其它能源,既可节约能源和成本,又不污染环境。
9、使用本发明生产的产品保湿效果好。一个产品不仅要安全性高,且更要效果好,如果安全性是产品的基本条件,那么效果就是产品的主要目标。本产品的功效成分之间相互协调,相互补充,优化联合,再加上纳米乳体系载体,使得保湿剂能快速透过皮肤且长时间产生保湿效果,这是一般产品所不能达到的。
本发明纳米乳制备的技术原理:
乳化剂是纳米乳形成所必须的物质,其主要的作用是减低界面张力,形成界面面膜,促使纳米乳的形成。乳化剂的用量一般为油量的20%~30%,而普通乳中乳化剂的用量多低于油量的10%。因为纳米乳的乳滴小,界面大,需要更多的乳化剂才能乳化。乳化剂的选择决定于所形成的纳米乳的特性和使用目的。HLB值在4~7的乳化剂可制备W/O型纳米乳,HLB值在8~18的乳化剂可制备O/W型纳米乳。除HLB值外还应考虑它们的离子性,阴离子型乳化剂多为胺或季胺盐,在PH3~7内适用;阳离子乳化剂(如脂肪酸盐、脂肪醇磺酸盐等)要求介质的PH在8以上;非离子型乳化剂在PH3~10内均能适用,受离子强度、无机盐、酸、碱的影响较小,本身毒性和刺激性小,能与大多数药物配伍,应用最广。其中最常用的有吐温类,吐温80常用做高HLB值的乳化剂,其它如聚乙二醇,Aerosol OT类,斯盘类,聚氧乙烯脂肪醇醚等也常有报道。如有人用聚氧乙烯脂肪醇醚96制备的O/W型纳米乳大大提高了难溶性药物丙酸睾丸酮的溶解度,从而提高其生物利用度。此外还有一些天然的两性乳化剂(如卵磷脂)无毒无刺激性,生物相容性好,有一定的营养作用作用,是制备口服纳米乳的主要辅料。
而助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中,形成复合凝聚膜,提高膜的牢固性和柔顺性,又可增大乳化剂的溶解度,进一步降低界面张力,有利于纳米乳的稳定。纳米乳的超低界面张力(γ)对稳定性起着重要作用,通常其γ<10mN/m(大于这个数值则成普通乳,该值称为临界值)。乳化剂受溶解度的限制,γ降低的程度不够,即降到这个值之前已达到临界胶束浓度,γ就不再降低。助乳化剂使乳化剂的溶解度增大,γ进一步降低,甚至可出现负值(可以理解为增大界面不仅不需要能量,而且会自动进行并释放能量),乳滴易于进一步分散,乳化剂及助乳化剂在油水界面进一步大量吸附,使二者在连续相内的浓度降低,界面张力重新成为正值,于是形成纳米乳。助乳化剂可调节乳化剂的HLB值,使符合油相的要求。一般不同的油对乳化剂的HLB值有不同的要求。制备W/O型纳米乳时,大体要求乳化剂的HLB值为3~6,制备O/W型纳米乳则需用HLB值为8~18的乳化剂。但由于纳米乳得制备需要较大量的乳化剂和助乳化剂,这给整个载体系统带来了一定得毒性,所以需选择功效好,毒副作用小的乳化剂和助乳化剂。
本发明由肉豆蔻酸异丙酯作为油相,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂,聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂,蒸馏水作为水相。主要功效成分三甲基甘氨酸内酯和羟乙基碳酰胺,明显防止皮肤细胞脱水,增保持皮肤水份的功能,维生素E它可以中断自由基的连锁反应,保护细胞膜的稳定性,防止膜上脂质过氧化作用,氮酮促进保湿功效成分能进入表皮中,柠檬酸和二水合柠檬酸三钠缓冲体系,维持纳米乳体系PH值的相对稳定,从而最大限度地发挥其辅助保湿的生物学作用。乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油相肉豆蔻酸异丙酯和水相蒸馏水的相互交融并形成乳滴,而助乳化剂聚甘油脂肪酸酯也是纳米乳形成的重要条件。特别是由于聚甘油脂肪酸酯与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性,使助乳化剂聚甘油脂肪酸酯可以插入到与乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中,形成复合凝聚膜,以提高膜的凝固性和柔顺性,并可增加与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度,且进一步降低界面张力,有利于形成更加稳定的纳米乳制剂。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制,而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度增大,乳滴更容易进一步分散,特别是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯在肉豆蔻酸异丙酯和蒸馏水相界面进一步大量吸附,使两者在连续相内的浓度降低,界面张力重新成为正值,使之逐步形成稳定的皮肤外用保湿纳米乳。
三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳的制备原理通过origin7.0软件绘制伪三元相图并对纳米乳区域面积相对数值大小进行计算分析。由于通过乳化剂和助乳化剂能够使油相和水相交融并形成纳米乳滴,而且助乳化剂可以插入到乳化剂的界膜中,使之形成复合凝聚膜,提高膜的凝固性和柔顺性,并可增加乳化剂的溶解度,进一步降低界面张力,有利于纳米乳形成后更加稳定。考虑到乳化剂受溶解度的限制,而助乳化剂能使乳化剂的溶解度增大,乳滴更易分散,特别是乳化剂及助乳化剂在油相和水相界面进一步大量吸附,使两者在连续相内的浓度降低,界面张力重新成为正值,使之逐步形成更加稳定的纳米乳。
在实际的配置过程中,因为不同的功效成分具有不同的理化特性,所以添加的浓度也有差异,因此,配制的纳米乳的处方也各有不同。一般地说,处方的基本成分是油相、水相、乳化剂(表面活性剂)、助乳化剂(助表面活性剂),处方的功效成分则按照皮肤的实际需要进行组方和调整。配制时,可按照保湿功效成分的溶解性,先分别将其溶解在相应的相液中。当油相、乳化剂、助乳化剂确定了之后,可通过伪三元相图找出纳米乳区域,从而确定它们各自的用量。在油相、水相、乳化剂、助乳化剂四个组分中,一般可将乳化剂及其用量固定,油相、水相、助乳化剂三个组分占正三角形的三个顶点,图中有两个纳米乳区,一个靠近水的顶点,为O/W型纳米乳区,范围较小,另一个靠近助乳化剂与油的连线,为W/O型纳米乳区,范围较大,故制备W/O型纳米乳较为容易。但温度对纳米乳的制备影响较大,研究相图时需要恒温。具体常的做法是:将一定组成的油相、乳化剂、助乳化剂混合溶液用水相进行滴定。每次加水相时用滴管进行滴定,同时进行搅拌,然后仔细观察是否是透明的纳米乳或是混浊的纳米乳,记录每次各相的比例来制作伪三元相图。在加入水相使纳米乳达到完全平衡后,纳米乳应该是透明、澄清、流动、且带有乳光的液体。当然,也可将乳化剂和助乳化剂混合溶液作为正三角形的一个顶点,则油相和水相作为正三角形的另外两个顶点组成伪三相图。
配制纳米乳从相图确定了处方后,将各成分按比例混合即可制得纳米乳(无需作大的功),且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米比O/W型纳米乳容易。如先将亲水性乳化剂同助乳化剂按要求的比例混合,在一定温度下搅拌,再加一定量的油相,混合搅拌后,用水滴定此浑浊液至透明即得。纳米乳中的油、水仅在一定比例范围内混溶,在水较多的某一范围内形成O/W型纳米乳,在油较多的某一范围内形成W/O型纳米乳。配制O/W型纳米乳的基本步骤是:①选择油相及亲油性乳化剂,将该乳化剂溶于油相中;②在搅拌下将溶有乳化剂的油相加入水相中,如已知助乳化剂的用量,则可将其加入水相中;③如不知助乳化剂的用量,可用助乳化剂滴定油水混合液,至形成透明的O/W型纳米乳为止。配制W/O型纳米乳的基本方法是:通常是将乳化剂溶于油相中,然后将油相和水相混合,加入适量的乳化剂和助乳化剂,稍加搅拌,使水相以液滴形式分散在油相中,即可形成W/O纳米乳。
本发明的分析鉴定:
1、肉眼外观观察:空白纳米乳液外观无色或微微淡蓝色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。三甲基甘氨酸保湿功效纳米乳外观无色或微微淡黄色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。
2、纳米乳的电镜形态观察:分别各取一滴空白纳米乳和三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳,置于覆有Formvar膜的铜网上,待自然晾干后,直接用透射电镜进行观察;同时,用2-3%磷钨酸钠对载有三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳的铜网进行负染30min。操作方法是:先将2-3%的磷钨酸钠溶液滴加到蜡板上,另将三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳滴加到铜网正面,用滤纸吸去过多的样品液,将铜网正面朝下盖到染液滴上,负染30min,取出铜网,用滤纸吸取过多染液,将铜网正面朝上置于玻璃皿中自然晾干2小时后,在透射电子显微镜下进行形态观测并照相。纳米乳的电镜普通形态通常黑色物质为纳米乳小滴,而纳米乳负染形态白色物质则为纳米乳小滴,背景为黑色。
3、纳米乳粒径大小、分布及电位测定:采用马尔文测定方法,取纳米乳2ml注入测试杯中,通过粒径分析仪测定纳米乳粒子的粒径大小和分布及zeta电位。通常,纳米乳粒子的平均粒径为100nm以下,粒径分布应集中在100nm以下的某个粒径范围内,电位待测。
4、纳米乳中主要成分三甲基甘氨酸内酯的测定:精密称取三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳适量,分别置25mL量瓶中,加入丁二醇或丙二醇稀释至刻度摇匀,作为供试品溶液;其含量测定及有关物质检查含量测定参照其质量标准及含量测定方法进行含量测定。
5、纳米乳类型的鉴定:采用染色法鉴定纳米乳的类型的主要原理是通过苏丹红(油性染料)和亚甲蓝(水溶性染料)在纳米乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断纳米乳的类型:水溶性染料在O/W纳米乳扩散快,因为O/W纳米乳连续相为水相,水溶性染料在水相比在油相扩散快,同样道理,油溶性染料在W/O纳米乳扩散快。
本发明的制备注意事项:
1、产品配制时所用的容器必须按照规定严格清洗和消毒,最好采用强酸浸泡后水冲,再清水洗涤干净,后用蒸馏水浸泡晾干,再置于烘箱高温消毒干燥后备用;另外,在进行产品配制时,所用容器均要特别注意防止含有杂质或金属离子及微生物等污染,以免影响产品质量和稳定性。
2、因目前同种保湿功效成分和原料的质量标准不完全相同,特别是含量和纯度存在一定差异,因此,在进行产品配制时,务必高度注意原料的质量和来源。在最后确定配方原料和制备方法后,原则上不要再更换原料来源和品质,以免影响产品质量、稳定性和使用效果。
3、严格按照上述剂量和方法进行配制。在进行该产品配制时,应根据上述流程顺序添加,其添加剂量务必要求准确无误,而且,在其它原料的添加上,一定要等上一种加入的原料充分溶解后才能再加入下一种原料,以免出现浑浊,影响整个纳米乳体系的配制。
4、在配制外用保湿纳米乳时需要选择和确定S/C质量比(km值),而确定S/C质量比(km值)1、2、3、4,是需要进行滴定水油两相的二元液试验并通过伪三元相图分析后才能最后确定,只有在确定并计算出得到最大的纳米乳区域的km值,才是较为理想的km值。上述制备方法已通过试验确定Km值为3,但在实际进行产品配制时,表面活性剂(S)和助表面活性剂按此比例仍须在进行混合后还要再充分混匀,以免影响配制效果和质量。
5、由于液态溶液的比重或密度不同的关系,在进行产品配制时,所选配制容器的容量一定要稍大于实际配制的产品量,如配制1000g产品,需要选择1500-2000mL的配制容器,这样既便于各成分充分混合和溶解,也便于超声震荡或者搅拌混匀,而不至于往外溢出。
6、空白纳米乳本身虽具有一定的抑制细菌生长的特点,本产品配方中未有另外添加防腐剂,故在进行产品配制时,除配制容器必须进行严格清洗和消毒外,具体配制时也应严格按照操作规程,尽可能在无菌条件下并按照无菌操作要求进行操作,避免该纳米乳样品受到污染,影响产品质量。
7、配制完成的样品务必用避光包装,并尽可能置于阴凉干燥通风避光处保存,要远离火源或热源。另外,产品平时使用后,无须置于低温或冰箱保存,但务必加盖密封严实,放置于自然室温避光保存即可。
8、本品可能对皮肤有刺激性,如使用部位出现明显反应请立即暂停使用;在实际使用过程中,切勿将本品弄入眼内;皮肤受伤、有伤口或红肿不得使用、使用后如有持续红肿,应停止使用;婴儿和儿童不得使用;皮肤敏感者,使用前应做皮肤敏感性测试,测试完全无刺激性反应方可使用。
附图说明
皮肤外用保湿纳米乳的制备工艺流程及技术路线如图1所示。
具体实施方式
各原料最佳重量配比是:肉豆蔻酸异丙酯12.86,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯31.5,聚甘油脂肪酸酯10.5,三重蒸馏水35.42,柠檬酸0.05,二水合柠檬酸三钠0.99,三甲基甘氨酸内酯1.77,羟乙基碳酰胺1.77,维生素E3.86,氮酮1.29。
皮肤外用三甲基甘氨酸保湿功效纳米乳的制备方法(以配制1000g为例):①用分析天平分别准确称取0.5g柠檬酸和9.9g二水合柠檬酸三钠置于经过洗消过的1000mL三角烧瓶之中,再加入354.2g三重蒸馏水进行充分溶解后,再加入17.7g三甲基甘氨酸内酯和17.7g,乙基碳酰胺,超声震荡溶解后,用彩色记号笔清楚地标记为水相(I)400g,并将此溶液作为水相。②用分析天平准确称取128.6g重量的肉豆蔻酸异丙酯,置于另一个经过洗消过的500mL三角烧瓶之中;然后,再准确称取38.6g维生素E,超声震荡溶解后加入12.9g氮酮,超声5min充分混合溶解后,用记号笔清楚标记为油相(II)180g。③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)=3∶1的比例,分别准确称取315g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和105g聚甘油脂肪酸酯,并将这两者原料置于第三个经过洗消过的1000mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至II档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5min后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(III)420g。④按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)=18%∶42%∶40%的比例,先分别取水相(I)400g、S/C混合物(III)420g置于第四个经过洗消过的2000mL洁净三角烧瓶之中。⑤将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后,再在室温25℃条件下或者自然室温中,将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌5min,然后,再在此容器中直接加入油相(II)180g,并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌20min。⑥关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器,取下2000mL三角烧瓶,观察其外观如是清亮无色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者,即为1000g皮肤外用保湿纳米乳。⑦将此1000g皮肤外用保湿纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中,迅速加盖,包装,并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。
*备注:所有实施步骤和操作过程均在洁净而无菌的环境中进行,且操作人员应严格按照无菌操作规程进行。
本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述,并非对本发明构思和范围进行限定,在不脱离本发明设计思想的前题下,本领域中工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进,均应落入本发明的保护范围,本发明请求保护的技术内容,已经全部记载在权利要求书中。
Claims (3)
1、一种可用于皮肤营养保湿的三甲基甘氨酸内酯复合纳米乳,其特征在于这种三甲基甘氨酸内酯复合纳米乳是由下述重量份数配比的原料制成:
肉豆蔻酸异丙酯10-17,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯20-55,聚甘油脂肪酸酯6-16,三重蒸馏水33-38,柠檬酸0.01-1.0,二水合柠檬酸三钠0.55-1.2,三甲基甘氨酸内酯1.3-2,羟乙基碳酰胺1.3-2,维生素E3.6-4.6,氮酮1-1.6。
2、根据权利要求1所述的可用于皮肤营养保湿的三甲基甘氨酸复合纳米乳,其中最佳各原料的重量配比是:
肉豆蔻酸异丙酯12.86,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯31.5,聚甘油脂肪酸酯10.5,三重蒸馏水35.42,柠檬酸0.05,二水合柠檬酸三钠0.99,三甲基甘氨酸内酯1.77,羟乙基碳酰胺1.77,维生素E3.86,氮酮1.29。
3、根据权利要求1所述,皮肤外用三甲基甘氨酸内酯功效纳米乳的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)按三甲基甘氨酸保湿功效内酯纳米乳原料配比,用分析天平分别准确称取柠檬酸和二水合柠檬酸三钠置于三角烧瓶之中,再加入三重蒸馏水进行充分溶解后,再加入三甲基甘氨酸内酯和乙基碳酰胺,超声震荡溶解后,将此溶液作为水相(I);
2)将肉豆蔻酸异丙酯,置于另一个三角烧瓶之中;然后,准确称取维生素E,超声震荡溶解后加入氮酮,超声充分混合溶解后,将此溶液作为为油相(II)。
3)按辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯等于3∶1的比例,置于另一容器之中;摇匀后,立即置于液体快速混合器上进行充分混合均匀,使之形成S/C混合物(III);
4)按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)=18∶42∶40的比例,先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于另外洁净容器中。
5)将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后,再在室温25℃条件下或者自然室温中,将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌5min,然后,再在此容器中直接加入油相(II),并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右,或者在室温25℃条件下或者自然室温中,启动定时恒温磁力搅拌器,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌20min。即可得到皮肤外用三甲基甘氨酸内酯保湿功效纳米乳。
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