CN101663296A - 12元环大环内酰胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有抗肿瘤活性的12元环大环内酰胺衍生物。本发明的12元环大环内酰胺衍生物是式(1)所示的化合物或其盐。式中，R₁表示氢原子、C_1－6烷基、C_1－6烷基羰基或C_6－14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1－6烷基；R₃表示氢原子或羟基；R₄表示氢原子或羟基；R₅表示氢原子或C_1－6烷基；R₆表示氢原子或羟基；R₇表示乙酰基等。

Description

12元环大环内酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及12元环大环内酰胺(macrolactam)衍生物，特别是涉及具有抗肿瘤活性的12元环大环内酰胺衍生物。

背景技术

一直以来，作为普拉地内酯(Pladienolide)化合物，人们知道式(1”’)所示的普拉地内酯B和式(2”’)所示的普拉地内酯D等。

这些化合物是由酒井等从链霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107株的培养物中发现的12元环大环内酯系化合物，由于具有优异的抗肿瘤活性而为人们所知(例如，参考专利文献1)。另外，在专利文献2～7中，公开了与普拉地内酯B和普拉地内酯D结构上类似的各种化合物。另一方面，在专利文献8中，公开了普拉地内酯B和普拉地内酯D的合成方法。

专利文献1：国际公开第2002/60890号小册子

专利文献2：特开平4-352783号公报

专利文献3：国际公开第2003/099813号小册子

专利文献4：国际公开第2004/011459号小册子

专利文献5：国际公开第2004/011661号小册子

专利文献6：国际公开第2007/110704号小册子

专利文献7：国际公开第2007/110705号小册子

专利文献8：国际公开第2007/043621号小册子

发明内容

发明要解决的课题

然而，在专利文献2～5和8中，仅公开了环部分为12元大环内酯的化合物，对于作为不能由发酵产物得到的化合物的、环部分为除12元大环内酯以外的化合物及其合成法，没有任何记载。

另一方面，在专利文献6中，虽然作为一般的记载也记载了环部分为12元大环内酰胺等的化合物，但没有记载与其对应的实施例。另外，在专利文献7中，记载了环部分为12元大环内酰胺等的化合物。

本发明的目的是提供具有抗肿瘤活性的12元环大环内酰胺衍生物及其合成中间体。

用于解决课题的方法

本发明者们为了解决上述课题而进行了深入研究，结果，成功合成了环部分为12元大环内酰胺的、有用的12元环大环内酰胺衍生物，且发现该12元环大环内酰胺衍生物具有抗肿瘤活性，从而完成了本发明。如上所述，专利文献7中虽然记载了12元环大环内酰胺化合物，但以11位的侧链的结构为代表，该文献所记载的化合物与本申请发明的化合物结构完全不同。

即，本发明提供以下[1]～[46]。

[1]下述式(1)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₃表示氢原子或羟基；R₄表示氢原子或羟基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆表示氢原子或羟基；R₇表示R^aC(＝Y)-，其中，Y表示氧原子或硫原子，R^a表示下述a)～k)，

a)可以具有取代基的C_1-22烷基，

b)可以具有取代基的不饱和C_2-22烃基，

c)可以具有取代基的C_6-14芳基，

d)可以具有取代基的5～14元环杂芳基，

e)可以具有取代基的C_7-22芳烷基，

f)可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基，

g)可以具有取代基的C_1-22烷氧基，

h)可以具有取代基的不饱和C_2-22烃氧基，

i)可以具有取代基的C_6-14芳基氧基，

j)可以具有取代基的5～14元环杂芳基氧基，

k)可以具有取代基的R^N1R^N2N-，其中，R^N1和R^N2相同或不同，表示下述1)～12)，

1)氢原子、

2)可以具有取代基的C_1-22烷基、

3)可以具有取代基的不饱和C_2-22烃基、

4)可以具有取代基的脂肪族C_2-22酰基、

5)可以具有取代基的芳香族C_7-15酰基、

6)可以具有取代基的C_6-14芳基、

7)可以具有取代基的5～14元环杂芳基、

8)可以具有取代基的C_7-22芳烷基、

9)与将R^N1和R^N2结合在一起的氮原子共同形成的3～14元环非芳香族杂环式基团(该非芳香族杂环式基团可以具有取代基)、

10)可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基、

11)可以具有取代基的C_3-14环烷基、或

12)可以具有取代基的3～14元环非芳香族杂环式基团。

[2]下述式(2)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₁表示氢原子或保护基；其中，R₄’与OP₁可以结合在一起表示

上式中，P₂表示苯基或C_1-6烷基。

[3]下述式(3)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₁表示氢原子或保护基；P₃表示氢原子或保护基；其中，R₄’与OP₁可以结合在一起表示

上式中，P₂表示苯基或C_1-6烷基。

[4]下述式(4-1)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₃表示氢原子或保护基；X表示卤素。

[5]下述式(4-2)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₁表示氢原子或保护基；P₃表示氢原子或保护基；其中，R₄’与OP₁可以结合在一起表示

上式中，P₂表示苯基或C_1-6烷基。

[6]如[1]所述的式(1)的化合物或其盐，R₇是R^a’C(＝Y)-，其中，Y表示氧原子或硫原子，R^a’表示可以具有取代基的C_1-22烷基。

[7]如[6]所述的化合物或其盐，Y是氧原子。

[8]如[7]所述的化合物或其盐，R₇是乙酰基。

[9]如[1]、[6]～[8]的任一项所述的化合物或其盐，R₄、R₅和R₆是氢原子。

[10]如[1]、[6]～[8]的任一项所述的化合物或其盐，R₄是羟基，R₅是氢原子、甲基或乙基，R₆是羟基。

[11]如[10]所述的化合物或其盐，R₅是甲基。

[12]如[1]、[6]～[11]的任一项所述的化合物或其盐，R₁是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团。

[13]如[12]所述的化合物或其盐，R₁是氢原子。

[14]如[12]所述的化合物或其盐，R₁是甲基。

[15]如[1]、[6]～[14]的任一项所述的化合物或其盐，R₂是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团。

[16]如[15]所述的化合物或其盐，R₂是氢原子。

[17]如[15]所述的化合物或其盐，R₂是甲基。

[18]如[1]、[6]～[17]的任一项所述的化合物或其盐，R₃是氢原子。

[19]如[1]、[6]～[17]的任一项所述的化合物或其盐，R₃是羟基。

[20]如[2]～[5]的任一项所述的化合物或其盐，R₄’、R₅和R₆’是氢原子。

[21]如[2]～[5]的任一项所述的化合物或其盐，R₄’是羟基，R₅是氢原子、甲基或乙基，且R₆’是羟基或O-保护基。

[22]如[21]所述的化合物或其盐，R₅是甲基。

[23]如[2]～[5]、[20]～[22]的任一项所述的化合物或其盐，R₁是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团。

[24]如[23]所述的化合物或其盐，R₁是氢原子。

[25]如[23]所述的化合物或其盐，R₁是甲基。

[26]如[2]～[5]、[20]～[25]的任一项所述的化合物或其盐，R₂是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团。

[27]如[26]所述的化合物或其盐，R₂是氢原子。

[28]如[26]所述的化合物或其盐，R₂是甲基。

[29]一种药品，含有选自[1]、[6]～[19]的任一项所述的化合物或其盐中的至少1种作为有效成分。

[30]如[29]所述的药品，是抗肿瘤剂。

[31]如[30]所述的药品，是实体瘤治疗剂。

[32]如[31]所述的药品，实体瘤治疗剂是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌的治疗剂。

[33]如[30]所述的药品，是白血病治疗剂。

[34]选自[1]、[6]～[19]的任一项所述的化合物或其盐中的至少1种在制造药品中的用途。

[35]如[34]所述的用途，药品是抗肿瘤剂。

[36]如[35]所述的用途，抗肿瘤剂是实体瘤治疗剂。

[37]如[36]所述的用途，实体瘤治疗剂是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌的治疗剂。

[38]如[35]所述的用途，药品是白血病治疗剂。

[39]如[1]、[6]～[19]的任一项所述的化合物或其盐，用于治疗肿瘤。

[40]如[39]所述的化合物或其盐，肿瘤是实体瘤。

[41]如[40]所述的化合物或其盐，实体瘤是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌。

[42]如[39]所述的化合物或其盐，肿瘤是白血病。

[43]一种肿瘤的治疗方法，包括将有效量的[1]、[6]～[19]的任一项所述的化合物或其盐对患者给药的步骤。

[44]如[43]所述的方法，肿瘤是实体瘤。

[45]如[44]所述的方法，实体瘤是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌。

[46]如[43]所述的方法，肿瘤是白血病。

发明的效果

根据本发明，可以提供具有抗肿瘤活性的作为新型12元环大环内酰胺衍生物的化合物或其盐。另外，通过使用本发明的中间体或其盐，可以制造作为本发明的12元环大环内酰胺衍生物的化合物或其盐。

具体实施方式

以下，说明本说明书中记载的用语、符号等的意义，并详细地说明本发明。

本发明所涉及的化合物或其盐可以是无水物、水合物或溶剂合物的任一种。这里，所谓式(1)的化合物的溶剂合物，意味着使式(1)的化合物的非溶剂合物与溶剂分子进行溶剂化而得的化合物，对溶剂化的溶剂分子的个数不特别限制。

另外，在本说明书中，为了方便而将各式所示的化合物用平面化学式记载，但可以包括由化学式导出的一定的异构体。即，本发明可以包括该化合物的结构上存在的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体和异构体混合物。

本说明书中使用的所谓“盐”，只要是与本发明所涉及的化合物形成的盐即可，不特别限制，例如，可列举与无机碱的盐等，尤其优选药理学上允许的盐。

作为与无机碱的盐的优选例子，可列举例如，锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土类金属盐，铝盐，铵盐等。

本申请说明书中所谓“C_1-6烷基”，是碳原子数为1～6个的直链状或支链状的烷基。作为具体例，可列举例如，甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。特别是对R₁、R₂、R₅和R₆，优选“C_1-6烷基”是甲基。

本申请说明书中所谓“C_1-6烷基羰基”，意味着是结合有上述定义的“C_1-6烷基”的羰基。作为具体例，可列举例如，乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。

本申请说明书中所谓“C_6-14芳基羰基”，意味着是结合有“C_6-14芳基”的羰基。作为具体例，可列举例如，可以具有取代基的苯甲酰基等。这里作为“取代基”的具体例，可列举氯原子、溴原子、碘原子、NO₂等。

本申请说明书中所谓“C_1-22烷基”，意味着碳原子数为1～22个的直链状或支链状的烷基。作为具体例，例如，除了在上述C_1-6烷基中所列举的之外，可列举2-甲基戊基、3-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。其中，优选例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

本申请说明书中所谓“不饱和C_2-22烃基”，是碳原子数为2～22个的直链状或支链状的烯基、或碳原子数2～22个的直链状或支链状的炔基。作为具体例，可列举例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，5-己二炔基等。其中，优选例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。

本申请说明书中所谓“C_6-14芳基”，是由6～14个碳原子构成的芳香烃环式基团，包括单环式基团、二环式基团、三环式基团等缩合环。作为具体例，可列举例如，苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、甘菊环基、庚搭烯基、二环戊二烯并苯基(Indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、蒽基等。其中，优选例如，苯基、1-萘基、2-萘基等。

本申请说明书中所谓“5～14元环杂芳基”，是含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1个以上杂原子的单环式、二环式、三环式的5～14元芳香族杂环式基团。作为具体例，作为含氮芳香族杂环式基团，可列举例如，吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2-苯并[c]呋喃酮基、1-萘胺基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔啉基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基等；作为含硫芳香族杂环式基团，可列举例如，噻吩基、苯并噻吩基等；作为含氧芳香族杂环式基团，可列举例如，呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等；作为含有2个以上异种杂原子的芳香族杂环式基团，可列举例如，噻唑基、异噻唑基、呋咱基(furazanyl)、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并噁嗪基等。其中，优选例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。

本申请说明书中所谓“C_7-22芳烷基”，是在上述“C_1-22烷基”中，可以取代的部分被上述“C_6-14芳基”取代的基团。作为具体例，可列举例如，苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。其中，优选例如，苄基、苯乙基等。

本申请说明书中所谓“5～14元环杂芳烷基”，是在上述“C_1-22烷基”中，可以取代的部分被上述“5～14元环杂芳基”取代的基团。作为具体例，可列举噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。

本申请说明书中所谓“C_1-22烷氧基”，是在上述“C_1-22烷基”中，其末端结合有氧原子的基团。作为具体例，可列举例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基，叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、仲戊基氧基、正己基氧基、异己基氧基、1，1-二甲基丙基氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙基氧基、1-甲基-乙基丙氧基、1-乙基-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁基氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-乙基戊氧基、3-乙基戊氧基、己基氧基等。其中，优选例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。

本申请说明书中所谓“不饱和C_2-22烃氧基”，是在上述“不饱和C_2-22烃氧基”中，其末端结合有氧原子的基团。作为具体例，可列举例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、乙炔基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、2-甲基-2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、1，3-己二烯基氧基、1，5-己二烯基氧基、炔丙基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基等。其中，优选例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基等。

本申请说明书中所谓“C_6-14芳基氧基”，是在上述“C_6-14芳基”中，其末端结合有氧原子的基团。作为具体例，可列举例如，苯基氧基、茚基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基、甘菊环基氧基、庚搭烯基氧基、二环戊二烯并苯基氧基、苊基氧基、芴基氧基、非那烯基氧基、菲基氧基、蒽基氧基等。其中，优选例如，苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。

本申请说明书中所谓“5～14元环杂芳基氧基”，是在上述“5～14元环杂芳基”中，其末端结合有氧原子的基团。作为具体例，可列举例如，吡咯基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、苯并三唑基氧基、吡唑基氧基、咪唑基氧基、苯并咪唑基氧基、吲哚基氧基、异吲哚基氧基、中氮茚基氧基、嘌呤基氧基、吲唑基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、喹嗪基氧基、2-苯并[c]呋喃酮基氧基、1-萘胺基氧基、喹喔啉基氧基、喹唑啉基氧基、噌啉基氧基、蝶啶基氧基、咪唑并三嗪基氧基、吡嗪并哒嗪基氧基、吖啶基氧基、菲啶基氧基、咔唑基氧基、咔啉基氧基、萘嵌间二氮杂苯基氧基、菲咯啉基氧基、吩嗪基氧基、咪唑并吡啶基氧基、噻吩基氧基、苯并噻吩基氧基、呋喃基氧基、吡喃基氧基、环戊二烯并吡喃基氧基、苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、呋咱基氧基、吩噁嗪基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、异噁唑基氧基、苯并噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噁二唑基氧基、吡唑并噁唑基氧基、咪唑并噻唑基氧基、噻吩并呋喃基氧基、呋喃并吡咯基氧基、吡啶并噁嗪基氧基等。其中，优选例如，噻吩基氧基、呋喃基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等。

本申请说明书中所谓“脂肪族C_2-22酰基”，是在上述“C_1-22烷基”、上述不饱和C_2-22烃基”中，其末端结合有羰基的基团。作为具体例，可列举例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬质酰基、花生四烯酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、油酰基、亚麻酰基等。

本申请说明书中所谓“芳香族C_7-15酰基”，是在上述“C_6-14芳基”、上述“5～14元环杂芳基”中，其末端结合有羰基的基团。作为具体例，可列举例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)、烟酰基、异烟酰基、糠酰基、噻吩羰基等。其中，优选例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等。

作为本申请说明书中所谓“3～14元环非芳香族杂环式基团”，可列举例如，吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、奎宁环基等。

本申请说明书中使用的所谓“C_3-14环烷基”，表示由3～14个的碳原子构成的环烷基，作为优选的基团，可列举例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选是例如，环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

本申请说明书中使用的所谓“可以具有取代基”的取代基，是

(1)卤素原子、

(2)羟基、

(3)巯基、

(4)硝基、

(5)亚硝基、

(6)氰基、

(7)羧基、

(8)羟基磺酰基、

(9)氨基、

(10)C_1-22烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、

(11)不饱和C_2-22烃基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等)、

(12)C_6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、

(13)5～14元环杂芳基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、

(14)3～14元环非芳香族杂环式基团(例如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、奎宁环基等)、

(15)C_3-14环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、

(16)C_1-22烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等)、

(17)不饱和C_2-22烃氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基等)、

(18)C_6-14芳基氧基(例如苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等)、

(19)C_7-22芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基等)、

(20)5～14元环杂芳烷基氧基(例如噻吩基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、吡啶基甲基氧基、哒嗪基甲基氧基、嘧啶基甲基氧基、吡嗪基甲基氧基等)、

(21)5～14元环杂芳基氧基(例如噻吩基氧基、呋喃基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等)、

(22)脂肪族C_2-22酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬质酰基、花生四烯酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、油酰基、亚麻酰基等)、

(23)芳香族C_7-15酰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、

(24)脂肪族C_2-22酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰基氧基、丙烯酰氧基等)、

(25)C_2-22烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、

(26)不饱和C_3-22烃氧基羰基(例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯基氧基羰基、2-丙烯基氧基羰基、异丙烯基氧基羰基、炔丙基氧基羰基、2-丁炔基氧基羰基)。

本申请说明书中所谓“保护基”，只要是通常在有机合成上作为羟基的保护基使用的基团即可以是任何基团，不特别限制。具体地说，可列举例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙基等甲硅烷基系保护基，甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氢吡喃基等烷氧基烷基系保护基，苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、2，6-二氯苄基、4-氰基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基等苄基系保护基，乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、溴乙酰基、三溴乙酰基、甲氧基乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等乙酰基系保护基，甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基等烷氧基羰基系保护基等。

作为P₁中的“保护基”的优选例子，可列举例如，乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、苯甲酰基等。特别优选P₁是乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基。另外，OP₁可以与后述的R₄’结合在一起表示

其中，P₂表示苯基或C_1-6烷基。

作为P₃中的“羟基的保护基”的优选例子，可列举例如，乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、苯甲酰基等，更优选为乙酰基、苄基、4-甲氧基苄基、苯甲酰基。

作为R₄’中的“羟基的保护基”的优选例子，可列举例如，三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基等，更优选为甲氧基甲基、1-乙氧基乙基。

作为R₆’中的“羟基的保护基”的优选例子，可列举例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、苯甲酰基等，更优选为叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基。

作为本发明的式(1)的化合物12元环大环内酰胺衍生物，优选是下述化合物，所述化合物中，R₁是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团，R₂是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团，R₃是氢原子或羟基，R₄是氢原子或羟基，R₅是选自氢原子或C_1-3烷基中的基团，R₆是氢原子或羟基，R₇是R^a’C(＝Y)-或R^N1R^N2N-，其中，Y表示氧原子或硫原子，R^a’表示可以具有取代基的C_1-22烷基，R^N1和R^N2相同或不同，是l)可以具有取代基的式(I)，或m)可以具有取代基的式(II)，

(式中，n₃表示1～3的整数；R^N3表示氢原子、甲基或乙基；R^N4表示氢原子、C_1-22烷基或C_3-10环烷基。)

(式中，n1和n2相同或不同，表示0～4的整数；R^N5表示氢原子或C_1-6烷基；X表示-CH₂、-O-、-S-或-NR^N6-，其中，R^N6表示氢原子、可以具有取代基的C_1-6烷基、可以具有取代基的不饱和C_2-10烃基、可以具有取代基的C_6-14芳基、可以具有取代基的5～14元环杂芳基、可以具有取代基的C_7-10芳烷基、可以具有取代基的C_3-10环烷基、可以具有取代基的C_4-9环烷基烷基、可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基或可以具有取代基的5～14元环非芳香族杂环式基团。)

作为本发明的式(1)的化合物12元环大环内酰胺衍生物，更优选是下述化合物，所述化合物中，R₁是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团，R₂是选自氢原子和C_1-3烷基中的基团，R₃是氢原子或羟基，R₄是氢原子或羟基，R₅是选自氢原子或C_1-3烷基中的基团，R₆是氢原子或羟基，R₇是R^a’C(＝Y)-，其中，Y表示氧原子或硫原子，R^a’表示可以具有取代基的C_1-22烷基。作为本发明的式(1)的化合物12元环大环内酰胺衍生物，进而优选是下述化合物，所述化合物中，R₁是选自氢原子、甲基、乙基中的基团，R₂是选自氢原子、甲基、乙基中的基团，R₃是氢原子或羟基，R₄是氢原子或羟基，R₅是选自氢原子、甲基、乙基中的基团，R₆是氢原子或羟基，R₇是乙酰基。作为本发明的式(1)的化合物，特别优选是后述的化合物(P15)、(P16)、(P24)、(P36)。

本发明的式(1)的化合物例如可以通过下述所示的制造工序，使用一般的有机化学合成方法来合成。此外，可以在各工序的反应结束之后，按照常规方法从反应混合物中纯化目的化合物。

此外，在下述的各式中，R₁等各基团与上述的各基团分别表示相同的基团。另外，在制造方法和实施例中使用的缩略符号如下。

Bn：苄基、Et：乙基、Me：甲基、Ph：苯基、Ac：乙酰基、TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基、Boc：叔丁氧基羰基、TES：三乙基甲硅烷基、Ts：对甲苯磺酰基、PMP：对甲氧基苯基、PMB：对甲氧基苄基(4-甲氧基苄基)、DME：1，2-二甲氧基乙烷、DMF：N，N-二甲基甲酰胺、THF：四氢呋喃。

<制造工序A>

本发明的式(1’)的化合物(是具有P₁来代替式(1)的化合物中的R₇，且R₄’和R₆’可以是O-保护基的化合物)，可以通过在溶剂中、在催化剂存在下，使式(11)的化合物与式(2)的化合物反应来合成。

<制造工序A>

在式(1’)的化合物中R₄’和/或R₆’是O-TBS等O-保护基的情况下，可以通过通常的脱保护反应来去除保护基，由此可以得到式(1)的化合物。另外，在P₁是不需要转换成R₇的保护基(乙酰基等)的情况下，可以通过制造工序A来得到式(1)的化合物。在P₁是需要转换成乙酰基等R₇的TBS等保护基的情况下，可以通过依据下述制造工序B’或B”的方法来进行该转换，由此可以得到式(1)的化合物。另外，对于需要由P₁转换成氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等R₇的情况，可以通过后述的制造工序E和F以及依据这些工序的方法，来得到式(1)的化合物。

本工序可以通过文献(Grubbs，R.H.，“Handbook of Metathesis”、Wiley-VCH，2003年，第2卷，第246-292页)等所记载的、一般使用的方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(1-21)、(2-3)、(3-8)、(4-12)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。此外，本工序也可以在氮气、氩气等惰性气体的气流下或气氛下进行。

作为式(11)的化合物，可以使用通过专利文献8所记载的制造方法和依据该制造方法的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(Q9)、(R1)等。

作为式(2)的化合物，可以使用通过后述的制造工序B和依据该工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P14)、(P22)、(P23)、(P33)、(P34)、(P35)等。

作为本工序中使用的溶剂，只要是某种程度地溶解起始原料、且不抑制反应的溶剂即可，不特别限制。作为具体例，可列举例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳香烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃系溶剂等。作为本工序中使用的溶剂，优选使用卤化烃系溶剂等。

作为本工序中使用的催化剂，可列举例如，[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](邻异丙氧基苯基亚甲基)二氯化钌、三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苯亚甲基]二氯化钌(IV)、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基-5-硝基苯基亚甲基)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基-3-苯基苯基亚甲基)二氯化钌、[3-二(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亚基](2，2’-二异丙氧基-1，1’-联二萘-3-基亚甲基)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-甲氧基苯基亚甲基)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2，4，5-三甲氧基苯基亚甲基)二氯化钌、三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2，3-二氢咪唑-2-亚基][苯亚甲基]二氯化钌(IV)、二(三环己基膦)[3，3-二苯基-2-丙烯-1-亚基]二氯化钌(IV)、二[3-溴吡啶][1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基][苯亚甲基]二氯化钌(IV)、二(三环己基膦)[苯亚甲基]二氯化钌(IV)、(2，6-二异丙基苯基亚氨基)(叔丁基亚苯基)二(六氟叔丁氧基)钼等。其中，优选使用[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](邻异丙氧基苯基亚甲基)二氯化钌、三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苯亚甲基]二氯化钌(IV)。

本工序中使用的催化剂量，可以相对于式(2)的化合物使用0.001～1倍摩尔当量，优选使用0.01～0.3倍摩尔当量。

本工序中的反应温度、反应时间等反应条件，可以考虑起始原料、溶剂等反应中使用的试剂的种类等来适当确定。例如，反应温度优选为20℃～回流温度(反应容器中的内温)，更优选为回流温度(反应容器中的内温)。另外，反应时间优选在添加试剂之后，在反应温度下将反应液搅拌0.1～96小时，更优选搅拌0.5～12小时，进而优选搅拌约1～5小时。

<制造工序B>

式(2)的化合物可以通过将式(3)的化合物的-OP₃转换成亚甲基来合成。该转换可以根据保护基P₃不同而通过各种反应来进行。优选通过根据需要任意地将式(3)的化合物的-OP₃脱保护而变成羟基，将该羟基氧化而变成羰基，然后将得到的羰基转换成亚甲基，来合成式(2)的化合物。在R₄’和R₆’是O-保护基的情况下，还可以在转换P₃的同时转换或去除该保护基。

<制造工序B>

此外，在式(3)的化合物中，P₃是氢原子的情况下，可以不必将P₃脱保护，直接进行氧化反应。在P₃是保护基的情况下，优选在通过脱保护反应将P₃变成氢原子之后进行氧化反应。本工序中的脱保护反应，可以根据保护基的种类不同，通过在将羟基的保护基进行脱保护时通常进行的一般的有机合成方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(1-12)、(1-13)、(3-5)、(4-9)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

另外，在式(3)的化合物中，P₁是氢原子的情况下，优选在通过保护反应将P₁变成保护基之后进行氧化反应。本工序中的羟基的保护反应，根据保护基的种类不同而不同，可以通过在保护羟基时通常进行的一般的有机合成方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(1-11)、(3-4)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

本工序的氧化反应可以通过使用戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane，DMP)的氧化反应等一般使用的方法来进行。另外，本工序的转换成亚甲基的反应可以通过维悌希(Wittig)反应等一般使用的方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(1-14)、(3-6)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

作为式(3)的化合物，可以使用通过后述的制造工序C1和C2以及依据依据这些工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P11)、(P12)、(P13)、(P20)、(P21)、(P32)等。

<制造工序B’>

根据需要，任意地转换制造工序B所得的式(2)的化合物中的保护基P₁，可以制成式(2’)的化合物。具体地说，可以在上述制造工序A之前，预先将TBS等的保护基P₁，转换成不需要转换成R₇的保护基(乙酰基等)。可以通过在利用脱保护反应将式(2)的化合物的-OP₁变成羟基之后，将得到的羟基进行修饰，来合成式(2′)的化合物。

<制造工序B’>

[式中，P₁′表示氢原子或不需要转换成R₇的保护基(乙酰基等)。]

本工序中的脱保护反应，可以根据保护基的种类不同，通过在将羟基的保护基进行脱保护时通常进行的一般的有机合成方法来进行。同样地，本工序中的修饰反应，可以根据修饰基团的种类不同，通过通常在修饰羟基时进行的一般的有机合成方法来进行。例如，可以通过利用脱保护反应将式(2)的化合物的-OP₁变成羟基，再使得到的化合物与乙酸酐反应，来进行在羟基上导入乙酰基的修饰。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(3-7)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

作为式(2)的化合物，可以使用通过上述制造工序B和依据该工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P22)等。

<制造工序B”>

特别是在式(2)的化合物中，R₄’与OP₁结合在一起表示

[P₂表示苯基或C_1-6烷基。]的情况下(式(2”))，可以通过在溶剂中、在试剂存在下，去除式(2”)的化合物的6位和7位的羟基的保护基，然后将得到的化合物的7位的羟基进行修饰，来合成式(2′)的化合物。

<制造工序B”>

本工序的去除反应可以通过文献(Green，T.W.，“Protective Groups inOrganic Synthesis 3rdEdition”(有机合成中的保护基，第三版)，Wiley-interscience，1999年。)等所记载的、一般使用的方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(4-10)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

作为式(2”)的化合物，可以使用通过上述制造工序B和依据该工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P33)等。

作为本工序的去除反应中使用的溶剂，只要是某种程度地溶解起始原料、且不阻碍反应的溶剂即可，不特别限制。作为具体例，可列举例如，甲醇、乙醇等醇系溶剂、水等。作为本工序中使用的溶剂，优选使用醇系溶剂等。

作为本工序的去除反应中使用的试剂，可列举例如，盐酸、硫酸、氢氟酸、高氯酸等无机酸，对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、三氟甲磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等有机酸等。作为本工序中使用的试剂，优选使用PPTS。

本工序的去除反应中使用的试剂量，可以相对于式(2”)的化合物，使用0.05～20倍摩尔当量，优选使用0.1～10倍摩尔当量，更优选使用1～2倍摩尔当量。

本工序的去除反应中的反应温度、反应时间等反应条件，可以考虑起始原料、溶剂等在反应中使用的试剂的种类等来适当确定。例如，反应温度优选为0～50℃(反应容器中的内温)，更优选为室温(反应容器中的内温)。另外，对于反应时间，优选在添加试剂之后，在反应温度下将反应液搅拌0.5～96小时。

可以通过对利用去除反应得到的化合物进行7位羟基的修饰反应，来合成式(2′)的化合物。本工序中的修饰反应，可以根据修饰基团的种类不同，通过修饰羟基时通常进行的一般的有机合成方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(4-11)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

<制造工序C1>

在一种方式中，可以通过将式(4-1)的化合物环化来合成式(3)的化合物。环化可以通过Nozaki-Hiyama-Kishi反应来进行。优选通过将式(4-1)的化合物的羟基氧化，然后在得到的醛基与卤素原子之间进行环化，来合成式(3)的化合物。特别是在R₂表示C_1-6烷基的情况下，优选使用本工序。

<制造工序C1>

本工序可以通过Furstner等人的方法(Chemical Review，1999年，第99卷，第991-1045页)、Stamos等人的方法(Tetrahedron Letter，1997年，第38卷，第36号，第6355-6358页)、Pilli等人的方法(The Journal ofOrganic Chemistry，1998年，第63卷，第7811-7819页)等公知的方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(1-11)、(3-4)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。本反应也可以在氮气、氩气等惰性气体的气流下或气氛下进行。

在本工序中，溶剂只要是某种程度地溶解起始原料、且不抑制反应的溶剂即可，不特别限制。作为溶剂，可以使用例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或它们的混合溶剂等，优选使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃，更优选使用N，N-二甲基甲酰胺。

作为本工序中的催化剂，可以使用氯化铬(II)、氯化镍(II)等。催化剂相对于化合物(4-1)，可以使用0.002～15倍摩尔当量，优选使用0.04～10倍摩尔当量，更优选使用0.06～6倍摩尔当量。

反应温度通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂不同而不同，优选为0℃～30℃(反应容器中的内温)，更优选为0℃～室温，进而优选为室温(15～25℃)。

反应时间通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂、反应温度不同而不同，优选在加入试剂之后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～24小时，更优选搅拌2～13小时，进而优选搅拌3～13小时。

作为式(4-1)的化合物，可以使用通过后述的制造工序D1和依据该工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P10)、(P19)等。

<制造工序D1>

式(4-1)的化合物可以通过使式(17)的化合物与式(18)的化合物反应来合成。优选通过在利用脱保护反应去除式(17)的化合物的氨基的保护基之后，与式(18)的化合物的羰基进行脱水缩合反应而形成酰胺键，从而得到式(4-1)的化合物。

<制造工序D1>

[式中，P₄表示保护基；P₅表示保护基。]

本工序中的脱保护反应，可以根据保护基的种类不同，通过在将氨基的保护基进行脱保护时通常进行的一般的有机合成方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(1-10)、(3-3)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

本工序中的脱水缩合反应，可以通过形成酰胺键时通常进行的一般的有机合成方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(1-10)、(3-3)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

作为式(17)的化合物，可以使用通过后述的实施例(1-10)和(3-3)以及依据这些实施例的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P7)、(P18)等。

作为式(18)的化合物，可以使用通过后述的实施例(1-9)和依据该实施例的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P9)等。

<制造工序C2>

在其它的方式中，式(3)的化合物可以通过将式(4-2)的化合物环化来合成。环化可以通过闭环复分解(RCM)反应来进行。优选在溶剂中、在催化剂存在下，通过将式(4-2)的化合物进行环化来合成式(3)的化合物。特别是在R₂表示氢原子的情况下，优选使用本工序。

<制造工序C2>

本工序可以通过文献(Grubbs，R.H.，“Handbook of Metathesis”(复分解手册)，Wiley-VCH，2003年，第1-3卷)等所记载的、一般使用的方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(4-8)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。本反应也可以在氮气、氩气等惰性气体的气流下或气氛下进行。

作为式(4-2)的化合物，可以使用通过后述的制造工序D2和依据该工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P31)等。

在本工序中，作为溶剂，只要是能某种程度地溶解起始原料、且不抑制反应的溶剂即可，不特别限制。作为溶剂，可以使用例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳香烃系溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃系溶剂等，优选使用苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。

在本工序中，所谓催化剂，意味着[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](邻异丙氧基苯基亚甲基)二氯化钌、三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][苯亚甲基]二氯化钌(IV)、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基-5-硝基苯基亚甲基)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-异丙氧基-3-苯基苯基亚甲基)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2，2’-二异丙氧基-1，1’-联二萘-3-基亚甲基)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2-甲氧基苯基亚甲基)二氯化钌、[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](2，4，5-三甲氧基苯基亚甲基)二氯化钌、三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2，3-二氢咪唑-2-亚基][苯亚甲基]二氯化钌(IV)、二(三环己基膦)[3，3-二苯基-2-丙烯-1-亚基]二氯化钌(IV)、二[3-溴吡啶][1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基][苯亚甲基]二氯化钌(IV)等，优选是[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](邻异丙氧基苯基亚甲基)二氯化钌。

本工序中使用的催化剂量，可以相对于式(4-2)的化合物使用0.001～1倍摩尔当量，优选使用0.01～1倍摩尔当量。

反应温度通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂不同而不同，优选为25℃～回流温度(反应容器中的内温)，更优选为回流温度(反应容器中的内温)。另外，反应时间通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂、反应温度不同而不同，优选在加入试剂之后，在上述反应温度下将反应液搅拌0.5～48小时，更优选搅拌1～8小时。

<制造工序D2>

式(4-2)的化合物可以通过式(23)的化合物与式(24)的化合物反应来合成。优选通过式(23)的化合物的氨基与式(24)的化合物的羰基进行脱水缩合反应而形成酰胺键，从而得到式(4-2)的化合物。

<制造工序D2>

本工序中的脱水缩合反应，可以通过在形成酰胺键时通常进行的一般的有机合成方法来进行。更具体地说，可以参考后述的实施例中的工序(4-7)所记载的反应条件、反应后操作、纯化方法等来进行。

作为式(23)的化合物，可以使用通过后述的实施例(4-6)和依据该实施例的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P30)等。

作为式(24)的化合物，可以使用通过专利文献8所记载的制造方法和依据该工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(Q25)等。

另外，在本发明的式(1)的化合物中，通过将R₇为乙酰基的化合物(下述式(25))的乙酰氧基，使用一般的有机合成方法转换成氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等，可以合成本发明的式(1)的化合物中的其它化合物。以下叙述作为代表性方法的氨基甲酸酯衍生物的制造方法、硫代氨基甲酸酯的制造方法等。

<制造工序E>

本发明的式(1)的化合物中的氨基甲酸酯衍生物，可以以式(25)的化合物为起始化合物通过以下的反应路线来合成。

[式中，R_3a、R_4a、R_6a在R₃、R₄、R₆表示羟基的情况下表示O-P(P表示保护基)；R_21a表示保护基；R^F表示可以具有取代基的C_6-14芳基。]

第E1工序是制造式(IE)的化合物的工序。本工序可以通过保护式(25)的化合物的羟基来完成。保护羟基的反应可以根据保护基的种类，通过在有机合成化学中公知的方法来进行。

作为保护基，例如，可以使用1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物、甲氧基甲基、甲基硫甲基、甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、对氯苄基、三苯基甲基等。另外，可以适当保护式(25)的化合物中的全部或部分羟基。

例如，1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物等各羟基保护衍生物，可以通过将乙基乙烯基醚或二氢吡喃等适当的乙烯基醚在酸存在下、与式(27)的化合物进行处理来合成。作为酸，例如，可以使用对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等有机酸，氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸等无机酸等一般的酸。其中，优选使用例如，PPTS、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等。

对反应中使用的溶剂不特别限制，优选不易与原料物质反应的惰性溶剂，可列举例如，四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤化烃类，己烷、苯、甲苯等烃类，丙酮、甲乙酮等酮类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类等。其中，优选使用例如，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。

本工序中的反应温度、反应时间等反应条件，可以考虑起始原料、溶剂等在反应中使用的试剂的种类等来适当确定。例如，反应温度优选为-78℃～加热回流温度(反应容器中的内温)，更优选为室温(反应容器中的内温)。另外，反应时间优选在添加试剂之后，在反应温度下将反应液搅拌10分钟～5天，更优选搅拌1～2天。反应中使用的乙烯基醚和酸，相对于式(25)的化合物，分别使用1～200当量和0.05～2当量，优选分别为30～50当量和0.1～0.3当量。

另外，作为其它保护基，可列举例如，甲氧基甲基、甲基硫甲基、甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、对氯苄基、三苯基甲基等。这些羟基的保护衍生物，可以通过使各个保护基的氯化物、溴化物或三氟甲磺酰化物在碱存在下反应来合成。

作为碱，可以使用一般的有机碱、无机碱。例如，作为有机碱，可以使用咪唑、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(本说明书中使用的4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和二甲基氨基吡啶是同义的)、吡啶、2，6-卢剔啶、可力丁等芳香族碱，例如N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺、N-环己基二甲胺、N-甲基吗啉、1，8-二(二甲基氨基)萘等叔胺，二异丁胺、二环己胺等仲胺，甲基锂、丁基锂等烷基锂，甲醇钠、乙醇钠等金属的醇盐等。另外，作为无机碱，可列举氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢化钙等碱土类金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属的碳酸盐，碳酸氢钠等碱金属的碳酸氢盐等。作为在将羟基用甲硅烷基保护基保护时使用的优选的碱，可列举例如，咪唑、4-二甲基氨基吡啶等芳香族碱、三乙胺等叔胺等。

对反应中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的溶剂，可列举上述惰性溶剂，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。另外，反应时间为10分钟～3天，优选为1～2天。

另外，通过选择在保护羟基时使用的试剂及其当量，可以选择性地保护羟基。通过使用例如三乙基氯硅烷、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中、在室温下进行反应，或者使用例如叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑在N，N-二甲基甲酰胺中、在室温下进行反应，可以得到3位和21位的羟基被选择性地保护的化合物。这时，可以通过例如限制三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷等的当量，从而优先保护3位羟基。进而，可以在将4个羟基中的2个或3个用甲硅烷基保护之后，用上述乙氧基乙基等保护剩余的2个或1个羟基。

第E2工序是制造式(IIE)的化合物的工序。本工序可以通过将式(IE)的化合物的乙酰氧基在惰性溶剂中用碱处理而转换成羟基来完成。

可使用的碱可列举例如，氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢化钙等碱土类金属氢化物，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属的碳酸盐，碳酸氢钠等碱金属的碳酸氢盐等，甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属的醇盐等，除此之外，还可列举胍、氨等碱。作为优选的碱，可列举碳酸钾、胍等。

可使用的惰性溶剂除了上述惰性溶剂之外，还可以使用甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂、水等，也可以将这些溶剂混合使用。作为优选的溶剂，可列举醇系溶剂、或醇与卤素系溶剂的混合溶液。反应时间为10分钟～5天，优选为30分钟～1天。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为室温。反应中使用的碱相对于式(IE)的化合物，为1～10当量，优选为2～5当量。

第E3工序是制造式(IIIE)的化合物的工序。本工序通过将式(IIE)的化合物的羟基在碱存在下，用氯甲酸酯衍生物或羰基二咪唑处理而完成。作为氯甲酸酯衍生物，可列举例如，氯甲酸-4-硝基苯酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸-4-氯苯酯、氯甲酸-4-溴苯酯、氯甲酸-2，4-二硝基苯酯等。作为碱，可列举上述有机碱、无机碱等，优选使用N，N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-卢剔啶、氢化钠等。对反应中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的溶剂，可列举上述惰性溶剂，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应中使用的氯甲酸酯衍生物和碱相对于式(IIE)的化合物，分别为1～10当量和1～20当量，优选分别为1～5当量和1～10当量。反应时间为10分钟～30小时，优选为1～4小时。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为-10～50℃。

第E4工序是制造式(IVE)的化合物的工序。本工序通过将式(IIIE)的碳酸酯在惰性溶剂中、在碱存在下，用可以形成所需的式(1)的化合物的胺(R^N1R^N2H)处理，或仅用胺处理来完成。

可使用的胺可列举例如，甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、辛胺、癸胺、环丙胺、环戊胺、环己胺、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、N，N-二甲基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基乙二胺、N，N-二乙基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三甲基乙二胺、N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺、N，N，N’-三甲基-1，4-丁二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基乙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，3-丙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三乙基乙二胺、N，N，N’-三乙基-1，3-丙二胺、N，N，N’-三乙基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，4-丁二胺、N，N’-二甲基-N-苯基乙二胺、N，N’-二甲基-N-苯基-1，3-丙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基乙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基-1，3-丙二胺、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶、4-甲氧基哌啶、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-丙基哌嗪、1-丁基哌嗪、1-异丙基哌嗪、1-环丁基哌嗪、1-环戊基哌嗪、1-环己基哌嗪、1-环庚基哌嗪、1-环辛基哌嗪、1-(环丙基甲基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-甲基高哌嗪、1-乙基高哌嗪、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)吡咯烷)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)吡咯烷)、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)哌啶)、1-(3-氨基丙基)哌啶、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)哌啶)、4-(2-氨基乙基)吗啉、4-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉)、4-(3-氨基丙基)吗啉、4-(3-(N-甲基氨基)丙基)吗啉)、1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)-4-甲基哌嗪、1-氨基-4-甲基哌啶、1-甲基氨基-4-甲基哌啶、1-乙基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-甲基氨基-4-丙基哌啶、1-丁基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二乙基氨基)哌啶、4-(吡咯烷-1-基)哌啶、4-(哌啶-1-基)哌啶、3-氨基奎宁环、3-(N-甲基氨基)奎宁环、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基对苯二胺、N，N-二甲基间苯二胺、N，N，N’-三甲基对苯二胺、N，N，N’-三甲基间苯二胺、1-萘胺、2-萘胺、苄胺、N-甲基苄胺、苯乙胺、N-甲基苯乙胺、2-氨甲基吡啶、3-氨甲基吡啶、4-氨甲基吡啶、N-甲基-2-氨甲基吡啶、N-甲基-3-氨甲基吡啶、N-甲基-4-氨甲基吡啶、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷等。

作为碱，可列举上述有机碱、无机碱等，优选使用N，N-二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-卢剔啶、氢化钠等。对反应中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的溶剂，可列举上述惰性溶剂，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应中使用的胺和碱相对于式(IIIE)的化合物，分别为1～10当量和2～20当量，优选分别为1.5～5当量和2～10当量。反应时间为10分钟～30小时，优选为1～2小时。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为-10～50℃。

第E5工序是制造作为本发明的式(1)的化合物的式(VE)的化合物的工序。本工序通过将作为式(IVE)的化合物的氨基甲酸酯衍生物，在惰性溶剂中、进行如下所示的脱保护处理来完成。将羟基的保护基进行脱保护的反应根据保护基的种类不同而不同，可以通过在将羟基的保护基进行脱保护时通常进行的一般的有机合成方法来进行。

例如，1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物等各羟基的脱保护，可以在惰性溶剂中、通过酸处理而容易地进行。作为酸，是上述有机酸、无机酸等，优选列举例如，PPTS、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等。对反应中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂，另外可以将这些溶剂与上述惰性溶剂混合使用。反应中使用的酸相对于式(IVE)的化合物为0.5～5当量，优选为1～3当量。反应时间为10分钟～10天，优选为1～4天。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为-10～50℃。

另外，作为其它保护基，例如，在被叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等保护的情况下，脱保护可以通过用例如氟阴离子或酸进行处理来进行。作为氟阴离子，可列举例如，四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钾、氟化氢吡啶鎓等。作为酸，可列举上述有机酸、无机酸等，优选列举乙酸、甲酸、三氟乙酸、PPTS、樟脑磺酸等。对反应中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的溶剂，可列举上述惰性溶剂，优选使用四氢呋喃、乙醚、水等。反应中使用的氟阴离子和酸相对于式(IVE)的化合物，分别为1～5当量和0.5～5当量，优选分别为1～4当量和0.5～3当量。反应时间为10分钟～30小时，优选为1～2小时。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为-10～50℃。

<制造工序F>

本发明的式(1)的化合物中的硫代氨基甲酸酯衍生物，可以以式(IIE)的化合物为起始化合物，通过以下反应路线来合成。

<制造工序F>

[式中，R_3a、R_4a、R_6a在R₃、R₄、R₆表示羟基的情况下表示O-P(P表示保护基)；R_21a表示保护基；R^F表示可以具有取代基的C_6-14芳基。]

第F1工序是通过使用异硫氰酸酯或硫代氨甲酰氯代替异氰酸酯，来合成式(IF)的化合物的工序。本工序通过在将式(IIE)的化合物在惰性溶剂中、在碱或二(三丁基锡)氧化物存在下，用异硫氰酸酯或硫代氨甲酰氯进行处理来完成。

对可使用的异硫氰酸酯不特别限制，例如，可以使用异硫氰酸乙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸烯丙酯、2-(N，N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基异硫氰酸酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、2-(吗啉-4-基)乙基异硫氰酸酯、2-(哌啶-1-基)乙基异硫氰酸酯、2-(吡咯烷-1-基)乙基异硫氰酸酯等。

对使用的硫代氨甲酰氯不特别限制，例如，可以使用N，N-二甲基硫代氨甲酰氯、N-苯基-N-甲基硫代氨甲酰氯、(吗啉-4-基)硫代氨甲酰氯、(4-甲基哌嗪-1-基)硫代氨甲酰氯、(4-甲基高哌嗪-1-基)硫代氨甲酰氯等。

作为可使用的碱，可列举上述有机碱、无机碱等，优选使用N，N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-卢剔啶、氢化钠等。对反应中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的溶剂，可列举上述惰性溶剂，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等。反应中使用的碱或二(三丁基锡)氧化物、以及异硫氰酸酯或硫代氨甲酰氯，相对于式(IIE)的化合物分别为1～5当量和1～10当量，优选分别为1～3当量和2～5当量。反应时间为10分钟～72小时，优选为1～24小时。反应温度为-78℃～加热回流的温度，优选为-10～70℃。

接着，通过与第E5工序同样地去除羟基的保护基，可以合成作为本发明的式(1)的化合物的式(IIF)的硫代氨基甲酸酯衍生物。

此外，作为制造工序E和F中使用的式(25)的化合物，可以使用通过制造工序A和依据该工序的方法合成的化合物。特别优选是后述的实施例记载的化合物(P15)、(P16)、(P36)等。

特别是以下表1和表2的化合物，可以通过上述制造方法来合成。

[表1]

	R3	R1	R2	R4	R5	R6
							I-Ia1	OH	H	H	H	H	H
I-Ia.2	OH	CH3	H	H	H	H
							I-Ia.3	OH	C2H5	H	H	H	H
I-Ia.4	OH	n-C3H7	H	H	H	H
							I-Ia.5	OH	iso-C3H7	H	H	H	H
I-Ia.6	H	H	H	H	H	H
							I-Ia.7	H	CH3	H	H	H	H
I-Ia.8	H	C2H5	H	H	H	H
							I-Ia.9	H	n-C3H7	H	H	H	H
I-Ia.10	H	iso-C3H7	H	H	H	H
							I-Ia.11	OH	H	CH3	H	H	H
I-Ia.12	OH	CH3	CH3	H	H	H
							I-Ia.13	OH	C2H5	CH3	H	H	H
I-Ia.14	OH	n-C3H7	CH3	H	H	H
							I-Ia.15	OH	iso-C3H7	CH3	H	H	H
I-Ia.16	H	H	CH3	H	H	H
							I-Ia.17	H	CH3	CH3	H	H	H
I-Ia.18	H	C2H5	CH3	H	H	H
							I-Ia.19	H	n-C3H7	CH3	H	H	H
I-Ia.20	H	iso-C3H7	CH3	H	H	H
							I-Ia.21	OH	H	C2H5	H	H	H
I-Ia.22	OH	CH3	C2H5	H	H	H
							I-Ia.23	OH	C2H5	C2H5	H	H	H
I-Ia.24	OH	n-C3H7	C2H5	H	H	H
							I-Ia.25	OH	iso-C3H7	C2H5	H	H	H

	R3	R1	R2	R4	R5	R6
							I-Ia.26	H	H	C2H5	H	H	H
I-Ia.27	H	CH3	C2H5	H	H	H
							I-Ia.28	H	C2H5	C2H5	H	H	H
1-1a.29	H	n-C3H7	C2H5	H	H	H
							I-Ia.30	H	iso-C3H7	C2H5	H	H	H
I-Ia.31	OH	H	n-C3H7	H	H	H
							I-Ia.32	OH	CH3	n-C3H7	H	H	H
I-Ia.33	OH	C2H5	n-C3H7	H	H	H
							I-Ia.34	OH	n-C3H7	n-C3H7	H	H	H
I-Ia.35	OH	iso-C3H7	n-C3H7	H	H	H
							I-Ia.36	H	H	n-C3H7	H	H	H
I-Ia.37	H	CH3	n-C3H7	H	H	H
							I-Ia.38	H	C2H5	n-C3H7	H	H	H
I-Ia.39	H	n-C3H7	n-C3H7	H	H	H
							I-Ia.40	H	iso-C3H7	n-C3H7	H	H	H
I-Ia.41	OH	H	iso-C3H7	H	H	H
							I-Ia.42	OH	CH3	iso-C3H7	H	H	H
I-Ia.43	OH	C2H5	iso-C3H7	H	H	H
							I-Ia.44	OH	n-C3H7	iso-C3H7	H	H	H
I-Ia.45	OH	iso-C3H7	iso-C3H7	H	H	H
							I-Ia.46	H	H	iso-C3H7	H	H	H
I-Ia.47	H	CH3	iso-C3H7	H	H	H
							I-Ia.48	H	C2H5	iso-C3H7	H	H	H
I-Ia.49	H	n-C3H7	iso-C3H7	H	H	H
							I-Ia.50	H	iso-C3H7	iso-C3H8	H	H	H

[表2]

	R3	R1	R2	R4	R5	R6
							I-Ib.1	OH	H	H	OH	CH3	OH
I-Ib.2	OH	CH3	H	OH	CH3	OH
							I-Ib.3	OH	C2H5	H	OH	CH3	OH
I-Ib.4	OH	n-C3H7	H	OH	CH3	OH
							I-Ib.5	OH	iso-C3H7	H	OH	CH3	OH
I-Ib.6	H	H	H	OH	CH3	OH
							I-Ib.7	H	CH3	H	OH	CH3	OH
I-Ib.8	H	C2H5	H	OH	CH3	OH
							I-Ib.9	H	n-C3H7	H	OH	CH3	OH
I-Ib.10	H	iso-C3H7	H	OH	CH3	OH
							I-Ib.11	OH	H	CH3	OH	CH3	OH
I-Ib.12	OH	CH3	CH3	OH	CH3	OH
							I-Ib.13	OH	C2H5	CH3	OH	CH3	OH
I-Ib.14	OH	n-C3H7	CH3	OH	CH3	OH
							I-Ib.15	OH	iso-C3H7	CH3	OH	CH3	OH
I-Ib.16	H	H	CH3	OH	CH3	OH
							I-Ib.17	H	CH3	CH3	OH	CH3	OH
I-Ib.18	H	C2H5	CH3	OH	CH3	OH
							I-Ib.19	H	n-C3H7	CH3	OH	CH3	OH
I-Ib.20	H	iso-C3H7	CH3	OH	CH3	OH
							I-Ib.21	OH	H	C2H5	OH	CH3	OH
I-Ib.22	OH	CH3	C2H5	OH	CH3	OH
							I-Ib.23	OH	C2H5	C2H5	OH	CH3	OH
I-Ib.24	OH	n-C3H7	C2H5	OH	CH3	OH
							I-Ib.25	OH	iso-C3H7	C2H5	OH	CH3	OH

	R3	R1	R2	R4	R5	R6
							I-Ib.26	H	H	C2H5	OH	CH3	OH
I-Ib.27	H	CH3	C2H5	OH	CH3	OH
							I-Ib.28	H	C2H5	C2H5	OH	CH3	OH
I-Ib.29	H	n-C3H7	C2H5	OH	CH3	OH
							I-Ib.30	H	iso-C3H7	C2H5	OH	CH3	OH
I-Ib.31	OH	H	n-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.32	OH	CH3	n-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.33	OH	C2H5	n-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.34	OH	n-C3H7	n-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.35	OH	iso-C3H7	n-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.36	H	H	n-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.37	H	CH3	n-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.38	H	C2H5	n-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.39	H	n-C3H7	n-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.40	H	iso-C3H7	n-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.41	OH	H	iso-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.42	OH	CH3	iso-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.43	OH	C2H5	iso-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.44	OH	n-C3H7	iso-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.45	OH	iso-C3H7	iso-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.46	H	H	iso-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.47	H	CH3	iso-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.48	H	C2H5	iso-C3H7	OH	CH3	OH
I-Ib.49	H	n-C3H7	iso-C3H7	OH	CH3	OH
							I-Ib.50	H	iso-C3H7	iso-C3H8	OH	CH3	OH

本发明的式(1)的化合物或其盐基于抗肿瘤活性，作为针对肿瘤的治疗剂(以下，称为抗肿瘤剂)是有效的。

此外，在本说明书中，所谓“治疗”，意味着预防或治疗或者这两方面。

本发明的式(1)的化合物或其盐，更具体地说，作为抗肿瘤剂，特别是作为针对实体瘤或血液系肿瘤的抗肿瘤剂、癌转移抑制剂是有效的。作为实体瘤，可列举例如，胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、头颈部癌、食道癌、皮肤癌、肝癌、子宫癌、宫颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、睾丸肿瘤、绒毛膜癌、骨肉瘤、软组织肉瘤和卵巢癌等，特别优选为肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌。另外，作为血液系肿瘤，可列举例如白血病。

在将本发明的式(1)的化合物或其盐作为各种疾病治疗和/或预防剂给药的情况下，既可以制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂等口服给药，也可以制成喷雾剂、栓剂、注射剂、外用剂、点滴剂非口服给药。给药量根据症状的程度、年龄、肝疾病的种类等不同而显著不同，通常成人每天给药约1mg～100mg，分成1～数次给药。

在制剂化时，可以使用通常的制剂载体，通过常规方法来制造。即，在将本发明的式(1)的化合物或其盐调制成注射剂时，可以在主药中根据需要添加pH调整剂、缓冲剂、稳定化剂、增溶剂等，通过常规方法制成皮下、肌肉内、关节内、静脉内用注射剂。另外，在调制口服用固体制剂时，可以在主药中加入赋形剂、以及根据需要的结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等之后，通过常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。当然，这些片剂、颗粒剂上可以适当地被覆糖衣、明胶衣、其它包衣。

实施例

下面显示实施例来更详细地说明本发明，但本发明不限于以下实施例。

实施例1

(2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5R)-5-羟基-6-{(2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P15)的合成例

工序(1-1)(3R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-甲氧基苯基)-L-缬氨酸乙酯(P1)的合成

本工序参考文献(Mitsumori，S.以及其他2人，Journal of the AmericanChemical Society，2006年，第128卷，第1040-1041页)来进行。

本工序中使用的α-亚氨基乙醛酸乙酯和(3R，5R)-5-甲基-吡咯烷-3-甲酸通过本文献记载的方法来制备。

在室温下，在α-亚氨基乙醛酸乙酯(3g，14.5毫摩尔)的DMSO(40ml)溶液中加入丙醛(2.09ml，29毫摩尔)和(3R，5R)-5-甲基-吡咯烷-3-甲酸(93.6mg，0.725毫摩尔)。将反应液在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入甲醇(40ml)，在0℃下加入硼氢化钠(548mg，14.5毫摩尔)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在DMF(40ml)中，加入咪唑(1.98g，29毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.62g，17.4毫摩尔)，在室温下搅拌10.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(3.6g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.93(s，9H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.09-2.19(m，1H)，3.64-3.71(m，2H)，3.73(s，3H)，4.02-4.09(brs，1H)，4.15(d，J＝7.1Hz，1H)，4.19(d，J＝7.1Hz，1H)，4.26-4.34(brs，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)；MS m/z 403.91(M+Na)⁺

工序(1-2)(3R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-甲氧基-N²-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-L-缬氨酰胺(P2)的合成

本工序参考文献(Williams，J.M.以及其他4人，Tetrahedron Letter，1995年，第36卷，第31号，第5461-5464页)来进行。

在氮气气氛下，在(3R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-甲氧基苯基)-L-缬氨酸乙酯(310mg，0.812毫摩尔)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐(122mg，1.22毫摩尔)的THF(4ml)溶液中，在-10℃下搅拌的条件下加入1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(2.44ml)。将反应液在相同温度下搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1)进行纯化，从而得到作为黄色油状物的标题化合物(283mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.05(s，3H)，0.05(s，3H)，0.94(s，9H)，1.00(d，J＝7.2Hz，3H)，1.87-1.98(m，1H)，3.17(s，3H)，3.59-3.67(m，1H)，3.61(s，3H)，3.73(s，3H)，3.85(dd，J＝4.4，9.6Hz，1H)，4.05-4.16(brs，1H)，4.41-4.54(brs，1H)，6.69(d，J＝9.2Hz，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，2H)；MS m/z418.89(M+Na)⁺

工序(1-3)(2E，4S，5R)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-3，5-二甲基-2-己烯酸乙酯(P3)的合成

在氮气气氛下，在(3R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-甲氧基-N2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-L-缬氨酰胺(20g，50.4毫摩尔)的THF(500ml)溶液中，在-78℃下滴加1.13M的甲基锂的乙醚溶液(134ml)。将反应液在相同温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩，得到褐色固体(17.5g)。

将得到的褐色固体中的5g溶解在甲苯(100ml)中。在该溶液中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(30g，86.1毫摩尔)，加热回流1.5天。将反应液冷却至0℃，滤出生成的白色固体，然后将滤液进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在甲醇(50ml)中，在0℃下加入硼氢化钠(537mg，14.2毫摩尔)，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1→10∶1→4∶1)进行纯化，从而得到作为黄色油状物的标题化合物(3.81g，E∶Z＝7∶1)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)(主产物的数据)δ(ppm)0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.94(s，9H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.84-1.96(m，1H)，2.13(s，3H)，3.58(dd，J＝4.4，10.1Hz，1H)，3.64(d，J＝5.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.76(d，J＝3.1Hz，1H)，4.07-4.19(m，2H)，4.76-4.90(brs，1H)，5.95(s，1H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)；MS m/z 422.00(M+H)⁺

工序(1-4)N-[(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-甲基-2-丁烯-1-基]-4-甲氧基苯胺(P4)的合成

在氮气气氛下，在(2E，4S，5R)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-3，5-二甲基-2-己烯酸乙酯(18.1g，43.1毫摩尔)的二氯甲烷(400ml)溶液中，在-78℃下滴加0.97M的二异丁基氢化铝的正己烷溶液(112ml)，将该反应液在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用冰冷却，然后加入饱和罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液。将反应液剧烈搅拌1小时，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在THF(400ml)中，在氮气气氛下、0℃下加入氢化钠(60％，4.32g，108毫摩尔)，在相同温度下搅拌30分钟。在该反应液中滴加四正丁基碘化铵(3.18g，8.62毫摩尔)和苄基溴(7.69ml，64.7毫摩尔)。将反应液在室温下搅拌12小时，然后进一步加入氢化钠(1.73g，43.2毫摩尔)和苄基溴(5.13ml，43.1毫摩尔)，在室温下搅拌7小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝30∶1→15∶1→2∶1)进行纯化，从而得到作为黄色油状物的标题化合物(16.3g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.93(s，9H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(s，3H)，1.74-1.85(m，1H)，3.57(d，J＝7.2Hz，1H)，3.64(dd，J＝4.8，10.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.73(dd，J＝3.6，10.0Hz，1H)，4.09(d，J＝6.4Hz，2H)，4.39(d，J＝11.6Hz，1H)，4.40(d，J＝11.6Hz，1H)，4.53-4.62(brs，1H)，5.64(t，J＝6.8Hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22-7.38(m，5H)；LMS m/z 492.03(M+Na)⁺

工序(1-5)(2R，3S，4E)-6-(苄氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2，4-二甲基-4-己烯-1-醇(P5)的合成

在N-[(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-甲基-2-丁烯-1-基]-4-甲氧基苯胺(14.8g，31.4毫摩尔)的THF(150ml)溶液中加入1M的四正丁基氟化铵的THF溶液(62.6ml)。将反应液在室温下搅拌1小时。在该反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1→1∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(10.8g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，1.51(s，3H)，1.83-1.95(m，1H)，2.05(s，1H)，3.58-3.68(brs，1H)，3.60(d，J＝9.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.70-3.79(m，2H)，3.96-4.08(m，2H)，4.29(d，J＝11.7Hz，1H)，4.35(d，J＝11.7Hz，1H)，5.51(t，J＝6.4Hz，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19-7.35(m，5H)；MS m/z 377.88(M+Na)⁺

工序(1-6){(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(P6)的合成

本工序参考文献(Verkade，J.M.M.以及其他5人，Tetrahedron Letter，2006年，第47卷，第46号，第8109-8113页)来进行。

在(2R，3S，4E)-6-(苄氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2，4-二甲基-4-己烯-1-醇(10.5g，29.6毫摩尔)的乙腈-水(2∶1，315ml)混合溶液中加入原高碘酸(6.77g，29.6毫摩尔)和1M硫酸水溶液(59.2ml)，将反应液在室温下搅拌1.5小时。将反应液用水(200ml)稀释，再将水层用乙醚洗涤。在水层中加入二氯甲烷(500ml)，再加入二碳酸二叔丁酯(25.8g，119毫摩尔)和碳酸钾(40.9g，296毫摩尔)，在室温下剧烈搅拌8小时。将反应液用二氯甲烷进行提取，将得到的有机层合并，然后用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(6.61g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.64(s，3H)，1.59-1.74(m，1H)，2.56-2.59(brs，1H)，3.42-3.56(brs，1H)，3.68-3.78(brd，J＝10.1Hz，1H)，3.92(t，J＝8.1Hz，1H)，4.08(d，J＝6.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.23-7.30(m，5H)；MS m/z 371.90(M+Na)⁺

工序(1-7){(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(P7)的合成

本工序参考文献(Takai，K.以及其他2人，Journal of the AmericanChemical Society，1986年，第108卷，第7408-7410页)来进行。

在本工序中，使用在使用之前由二苯甲酮羰游基蒸馏出无水THF。另外，氯化铬(II)在使用之前使用真空泵在减压下、在200℃干燥3小时。

在{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.858毫摩尔)的二氯甲烷(8ml)溶液中，加入戴斯-马丁试剂(436mg，1.03毫摩尔)，将反应液在室温下搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用含有亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

在氩气气氛下、在0℃下，将得到的残渣和碘仿(1.01g，2.57毫摩尔)的无水THF(10ml)溶液滴加到氯化铬(II)的无水THF(10ml)溶液中，然后将反应液在相同温度下搅拌30分钟，接着进一步在室温下搅拌5小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，从而得到作为黄色油状物的标题化合物(179mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.61(s，3H)，2.34-2.51(m，1H)，3.81-3.98(brs，1H)，4.09(d，J＝6.2Hz，2H)，4.41-4.58(m，1H)，4.50(s，2H)，5.55(t，J＝6.2Hz，1H)，6.10(d，J＝14.5Hz，1H)，6.43(dd，J＝7.7，14.5Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)；MS m/z 493.92(M+Na)⁺

工序(1-8)7-羟基庚酸乙酯(P8)的合成

本工序参考文献(Alexander，J.以及其他2人，SyntheticCommunications，1995年，第25卷，第23号，第3875-3881页)来进行。

在氮气气氛下，在7-溴庚酸乙酯(25g，105毫摩尔)与甲酸(12.1g，263毫摩尔)的混合溶液中，在0℃滴加三乙胺(36.7ml，263毫摩尔)，将反应液在50℃搅拌21小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。通过将有机层用无水硫酸镁干燥，并进行减压浓缩，从而得到作为无色油状物的标题化合物(17.9g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.44(m，4H)，1.50-1.74(m，4H)，2.30(t，J＝7.3Hz，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)；MS m/z 197.01(M+Na)⁺

工序(1-9)7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}庚酸(P9)的合成

在室温下，在7-羟基庚酸乙酯(5g，28.7毫摩尔)的DMF(50ml)溶液中，加入咪唑(2.93g，43.1毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.2g，34.5毫摩尔)，将反应液在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入水稀释，然后用乙醚进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在THF-甲醇-水(2∶2∶1，150ml)混合溶液中，加入无水氢氧化锂(1.37g，57.3毫摩尔)，将反应液在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入水稀释，然后用二氯甲烷洗涤。在水层中加入1N盐酸水溶液使其变成酸性，再用乙酸乙酯进行提取。通过将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行减压浓缩，从而得到作为无色油状物的标题化合物(7.41g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.29-1.42(m，4H)，1.46-1.57(m，2H)，1.58-1.70(m，2H)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H)；MS m/z 282.85(M+Na)⁺

工序(1-10)N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-7-羟基庚酰胺(P10)的合成

在{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(1.44g，3.03毫摩尔)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(2.25ml，30.3毫摩尔)。将该反应液在室温下搅拌3小时，然后进行减压浓缩。

将得到的残渣和7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}庚酸(1.09g，4.19毫摩尔)溶解在DMF(20ml)中。在室温下，在该溶液中依次加入三乙胺(1.17ml，8.35毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(850mg，6.26毫摩尔)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.26毫摩尔)，在相同温度下搅拌1.5小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙醚提取。将有机层依次用0.5N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在THF(34ml)中，在得到的溶液中加入1M的四正丁基氟化铵的THF溶液(10.4ml)并在室温下搅拌12小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，从而得到作为黄色油状物的标题化合物(1.34g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28-1.46(m，6H)，1.48-1.73(m，2H)，1.62(s，3H)，2.19(t，J＝7.3Hz，2H)，2.42-2.56(m，1H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，4.08(d，J＝6.2Hz，2H)，4.22-4.33(m，1H)，4.50(s，2H)，5.35(d，J＝8.8Hz，1H)，5.55(t，J＝6.2Hz，1H)，6.10(d，J＝14.5Hz，1H)，6.42(dd，J＝7.9，14.5Hz，1H)，7.21-7.42(m，5H)；MS m/z 522.16(M+Na)⁺

工序(1-11)(2S，3S，4E)-2-[(1E)-3-(苄氧基)-1-甲基-1-丙烯-1-基]-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P11)的合成

本工序参考文献(Furstner，A.，Chemical Review，1999年，第99卷，第991-1045页；Stamos，D.P以及其他3人，Tetrahedron Letter，1997年，第38卷，第36号，第6355-6358页；Pilli，R.A.以及其他3人，The Journalof Organic Chemistry，1998年，第63卷，第7811-7819页)来进行。

在本工序中，使用在使用之前进行了冷冻脱气的DMF。另外，氯化铬(II)和氯化镍(II)在使用之前使用真空泵在减压下、在200℃干燥5小时。

在0℃下，在N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-7-羟基庚酰胺(700mg，1.4毫摩尔)的二氯甲烷(31.6ml)溶液中加入戴斯-马丁试剂(893mg，2.1毫摩尔)，在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，再依次用含亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在DMF(17ml)中，将得到的溶液在氩气气氛下、在0℃下滴加到氯化铬(II)(1.07g，8.71毫摩尔)与氯化镍(II)(11.3mg，87.1微摩尔)的DMF(170ml)溶液中，在室温下搅拌3小时。相对于该反应液加入在饱和碳酸氢钠水溶液中溶解丝氨酸使得其为1M而成的溶液(10ml)，然后搅拌至反应液变成黑紫色。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在二氯甲烷(20ml)中，依次加入三乙胺(977μl，7毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(88.5mg，0.7毫摩尔)和乙酸酐(397μl，4.2毫摩尔)并在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(333mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.98(d，J＝6.4Hz，1.5H)，0.99(d，J＝6.2Hz，1.5H)，1.14-1.65(m，6H)，1.62(s，3H)，1.66-2.06(m，3H)，2.01(s，1.5H)，2.08(s，1.5H)，2.20-2.35(m，2H)，4.01-4.14(m，2H)，4.19-4.30(m，1H)，4.51(s，2H)，5.17-5.47(m，3.5H)，5.58(dd，J＝9.9，13.9Hz，0.5H)，5.66-5.73(m，1H)，7.24-7.36(m，5H)；MS m/z 435.99(M+Na)⁺

工序(1-12)(2E)-3-[(2S，3S，4E)-6-(乙酰氧基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-丁烯-1-基乙酸酯(P12)的合成

在本工序中，参考文献(Ireland，R.E.以及其他3人，Journal of theAmerican Chemical Society，1985年，第107卷，第3285-3294页)来进行。

在本工序中，使用在使用之前由二苯甲酮羰游基蒸馏出的无水THF。另外，本工序中使用的4，4′-二叔丁基联苯基锂是在使用之前由锂(7.56mg，1.09毫摩尔)和4，4′-二叔丁基联苯(193mg，0.726毫摩尔)通过常规方法制备的。

在氮气气氛下、在-78℃下，在(2S，3S，4E)-2-[(1E)-3-(苄氧基)-1-甲基-1-丙烯-1-基]-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(30mg，72.6微摩尔)的无水THF(726μl)溶液中滴加4，4′-二叔丁基联苯基锂的无水THF(7.26ml)溶液，直至反应液变成深蓝色。将反应液在-78℃搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在二氯甲烷(1ml)中，依次加入三乙胺(50.7μl，0.363毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(4.43mg，36.3微摩尔)和乙酸酐(20.6μl，0.218毫摩尔)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水稀释，然后用二氯甲烷进行提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(15mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.94(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.96(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.08-1.86(m，7H)，1.62(s，3H)，1.87-2.12(m，2H)，2.01(s，1.5H)，2.06(s，3H)，2.08(s，1.5H)，2.15-2.39(m，2H)，4.17-4.30(m，1H)，4.53-4.69(m，2H)，5.16-5.35(m，1H)，5.36-5.74(m，4H)；MS m/z 388.14(M+Na)⁺

工序(1-13)(2S，3S，4E)-2-[(1E)-3-羟基-1-甲基-1-丙烯-1-基]-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P13)的合成

在氮气气氛下，在(2E)-3-[(2S，3S，4E)-6-(乙酰氧基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-丁烯-1-基乙酸酯(92mg，0.251毫摩尔)的甲醇(3ml)溶液中加入活化的粉末分子筛4A(200mg)，在室温下搅拌7.5小时。将反应液用硅藻土过滤，然后将滤液进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3→二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(61.2mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.96(d，J＝6.4Hz，1.5H)，0.97(d，J＝6.4Hz，1.5H)，1.11-1.87(m，7H)，1.65(s，3H)，1.88-2.16(m，2H)，2.01(s，1.5H)，2.08(s，1.5H)，2.17-2.38(m，2H)，4.08-4.27(m，3H)，5.16-5.37(m，1H)，5.38-5.50(m，1.5H)，5.51-5.75(m，2.5H)；MS m/z 346.12(M+Na)⁺

工序(1-14)(2S，3S，4E)-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P14)的合成

在室温下，在(2S，3S，4E)-2-[(1E)-3-羟基-1-甲基-1-丙烯-1-基]-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(20mg，61.8微摩尔)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入戴斯-马丁试剂(31.6mg，74.2微摩尔)，在室温下搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后依次用含亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在无水THF(1ml)中，将得到的溶液在氮气气氛下、在0℃滴加到通过常规方法由甲基三苯基碘化鏻(37.6mg，92.8微摩尔)与1.59M正丁基锂的正己烷(58.4μl，92.8微摩尔)溶液制备的亚甲基三苯基正膦的无水THF(1ml)溶液中，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用饱和氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(10.4mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.95(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.96(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.16-1.87(m，7H)，1.73(s，3H)，1.90-2.12(m，2H)，2.01(s，1.5H)，2.08(s，1.5H)，2.20-2.37(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，5.08-5.16(m，1H)，5.17-5.50(m，4.5H)，5.58(dd，J＝10.1Hz，14.6Hz，0.5H)，6.10(d，J＝10.8Hz，1H)，6.48-6.61(m，1H)；MS m/z 342.14(M+Na)⁺

工序(1-15)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫]-2-戊烯酸甲酯(Q1a)和(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫]-2-戊烯酸乙酯(Q1b)的合成

工序(1-15-1)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫]-2-戊烯酸甲酯(Q1a)的合成

在冰冷却下，在(2E)-5-羟基-3-甲基-2-戊烯酸甲酯(1.16g，7.31毫摩尔)的THF(36.8ml)溶液中，加入5-巯基-1-苯基四唑(2.62g，14.60毫摩尔)、三苯基膦(3.83g，14.60毫摩尔)和偶氮二甲酸二异丙酯(95％，2.96g，14.60毫摩尔)。将反应液升温至室温，并搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名Silica Gel 60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(2.33g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)2.22(d，J＝1.2Hz，3H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(t，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，5.70-5.74(q，J＝1.2Hz，1H)，7.52-7.59(m，5H)；100MHz¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)18.41，30.75，39.68，50.94，117.30，123.73，129.81，130.18，133.46，153.79，155.84，166.49；IR(KBr)＝3071，2991，2948，1707，1648，1593，1499，1437，1412，1380，1226，1153，1057，877，761，693，559，485，407cm^-1；HRMS C₁₄H₁₆AgN₄O₂S(M+Ag⁺)理论值411.0045，实测值411.0073。

工序(1-15-2)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫]-2-戊烯酸乙酯(Q1b)的合成

本反应参考文献(Mitsunobu，O.，Synthesis，1981年，第1-28页)来进行。

在冰冷却下，在(2E)-5-羟基-3-甲基-2-戊烯酸乙酯(13.80g，86.90毫摩尔)的THF(410ml)溶液中加入5-巯基-1-苯基四唑(16.30g，91.20毫摩尔)、三苯基膦(27.30g，104毫摩尔)和偶氮二甲酸二异丙酯(95％，21.10g，104毫摩尔)。将反应液升温至室温，并搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后滤去干燥剂，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名SilicaGel 60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(27.16g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(t，J＝7.2Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，5.72(brs，1H)，7.54-7.59(m，5H)；100MHz ¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)14.05，18.22，30.59，39.53，59.48，117.58，123.57，129.61，129.98，133.33，153.61，155.24，165.96；IR(KBr)＝3064，2981，2939，2903，2358，2341，1713，1650，1597，1500，1386，1278，1222，1145，1054，763，694cm^-1；HRMS C₁₅H₁₈AgN₄O₂S(M+Ag⁺)理论值425.0201，实测值425.0170。

工序(1-16)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]-2-戊烯酸甲酯(Q2a)和(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]-2-戊烯酸乙酯(Q2b)的合成

工序(1-16-1)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]-2-戊烯酸甲酯(Q2a)的合成

本反应参考文献(Shultz，H.S.以及其他2人，Journal of OrganicChemistry，1963年，第28卷，第4号，第1140-1140页)来进行。

在室温下，在(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫]-2-戊烯酸甲酯(7.53g，24.70毫摩尔)的乙醇(150ml)溶液中加入四水合七钼酸六铵(2.91mg，2.35毫摩尔)的约30％过氧化氢水(26.7ml，235毫摩尔)溶液。在相同温度下搅拌12小时，然后将反应液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名Silica Gel 60、230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(8.24g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)2.24(d，J＝1.2Hz，3H)，2.79-2.83(m，2H)，3.71(s，3H)，3.88-3.92(m，2H)，5.77-5.78(q，J＝1.2Hz，1H)，7.60-7.71(m，5H)；100MHz¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)18.25，32.44，50.90，53.59，117.67，124.83，129.51，131.30，132.66，152.97，165.99；IR(KBr)＝3102，3075，2952，2913，1703，1651，1495，1439，1346，1238，1160，1047，998，923，882，764，689，593，550，507，456，420cm^-1；HRMS C₁₄H₁₆AgN₄O₄S(M+Ag⁺)理论值442.9943，实测值442.9929。

工序(1-16-2)(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]-2-戊烯酸乙酯(Q2b)的合成

本反应参考文献(Shultz，H.S.以及其他2人，Journal of OrganicChemistry，1963年，第28卷，第4号，第1140-1140页)来进行。

在室温下，在(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)硫]-2-戊烯酸乙酯(13.31g，41.80毫摩尔)的乙醇(200ml)溶液中加入四水合七钼酸六铵(542mg，0.44毫摩尔)的约30％过氧化氢水(47.4ml，418.0毫摩尔)溶液。在相同温度下搅拌12小时，然后将反应液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名Silica Gel 60，230-400目；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(12.65g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.24(d，J＝1.2Hz，3H)，2.78-2.82(m，2H)，3.88-3.92(m，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.77(brs，1H)，7.59-7.71(m，5H)；100MHz¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)14.22，18.51，32.72，53.93，59.97，118.44，124.95，129.77，131.55，132.88，152.56，153.19，165.81；IR(KBr)＝3077，3008，2991，2906，1698，1660，1495，1342，1235，1158，1045，877，764，689，589，550，508，454cm^-1；HRMS C₁₅H₁₈AgN₄O₄S(M+Ag⁺)理论值457.0100，实测值457.0133。

工序(1-17)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯酸甲酯(Q3a)和(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯酸乙酯(Q3b)的合成

工序(1-17-1)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯酸甲酯(Q3a)的合成

本反应参考文献(Blakemore，P.R.以及其他3人，Synletter，1998年，第26-28页)来进行。

此外，本反应中使用的THF由氢化锂铝蒸馏出。另外，DME由氢化钙蒸馏出。

在-60℃下，在(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]-2-戊烯酸甲酯(1.19g，3.53毫摩尔)的DME(40ml)溶液中滴加0.5M的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(8.48ml，4.24毫摩尔)，在相同温度下搅拌30分钟。接着在-78℃下滴加(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛(1.63g，7.06毫摩尔)的THF(5ml)溶液，搅拌2小时。将反应液升温至室温，然后加入蒸馏水。用乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名Silica Gel 60，230-400目；己烷∶乙醚＝50∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(1.17g)。标题化合物通过¹H-NMR确认为E∶Z＝17∶1的混合物。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.60(q，J＝8.0Hz，6H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝8.0Hz，9H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35-1.50(m，2H)，2.14(d，J＝1.2Hz，3H)，2.25-2.31(m，1H)，2.82(d，J＝6.4Hz，2H)，3.44-3.48(m，1H)，3.69(s，3H)，5.36(ddd，J＝6.8，13.6，15.6Hz，1H)，5.51(dd，J＝7.6，15.2Hz，1H)，5.68(q，J＝1.2Hz，1H)；100MHz¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)5.04，6.78，9.35，15.41，18.57，26.65，41.50，43.86，50.48，77.18，115.38，124.80，136.84，158.86，166.97；IR(neat)＝2958，2879，2352，2330，1723，1651，1435，1219，1147，1013，740cm^-1；HRMS C₁₉H₃₆AgO₃Si(M+Ag⁺)理论值447.1485，实测值447.1461；

[α]_D ²¹-22.1(c1.10，CHCl₃)。

工序(1-17-2)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯酸乙酯(Q3b)的合成

本反应参考文献(Blakemore，P.R.以及其他3人，Synletter，1998年，第26-28页)来进行。

此外，本反应中使用的THF由氢化锂铝蒸馏出。另外，DME由氢化钙蒸馏出。

在-60℃下，在(2E)-3-甲基-5-[(1-苯基-1-H-四唑-5-基)磺酰基]-2-戊烯酸乙酯(9.0g，25.7毫摩尔)的DME(280ml)溶液中滴加0.5M的二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(64.2ml)，在相同温度下搅拌30分钟。接着在-78℃下滴加(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛(12.0g，52.1毫摩尔)的THF(50ml)溶液，搅拌1小时。将反应液升温至室温，然后加入蒸馏水。用乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名Silica Gel 60，230-400目；己烷∶乙醚＝100∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(8.92g)。标题化合物通过¹H-NMR确定为E∶Z＝18∶1的混合物。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.60(q，J＝8.0Hz，6H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝7.6Hz，3H)，0.96(t，J＝8.0Hz，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.53(m，2H)，2.13(d，J＝1.2Hz，3H)，2.26-2.32(m，1H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，3.44-3.48(m，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.36(ddd，J＝6.8，13.6，15.2Hz，1H)，5.51(dd，J＝7.6，15.2Hz，1H)，5.67-5.68(m，1H)；100MHz¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)5.05，6.77，9.35，14.11，15.37，18.51，26.67，41.50，43.89，59.18，77.20，115.85，124.88，136.78，158.38，166.52；IR(neat)＝2958，2879，2362，2345，1719，1650，1460，1218，1144，1050，1013，740cm^-1；HRMS C₂₀H₃₈AgO₃Si(M+Ag⁺)理论值461.1641，实测值461.1640；[α]_D ²²-19.0(c2.06，CHCl₃)。

工序(1-18)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯-1-醇(Q4)的合成

工序(1-18-1)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯-1-醇(Q4)的合成

在-78℃下，在(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯酸甲酯(0.22g，0.64毫摩尔)的甲苯(6ml)溶液中滴加1M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.76ml，1.76毫摩尔)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用乙醚稀释，再加入饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液(1.0ml)，升温至室温，搅拌2小时。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名Silica Gel 60，230-400目；己烷∶乙醚＝8∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(150mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.60(q，J＝7.6Hz，6H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(d，J＝14.0Hz，3H)，0.96(t，J＝7.6Hz，9H)，1.35-1.50(m，2H)，1.65(brs，3H)，2.24-2.29(m，1H)，2.70(d，J＝6.4Hz，2H)，3.45(dd，J＝5.6Hz，1H)，4.16(d，J＝7.2Hz，2H)，5.32-5.48(m，3H)；100MHz¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)5.08，6.85，9.37，15.73，16.08，26.72，41.50，42.82，59.10，77.39，123.82，126.73，135.25，138.53；IR(neat)＝3330，2959，2875，1671，1459，1419，1009，740cm^-1；HRMS C₁₈H₃₆AgO₂Si(M+Ag⁺)理论值419.1536，实测值419.1572；[α]_D ²¹-23.4(c1.45，CHCl₃)。

工序(1-18-2)(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯-1-醇(Q4)的合成

在-78℃下，在(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯酸乙酯(8.92g，25.20毫摩尔)的无水乙醚(37.5ml)溶液中滴加1M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(52.2ml，52.2毫摩尔)，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入甲醇(1ml)和饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液(9.3ml)，升温至室温，搅拌2小时。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名Silica Gel 60，230-400目；己烷∶乙醚＝8∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(3.84g)。(2-2)所得的标题化合物的¹H-NMR数据与(2-1)所得的标题化合物的¹H-NMR数据完全一致。

工序(1-19)4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯(Q7)的合成

工序(1-19-1)(2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2-庚烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲醇(Q5)的合成

本反应参考文献(Katsuki，T.以及其他2人，J.Am.Chem.Soc.，1980年，第102卷，第5976-5978页；Gao，Y.以及其他5人，Journal of theAmerican Chemical Society，1987年，第109卷，第5765-5780页)来进行。

(i)在氩气气氛下，在活化的粉末分子筛4A(880mg)中加入经蒸馏的无水二氯甲烷(22ml)并冷却至-30℃。接着，在搅拌反应液的同时，加入(-)-酒石酸二乙酯(2.01ml，11.7毫摩尔)和四异丙醇钛(2.32ml，7.89毫摩尔)并搅拌5分钟，然后滴加(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯-1-醇(1.76g，5.63毫摩尔)的二氯甲烷(4ml)溶液。搅拌30分钟，然后经过15分钟在反应溶液中滴加5M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(2.26ml，11.20毫摩尔)。然后，将反应液在相同温度下进一步搅拌1.5小时。在反应液中加入蒸馏水(5ml)，使用硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel 60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(1.69g，90％de)。此外，光学纯度的测定，是将标题化合物转换成4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯(Q7)，通过使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAKAD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)的HPLC来确定的。

(ii)在氩气气氛下，在活化的粉末分子筛4A(500mg)中加入经蒸馏的无水二氯甲烷(12ml)并冷却至-30℃。接着，在搅拌反应液的同时，加入(-)-酒石酸异丙酯(0.202ml，0.96毫摩尔)和四异丙醇钛(0.189ml，0.640毫摩尔)并搅拌5分钟，然后滴加(2E，5E，7S，8S)-3，7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2，5-癸二烯-1-醇(1.0g，3.20毫摩尔)的二氯甲烷(3ml)溶液。将反应液搅拌30分钟，然后经过15分钟在反应溶液中滴加5M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(1.28ml，6.36毫摩尔)。然后，将反应液在相同温度下进一步搅拌2小时。在反应液加入蒸馏水(5ml)，使用硅藻土进行过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(925mg，82％de)。此外，光学纯度的测定，是将标题化合物转换成4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯(Q7)，通过使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)的HPLC来确定的。

400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.67(q，J＝8.0Hz，6H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝8.0Hz，9H)，1.29(s，3H)，1.45-1.58(m，2H)，2.23-2.35(m，3H)，2.97(dd，J＝4.8，6.4Hz，1H)，3.56(dt，J＝5.6，6.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，5.13(dt，J＝7.2，15.6Hz，1H)，5.57(dd，J＝7.6，15.6Hz，1H)；100MHz ¹³C-NMR(CD₃OD)δ(ppm)6.14，7.43，9.85，16.39，17.05，27.91，42.79，42.99，61.68，61.72，63.68，78.70，125.23，138.18；IR(neat)＝3422，2959，2877，1459，1239，1103，1016，740cm^-1；HRMSC₁₈H₃₆AgO₃Si(M+Ag⁺)理论值435.1485，实测值435.1492；[α]_D ²¹-15.1(c2.14，MeOH)(90％de).

工序(1-19-2)4-甲基苯磺酸((2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2-庚烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲酯(Q6)的合成

在室温下，在((2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2-庚烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲醇(425mg，1.29毫摩尔，90％de)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入三乙胺(1.86ml，12.90毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(23.7mg，0.19毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(493mg，2.59毫摩尔)。将反应液在相同温度下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel 60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝15∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(641mg，90％de)。此外，光学纯度的测定，是将标题化合物转换成4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯(Q7)，通过使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)的HPLC来确定的。

400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.66(q，J＝8.0Hz，6H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，1.02(t，J＝8.0Hz，9H)，1.21(s，3H)，1.40-1.56(m，2H)，2.15-2.35(m，3H)，2.50(s，3H)，3.02(dd，J＝4.8，6.8Hz，1H)，3.54(dt，J＝5.2，6.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.8，11.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝4.8，11.2Hz，1H)，5.37(dt，J＝8.0，15.6Hz，1H)，5.53(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，7.50(ddd，J＝1.0，2.0，6.8Hz，2H)，7.85(dd，J＝1.6，6.8Hz，2H)；100MHz¹³C-NMR(CD₃OD)δ(ppm)6.11，7.51，9.90，16.44，17.20，21.73，27.87，42.11，42.92，59.45，61.85，70.33，78.54，124.60，128.97，131.07，134.19，138.53，146.44；[α]_D ²¹+2.70(c2.10，MeOH).

工序(1-19-3)4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯(Q7)的合成

(i)在4-甲基苯磺酸((2R，3R)-3-甲基-3-{(2E，4S，5S)-4-甲基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-2-庚烯-1-基}环氧乙烷-2-基)甲酯(440mg，0.91毫摩尔，90％de)的THF(2ml)溶液中，在室温下加入1M盐酸水溶液(0.1ml)，在相同温度下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel 60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(334mg，90％de)。此外，光学纯度是通过使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝90∶10)的HPLC来确定的。

(ii)将标题化合物(4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯)(850mg，82％de)通过使用制备用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD，20×250mm，己烷∶异丙醇＝90∶10、流速10mL/min)的HPLC来进行分离，从而得到作为无色油状物的标题化合物(634mg，＞99％de)。另外，得到作为无色油状物的该标题化合物的β-环氧异构体(38mg，＞99％de)。

Q7：400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.29-1.38(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，2.14-2.30(m，3H)，2.50(s，3H)，3.03(dd，J＝4.4，6.8Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，4.10(dd，J＝6.8，11.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，5.38(dt，J＝6.8，15.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.0，8.4Hz，2H)，7.85(ddd，J＝2.0，2.0，8.4Hz，2H)；100MHz ¹³C-NMR(CD₃OD)δ(ppm)10.64，16.58，17.10，21.62，28.31，41.96，44.21，59.51，62.01，70.43，77.63，124.85，129.00，131.13，134.15，138.80，146.65；IR(neat)＝3386，2976，2958，2924，2502，1933，1599，1454，1359，1173，1095，967，866，782，667，554cm^-1；HRMS C₁₉H₂₈NaO₅S(M+Na⁺)理论值391.1555，实测值391.1550；[α]_D ²⁰+2.82(c1.04，MeOH).

β环氧体(Q7的异构体)：400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.27-1.42(m，1H)，1.53-1.65(m，1H)，2.13-2.31(m，3H)，2.50(s，3H)，3.03(dd，J＝4.8，6.8Hz，1H)，3.23-3.31(m，1H)，4.10(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.8，11.6Hz，1H)，5.38(dt，J＝7.2，15.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝0.8，8.0Hz，2H)，7.85(m，2H).

工序(1-20)(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤型戊糖醇(Q9)的合成

工序(1-20-1)5，6：8，9-二脱水-1，2，4，7-四脱氧-4，8-二甲基-10-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-苏型-D-半乳糖癸糖醇(Q8)的合成

本反应参考文献(Wang，Z.，-X.以及其他4人，Journal of the AmericanChemical Society，1997年，第119卷，第11224-11235页；Wang，Z.，-X.以及其他4人，Journal of Organic Chemistry，1997年，第62卷，第2328-2329页)来进行。

(i)将4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯(2.82g，7.64毫摩尔，89％de)溶解在乙腈(80.8ml)和0.05M十水合四硼酸钠的0.4mM乙二胺四乙酸二钠盐水溶液(53.4ml)中。在冰冷却下加入1，2：4，5-二-O-异亚丙基-D-赤型-2，3-己二酮-2，6-吡喃糖(1.97g，7.64毫摩尔)。接着，在相同温度下经过4小时加入碳酸钾(12.70g，91.80毫摩尔)与过硫酸氢钾制剂Oxone(14.10g，22.93毫摩尔)的混合粉末。将反应液在相同温度下进一步搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel 60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(2.57g，81％de)。此外，标题化合物的光学纯度，是通过使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝80∶20)的HPLC来确定的。接着，使用己烷-乙醚混合溶剂进行重结晶，从而得到作为单一物质(＞99％de)的无色棱晶的标题化合物(1.52g)。

(ii)将4-甲基苯磺酸{(2R，3R)-3-[(2E，4S，5S)-5-羟基-4-甲基-2-庚烯-1-基]-3-甲基环氧乙烷-2-基}甲酯(700mg，1.90毫摩尔，＞99％de)溶解在乙腈(20.1m1)和0.05M十水合四硼酸钠的0.4mM乙二胺四乙酸二钠盐水溶液(13.3ml)中。在冰冷却下加入1，2：4，5-二-O-异亚丙基-D-赤型-2，3-己二酮-2，6-吡喃糖(489mg，1.90毫摩尔)。接着，在相同温度下经过4小时加入碳酸钾(3.15g，22.8毫摩尔)与过硫酸氢钾制剂Oxone(3.50g，5.71毫摩尔)的混合粉末。将反应液在相同温度下进一步搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel 60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(331mg，88％de)。此外，标题化合物的光学纯度，是通过使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAK AD-H，己烷∶异丙醇＝80∶20)的HPLC确定的。

400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.27-1.36(m，1H)，1.32(s，3H)，1.48-1.61(m，2H)，1.67(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，1.80(dd，J＝4.8，14.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.71(dd，J＝6.4，8.0Hz，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.10(dd，J＝4.4，6.4Hz，1H)，3.57(dt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝6.4，11.2Hz，1H)，4.31(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.0，8.0Hz，2H)，7.86(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)；100MHz¹³C-NMR(CD₃OD)δ(ppm)10.55，10.85，17.41，21.62，28.55，41.82，42.36，55.43，60.18，60.63，61.63，70.17，75.15，129.00，131.13，134.04，146.66；IR(KBr)＝3389，2976，2957，2873，1923，1598，1454，1359，1188，1173，1099，969，866，815，669，557，507cm^-1；HRMS C₁₉H₂₈AgO₆S(M+Ag⁺)理论值491.0658，实测值491.0638；[α]_D ²³+42.7(c1.00，MeOH)(＞99％de).

工序(1-20-2)(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤型戊糖醇(Q9)的合成

本反应参考文献(Fujii，N.以及其他7人，Journal of the ChemicalSociety Perkin Transactions 1，1996年，第865-866页)来进行。

将5，6：8，9-二脱水-1，2，4，7-四脱氧-4，8-二甲基-10-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-苏型-D-半乳糖癸糖醇(350mg，0.91毫摩尔)溶解在丙酮(17.5ml)与DMF(3.5ml)的混合溶液中，加入碘化钾(528mg，3.18毫摩尔)，加热回流2小时。将反应液冷却至0℃，加入4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦(420mg，1.37毫摩尔)和碘(100mg，0.45毫摩尔)，在相同温度下搅拌15分钟。在反应液中加入5％碳酸氢钠水溶液(3ml)和5％碳酸硫代硫酸钠水溶液(2ml)，在相同温度下进一步搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel 60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(186mg)。

400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29-1.37(m，1H)，1.36(s，3H)，1.48-1.61(m，2H)，1.73(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，1.80(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，2.95(dt，J＝2.4，6.0Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.58(dt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，5.08(dd，J＝1.6，10.8Hz，1H)，5.29(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，6.02(dd，J＝10.8，17.6Hz，1H)；100MHz¹³C-NMR(CD₃OD)δ(ppm)10.28，10.92，27.88，28.54，42.39，45.54，55.74，62.10，73.17，75.18，112.21，146.27；IR(neat)＝3418，3088，2970，2935，2879，1647，1455，1416，925cm^-1；HRMS C₁₂H₂₂O₃Ag(M+Ag⁺)理论值321.0620，实测值321.0667；[α]_D ²⁴+13.5(c1.67，MeOH)(＞99％de)。

工序(1-20-3)合成(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤型戊糖醇(Q9)的不同方法

本反应参考文献(Sarandeses，L.A.以及其他2人，Journal of theChemical Society Chemical Communications，1991年，第818-820页)来进行。

将5，6：8，9-二脱水-1，2，4，7-四脱氧-4，8-二甲基-10-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-苏型-D-半乳糖癸糖醇(200mg，0.52毫摩尔)溶解在丙酮(5ml)与DMF(1ml)的混合溶液中，加入碘化钾(303mg，1.83毫摩尔)，加热回流2小时。将反应液冷却至室温，在反应液中加入5％碳酸氢钠水溶液(3ml)和5％碳酸硫代硫酸钠水溶液(2ml)，在相同温度下进一步搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。得到的粗产物在以下反应中使用。

将锌粉末(102、1.56毫摩尔)溶解在乙醇(0.5ml)与水(0.75ml)的混合溶液中，加入碘化铜(99mg，0.52毫摩尔)，在室温下用超音波搅拌5分钟。在该反应液中加入上述粗产物的乙醇(0.5ml)溶液，在相同温度下用超音波搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，再进行硅藻土过滤，然后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(Kanto，商品名Silica Gel 60N，40-100μm；庚烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(110mg)。通过本不同方法得到的标题化合物的¹H-NMR与上述(20-2)所得的标题化合物的¹H-NMR数据完全一致。

工序(1-21)(2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5R)-5-羟基-6-{(2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P15)的合成

本反应参考文献(Grubbs，R.H.，“Handbook of Metathesis”，Wiley-VCH，2003年，第2卷，第246-292页)来进行。

在氩气气氛下，将(2S，3S，4E)-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(10.0mg，31.3微摩尔)和(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤型戊糖醇(9.4mg，43.9微摩尔)溶解在无水二氯甲烷(2.5ml)中，在该溶液中加入第二代格拉布(Grubbs)催化剂[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌(2.66mg，3.1微摩尔)，将反应液加热回流2小时。将反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名20PLCプレ一ト20×20Silica Gel 60F₂₅₄、0.5mm；二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(4.6mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.80-1.02(m，9H)，1.18-1.67(m，8H)，1.37(s，1.5H)，1.37(s，1.5H)，1.69-1.90(m，3H)，1.73(s，3H)，1.90-2.16(m，2H)，1.99(s，1.5H)，2.08(s，1.5H)，2.19-2.34(m，2H)，2.76(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，2.94-3.13(m，1H)，3.55-3.72(m，3H)，4.18-4.29(m，1H)，5.17-5.47(m，2.5H)，5.58(dd，J＝9.9，14.7Hz，0.5H)，5.80(d，J＝15.1Hz，1H)，6.10(d，J＝10.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝10.8，15.1Hz，1H)；MS m/z 528.37(M+Na)⁺

实施例2(2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5S)-6-{(2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P16)的合成例

工序(2-1)叔丁基[((1S，2S)-1-乙基-2{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基-3-丁烯-1-基]环氧乙烷-2-基}丙基)氧基]二甲基硅烷(Q16)的合成

本工序参考文献(Matsubara，S.以及其他2人，Synletter，1998年，第97卷，第313-315页)来进行。

在0℃下，在纳斯特(Nysted)试剂([环-二溴二-μ-亚甲基(μ-四氢呋喃)三锌])的20重量％的四氢呋喃悬浮液(4.56g，2.0毫摩尔)的THF(6ml)溶液中，加入三氟化硼二甲醚络合物(71mg，0.5毫摩尔)，在相同温度下搅拌5分钟。

在反应液中加入((5R)-4，5-脱水-5-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基丁基)-2，3-二脱氧-2-甲基-L-赤型戊糖(315mg，0.10毫摩尔)的THF溶液(2ml)，升温至室温，然后搅拌3小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液(3ml)，将反应液用己烷稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，然后进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica Gel 60N，0.040mm-0.100mm，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶1→5∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(77mg)。

400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.13(s，6H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(d，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，9H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.64(m，4H)，2.34-2.50(m，1H)，2.72(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)，5.01(brd，J＝10.8Hz，1H)，5.08(brd，J＝17.2Hz，1H)，5.72-5.86(m，1H)；MS m/z 335.05(M+Na)⁺.

工序(2-2)(2R，3S)-2-{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基-3-丁烯-1-基]环氧乙烷-2-基}戊烷-3-醇(R1)的合成

在叔丁基[((1S，2S)-1-乙基-2{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基-3-丁烯-1-基]环氧乙烷-2-基}丙基)氧基]二甲基硅烷(400mg，1.28毫摩尔)的THF(10ml)溶液中加入1M的四正丁基氟化铵的THF溶液(5.12ml)。将反应液在室温下搅拌13小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(254mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.96(t，J＝8.4Hz，3H)，0.97(d，J＝7.1Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41-1.58(m，4H)，1.81-1.92(brs，1H)，2.33-2.46(m，1H)，2.69(dd，J＝2.2，7.1Hz，1H)，2.79-2.83(m，1H)，3.56-3.66(brs，1H)，4.99(d，J＝10.3Hz，1H)，5.05(d，J＝17.2Hz，1H)，5.74(ddd，J＝7.7，10.3，17.2Hz，1H)；MS m/z221.15(M+Na)⁺

工序(2-3)(2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5S)-6-{(2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P16)的合成

本反应参考文献(Grubbs，R.H.，“Handbook of Metathesis”，Wiley-VCH，2003年，第2卷，第246-292页)来进行。

在氮气气氛下，将(2S，3S，4E)-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(4.2mg，13.1微摩尔)和(2R，3S)-2-{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基-3-丁烯-1-基]环氧乙烷-2-基}戊烷-3-醇(11.9mg，60微摩尔)溶解在无水二氯甲烷(2ml)中，在该溶液中加入第二代格拉布(Grubbs)催化剂[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌(1.11mg，1.3微摩尔)，将反应液加热回流5小时。将反应液减压浓缩并将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名20PLCプレ一ト20×20Silica Gel 60F₂₅₄、0.5mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶6)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(2.8mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.90-1.00(m，9H)，1.02-1.12(m，3H)，1.17-1.88(m，13H)，1.70(s，3H)，1.89-2.06(m，1H)，2.01(s，3H)，2.20-2.34(m，2H)，2.38-2.52(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，4.16-4.34(m，1H)，5.17-5.64(m，5H)，5.55-5.62(m，1.5H)，6.06(d，J＝10.6Hz，1H)，6.24(dd，J＝10.6，15.2Hz，1H)；MS m/z 512.35(M+Na)⁺

实施例3(2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5S)-6-{2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-1，3-二甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P24)的合成例

工序(3-1)N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-2-硝基苯胺(P17)的合成

在{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯(910mg，1.93毫摩尔)中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(20ml)。将反应液在室温下搅拌1小时，然后进行减压浓缩。将得到的残渣用乙酸乙酯稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(808μl，5.79毫摩尔)和2-硝基苯磺酰氯(428mg，1.93毫摩尔)。将反应液在室温下搅拌3小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，再用氯仿进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm，正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1→2∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(935mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(s，3H)，2.32-2.44(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.76-3.94(m，2H)，4.41(s，1H)，4.42(s，1H)，5.46(d，J＝7.9Hz，1H)，5.49(t，J＝5.9Hz，1H)，6.22(d，J＝14.5Hz，1H)，6.27(dd，J＝7.7，14.5Hz，1H)，7.27-7.39(m，5H)，7.54-7.63(m，2H)，7.77-7.82(m，1H)，7.98-8.04(m，1H)；MS m/z 579.10(M+Na)⁺

工序(3-2)N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-N-甲基-2-硝基苯胺(P18)的合成

在氮气气氛下，在N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-2-硝基苯胺(935mg，1.68毫摩尔)的DMF(16ml)溶液中，加入碳酸钾(1.86g，13.5毫摩尔)和碘甲烷(418μl，6.73毫摩尔)，将反应液在室温下搅拌68小时。在反应液加入水，再用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶层析(关东化学，商品名Silica gel60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(912mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，1.66(s，3H)，2.65-2.76(m，1H)，2.83(s，3H)，4.07(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08(d，J＝6.0Hz，1H)，4.18(d，J＝11.0Hz，1H)，4.49(s，2H)，5.58(t，J＝6.0Hz，1H)，6.08(d，J＝14.3Hz，1H)，6.24(dd，J＝9.2，14.3Hz，1H)，7.27-7.39(m，5H)，7.55-7.62(m，1H)，7.62-7.71(m，2H)，7.93-7.98(m，1H)；MS m/z 609.06(M+Na)⁺

工序(3-3)N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-7-羟基-N-甲基庚酰胺(P19)的合成

在氮气气氛下，在N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-N-甲基-2-硝基苯胺(912mg，1.60毫摩尔)的DMF(16ml)溶液中加入氢氧化锂(153mg，6.38毫摩尔)和巯基乙酸(222μl，3.19毫摩尔)，将反应液在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚进行提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣和7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}庚酸(658mg，2.54毫摩尔)溶解在DMF(30ml)中。在该溶液中依次加入二异丙胺(1.17ml，6.73毫摩尔)和PyBOP即苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)六氟磷酸鏻(1.31g，2.54毫摩尔)，在室温下搅拌1天。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在THF(16ml)中，在该溶液中加入1M的四正丁基氟化铵的THF溶液(8.45ml)并在室温下搅拌19.5小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(550mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，1.34-1.47(m，2H)，1.55(s，3H)，1.57-1.72(m，6H)，2.22-2.35(m，2H)，2.63(s，3H)，2.64-2.72(m，1H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(d，J＝6.2Hz，2H)，4.51(d，J＝12.3Hz，1H)，4.53(d，J＝12.3Hz，1H)，5.01(d，J＝10.8Hz，1H)，5.54(t，J＝6.2Hz，1H)，6.03(d，J＝14.3Hz，1H)，6.36(dd，J＝9.7，14.3Hz，1H)，7.26-7.39(m，5H)；MS m/z 536.20(M+Na)⁺

工序(3-4)(9E，11S，12S)-12-[(1E)-3-苄氧基-1-甲基-1-丙烯-1-基]-8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，11-二甲基氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(P20)的合成

本工序参考文献(Furstner，A.，Chemical Review，1999年，第99卷，第991-1045页；Stamos，D.P以及其他3人，Tetrahedron Letter，1997年，第38卷，第36号，第6355-6358页；Pilli，R.A.以及其他3人，The Journalof Organic Chemistry，1998年，第63卷，第7811-7819页)来进行。

在本工序中，使用在使用之前进行了冷冻脱气的DMF。另外，氯化铬(II)和氯化镍(II)在使用之前使用真空泵在减压下、在200℃干燥5小时。

在室温下，在N-{(1S，2E)-4-(苄氧基)-1-[(1S，2E)-3-碘-1-甲基-2-丙烯-1-基]-2-甲基-2-丁烯-1-基}-7-羟基-N-甲基庚酰胺(100mg，0.195毫摩尔)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入戴斯-马丁试剂(165mg，0.39毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用含亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在DMF(4ml)中，将该溶液在氩气气氛下、在0℃滴加到氯化铬(II)(144mg，1.17毫摩尔)与氯化镍(II)(1.52mg，11.7微摩尔)的DMF(26ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌13小时，然后在反应液中加入溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中的1M丝氨酸钠盐水溶液(20ml)。搅拌至反应液变成黑紫色。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在DMF(3ml)中，依次加入咪唑(79.7mg，1.17毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(90.9mg，0.585毫摩尔)并在室温下搅拌1天。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(57mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.00(s，1.5H)，0.01(s，1.5H)，0.01(s，1.5H)，0.02(s，1.5H)，0.86(s，4.5H)，0.89(s，4.5H)，1.06(d，J＝6.2Hz，1.5H)，1.07(d，J＝6.2Hz，1.5H)，1.12-1.56(m，4H)，1.59(s，1.5H)，1.60(s，1.5H)，1.63-1.72(m，2H)，1.89-2.12(m，2H)，2.53-2.67(m，2H)，2.76(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，4.06-4.15(m，1H)，4.18(d，J＝13.7Hz，2H)，4.53(d，J＝12.1Hz，1H)，4.54(d，J＝12.1Hz，1H)，5.05(d，J＝11.4Hz，1H)，5.22(dd，J＝8.8，15，4Hz，0.5H)，5.34(dd，J＝9.7，15，4Hz，0.5H)，5.40(dd，J＝3.8，15，4Hz，0.5H)，5.44(dd，J＝3.5，9.7Hz，0.5H)，5.48-5.60(m，1.5H)，5.64-5.70(m，0.5H)，7.28-7.39(m，5H)；MS m/z 522.39(M+Na)⁺

工序(3-5)(9E，11S，12S)-8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-12-[(1E)-3-羟基-1-甲基-1-丙烯-1-基]-1，11-二甲基氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(P21)的合成

本工序参考文献(Ireland，R.E.以及其他3人，Journal of the AmericanChemical Society，1985年，第107卷，第3285-3294页)来进行。

在本工序中，使用在使用之前从二苯甲酮羰游基蒸馏出的无水THF。另外，本工序中使用的4，4’-二叔丁基联苯基锂是在使用之前由锂(15.8mg，2.28毫摩尔)和4，4’-二叔丁基联苯(304mg，1.14毫摩尔)通过常规方法制备的。

在氮气气氛下、在-78℃下，在(9E，11S，12S)-12-[(1E)-3-苄氧基-1-甲基-1-丙烯-1-基]-8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1，11-二甲基氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(57mg，0.114毫摩尔)的无水THF(2ml)溶液中，滴加4，4’-二叔丁基联苯基锂的无水THF(10ml)溶液，直至反应液变成深蓝色。将反应液在-78℃搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液稀释，再用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(33.6mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.02(s，1.5H)，0.02(s，1.5H)，0.03(s，1.5H)，0.04(s，1.5H)，0.88(s，4.5H)，0.90(s，4.5H)，1.06(d，J＝7.2Hz，1.5H)，1.08(d，J＝7.2Hz，1.5H)，1.13-1.83(m，6H)，1.63(s，1.5H)，1.65(s，1.5H)，1.88-2.14(m，2H)，2.53-2.71(m，2H)，2.79(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)，4.06-4.18(m，1H)，4.31(s，1H)，4.32(s，1H)，5.06(d，J＝11.4Hz，1H)，5.24(dd，J＝8.8，15.2Hz，0.5H)，5.35(dd，J＝9.7，15.2Hz，0.5H)，5.42(dd，J＝3.7，15.2Hz，0.5H)，5.45(dd，J＝3.7，9.7Hz，0.5H)，5.49-5.63(m，1.5H)，5.64-5.70(m，0.5H)；MS m/z 432.25(M+Na)⁺

工序(3-6)(9E，11S，12S)-8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1，11-二甲基-12-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(P22)的合成

在室温下，在(9E，11S，12S)-8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-12-[(1E)-3-羟基-1-甲基-1-丙烯-1-基]-1，11-二甲基氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(33.6mg，82微摩尔)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入戴斯-马丁试剂(52.2mg，0.123毫摩尔)，在室温下搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后依次用含亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在无水THF(1ml)中，将该溶液在氮气气氛下、在0℃下滴加到由甲基三苯基碘化鏻(49.7mg，0.123毫摩尔)和2.77M的正丁基锂的正己烷(44.4μl，0.123毫摩尔)溶液通过常规方法制备的亚甲基三苯基正膦的无水THF(1ml)溶液中，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用饱和氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel 60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(24.1mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.01(s，1.5H)，0.02(s，1.5H)，0.02(s，1.5H)，0.03(s，1.5H)，0.87(s，4.5H)，0.87(s，4.5H)，1.04(d，J＝6.4Hz，1.5H)，1.06(d，J＝6.4Hz，1.5H)，1.12-1.70(m，6H)，1.72(s，1.5H)，1.74(s，1.5H)，1.88-2.12(m，2H)，2.53-2.69(m，2H)，2.75(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，4.06-4.18(m，1H)，5.07-5.31(m，3.5H)，5.36(dd，J＝9.7，15.2Hz，0.5H)，5.38-5.45(m，0.5H)，5.41(dd，J＝3.7，15.4Hz，0.5H)，5.48(dd，J＝3.8，15.8Hz，0.5H)，5.57(ddd，J＝1.7，9.5，15.2Hz，0.5H)，6.02(dd，J＝10.6，27.8Hz，1H)，6.58-6.69(m，1H)；MS m/z 428.28(M+Na)⁺

工序(3-7)(2S，3S，4E)-1，3-二甲基-2-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P23)的合成

在(9E，11S，12S)-8-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1，11-二甲基-12-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(24.1mg，59.4μl)的THF(2ml)溶液中，加入1M的四正丁基氟化铵的THF溶液(267μl)并在室温下搅拌23小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在二氯甲烷(1ml)中，依次加入三乙胺(41.5μl，0.297毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(3.63mg，29.7微摩尔)和乙酸酐(16.8μl，0.178毫摩尔)并在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(关东化学，商品名Silica gel60N，粒状，0.040mm-0.100mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(19.5mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.04(d，J＝4.9Hz，1.5H)，1.05(d，J＝4.9Hz，1.5H)，1.18-1.84(m，6H)，1.72(s，1.5H)，1.73(s，1.5H)，1.87-2.16(m，2H)，2.01(s，1.5H)，2.01(s，1.5H)，2.53-2.69(m，2H)，2.76(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，5.19-5.32(m，4.5H)，5.38(ddd，J＝1.7，9.5，15.4Hz，0.5H)，5.45(dd，J＝4.0，15.6Hz，0.5H)，5.54(ddd，J＝1.1，9.2，15.6Hz，0.5H)，5.59(dd，J＝10.1，14.7Hz，0.5H)，5.78(dd，J＝4.4，15.4Hz，0.5H)，5.94-6.45(m，1H)，6.57-6.68(m，1H)；MS m/z356.14(M+Na)⁺

工序(3-8)(2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5S)-6-{(2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-1，3-二甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P24)的合成

本反应参考文献(Grubbs，R.H.，“Handbook of Metathesis”，Wiley-VCH，2003年，第2卷，第246-292页)来进行。

将(2S，3S，4E)-1，3-二甲基-2-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(19.5mg，58.5微摩尔)和(2R，3S)-2-{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基-3-丁烯-1-基]环氧乙烷-2-基}戊烷-3-醇(34.8mg，0.176毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(1ml)中，在氮气气氛下，在该溶液中加入第二代格拉布(Grubbs)催化剂[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌(4.97mg，5.9微摩尔)，将反应液加热回流3小时。将反应液进行减压浓缩并将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck，商品名20PLCプレ一ト20×20Silica Gel 60F₂₅₄、0.5mm；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)进行纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物(0.6mg，Rf值：0.5，展开溶剂：正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)。

MS m/z 526.40(M+Na)⁺

实施例4(1R)-4-C-{(1E，3E)-4-[(2S，4E，6S，7R，10R)-6-(乙酰基氧基)-7，10-二羟基-7-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-2-基]-1，3-戊二烯-1-基}-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-D-赤型戊糖醇(P36)的合成例

工序(4-1)(4R，5S)-4-[1-(乙酰基氧基)-2-丙烯-1-基]-2，2，5-三甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(P25)的合成

氮气气氛下，在由D-苏氨酸制备的Garner(加纳尔)醛(参考文献：Organic Synthesis，Coll.Vol.9，p300(1992)；Koskinen，A.M.P.，Otsomaa，L.A.，Tetrahedron，1997，53(18)，6473-6484.)(2.00g，8.22毫摩尔)的无水THF(40.0ml)溶液中，滴加1.44M的乙烯基氯化镁的THF溶液(6.85ml，9.86毫摩尔)。将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液并升温至室温。将反应液用乙酸乙酯进行提取，再将有机层用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在无水二氯甲烷(22.0ml)中，在室温下加入吡啶(1.95ml，24.1毫摩尔)和乙酸酐(2.28ml，24.1毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(98.1mg，803微摩尔)。将反应液在室温下搅拌5小时，然后将反应液进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-FlashColumn、Silica gel、40μm、60

；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝0.65)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(1.84g)。

MS m/z 335.90(M+Na)⁺.

工序(4-2)(4S，5S)-4-烯丙基-2，2，5-三甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(P26)的合成

在氮气气氛下，在(4R，5S)-4-[1-(乙酰基氧基)-2-丙烯-1-基]-2，2，5-三甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.44g，4.59毫摩尔)的DMF(72.0ml)溶液中，加入四(三苯基膦)钯(531mg，459微摩尔)和甲酸钠(3.75g，55.2毫摩尔)、三乙胺(10.9ml，77.8毫摩尔)。将反应液在65℃下搅拌8小时，然后冷却室温并用乙醚稀释。将反应液用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-Flash Column、Silica gel、40μm、60

；正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，Rf＝0.7)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(800mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.27-1.30(m，3H)，1.45(brs，3H)，1.48(s，9H)，1.58(brs，3H)，2.51(brs，2H)，3.47(brs，1H)，3.97(m，1H)，5.08(brs，1H)，5.11(brs，1H)，5.73(m，1H).

工序(4-3)(2E，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2，6-庚二烯酸乙酯(P27)的合成

在(4S，5S)-4-烯丙基-2，2，5-三甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(888mg，3.47毫摩尔)的甲醇(36.0ml)溶液中加入樟脑磺酸(40.3mg，174微摩尔)并在室温下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在二氯甲烷(21.0ml)中，加入戴斯-马丁试剂(1.74g，4.10毫摩尔)并在室温下搅拌3小时30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，然后将有机层进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在无水THF(10.0ml)中，滴加在下述溶液中，所述溶液是在氮气气氛下，在膦酰基乙酸三乙酯(2.05ml，10.3毫摩尔)的无水THF(20.0ml)溶液中加入氢化钠(60％、342mg，8.55毫摩尔)，在0℃下搅拌20分钟而制备的。将反应液在0℃下搅拌1小时30分钟，然后在室温下进一步搅拌40分钟。将反应液加入饱和氯化铵水溶液中，再用乙酸乙酯进行提取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-FlashColumn、Silica gel、40μm、60

；正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝0.6)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(600mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.15(s，3H)，2.31(m，1H)，2.35(m，1H)，4.13(m，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.66(brs，1H)，5.11(m，1H)，5.15(m，1H)，5.66(m，1H)，5.78(m，1H).

工序(4-4)[(1S，2E)-1-烯丙基-4-羟基-2-甲基-2-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(P28)的合成

在氮气气氛下，在(2E，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2，6-庚二烯酸乙酯(100mg，353微摩尔)的无水二氯甲烷(3.0ml)溶液中，在-78℃下加入三氟化硼乙醚络合物(44.7μl，353微摩尔)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中滴加二异丁基氢化铝(0.98M，正己烷溶液，1.08ml，1.06毫摩尔)。将反应液在相同温度下搅拌1小时，然后加入罗谢尔盐水溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯进行提取，再将有机层用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-Flash Column、Silica gel、40μm、60

正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝0.15)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(72.3mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.28(brs，1H)，1.43(s，9H)，1.67(s，3H)，2.23-2.47(m，2H)，4.06(brs，1H)，4.20(dd，J＝5.4，5.4Hz，2H)，4.59(brs，1H)，5.08(d，J＝1.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝1.2，9.2Hz，1H)，5.57(brt，J＝6.8Hz，1H)，5.69(m，1H).

工序(4-5)(2E，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2，6-庚二烯-1-基苯甲酸酯(P29)的合成

在[(1S，2E)-1-烯丙基-4-羟基-2-甲基-2-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.62g，6.71毫摩尔)的无水二氯甲烷(33.0ml)溶液中，加入苯甲酸酐(1.82g，8.05毫摩尔)和吡啶(1.30ml，16.1毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(82.0mg，671微摩尔)并在室温下搅拌2小时30分钟。加入苯甲酸酐(1.82g，8.05毫摩尔)并进一步搅拌6小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将有机层进行减压浓缩，通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-Flash Column、Amino、40μm、60

；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.5)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(2.17g)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.24(s，9H)，1.77(s，3H)，2.28-2.35(m，2H)，4.11(brs，1H)，4.60(brs，1H)，4.88(d，J＝6.8Hz，2H)，5.07-5.12(m，2H)，5.61-5.75(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.56(m，1H)，8.03-8.04(m，2H).

工序(4-6)(2E，4S)-4-氨基-3-甲基-2，6-庚二烯-1-基苯甲酸酯盐酸盐(P30)的合成

将(2E，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2，6-庚二烯-1-基苯甲酸酯(2.17g，6.28毫摩尔)加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(40.0ml)中，在0℃下搅拌40分钟。将反应液进行减压浓缩，从而得到作为白色固体的标题化合物(1.66g)。该化合物在不进行进一步纯化的状态下在以下工序中使用。

400MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)1.91(s，3H)，2.50-2.62(m，2H)，3.85(t，J＝7.2Hz，1H)，4.99(d，J＝6.8Hz，2H)，5.21-5.30(m，2H)，5.72-5.82(m，1H)，5.87(t，J＝6.8Hz，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.66(m，1H)，8.05-8.07(m，2H).

工序(4-7)(2E，4S)-4-({(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酰基}氨基)-3-甲基-2，6-庚二烯-1-基苯甲酸酯(P31)的合成

在(2E，4S)-4-氨基-3-甲基-2，6-庚二烯-1-基苯甲酸酯盐酸盐(257mg，911微摩尔)的DMF(6.20ml)溶液中，加入(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酸(319mg，759微摩尔)、以及1-羟基苯并三唑(205mg，1.52毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(291mg，1.52毫摩尔)、三乙胺(741μl，5.31毫摩尔)，在室温下搅拌16小时。加入1-羟基苯并三唑(20.0mg，104微摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14.0mg，104微摩尔)、三乙胺(90.0μl，644微摩尔)并进一步搅拌1小时30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-Flash Column、Silica gel、40μm、60

；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.55)进行纯化，从而得到作为黄色油状物的标题化合物(412mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.03(s，3H)，0.04(s，3H)，0.88(s，9H)，1.28(s，3H)，1.28-1.77(m，4H)，1.70(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，2.42(dd，J＝4.6，14.8Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.24(d，J＝6.8Hz，1H)，4.49(dt，J＝7.2，7.2Hz，1H)，4.79(d，J＝6.8Hz，2H)，5.03-5.08(m，2H)，5.28(d，J＝10.4Hz，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.62-5.70(m，2H)，5.84(m，1H)，5.88(s，1H)，6.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.36(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，8.09(dd，J＝1.2，7.2Hz，2H).MS m/z 670.41(M+Na)⁺.

工序(4-8)(2E)-3-[(2S，3aS，4E，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-13a-甲基-9-氧代-2-苯基-3a，6，7，8，9，10，11，12，13，13a-十氢[1，3]二氧戊环并[4，5-f]氮杂环十二碳炔-7-基)]-2-丁烯-1-基苯甲酸酯(P32)的合成

在氮气气氛下，在((2E，4S)-4-({(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基]戊酰基}氨基)-3-甲基-2，6-庚二烯-1-基苯甲酸酯(333mg，514微摩尔)的无水二氯甲烷(1.03L)溶液中，加入第二代格拉布(Grubbs)催化剂[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌(87.2mg，103微摩尔)，加热回流9时间30分钟。将反应液进行减压浓缩，通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-Flash Column、Amino、40μm、60正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.7)进行纯化，从而得到作为白色无定形物的标题化合物(135mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.10(s，6H)，0.89(s，9H)，1.41(s，3H)，1.47-1.82(m，3H)，1.82(s，3H)，2.01(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.50(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H)，2.58(brd，J＝13.2Hz，1H)，3.77(m，1H)，4.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(brt，J＝9.6Hz，1H)，4.88(d，J＝6.8Hz，2H)，5.45(brd，J＝9.2Hz，1H)，5.57-5.72(m，3H)，5.94(s，1H)，7.34-7.50(m，7H)，7.56(m，1H)，8.02-8.06(m，2H)；MS m/z 642.40(M+Na)⁺.

工序(4-9)(2S，3aS，4E，7S，11R，13aR)-11-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基}-3a，7，8，10，11，12，13，13a-八氢-13a-甲基-7-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯基]-2-苯基-1，3-二氧戊环并[4，5-f]氮杂环十二碳炔-9(6H)-酮(P33)的合成

(2E)-3-[(2S，3aS，4E，7S，11R，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-13a-甲基-9-氧代-2-苯基-3a，6，7，8，9，10，11，12，13，13a-十氢[1，3]二氧戊环并[4，5-f]氮杂环十二碳炔-7-基)]-2-丁烯-1-基苯甲酸酯(135mg，218微摩尔)的THF(2.0ml)-甲醇(2.0ml)-水(1.0ml)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(27.4mg，654微摩尔)，在室温下搅拌40分钟。将反应液加入水中，再用乙酸乙酯进行提取。将得到的有机层用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在二氯甲烷(5.0ml)中，加入二氧化锰(1.10g，12.7毫摩尔)并在室温下搅拌45分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，进行硅藻土过滤。将滤液进行减压浓缩。

将得到的残渣溶解在无水THF(1.0ml)中，在氮气气氛下，在-15℃下滴加到下述反应液中，所述反应液是通过另外在0℃下，在甲基三苯基碘化鏻(175mg，432微摩尔)的无水THF(3.0ml)悬浮液中滴加2.66M的正丁基锂的正己烷溶液(162μl，432微摩尔)，然后在相同温度下搅拌10分钟，从而制备的。将反应液在相同温度下搅拌10分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将有机层分离，再用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-Flash Column、Silica gel、40μm、60

；正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.63)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(15.0mg)。

400MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)0.10(s，6H)，0.89(s，9H)，1.41(s，3H)，1.43-1.82(m，3H)，1.81(s，3H)，2.02(m，1H)，2.29-2.57(m，4H)，3.75(m，1H)，4.24(d，J＝9.2Hz，1H)，4.42(brt，J＝10.2Hz，1H)，5.13(d，J＝10Hz，2H)，5.22(d，J＝17.2Hz，1H)，5.37(brd，J＝8.0Hz，1H)，5.57-5.73(m，3H)，5.94(s，1H)，6.01(d，J＝10.8Hz，1H)，6.56(dt，J＝10.4，16.8，1H)，7.35-7.41(m，3H)，7.48-7.50(m，2H).MS m/z 534.33(M+Na)⁺.

工序(4-10)(4R，7R，8S，9E，12S)-4，7，8-三羟基-7-甲基-12-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(P34)的合成

在室温下，在(2S，3aS，4E，7S，11R，13aR)-11-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基}-3a，7，8，10，11，12，13，13a-八氢-13a-甲基-7-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯基]-2-苯基-1，3-二氧戊环并[4，5-f]氮杂环十二碳炔-9(6H)-酮(15.0mg，29.3微摩尔)的甲醇(0.5ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(29.5mg，117微摩尔)。将反应液在相同温度下搅拌4天。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷进行提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，再将有机层进行减压浓缩。通过将得到的残渣用硅胶柱层析(山善，商品名Hi-Flash Column、Silica gel、40μm、60

；甲醇∶乙酸乙酯＝0∶1→1∶19→1∶9)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(4.2mg)。同时回收(2S，3aS，4E，7S，11R，13aR)-11-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基}-3a，7，8，10，11，12，13，13a-八氢-13a-甲基-7-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯基]-2-苯基-1，3-二氧戊环并[4，5-f]氮杂环十二碳炔-9(6H)-酮(P33)(4.3mg)。

MS m/z 332.20(M+Na)⁺.

工序(4-11)(2S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-7-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P35)的合成

在(4R，7R，8S，9E，12S)-4，7，8-三羟基-7-甲基-12-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]氮杂环十二碳-9-烯-2-酮(4.2mg，13.6微摩尔)的无水二氯甲烷(2.0ml)溶液中，加入乙酸酐(1.29μml，13.6微摩尔)和三乙胺(3.79μml，27.2微摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(0.17mg，1.4微摩尔)。将反应液在室温下搅拌1小时，然后加入乙酸酐(0.6μml，6.33微摩尔)，进一步搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，再用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过将有机层进行减压浓缩，再将得到的残渣用薄层层析(Merck，商品名PLCプレ一ト、Silica gel 60F₂₅₄、0.5mm；甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(4.8mg)。

MS m/z 374.50(M+Na)⁺.

工序(4-12)(1R)-4-C-{(1E，3E)-4-[(2S，4E，6S，7R，10R)-6-(乙酰基氧基)-7，10-二羟基-7-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-2-基]-1，3-戊二烯-1-基}-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-D-赤型戊糖醇(P36)的合成

在氮气气氛下，在(2S，4E，6S，7R，10R)-7，10-二羟基-7-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1，3-丁二烯-1-基]-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(4.8mg，13.6微摩尔)的无水二氯甲烷(2.0ml)溶液中，加入第二代格拉布(Grubbs)催化剂(1R)-1，2-脱水-3，5-二脱氧-1-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤型戊糖醇(14.6mg，68.0毫摩尔)，加热回流1小时30分钟。加入第二代格拉布(Grubbs)催化剂(1.2mg，1.40微摩尔)并进一步搅拌1小时，然后将反应液用硅胶(Fuji Silysia，商品名Chromatorex，NH，200-350目)过滤，再将滤液进行减压浓缩。通过将得到的残渣用薄层层析(Merck，商品名PLCプレ一ト、Silica gel 60F₂₅₄、0.5mm；甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)进行纯化，从而得到作为无色油状物的标题化合物(1.5mg)。

400MHz¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm)0.95(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.28-1.62(m，7H)，1.34(s，3H)，1.74(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.86(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，2.09(s，3H)，2.17(dd，J＝12.6，23.8Hz，1H)，2.49-2.59(m，3H)，2.72(m，1H)，2.93(m，1H)，3.57(dt，J＝4.4，8.0Hz，1H)，3.75(m，H)，4.64(m，H)，5.10(d，J＝9.2Hz，1H)，5.66-5.81(m，2H)，5.85(d，J＝15.2Hz，1H)，6.08(d，J＝10.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝10.6，15.4Hz，1H)；MS m/z 560.30(M+Na)⁺.

[试验例1](2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5R)-5-羟基-6-{(2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P15)对WiDr人大肠癌细胞等的增殖抑制作用

将在含有10％胎牛血清、青霉素(100unit/ml)、链霉素(100μg/ml)的RPMI1640培养基(SIGMA社制)中培养的WiDr人大肠癌细胞，以各2×10³细胞/90μl/孔接种在96孔板上。在CO₂培养箱内培养一夜，然后将含有3倍稀释系列的化合物(P15)的10μl溶液添加到上述各孔中，进一步培养3天。然后，加入50μl的CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社制)，震荡2分钟，然后静置15分钟使其反应。在反应之后，使用发光计来测定荧光素酶发光，将得到的测定值作为各孔的活细胞数的指标。

基于这些结果，对于化合物(P15)，求出将WiDr人大肠癌细胞的增殖抑制50％的浓度(IC50值)，结果IC50值为0.57μM，明确了化合物(P15)具有WiDr人大肠癌细胞增殖抑制作用。

使用U937人白血病细胞、KP4人胰管癌细胞、MIApaca2人胰管癌细胞、MDA-MB231人乳腺癌细胞、MDA-MB435人乳腺癌细胞、DU145人前列腺癌细胞、PC9人肺腺癌细胞或OVCAR3人卵巢癌来代替WiDr人大肠癌细胞，除此之外，与上述试验同样地进行，对于化合物(P15)，求出将这些细胞的增殖抑制50％的浓度(IC50值)。将结果归纳于表3。明确了化合物(P15)对于上述癌细胞等具有增殖抑制作用。

[试验例2](2S，3S，4E)-2-((1E，3E，5S)-6-{(2R，3R)-3-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基丁基]环氧乙烷-2-基}-1，5-二甲基-1，3-己二烯-1-基)-3-甲基-12-氧代氮杂环十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(P16)对WiDr人大肠癌细胞等的增殖抑制作用

除了使用化合物(P16)代替化合物(P15)之外，与试验例1同样地，对于化合物(P16)，求出将WiDr人大肠癌细胞的增殖抑制50％的浓度(IC50值)，结果IC50值为0.29μM，明确了化合物(P16)具有WiDr人大肠癌细胞增殖抑制作用。

使用U937人白血病细胞、KP4人胰管癌细胞、MIApaca2人胰管癌细胞、MDA-MB231人乳腺癌细胞、MDA-MB435人乳腺癌细胞、DU145人前列腺癌细胞、PC9人肺腺癌细胞或OVCAR3人卵巢癌来代替WiDr人大肠癌细胞，除此之外，与上述试验同样地，对于化合物(P16)，求出将这些细胞的增殖抑制50％的浓度(IC50值)。将结果归纳于表3。明确了化合物(P16)对上述癌细胞等具有增殖抑制作用。

[表3]

Claims (19)

1.下述式(1)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₃表示氢原子或羟基；R₄表示氢原子或羟基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆表示氢原子或羟基；R₇表示R^aC(＝Y)-，其中，Y表示氧原子或硫原子，R^a表示下述a)～k)，

a)可以具有取代基的C_1-22烷基，

b)可以具有取代基的不饱和C_2-22烃基，

c)可以具有取代基的C_6-14芳基，

d)可以具有取代基的5～14元环杂芳基，

e)可以具有取代基的C_7-22芳烷基，

f)可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基，

g)可以具有取代基的C_1-22烷氧基，

h)可以具有取代基的不饱和C_2-22烃氧基，

i)可以具有取代基的C_6-14芳基氧基，

j)可以具有取代基的5～14元环杂芳基氧基，

k)可以具有取代基的R^N1R^N2N-，其中，R^N1和R^N2相同或不同，表示下述1)～12)，

1)氢原子、

2)可以具有取代基的C_1-22烷基、

3)可以具有取代基的不饱和C_2-22烃基、

4)可以具有取代基的脂肪族C_2-22酰基、

5)可以具有取代基的芳香族C_7-15酰基、

6)可以具有取代基的C_6-14芳基、

7)可以具有取代基的5～14元环杂芳基、

8)可以具有取代基的C_7-22芳烷基、

9)与将R^N1和R^N2结合在一起的氮原子共同形成的3～14元环非芳香族杂环式基团，该非芳香族杂环式基团可以具有取代基、

10)可以具有取代基的5～14元环杂芳烷基、

11)可以具有取代基的C_3-14环烷基、或

12)可以具有取代基的3～14元环非芳香族杂环式基团。

2.下述式(2)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₁表示氢原子或保护基；其中，R₄’与OP₁可以结合在一起表示

上式中，P₂表示苯基或C_1-6烷基。

3.下述式(3)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₁表示氢原子或保护基；P₃表示氢原子或保护基；其中，R₄’与OP₁可以结合在一起表示

上式中，P₂表示苯基或C_1-6烷基。

4.下述式(4-1)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₃表示氢原子或保护基；X表示卤素。

5.下述式(4-2)所示的化合物或其盐，

上式中，R₁表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_6-14芳基羰基；R₂表示氢原子或C_1-6烷基；R₄’表示氢原子、羟基或O-保护基；R₅表示氢原子或C_1-6烷基；R₆’表示氢原子、羟基或O-保护基；P₁表示氢原子或保护基；P₃表示氢原子或保护基；其中，R₄’与OP₁可以结合在一起表示

上式中，P₂表示苯基或C_1-6烷基。

6.一种药品，含有选自权利要求1所述的化合物或其盐中的至少1种作为有效成分。

7.如权利要求6所述的药品，是抗肿瘤剂。

8.如权利要求7所述的药品，是实体瘤治疗剂。

9.如权利要求8所述的药品，实体瘤治疗剂是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌的治疗剂。

10.如权利要求7所述的药品，是白血病治疗剂。

11.选自权利要求1所述的化合物或其盐中的至少1种在制造药品中的用途。

12.如权利要求11所述的用途，药品是抗肿瘤剂。

13.如权利要求12所述的用途，抗肿瘤剂是实体瘤治疗剂。

14.如权利要求13所述的用途，实体瘤治疗剂是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌的治疗剂。

15.如权利要求12所述的用途，药品是白血病治疗剂。

16.如权利要求1所述化合物或其盐，用于治疗肿瘤。

17.如权利要求16所述的化合物或其盐，肿瘤是实体瘤。

18.如权利要求17所述的化合物或其盐，实体瘤是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌或皮肤癌。

19.如权利要求16所述的化合物或其盐，肿瘤是白血病。