CN101663038A - 含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的抗肿瘤药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明基于首次发现的组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的抗肿瘤活性，提供了含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的抗肿瘤药物组合物。本发明的组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶，优选以引入了糖链的脱乙酰壳多糖衍生物为基础，进一步向该含糖链脱乙酰壳多糖衍生物中引入光反应性基团使之光致交联的脱乙酰壳多糖凝胶，或者优选包含了含糖链脱乙酰壳多糖衍生物和其它物质(例如酸性多糖类)形成的聚离子络合物的脱乙酰壳多糖凝胶。本发明的抗肿瘤药物组合物只需配置在肿瘤附近而不需要接触肿瘤组织，即可抑制肿瘤生长。

Description

含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的抗肿瘤药物组合物
技术领域
本发明涉及含有组织滞留性(tissue-accumulating)脱乙酰壳多糖凝胶(chitosan gel)的抗肿瘤组合物。
背景技术
脱乙酰壳多糖具有抗菌活性，并显示出促进创伤治愈的效果，故作为创伤被覆材料等的原料的用途受到期待，另外，作为基于其生物降解性来释放药物(drug delivery)的药物载体的用途也正在探索中。
然而，脱乙酰壳多糖原本只有在酸性条件下才可溶于水，因此难以配制成适合于上述用途的凝胶状水性组合物。本发明人，通过向脱乙酰壳多糖中引入水溶性糖链结构，成功赋予了脱乙酰壳多糖在中性pH范围内的水溶性(专利文献1)。
本发明人进行了将含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物凝胶化以包合药物的研究，确立了通过向含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物的脱乙酰壳多糖骨架中引入光反应性基团使之光致交联，从而进行凝胶化的方法。使这些脱乙酰壳多糖凝胶在生理条件下不溶于水，维持适度的强度和弹性，因此可以滞留在目标组织部位。另外，所形成的脱乙酰壳多糖凝胶具有可以稳定地将药物包合在其内部，并通过脱乙酰壳多糖的生物降解将所包合的药物缓慢释放的性质，因此作为药物释放(drug delivery)中的药物载体极其优异。
本发明人实际上确认了，通过使向脱乙酰壳多糖凝胶中添加了细胞增殖因子(FGF)所形成的组合物在目标组织部位缓慢释放出内包的FGF，从而诱导血管新生并特别促进创伤治愈，其中所述脱乙酰壳多糖凝胶包含光致交联的脱乙酰壳多糖凝胶(专利文献2)、以及包含脱乙酰壳多糖与低分子化的肝素形成的聚离子络合物(专利文献3)。
因此，通过向糖链修饰的脱乙酰壳多糖衍生物中引入光反应性基团使之交联，或者与酸性多糖类形成复合体，从而可以作为药物释放的药物载体获得极其优异的特性。本发明人进一步确认了，通过使一种抗癌药物即紫杉醇内包于光致交联的脱乙酰壳多糖凝胶中，并将其配置在肿瘤组织附近使紫杉醇缓慢释放，与单独局部给予紫杉醇的情况相比，可发挥极其优异的肿瘤生长抑制效果(非专利文献1)。
专利文献1：WO00/027889号小册子
专利文献2：WO03/090765号小册子
专利文献3：WO2005/025538号小册子
非专利文献1：K.OBARA，等，J.Control Release，110，79-89(2005)
发明内容
如上所述，明确了含糖链的脱乙酰壳多糖凝胶特别适合作为载体，所述载体包合包括抗癌药物在内的各种药物，良好地滞留于目标组织并缓慢释放所包合的药物，但并不知道该脱乙酰壳多糖凝胶本身具有抗肿瘤活性。
即，本发明基于首次发现的组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶具有抗肿瘤活性，提供了含有该脱乙酰壳多糖凝胶的抗肿瘤药物组合物。
本发明中的“组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶”是指，具有可在目标组织部位滞留规定时间的性质的脱乙酰壳多糖凝胶，优选水凝胶。本发明中的组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶，只要含有不溶的脱乙酰壳多糖分子和溶剂(优选水)，并具有滞留在目标组织部位的性质即可，该脱乙酰壳多糖分子无论是否被糖链修饰均可。特别优选以引入了糖链的脱乙酰壳多糖衍生物为基础，向该含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物中进一步引入光反应性基团使其光致交联的脱乙酰壳多糖凝胶，或者包含了含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物与其它物质(例如酸性多糖类)形成的聚离子络合物的脱乙酰壳多糖凝胶。
本发明涉及的抗肿瘤药物组合物含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶，因此可良好地滞留在目标组织部位。令人惊讶的是，本发明涉及的组合物只需配置在肿瘤附近，就可以阻碍该肿瘤的生长。即，本发明的组合物只要处于肿瘤组织附近即可，不需要使其与肿瘤组织接触。
另外，明确了本发明涉及的组合物中，除组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶之外，通过共存氨基酸和/或糖类，从而以嗜中性粒细胞为中心的多形核白细胞(多核球)还可以浸润脱乙酰壳多糖层以及肿瘤内部。根据这种现象，研究认为在连续引起脱乙酰壳多糖凝胶自身生物降解的同时释放出炎性细胞因子等，阻碍肿瘤生长。
附图说明
图1是表示在移植了癌细胞的小鼠中注入本发明的组合物、透明质酸、以及生理盐水时肿瘤的变化的照片。
图2是表示肿瘤最大面积的变化的图表。
图3是表示在注入了本发明组合物的肿瘤中所观察到的病理组织学变化的照片。
图4是表示在注入了本发明组合物或生理盐水的肿瘤中所观察到的病理组织学变化的照片。
具体实施方式
如上所述，本发明的抗肿瘤药物组合物含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶作为必要成分。
本发明的组合物中所使用的组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶，通常以含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物为基础，这种衍生物具有在被称为壳多糖-脱乙酰壳多糖(キチン·キトサン)类的高分子骨架中引入糖链结构的结构。特别优选向构成至少一部分脱乙酰化的壳多糖-脱乙酰壳多糖类的葡糖胺单元的2位氨基的至少一部分中引入具有还原性末端的糖类所形成的衍生物。
通常，壳多糖-脱乙酰壳多糖类是通过将来自蟹壳的几丁质(聚-N-乙酰葡糖胺)进行碱处理所得的脱乙酰化的酸可溶性馏分(
Figure G2008800040124D00031
分)，一般具有下列式(1)、(2)表示的结构单元。
Figure G2008800040124D00032
这些壳多糖-脱乙酰壳多糖类中有时将脱乙酰化度较低的壳多糖-脱乙酰壳多糖(通常不足40％)称为“壳多糖”，而将脱乙酰化度较高的(通常在40％以上)壳多糖-脱乙酰壳多糖称为“脱乙酰壳多糖”，但在本说明书中，以下将至少一部分脱乙酰化的壳多糖-脱乙酰壳多糖类统称为“脱乙酰壳多糖”。另外，本发明中的脱乙酰壳多糖并不仅限于天然来源的脱乙酰壳多糖，还可以是化学合成、酶合成或发酵工业合成的具有类似结构的化学修饰糖链。
其中“脱乙酰化度”是指，通过对构成脱乙酰壳多糖(或者聚-N-乙酰葡糖胺)的糖单元的2位乙酰氨基进行脱乙酰化而转化成游离氨基的比例。本说明书中，脱乙酰化度根据“健康食品规格规准集(之4)”财团法人日本健康营养食品协会(1996年)第55页中记载的“胶体滴定法”进行定量。
本发明的含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物是通过对该脱乙酰壳多糖进一步进行化学修饰而功能化的衍生物，作为用作原料的脱乙酰壳多糖，脱乙酰化度至少为40％、特别优选在60～100％、进一步特别优选在65～95％的范围内。另外，脱乙酰化度为100％的脱乙酰壳多糖只含有上述式(1)的结构单元，而不含式(2)的结构单元。
上述脱乙酰壳多糖的分子量没有特别限制，根据最终的脱乙酰壳多糖衍生物的使用目的可在很宽的范围内变化，通常数均分子量在5000～2000000、优选在10000～1800000、更优选在40000～1500000的范围内的脱乙酰壳多糖较为适合。
本发明中优选的含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物为，向构成上述脱乙酰壳多糖的、式(1)所示葡糖胺单元的2位氨基的至少一部分引入具有还原性末端的糖类而形成的衍生物。对于这种脱乙酰壳多糖衍生物的详细说明可参照WO00/27889号小册子(专利文献1)。
作为引入脱乙酰壳多糖衍生物的、具有还原性末端的糖类，包含醛糖类、酮糖类，其中，优选使用糖结构单元的数目为20个以下、特别是1～7个的糖类。具体而言，例如可列举：葡萄糖、果糖、半乳糖、岩藻糖、甘露糖、阿拉伯糖、木糖、赤藓糖、庚酮糖、己酮糖(ヘキシロ一ス)等戊糖或己糖；葡糖胺、N-乙酰葡糖胺、半乳糖胺(ガラクサミン)等氨基糖类；糖醛酸类、脱氧糖类等糖衍生物；含有由这些单糖类组合而成的糖链的麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、密二糖、麦芽三糖等二糖或三糖类；各种寡糖类等，其中优选麦芽糖、乳糖、密二糖等中性二糖类。
除上述糖类之外，还可以将聚醚、多元醇等有机化合物衍生成脱乙酰壳多糖，但从生物体适合性等方面考虑优选使用天然的糖链。
向脱乙酰壳多糖的上述式(1)所示葡糖胺单元的2位氨基引入上述糖类，可以使用本身已知的方法进行，例如包括：将糖类的还原性末端羧基化后，以酰胺键结合到该2位氨基上的方法(例如，参照日本特开平10-120705号公报)；将糖类的还原性末端醛基化或羰基化后，通过经由席夫碱的还原烷基化法结合到葡糖胺单元的2位氨基上的方法(例如，参照壳多糖-脱乙酰壳多糖研究会编著“壳多糖-脱乙酰壳多糖的应用”53-56页，1990年2月20日，日本技法堂出版(株)发行)等。
本发明中向脱乙酰壳多糖引入的糖类并不仅限于一种，还可以两种以上组合使用。
作为构成本发明脱乙酰壳多糖衍生物的糖侧链的具体例，可列举以下糖链，但并不受这些糖链的限制。
(i)由乳糖衍生的糖链：
Figure G2008800040124D00051
(ii)由麦芽糖衍生的糖链：
Figure G2008800040124D00052
(iii)由密二糖衍生的糖链
Figure G2008800040124D00053
(iv)由纤维二糖衍生的糖链：
Figure G2008800040124D00054
(v)由昆布二糖衍生的糖链：
Figure G2008800040124D00061
(vi)由甘露二糖衍生的糖链：
Figure G2008800040124D00062
(vii)由N-乙酰壳二糖衍生的糖链：
上述(i)～(vii)的糖侧链中，左侧记载的结构表示，通过糖的羧基与脱乙酰壳多糖的2位氨基缩合而引入的残基，右侧记载的结构表示通过席夫碱结合的残基。
这样，通过用糖类取代脱乙酰壳多糖的葡糖胺单元的2位氨基，从而缓解了脱乙酰壳多糖的酸依赖性溶解性，可在中性范围内实现可溶。
由糖侧链取代脱乙酰壳多糖的葡糖胺单元的2位氨基的取代度，可根据最终脱乙酰壳多糖衍生物所需的物性等而改变，取代度一般为0.1～80％，特别优选0.5～60％，进一步特别优选1～40％范围内的取代度。此处，糖侧链的“取代度”是指，用糖侧链取代构成脱乙酰壳多糖的糖单元的2位氨基的程度，表示相对于构成脱乙酰壳多糖的糖单元的2位游离氨基与取代氨基的总量，取代氨基的比例。本说明书中，糖侧链的取代度可通过“酚-硫酸法”测定：以490nm的吸光度检测由糖链与苯酚在硫酸中反应而产生的特征性显色(参照J.E.Hodge，B.T.Hofreiter，“Methods in Carbohydrate Chemistry”，ed.byR.L.Whistler，M.L.Wolfrom，vol.1，p388，Academic Press，NewYork(1962))。
另外，本发明的脱乙酰壳多糖衍生物中，可以向构成脱乙酰壳多糖的上述式(1)所示糖单元的2位氨基、式(1)或(2)所示糖单元的3位或6位羟基的至少一部分引入两亲性基团，这样可以为交联后的基质带来显著提高的含水性。这种两亲性基团含有具备疏水基团的疏水嵌段和具备亲水基团的亲水嵌段，通常大多具有表面活性剂的功能。其中，优选使用疏水嵌段(X)与亲水嵌段(Y)的分子量比例为X∶Y＝1∶5～5∶1的基团，可以更优选使用不具有解离性离子基团的非离子性基团。特别地，优选由疏水性烷基嵌段和亲水性聚氧亚烷基嵌段构成的分子量至少为90以上(更优选为500～10000)的聚氧亚烷基烷基醚。可以使用不具有疏水嵌段的聚醚类，但从提高含水性的观点出发，优选具有疏水嵌段和亲水嵌段两者的聚氧亚烷基烷基醚。
例如，可使用以下方法向该脱乙酰壳多糖引入上述两亲性基团：向两亲性基团的亲水嵌段或疏水嵌段的任意一方的末端引入具有能与氨基反应形成共价键的基团(例如，醛基、环氧基等)的化合物后，再与脱乙酰壳多糖的葡糖胺的2位氨基反应的方法；在缩合剂的存在下使具有羧基的聚氧亚烷基烷基醚衍生物与脱乙酰壳多糖反应的方法；以及使具有酰氯基的聚氧亚烷基烷基醚衍生物与脱乙酰壳多糖的羟基或氨基反应的方法等。
例如，将在末端衍生了环氧基的聚氧亚烷基烷基醚基或在末端衍生了醛基的聚氧亚烷基烷基醚基引入到脱乙酰壳多糖的氨基时，结合在脱乙酰壳多糖骨架上的侧链用下列式(a)或(b)表示。另外，将在末端衍生了酰氯基的聚氧亚烷基烷基醚基结合到脱乙酰壳多糖的3位或6位羟基上时，结合在脱乙酰壳多糖骨架上的侧链用下列式(c)表示。下列式(a)～(c)中的n和m为1以上的重复单元数。
Figure G2008800040124D00071
CH3-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-CH2-CONH-      (b)
CH3-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-CH2-CO-CH2-    (c)
本发明的脱乙酰壳多糖衍生物中引入两亲性基团的程度没有特别限制，但基于引入后脱乙酰壳多糖衍生物的重量变化，通常可在5～70％、优选在15～55％的范围内。
通过在上述含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物中(1)引入光反应性基团并进行光致交联、或者(2)与其它物质形成聚离子络合物，可以使本发明的组合物中所用的脱乙酰壳多糖凝胶具有组织滞留性。
(1)光反应性基团的引入
通过向构成含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物的上述式(1)所示葡糖胺单元的2位氨基的至少一部分引入光反应性官能团，从而经由光照射即可赋予自交联性。在本说明书中有时也将引入了光反应性基团的含糖链脱乙酰壳多糖衍生物称为“PRC(Photo Reactive Chitosan)”。
根据本发明，用于脱乙酰壳多糖的化学修饰的光反应性官能团包含下列基团：通过紫外线、特别是包含约200～380nm的近紫外区域的紫外线的照射，使该光反应性官能团相互之间反应、和/或与脱乙酰壳多糖中存在的氨基或羟基等反应，从而形成交联结合的基团，例如包含从二苯酮类、肉桂酸类、叠氮化物类、二烯烃类、双蒽(bisanthracene)之类的环状不饱和化合物等衍生的基团，特别优选具有羰基叠氮基、磺酰叠氮基、芳香族叠氮基的基团。
另外，光反应性官能团可为在约400～500nm左右的可见光照射下进行反应的取代基。作为这种官能团，例如可列举如下列式中所示的、Journal of Polymer Science：Polymer Chemistry Edition，Vol.20，1419-1432(1982)中所记载的甲酰苯乙烯化合物等。
Figure G2008800040124D00081
(上述式中，Ar表示吡啶、烷基吡啶盐、喹啉、烷基喹啉盐等杂环。)
向含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物的葡糖胺单元的2位氨基引入光反应性官能团可通过已知方法进行，例如可采用：在缩合剂的存在下使具有羧基的叠氮化合物结合到该2位氨基上的方法(参照日本特开平10-120705号公报)；通过酰氯基、醛基、N-羟基琥珀酸酰亚胺酯基或者环氧基使叠氮化合物与该2位氨基反应的方法(参照壳多糖-脱乙酰壳多糖研究会编著“壳多糖、脱乙酰壳多糖的应用”第45～65页，1990年2月20日，日本技报堂出版(株)发行)等方法进行。还可优选通过使上述甲酰苯乙烯化合物的甲酰基与脱乙酰壳多糖的氨基偶联的方法而引入。
此外，以往在叠氮基的交联反应中，双叠氮以上的多官能性化合物才有效(参照日本特开平9-103481号公报)，但在本发明中不需要这个条件，通过引入单叠氮化合物也可以得到具有充分自交联性的脱乙酰壳多糖衍生物。
作为构成本发明脱乙酰壳多糖衍生物(PRC)的光反应性官能团的具体例，例如，在紫外线的情况下可列举下述式(A)至(D)表示的基团。式(A)的基团为从p-叠氮苯甲酸衍生的基团，式(B)的基团为从p-叠氮苯甲醛衍生的基团，式(C)的基团为从p-苯甲酰苯甲酸衍生的基团，式(D)的基团为从肉桂酸衍生的基团，而式(E)为从1-甲基4-[2-(甲酰基苯基)乙烯基]吡啶鎓衍生的基团。
Figure G2008800040124D00091
这些光反应性官能团的引入程度，可以根据最终脱乙酰壳多糖衍生物所需的、基于交联反应的凝胶化(不溶化)的程度等而改变，但光反应性官能团的取代度优选在0.1％～80％、特别优选0.5～50％、进一步特别优选1～30％的范围内。此处，光反应性官能团的“取代度”是指，构成脱乙酰壳多糖的糖单元的2位氨基被光反应性官能团取代的程度，是相对于构成脱乙酰壳多糖的糖单元的2位游离氨基和取代氨基的总量，取代氨基的比例。本说明书中，光反应性官能团，例如叠氮基的取代度可根据4-叠氮苯甲酸在270nm处的特性吸收所得的标准曲线来确定。
对本发明的脱乙酰壳多糖衍生物中的糖侧链与光反应性官能团的总取代度没有特别限制，可在很宽的范围内变化，但一般可在0.2～80％、优选在1.5～65％、更优选在3～50％的范围内。
这样，引入光反应性基的脱乙酰壳多糖衍生物(PRC)通过光照射可容易地交联而形成凝胶，从而赋予其组织滞留性。
(2)聚离子络合物的形成
赋予组织滞留性的第二种方法是使含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物与其它物质(优选至少一种酸性多糖类)形成水凝胶。
本发明中所用的“酸性多糖类”选自硫酸粘多糖、墨角藻聚糖等多糖类以及它们的衍生物，所述多糖类及其衍生物含有具有硫酸基、羧酸基等酸性基团的多糖类或者具有其一部分结构的天然或合成的有机分子，优选含有海藻酸、或者肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素等氨基多糖。在这些酸性多糖类中，优选对肝素进行酶分解或化学分解所得的低分子量肝素，并且优选通过分解使未修饰(天然)的肝素所具有的抗凝固活性降低的低分子量肝素。特别优选为高碘酸分解的肝素(以下表示为“IO4肝素”)。IO4肝素的制备方法等，例如记载于K.Ono等，Br.J.Cancer；86，1803-1812(2002)。已知用高碘酸氧化的肝素(IO4肝素)不具有与抗凝血酶III相互作用的、特有的五碳单糖结构，因此，其抗凝固活性与未修饰的肝素相比特别低。
碱性脱乙酰壳多糖分子(含糖链的脱乙酰壳多糖衍生物)通过与酸性多糖类(IO4肝素等)复合，并经由离子性相互作用而形成水凝胶(聚离子络合物)，从而被赋予组织滞留性。根据最近的实验结果，已知使用墨角藻聚糖作为酸性多糖类时，通过在一定条件下将墨角藻聚糖水溶液与含糖链脱乙酰壳多糖衍生物水溶液混合，可形成大小为约10μm左右的粒子。由于这种粒子可以用小镊子夹取，并且它们的分散液可容易地通过注射针，因此向目标组织输送以及在目标组织对流的操作就变得极为容易。
本发明的抗肿瘤药物组合物含有通过如上所述的光致交联或聚离子络合物而赋予了组织滞留性的含糖链脱乙酰壳多糖衍生物(以下称为“组织滞留性脱乙酰壳多糖衍生物”)作为必要成分。即，本发明的组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶，含有组织滞留性脱乙酰壳多糖衍生物和溶剂(优选水性溶剂)。此处所用的溶剂优选为水性介质，优选使用蒸馏水、缓冲水溶液、生理盐水、细胞培养液等。
组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶即使不含其它有效成分，仅将其配置在肿瘤组织附近而不与肿瘤接触，就具有阻碍肿瘤生长的效果。
可以调节本发明组合物中组织滞留性脱乙酰壳多糖衍生物的含量，以确保其向肿瘤周边部位的注入性，并且使之具有优异的组织滞留性。例如，引入了光反应性基团时，可以将交联前的水溶液注入到肿瘤附近后使其光交联而凝胶化。在聚离子络合物的情况下，可以分别或者同时注入含糖链脱乙酰壳多糖衍生物水溶液和酸性多糖类等的水溶液以形成复合体。通常，组织滞留性脱乙酰壳多糖衍生物的含量为约1～100mg/ml，更优选为约5～50mg/ml，进一步优选为约10～30mg/ml，特别优选为约20mg/ml。
另外，本发明的抗肿瘤药物组合物除了上述组织滞留性脱乙酰壳多糖衍生物之外，还可以含有其它成分。
例如，本发明的组合物可含有氨基酸和/或糖类。本发明所用的氨基酸可为谷氨酸、丙氨酸、丝氨酸等公知的氨基酸，没有特别限制，但特别优选使用必须氨基酸(苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、蛋 氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、甘氨酸)。
另一方面，本发明所用的糖类特别优选葡萄糖、半乳糖、甘露糖或岩藻糖等中性单糖类；二糖类；寡糖类等分子量较低的糖类。使用阴离子性的糖类时，与脱乙酰壳多糖衍生物之间形成聚离子络合物有时即使没有光照射也会导致凝胶化。
特别优选以含有上述成分(氨基酸及糖类)的细胞培养液即Dulbecco改性伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，D-MEM)与Ham F12培养基(Ham’s F12 Medium)的混合培养基，配制组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶。
不含这些附加成分的情况下(仅使用组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的水溶液的情况)，只有脱乙酰壳多糖凝胶周边存在白血球，相对而言，在与上述添加成分共存的情况下，可以观察到白血球浸润至组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的内部，良好地分解了脱乙酰壳多糖凝胶。即表明，本发明组合物的抗肿瘤作用与从白血球释放出的炎性细胞因子有关。
氨基酸和/或糖类的含量没有特别限制，作为氨基酸在约0.01～50mg/ml、更优选约0.1～25mg/ml、进一步优选约0.2～200mg/ml的含量下可获得所需的分解性，另外，作为糖类在约0.1～250mg/ml、更优选约1.0～200mg/ml、进一步优选约1.5～150mg/ml的含量下可获得所需的分解性。
另外，本发明的抗肿瘤药物组合物中，可以进一步添加抗癌药物。组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶将所添加的抗癌药物内包于其中，在肿瘤组织附近一边自分解一边缓慢释放出抗癌药物，因此能够获得更好的抗肿瘤效果。
作为本发明中所使用的抗癌药物，只要不阻碍组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的作用即可，没有特别限制。例如可列举：培美曲塞、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺、氧氮芥(ナイトロジエンナスタ一ド-N-オキシド)(盐酸盐)、卡波醌、塞替派、白消安、尼莫司汀(盐酸盐)、雷莫司汀、顺铂、卡铂、奈达铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼(盐酸盐)、二溴甘露醇(mitobronitol)、巯嘌呤、6-甲基巯基嘌呤核苷、羟基脲、氟尿嘧啶、呋喃尿嘧啶(タガフ一ル，Tagafur)、卡莫氟、去氧氟尿苷、替加氟/尿嘧啶、替加氟(Tegafur)/吉美司特(Gimestat)/奥替拉西钾(Potassium otastat，オタスタツトカリウム)配合剂、左亚叶酸钙、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(シタラビンオクホスフア一ト、cytarabineocfosphate)、依诺他滨、吉西他滨(盐酸盐)、甲氨蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素(盐酸盐)、多柔比星(盐酸盐)、表柔比星(盐酸盐)、吡柔比星(盐酸盐)、阿柔比星(盐酸盐)、伊达比星(盐酸盐)、米托蒽醌(盐酸盐)、博来霉素(盐酸盐)、培洛霉素(盐酸盐)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、长春新碱(盐酸盐)、长春碱(盐酸盐)、长春地辛(盐酸盐)、长春瑞滨(酒石酸盐)、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康(盐酸盐)、拓扑替康(ノギテカン，nogitecan)(盐酸盐)、雌莫司汀磷酸钠、磷雌酚、氟他胺、戈舍瑞林(醋酸盐)、亮丙瑞林(醋酸盐)、比卡鲁胺、地塞米松、他莫西芬(柠檬酸盐)、托瑞米芬(柠檬酸盐)、法倔唑(フアドゾロ一ル)水和物(盐酸盐)、阿那曲唑、甲羟孕酮(硫酸盐)、美雄烷、环硫雄醇、泼尼松龙、地塞米松类、甲羟孕酮(醋酸盐)、L-天门冬酰胺酶、醋葡醛内酯、奥曲肽(醋酸盐)、卟啡纳钠(ポルフイナ一ナトリウム)、索布佐生、维A酸(tretinoin)、喷司他丁、曲妥单抗、利妥昔单抗等。
将由此配制的本发明的抗肿瘤药物组合物通过注入等适当手段输送到肿瘤组织附近，并滞留在肿瘤组织附近，从而阻碍肿瘤生长。
使用光致交联性脱乙酰壳多糖衍生物(PRC)时，通过在肿瘤组织附近用规定强度的光(紫外线和可见光等)在规定时间内进行照射，从而可以在短时间内交联形成不溶性的组织滞留性凝胶。
光的交联条件可根据所使用的引入光交联性脱乙酰壳多糖衍生物的光反应性官能团的种类和取代度、组合物中所含的脱乙酰壳多糖衍生物的量、使用的组合物的量而改变，如果利用400nm以下波长的紫外线能得到规定累计光量则可迅速完成交联反应，得到实用的脱乙酰壳多糖水凝胶体。
例如，使用365nm检测型市售照度计(UIT-150、ウシオ電機)进行的光量测定中，在50-300mj/cm2的累计光量下该组合物完成优异的交联水凝胶的形成。该组合物通过400nm以下波长的UV-LED、准分子激光器、水银灯等在紫外线下进行交联反应，如果提高照射强度，照射时间可缩短至得到必须的累计光量的时间，在1秒以下的照射时间内也可以得到所需的水凝胶体。
脱乙酰壳多糖基质的光反应性基团的交联反应度没有特别限制，本发明的交联脱乙酰壳多糖基质所具有的交联反应度至少为30％、优选为40～100％、更优选为50～100％、进一步优选为60～100％、特别优选为70～100％。此处，本发明所称的“交联反应度(或交联度)”是指，存在于光致交联性脱乙酰壳多糖衍生物内的光反应性官能团中，与其它官能团等结合的光反应性官能团的比例。
实施例
以下使用具体例对本发明进行更详细的说明，但本发明的范围并不受这些具体例的限制。
(合成例1)
光致交联性脱乙酰壳多糖衍生物(PRC)的合成
按照WO00/27889所记载的方法合成在脱乙酰壳多糖骨架中引入了紫外线反应性官能团和糖链的PRC。具体而言，通过缩合反应，向来自虾的分子量为800～1000kDa、脱乙酰化度为85的脱乙酰壳多糖(日本烧津水产工业(株)制)的氨基中引入叠氮化物(p-叠氮苯甲酸)和乳糖(乳糖酸)。可以确认通过引入乳糖而在中性范围的pH下为可溶，p-叠氮苯甲酸和乳糖酸的取代度分别为约2.5％和5.0％。
另外，使用来自蟹壳和乌贼软骨的脱乙酰壳多糖原料时，也可以合成同样的衍生物。
(实施例1)
向小鼠(C57BL6，8周龄，雄性，平均体重20±5g；LC Japan)的背部注入2.0×107个/ml的B16细胞的DMEM溶液0.05ml。约7天后，在肿瘤长到米粒大(50mg)时，向肿瘤床部(床部)注入乌贼的物质。
(1)2％的PRC水溶液
(2)0.5％的透明质酸钠水溶液
(3)10％的高渗生理盐水
注入(给药)后，在注入1周后和2周后该部位的照片如图1所示。注入透明质酸和生理盐水的小鼠肿瘤增大，与此相对，注入本发明的组合物(PRC)水溶液的小鼠显著抑制了肿瘤增大。
然后，图2表示了到注入4周后为止的肿瘤面积变化。本发明的组合物(PRC凝胶)中几乎没有出现肿瘤增殖，与此相对，注入透明质酸和生理盐水的组中肿瘤显著增大。
对注入了本发明组合物(PRC凝胶)的小鼠的注入部进行组织学观察。注入1周后，PRC凝胶和肿瘤内部出现嗜中性粒细胞的浸润(图3)。另一方面，对于注入生理盐水的小鼠没有观察到这种现象(图4下侧)。
通过以上结果可以确认，含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶的本发明组合物具有肿瘤生长抑制作用。该抑制作用表明与巨噬细胞等吞噬细胞浸润有关的可能性。通过由墨角藻聚糖/含糖链脱乙酰壳多糖衍生物、或IO4处理肝素/含糖链脱乙酰壳多糖衍生物形成的组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶也可以观察到这种白血球浸润。
工业适用性
本发明的组合物含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶，因此可良好地滞留在目标组织部位，只需配置在肿瘤附近(非接触)即可阻碍该肿瘤的生长。本发明组合物的肿瘤生长抑制作用表现出与炎性细胞因子、吞噬细胞等有关，通过使氨基酸和/或糖类共存而能够激活它们的作用。
另外，可以将其它抗癌药物内包于本发明组合物中所含的脱乙酰壳多糖凝胶中，因此通过在目标肿瘤组织附近缓慢释放出内包的抗癌药物，可以进一步提高抗癌活性。

Claims (8)

1.抗肿瘤药物组合物，该组合物含有组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶包含由含糖链脱乙酰壳多糖衍生物和酸性多糖类形成的聚离子络合物，所述含糖链脱乙酰壳多糖衍生物通过向壳多糖-脱乙酰壳多糖类的葡糖胺单元(1)的2位氨基的至少一部分引入具有还原性末端的糖链而形成，所述壳多糖-脱乙酰壳多糖类含有下列式(1)和(2)表示的结构单元：
Figure A2008800040120002C1
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述酸性多糖类为低分子量肝素或墨角藻聚糖。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组织滞留性脱乙酰壳多糖凝胶为使光反应性脱乙酰壳多糖衍生物进行光致交联而形成的凝胶，所述光反应性脱乙酰壳多糖衍生物通过向壳多糖-脱乙酰壳多糖类的葡糖胺单元(1)的2位氨基的至少一部分引入具有还原性末端的糖链、并向其余的至少一部分引入光反应性基团而形成，所述壳多糖-脱乙酰壳多糖类含有下列式(1)和(2)表示的结构单元：
Figure A2008800040120002C2
5.权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，该组合物进一步含有氨基酸和/或糖类。
6.权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述氨基酸为必需氨基酸。
7.权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述糖类为选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖的中性糖。
8.权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，该组合物进一步含有抗癌药物。
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