CN101612125A - 紫杉醇脂质体免疫抑制作用及其对类风湿关节炎的治疗作用 - Google Patents
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Abstract
本研究证实了紫杉醇脂质体脂质体对B细胞增殖及免疫功能的抑制作用及其在大鼠CIA治疗中的应用。
Description
技术领域
本研究涉及紫杉醇脂质体对B细胞增殖及免疫功能的抑制作用及其在类风湿关节炎的治疗中的应用。
背景技术
类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，以慢性进行性关节破坏为特征，迄今为止，发病原因不明，但细胞免疫和体液免疫功能异常是RA自身免疫应答的中心环节。本病治疗上缺乏有效的药物和手段。目前治疗此类疾病的药物主要为改善病情抗风湿药(DMARDs)，最初作为抗肿瘤药的氨甲喋呤、环磷酰胺等也作为免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病，但有较多患者出现不良反应，导致不能耐受而停用。紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉植物中提取的一种次生代谢产物。目前已在非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗中得到广泛的应用。其抗肿瘤作用机制主要有：(1)促进微管蛋白聚合，抑制解聚，使微管稳定，导致快速增殖的肿瘤细胞在有丝分裂时不能形成纺缍体和纺缍丝，抑制细胞的分裂和增殖，使肿瘤细胞停止在有丝分裂的G2期和M期，诱导肿瘤细胞凋亡。(2)作为一种血管生成抑制剂，抑制肿瘤周围的新生血管形成。(3)作用于巨噬细胞，导致TNF α、IL-1、IL-6等细胞因子的释放，对肿瘤细胞起杀伤和抑制作用。在RA中，滑膜细胞的高度增殖和侵蚀以及血管翳的形成在很多方面与肿瘤细胞的生物学特性极为相似。而且，目前治疗RA的主要药物-甲氨喋呤最初即为抗肿瘤药。因此，将紫杉醇应用于RA的治疗是可行的。1994年，Brahn等首次在CIA鼠模型中证实紫杉醇能够显著改善CIA的发病程度，并能阻止关节软骨的破坏。Hui和Kurose等证明紫杉醇能选择性地诱导处于增殖期的滑膜细胞凋亡，而不影响非增殖的滑膜细胞和软骨细胞。而且，紫杉醇在体外能够显著抑制刀豆蛋白刺激的T淋巴细胞增殖和活化，减少IL-2的分泌。
本研究旨在观察紫杉醇脂质体对B细胞的活化、增殖以及免疫功能的影响，以及其在大鼠CIA治疗中的应用。
发明内容
本研究通过检测XG-7细胞增殖水平及其分泌的IgG、BAFF水平来验证紫杉醇脂质体的免疫抑制作用。XG-7是浆细胞性恶性肿瘤，浆细胞是终末分化期B细胞，分泌单克隆抗体。我们通过体外试验，研究不同浓度的紫杉醇脂质体对体外培养的XG-7细胞的抑制作用，结果发现，紫杉醇脂质体作用24小时，浓度为5ng/ml以上时XG-7细胞活力与对照组相比有所下降，而且细胞分泌的IgG在一定剂量范围内具有浓度依赖性。这说明紫杉醇脂质体可以抑制细胞增殖，并且使其分泌IgG减少。另外，我们进行了动物实验，6周龄雌性Lewis大鼠，尾根部皮内免疫bCII建CIA模型，随机分为三组，即5％葡萄糖注射液(GS)空白对照组、2.5mg/kg紫杉醇(PTX)治疗组和1mg/kg甲氨喋呤(MTX)治疗组，GS和PTX组隔日腹腔注射给药，MTX组每周腹腔注射给药，连续治疗4周结果显示，与空白对照组相比，2.5mg/kg紫杉醇脂质体脂质体治疗能够明显抑制大鼠的关节炎症，降低骨质破坏程度。
附图说明
图1.紫杉醇脂质体对XG-7细胞增殖抑制呈浓度依赖性。为探讨紫杉醇脂质体对细胞增殖的抑制作用，分别将不同浓度紫杉醇脂质体作用XG-7细胞24小时，利用CCK-8检测细胞增殖，结果发现紫杉醇脂质体浓度为5ng/ml以上时，对细胞增殖有明显的抑制作用。
图2.不同浓度紫杉醇脂质体对XG-7细胞IgG分泌的影响。为探讨不同浓度紫杉醇脂质体对XG-7细胞IgG分泌的影响，我们用ELISA法检测细胞上清中IgG的含量，结果发现紫杉醇脂质体浓度为5ng/ml以上时细胞培养上清的IgG含量明显减少，且呈浓度依赖性，与对照组相比差异有显著性(p＜0.05)。
图3.紫杉醇脂质体治疗大鼠CIA的疗效评价。6周龄雌性Lewis大鼠，尾根部皮内免疫bCII建CIA模型，发病鼠共36只，随机分为三组，即5％葡萄糖注射液(GS)空白对照组、2.5mg/kg紫杉醇脂质体(PTX)治疗组和1mg/kg甲氨喋呤(MTX)治疗组。GS和PTX组隔日腹腔注射给药，MTX组每周腹腔注射给药。连续治疗4周。每周进行两次关节炎评分，结果显示，与空白对照组相比，2.5mg/kg紫杉醇脂质体治疗能够明显抑制大鼠的关节炎症。
图4.各组大鼠每周测量一次足爪容积，结果显示，与对照组相比，2.5mg/kg紫杉醇脂质体治疗能够显著降低CIA大鼠两后爪容积。
图5.紫杉醇脂质体对CIA大鼠血清中抗CII抗体水平的影响。治疗4周结束时留取各组大鼠血清，通过ELISA方法检测抗CII抗体水平，结果以OD值表示。与对照组相比，PTX和MTX治疗组大鼠血清中抗CII抗体水平较低，但无统计学差异(P＞0.05)。
图6.紫杉醇脂质体治疗阻止了CIA大鼠关节的骨质破坏。左侧图为GS治疗组大鼠踝关节，可见关节软组织肿胀明显，关节间隙增宽，胫骨末端、跟骨和跖骨均有多处不同程度破坏。右侧图为紫杉醇脂质体治疗组大鼠踝关节，关节软组织肿胀已基本消失，骨质破坏程度轻微。
图7.各组大鼠踝关节影像学评分。与对照组相比，MTX和PTX治疗组关节影像学评分均低，而且PTX治疗组评分与GS治疗组相比有统计学差异(P＝0.034)。说明PTX治疗能明显阻止关节的骨质破坏程度。
具体实施方式
实施例1：紫杉醇脂质体对XG-7细胞增殖的抑制作用
多发性骨髓瘤细胞XG-7(一种较为常用的B细胞系)在液氮长期冻存，用前复苏，XG-7细胞用含10％新生牛血清的RPMI1640培养液常规培养，加rhIL-6(3ng/ml)刺激生长。将对数生长期的XG-7细胞以5×105个/ml、100μl/孔接种于96孔培养板中，分别将药物配成5个级别成倍比稀释浓度梯度(用1 640培养液稀释)，每一浓度的药物设3个平行孔，另设无药无细胞对照组置于37℃、5％CO2及饱和湿度培养箱中培养，培养24h后，每孔加入10ulCCK-8，继续培养2小时，酶标仪检测450nm处的吸光度值，计算细胞活力。实验重复三次，按以下公式计算细胞活力：
细胞活力(％)＝[(A加药-A空白)/(A0加药-A空白)]×100％
A加药：实验孔的吸光度(含有细胞的培养基、CCK-8、药物)
A空白：空白孔的吸光度(不含细胞和药物的培养基、CCK-8)
A0加药：对照孔吸光度(含有细胞的培养基、CCK-8、无药物)
结果发现紫杉醇脂质体脂质体对XG-7细胞增殖抑制呈浓度依赖性，见图1.
实施例2：不同浓度紫杉醇脂质体对XG-7细胞免疫抑制作用
为探讨不同浓度紫杉醇脂质体对XG-7细胞免疫抑制作用，将对数生长期的XG-7细胞以5×105个/ml、100μl/孔接种于96孔培养板中，分别加入不同浓度的紫杉醇脂质体(终浓度分别为1，2.5，5，10，20ng/ml)，每一浓度的药物设3个平行孔，24小时后收集细胞上清，用ELISA法检测细胞上清中IgG的含量，结果发现紫杉醇脂质体浓度为5ng/ml以上时细胞培养上清的IgG含量明显减少，且呈浓度依赖性，与对照组相比差异有显著性(p＜0.05)。见图2。
实施例3：紫杉醇脂质体脂质体治疗CIA大鼠
6周龄雌性Lewis大鼠，尾根部皮内免疫bCII建CIA模型，发病鼠共36只，随机分为三组，即5％葡萄糖注射液(GS)空白对照组、2.5mg/kg紫杉醇脂质体(PTX)治疗组和1mg/kg甲氨喋呤(MTX)治疗组。GS和PTX组隔日腹腔注射给药，MTX组每周腹腔注射给药。连续治疗4周。每周进行两次关节炎评分和一次鼠爪容积测量，至治疗结束时麻醉大鼠，进行关节X线拍片和评分。处死大鼠，留取血清进行抗CII抗体检测。结果显示，与空白对照组相比，2.5mg/kg紫杉醇脂质体治疗能够明显抑制大鼠的关节炎症，降低骨质破坏程度(见图3-7)。
这说明：紫杉醇脂质体对大鼠CIA具有明显的抑制作用
参考文献：
1.Stefan Tange，Marcus N，Scherer，et al.The antineoplastic drug paclitaxel has immunosuppressive propertiesthat can effectively promote allograft survival in a rat heart transpl ant model.Transplantation，2002，73：2162223.
2.Tange S，SchererMN，Graeb C et al.The antineoplastic drug paclitaxel has immunosuppressive propertiesthat can effectively promote allograft survival in a rat heart transplant model.Transplantation，2002；73(2)：216-23.
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Claims (3)
1.来源于紫杉树皮中的一种新型抗微管及抑制血管增生类化学治疗药物，其特征是：主要靶位点是微管蛋白/微管系统，抑制微管降解，促进细胞凋亡及抑制血管增生。
2.权利要求1的来源于紫杉树皮中的一种新型抗微管及抑制血管增生类化学治疗药物作为免疫抑制剂的应用。
3.权利要求1的来源于紫杉树皮中的一种新型抗微管及抑制血管增生类化学治疗药物作为治疗类风湿关节炎的药物中的应用。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN104688721A (zh) * | 2014-10-11 | 2015-06-10 | 黄萍 | 一种含紫杉醇脂质体的抗类风湿性关节炎药物凝胶剂及其制备方法 |
| CN109419823A (zh) * | 2017-08-24 | 2019-03-05 | 梅州市中大南药发展有限公司 | 红豆杉植物提取物及其在制备治疗类风湿性关节炎外用药物中的应用 |
-
2009
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| CN104688721A (zh) * | 2014-10-11 | 2015-06-10 | 黄萍 | 一种含紫杉醇脂质体的抗类风湿性关节炎药物凝胶剂及其制备方法 |
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