CN101602737A - 苯磺酰基喹喔啉类化合物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类N－取代－3－(苯磺酰基)喹喔啉－2－胺类化合物IV，通过2，3－二氯喹喔啉衍生物和取代的苯磺酰肼衍生物在醇溶剂下回流反应得相应的2－氯－3－(苯磺酰基)喹喔琳衍生物，再和胺类化合物在惰性溶剂或质子性溶剂下回流反应得目标化合物。本发明提供的化合物及其盐可在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的药理活性筛选试验表明这类结构全新的化合物对PC－3，A549，HCT116，HL60等肿瘤细胞均有显著的体外抑制增殖作用，部分化合物具有十分明显的抑制增殖作用，IC50达到10－2μM级。结构通式(见右上)。
Description
技术领域
本发明属化学领域，涉及一类N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一。尽管抗肿瘤药物的研发在过去十几年来取得了长足的进步，但恶性肿瘤的发病率依然有逐年上升的趋势(A.Jemal，et al.，CA Cancer J.Clin.，2008，58，71-96)。Gleevec，Iressa，Tarceva，Nexavar，Sprycel，Sutent，Tykerb等信号通路类抑制剂的上市给抗肿瘤药物的研发带来了新的希望。与传统的化学治疗药物(烷化剂、抗代谢物等)相比，针对信号通路中的关键激酶或蛋白而设计的抗肿瘤药物不仅有可能降低药物的毒性和提高治疗指数，而且有可能实现个体化治疗。联合临床上常用的手术治疗、放射性治疗和其他化学药物治疗，可能发挥更好的疗效。因此寻找和研究新型的以信号通路上的关键激酶或蛋白为作用靶点的抗肿瘤药物具有十分重要的意义(W.W.Ma，et al.，CA Cancer J.Clin.，2009，59，111-137)。
W.Bajjalieh，et al.报道了一类具有抗肿瘤作用2，3-二取代的喹喔啉类化合物，药理活性表明该类化合物是通过抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路上的关键位点从而产生抗肿瘤活性的(WO 2007/044729A2)。D.T.Aftab，et al报道了合用这类喹喔啉类PI3K抑制剂和其他MEK抑制剂用于肿瘤治疗的方法(WO 2008/021389A2)。喹喔啉类PI3K抑制剂中的代表化合物XL-765和XL-147已经作为抗肿瘤药物进入了临床研究。从而可以看出喹喔啉类化合物在肿瘤治疗方面具有光明的前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物，具有一下结构通式IV：
其中：
R1和R2相同或不同，它们是氢原子、含C1～C5的直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、胺烷基、胺烷氧基、羟基、酰基、酰胺基、磺酰基或磺酰胺基中的一种；
R3和R4相同或不同，它们是氢原子、直链或支链烷基、取代芳基、取代杂环，或者R3，R4是一个含R1，R2取代的五元环或六元环的组成部分。
本发明的另一个目的是提供上述目标化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)将2，3-二氯喹喔啉类化合物(I)和取代的苯磺酰肼类化合物(II)在过量醇溶液中回流反应得2-氯-3-(芳磺酰基)喹喔啉化合物(III)，所用醇溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；
(2)化合物III与胺类化合物在惰性溶剂或质子性溶剂中发生缩合反应得到目标化合物IV，反应温度为40-180℃，所用惰性溶剂选用苯、甲苯或二甲苯中的一种，所用质子性溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇中的任何一种，该反应也可在微波反应器中进行(加热反应5-10分钟，温度：40-80℃)，所得的目标化合物IV经过柱层析可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理可接受的盐；胺类化合物选用取代芳胺或环二级胺类化合物，包括对甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3，4，5-三甲氧基苯胺，对氯苯胺，吗啉，哌啶，吡咯烷和四氢异喹啉。
其中化合物I可通过取代的邻苯二胺和草酸二乙酯制得(Y.Yu，et al.，CN1958578)。化合物II可通过相应的取代的苯磺酰氯和水合肼反应制得(P.F.Li，etal.，Youji Huaxue，2005，25(9)，1057-1061)。
反应式：
本发明的再一个目的是提供N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物及其生理可接受的盐在制备肿瘤药物中的应用。所制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂、载体或其他抗肿瘤药物。初步的药理活性筛选试验表明这类结构全新的化合物对PC-3，A549，HCT116，HL60等肿瘤细胞均有显著的体外抑制增殖作用，部分化合物具有十分明显的抑制增殖作用，IC50达到10-2μM级。
本发明的特点是：这是一类结构全新的化合物，合成所需原料易得，操作简便，适于适于工业化生产。与阳性对照相比，N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物对肿瘤细胞株显示了更好的体外抑制增殖作用，部分化合物的体外抑制增殖活性达到10-2μM级。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉(III1)的制备
将10mL溶有0.95g(5.5mmol)苯磺酰肼的乙醇溶液滴加到30mL溶有1.00g(5.0mmol)2，3-二氯喹喔啉(I)的乙醇溶液中，回流过夜。冷却，减压回收溶剂，柱层析分离得黄色固体0.37g，收率24.5％。熔点：155-157℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.02(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.65-7.62(m，2H，aromatic H)，7.56(t，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.48(dt，1H，J＝8.0and 1.0Hz，aromatic H).
实施例2：2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉(III2)的制备
操作同实施例1，只是用对甲苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱层析后得到黄色固体0.36g，收率22.9％。熔点：129-130℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.68(m，2H，aromatic H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，2.44(s，3H，CH3).383.65
实施例3：2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉(III3)的制备
操作同实施例1，只是用对溴苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱层析后得到黄色固体0.34g，收率17.6％。熔点：169-171℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.86(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.70(t，3H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H).
实施例4：2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉(III4)的制备
操作同实施例1，只是用对甲氧基苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱层析后得到黄色固体0.53g，收率31.8％。熔点：165-167℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.92(dd，2H，J＝7.5and 2.0Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.66(m，2H，aromatic H)，7.50(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.00(dd，2H，J＝7.0and 1.5Hz，aromatic H)，3.88(s，3H，OCH3).
实施例5：N-(4-甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV1)的制备
46mg(0.15mmol)2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉(VIa)溶于10mL甲苯中，加入37mg(0.30mmol)4-甲氧基苯胺，加热至125℃反应4小时。冷却至室温后用30mL乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，柱层析分离得红色固体16mg，收率27.8％。熔点：188-192℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.36(s，1H，NH)，8.16(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.83(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz，aromaticH)，7.72-7.64(m，3H，aromatic H)，7.60(t，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，6.97(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，3.85(s，3H，OCH3).
实施例6：N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV2)的制备
操作同实施例5，只是用3，5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到黄色固体23mg，收率35.9％。熔点：149-153℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.56(s，1H，NH)，8.15-8.06(m，3H，aromaticH)，7.94-7.91(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.86-7.83(m，1H，aromaticH)，7.78-7.66(m，2H，aromatic H)，7.63-7.57(m，2H，aromatic H)，7.16(d，2H，J＝2.0Hz，aromatic H)，6.30(t，1H，J＝2.0Hz，aromatic H)，3.86(s，6H，OCH3).
实施例7：N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV3)的制备
操作同实施例5，只是用3，4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到橙黄色固体29mg，收率43.4％。熔点：167-169℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H，NH)，8.16(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.70(m，3H，aromatic H)，7.61(t，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.47-7.44(m，1H，aromatic H)，7.21(s，2H，aromaticH)，3.94(s，6H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3).
实施例8：N-(4-氯苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV4)的制备
操作同实施例5，只是用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析分离得黄色固体9mg，收率14.5％。熔点：203-205℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.57(s，1H，NH)，8.15(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.86-7.83(m，3H，aromatic H)，7.78(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.70(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.63-7.58(m，3H，aromatic H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.39(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H).
实施例9：N-(4-甲氧基苯基)-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV5)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱层析后得到红色固体15mg，收率24.1％。熔点：164-166℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.39(s，1H，NH)，8.03(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.76(d，2H，J＝9.0Hz，aromaticH)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.67(dt，1H，J＝8.0and 1.0Hz，aromaticH)，7.44(dt，1H，J＝8.0and 1.0Hz，aromatic H)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz，aromaticH)，6.97(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，3.85(s，3H，OCH3)，2.44(s，3H，CH3).
实施例10：N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV6)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用3，5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到橙色固体24mg，收率37.5％。熔点：168-169℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.58(s，1H，NH)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.87(dd，1H，J＝8.5and 1.0Hz，aromatic H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.70(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.47(dt，1H，J＝8.0and1.5Hz，aromatic H)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.15(d，2H，J＝2.0Hz，aromatic H)，6.29(d，2H，J＝2.0Hz，aromatic H)，3.86(s，6H，OCH3)，2.43(s，3H，CH3).
实施例11：N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV7)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用3，4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到橙色固体15mg，收率20.8％。熔点：127-129℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.52(s，1H，NH)，8.04(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.86(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.69-7.68(m，2H，aromatic H)，7.47-7.43(m，1H，aromatic H)，7.41-7.36(dd，2H，J＝8.0and 6.0Hz，aromatic H)，7.24(s，2H，aromatic H)，3.94(s，6H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，2.45(s，3H，CH3).
实施例12：N-(4-氯苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV8)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，，柱层析分离得黄色固体17mg，收率28.2％。熔点：200-201℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.59(s，1H，NH)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.87(m，3H，aromatic H)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.71(dt，1H，J＝8.0and 1.0Hz，aromatic H)，7.48(dt，1H，J＝8.0and 1.0Hz，aromaticH)，7.38(m，4H)，2.44(s，3H，CH3).
实施例13：3-(4-溴苯磺酰基)-N-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(IV9)的制备
操作同实施例5，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱层析后得到橙色固体30mg，收率42.7％。熔点：136-138℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H，NH)，8.10(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，8.06(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.96(m，2H)，7.87(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.78(m，3H，aromatic H)，7.44(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，6.97(d，2H，J＝8.0Hz，aromaticH)，3.85(s，3H，OCH3).
实施例14：3-(4-溴苯磺酰基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(IV10)的制备
操作同实施例5，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用3，5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到橙色固体38mg，收率50.8％。熔点：187-188℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.46(s，1H，NH)，8.01(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.84(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz，aromaticH)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.71(dd，1H，J＝8.5and 1.5Hz，aromaticH)，7.49(dt，1H，J＝8.0and 1.0Hz，aromatic H)，7.14(d，2H，J＝2.0Hz，aromaticH)，6.30(t，1H，J＝2.0Hz，aromatic H)，3.86(s，6H，OCH3)，2.43(s，3H，CH3).
实施例15：3-(4-溴苯磺酰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(IV11)的制备
操作同实施例5，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用3，4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到橙色固体23mg，收率28.8％。熔点：188-189℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.39(s，1H，NH)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.83(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.77-7.73(m，3H，aromatic H)，7.71-7.70(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.19(s，2H，aromatic H)，3.94(s，6H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3).
实施例16：3-(4-溴苯磺酰基)-N-(4-氯苯基)喹喔啉-2-胺(IV12)的制备
操作同实施例5，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到黄色固体18mg，收率25.9％。熔点：202-203℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.46(s，1H，NH)，8.01(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.84(d，3H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz，aromaticH)，7.75-7.70(m，3H，aromatic H)，7.50(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H).
实施例17：N-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV13)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱层析后得到黄色固体25mg，收率39.1％。熔点：171-175℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.38(s，1H，NH)，8.08(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.84(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.76(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.66(t，1H，J＝7.5Hz，aromaticH)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.04(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，3.87(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3).
实施例18：N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV14)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用3，5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到黄色固体27mg，收率39.2％。熔点：161-164℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.58(s，1H，NH)，8.07(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz，aromaticH)，7.69(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.16(d，2H，J＝1.5Hz，aromatic H)，7.04(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，6.29(s，1H，aromatic H)，3.87(s，3H，OCH3)，3.86(s，6H，OCH3).
实施例19：N-(3，4，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV15)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用3，4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到红色固体22mg，收率31.0％。熔点：177-178℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.52(s，1H，NH)，8.09(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.71-7.66(m，2H，aromatic H)，7.47-7.43(dt，1H，J＝8.0and 2.0Hz，aromatic H)，7.21(s，2H，aromatic H)，7.05-7.03(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，3.94(s，6H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3).
实施例20：N-(4-甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV16)的制备
操作同实施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱层析后得到橙色固体26mg，收率40.6％。熔点：168-170℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.59(s，1H，NH)，8.08(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.87-7.84(m，3H，aromatic H)，7.78-7.76(dd，1H，J＝8.5and1.5Hz，aromatic H)，7.71-7.68(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.49-7.45(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.38(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，3.88(s，3H，OCH3).
实施例21：4-(3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-基)吗啉(IV17)的制备
30mg(0.10mmol)2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉(VIa)溶于3mL异丙醇中，加入0.05mL吗啉，回流2小时或在微波反应器中加热反应5到10分钟(温度：40-80℃)，减压回收溶剂，柱层析分离得亮黄色固体32mg，收率89.4％。熔点：152-154℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.01(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.70(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.66-7.63(m，2H，aromatic H)，7.55(t，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.48(dt，1H，J＝8.0and 1.0Hz，aromatic H)，3.97(t，4H，J＝4.5Hz，morpholine H)，3.77(t，4H，J＝4.5Hz，morpholine H).
实施例22：2-(苯磺酰基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉(IV18)的制备
操作同实施例21，只是用哌啶代替了吗啉，柱层析后得到亮黄色固体33mg，收率92.0％。熔点：151-152℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.00(d，2H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.63-7.61(m，3H，aromatic H)，7.53(t，2H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.41(t，2H，J＝7.5Hz，aromatic H)，3.69(t，4H，J＝5.5Hz，piperidineH)，1.86(dt，4H，J＝5.5Hz，piperidine H)，1.73(t，2H，J＝5.5Hz，piperidine H).
实施例23：2-(苯磺酰基)-3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉(IV19)的制备
操作同实施例21，只是用吡咯烷代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体31mg，收率91.3％。熔点：130-133℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝7.0Hz，aromatic H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.57-7.54(m，3H，aromatic H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.23-7.20(m，1H，aromatic H)，4.03(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H)，2.08(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H).
实施例24：2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉(IV20)的制备
操作同实施例21，只是用四氢异喹啉代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体28mg，收率68.9％。熔点：149-150℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.99(d，2H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.67(t，1H，J＝6.0Hz，aromatic H)，7.62(t，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.52(t，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.23-7.21(m，4H，aromatic H)，4.92(s，2H，tetrahydroisoquinoline H)，4.13(t，2H，J＝5.5Hz，tetrahydroisoquinoline H)，3.25(t，2H，J＝5.5Hz，tetrahydroisoquinoline H).
实施例25：4-(3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-基)吗啉(IV21)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱层析后得到亮黄色固体32mg，收率86.1％。熔点：150-152℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.89(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.69(m，2H，aromatic H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，3.97(t，4H，J＝4.5Hz，morpholine H)，3.75(t，4H，J＝4.5Hz，morpholine H)，2.45(s，3H，CH3).
实施例26：2-(哌啶-1-基)-3-甲苯磺喹喔啉(IV22)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用哌啶代替了吗啉，柱层析后得到亮黄色固体35mg，收率95.2％。熔点：178-180℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.88(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.65-7.63(m，2H，aromatic H)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，3.69(t，4H，J＝5.5Hz，piperidine H)，2.43(s，3H，CH3)，1.86(dt，4H，J＝5.5Hz，piperidine H)，1.73(dt，2H，J＝5.5Hz，piperidine H).
实施例27：2-(吡咯烷-1-基)-3-对甲苯磺酰基喹喔啉(IV23)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用吡咯烷代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体34mg，收率96.2％。熔点：152-154℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.85(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.59(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.40(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.24(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，4.02(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H)，2.48(s，3H，CH3)，2.07(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H).
实施例28：2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(对甲苯磺酰基)喹喔啉(IV24)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用四氢异喹啉代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体26mg，收率62.8％。熔点：170-172℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.87(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.66-7.62(m，2H，aromatic H)，7.42(t，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.23-7.20(m，4H，aromatic H)，4.91(s，2H，tetrahydroisoquinoline H)，4.12(t，2H，J＝6.0Hz，tetrahydroisoquinoline H)，3.25(t，2H，J＝6.0Hz，tetrahydroisoquinoline H)，2.43(s，3H，CH3).
实施例29：4-(3-(4-溴苯磺酰基)喹喔啉-2-基)吗啉(IV25)的制备
操作同实施例21，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱层析后得到亮黄色固体39mg，收率89.3％。熔点：142-146℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.87(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.71(t，3H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，3.98(t，4H，J＝4.5Hz，morpholine H)，3.78(t，4H，J＝4.5Hz，morpholine H).
实施例30：2-(4-溴苯磺酰基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉(IV26)的制备
操作同实施例21，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用哌啶代替了吗啉，柱层析后得到亮黄色固体39mg，收率89.4％。熔点：152-154℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.86(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.62-7.61(m，2H，aromatic H)，7.43(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，3.70(t，4H，J＝5.0Hz，piperidineH)，1.83(m，4H，piperidine H)，1.73(dt，2H，J＝5.5Hz，piperidine H).
实施例31：2-(4-溴苯磺酰基)-3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉(IV27)的制备
操作同实施例21，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用吡咯烷代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体32mg，收率75.8％。熔点：134-136℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.83(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.59-7.55(m，1H，aromatic H)，7.40(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz，aromaticH)，4.01(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H)，2.07(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H).
实施例32：2-(4-溴苯磺酰基)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)喹喔啉(IV28)的制备
操作同实施例21，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用四氢异喹啉代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体28mg，收率58.5％。熔点：184-185℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.85(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.69-7.60(m，4H)，7.44(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.22-7.20(m，4H，aromatic H)，4.92(s，2H，tetrahydroisoquinoline H)，4.12(t，2H，J＝6.0Hz，tetrahydroisoquinoline H)，3.24(t，2H，J＝6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH).
实施例33：4-(3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉-2-基)吗啉(IV29)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱层析后得到亮黄色固体28mg，收率71.8％。熔点：116-118℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.95(dd，2H，J＝7.5and 2.0Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.69(m，2H，aromatic H)，7.48(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.01(dd，2H，J＝7.0and 1.5Hz，aromatic H)，3.98(t，4H，J＝4.5Hz，morpholine H)，3.89(s，3H，OCH3)，3.77(t，4H，J＝4.5Hz，morpholineH).
实施例34：2-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(哌啶-1-基)喹喔啉(IV30)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用哌啶代替了吗啉，柱层析后得到亮黄色固体28mg，收率73.0％。熔点：128-129℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.95(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.67-7.63(m，2H，aromatic H)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz，aromatic H)，6.99-6.96(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.69-3.66(t，4H，J＝5.0Hz，piperidine H)，1.84-1.83(m，4H，piperidine H)，1.72-1.71(m，2H，piperidine H).
实施例35：2-(4-甲氧苯磺酰基)-3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉(IV31)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用吡咯烷代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体34mg，收率91.8％。熔点：177-179℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.59-7.53(m，1H，aromatic H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz，aromatic H)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic H)，7.03(d，2H，J＝8.5Hz，aromaticH)，4.02(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H)，3.91(s，3H，OCH3)，2.06(t，4H，J＝6.5Hz，pyrrolidine H).
实施例36：2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-甲氧基苯磺酰基)喹喔啉(IV32)的制备
操作同实施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同时用四氢异喹啉代替了吗啉，柱层析后得到黄色固体25mg，收率58.1％。熔点：148-150℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.93(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz，aromatic H)，7.65(d，2H，J＝8.0Hz，aromatic H)，7.43(dt，1H，J＝8.0and 1.5Hz，aromatic H)，7.28-7.18(m，4H，aromatic H)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz，aromatic H)，4.91(s，2H，tetrahydroisoquinoline H)，4.11(t，2H，J＝6.0Hz，tetrahydroisoquinoline H)，3.87(s，3H，OCH3)，3.25(t，2H，J＝6.0Hz，tetrahydroisoquinoline H).
实施例37：体外抗肿瘤活性试验
采用MTT法测定该类化合物对人前列腺癌细胞PC-3，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞HCT116和人白血病细胞HL60的体外抑制作用，并计算半数抑制浓度(IC50)。结果表明，所合成的N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物在多个细胞株中均显示出良好的肿瘤抑制活性，绝大部分化合物的活性均明显优于阳性对照LY294002。IC50值小于1μM的有：化合物IV2、IV29对PC-3；化合物IV2对A549；化合物IV2对HCL116；化合物IV1、IV2、IV6、IV7、IV15、IV21对HL60。其中化合物IV2对所测试的四株细胞株的抑制活性均小于1μM，对A549和HL60的抑制作用尤为显著，IC50值分别为0.07和0.047μM。IV6对HL60的抑制作用也十分明显，IC50值为0.023μM。结果参见表1。
表1部分N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物对不同肿瘤细胞的体外抑制活性
Claims (10)
1.一种N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：
其中：
R1和R2相同或不同，选自氢原子、含C1～C5的直链或支链烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、胺烷基、胺烷氧基、羟基、酰基、酰胺基、磺酰基或磺酰胺基中的一种；
R3和R4相同或不同，选自氢原子、直链或支链烷基、取代芳基或取代杂环中的一种，或者是一个含R1，R2取代的五元环或六元环的组成部分。
2.根据权利要求1所述的一种N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)将2，3-二氯喹喔啉类化合物I和取代的苯磺酰肼类化合物II在过量醇溶液中回流反应得2-氯-3-(芳磺酰基)喹喔啉化合物III；
(2)化合物III与胺类化合物在惰性溶剂或质子性溶剂中发生缩合反应得到目标化合物IV，反应温度为40-180℃，所得的目标化合物IV经过柱层析可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理可接受的盐，所述胺类化合物选用取代芳胺或环二级胺类化合物；
其中化合物I通过取代的邻苯二胺和草酸二乙酯制得，化合物II通过相应的取代的苯磺酰氯和水合肼反应制得；
反应式：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所用醇溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所用惰性溶剂选用苯、甲苯或二甲苯中的一种，所用质子性溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇中的任何一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)该反应也可在微波反应器中进行。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)选用的取代芳胺或环二级胺类化合物包括对甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3，4，5-三甲氧基苯胺，对氯苯胺，吗啉，哌啶，吡咯烷和四氢异喹啉。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：骤(2)反应在微波反应器中进行，加热反应5-10分钟，反应温度40-80℃。
8.根据权利要求1所述的一种取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物在制备肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求2所述制备的一种取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺类化合物生理可接受的盐在制备肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于：所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂、载体。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110914 Termination date: 20150611 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |