CN101597261A - 无定形盐酸伊伐布雷定 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法。本发明所指的无定形盐酸伊伐布雷定是指经粉末X－射线衍射方法检测，至少80％以上以无定形形式存在。该无定形的制备方法是将含有盐酸伊伐布雷定的溶液脱溶，得到无定形的固体。另外，本发明还涉及含有无定形盐酸伊伐布雷定的药用组合物。
Description
发明领域
本发明涉及无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法。另外，本发明还涉及含有无定形盐酸伊伐布雷定的药用组合物。
发明背景
盐酸伊伐布雷定为If抑制剂，用于治疗对β受体阻断剂禁忌或不能耐受的正常窦性节律患者的慢性稳定性心绞痛症状。盐酸伊伐布雷定具有如下所示的化学结构：
欧洲专利EP0534859描述了盐酸伊伐布雷定的制备方法及用途，但并未明确其结晶形态。众所周知，晶型是药用化合物的重要特性，它涉及到药物的稳定性、溶解性、堆密度及流动性，并进而涉及到药品的包装、储存、运输及制剂制备的难易及稳定性。在专利CN1683341A中，公开了盐酸伊伐布雷定的α晶型；在专利CN1827599中，公开了盐酸伊伐布雷定的βd晶型；在专利CN1827600中，公开了盐酸伊伐布雷定的β晶型；在专利CN1827601中，公开了盐酸伊伐布雷定的γd晶型；在专利CN1827602中，公开了盐酸伊伐布雷定的γ晶型；在专利CN1948292中，公开了盐酸伊伐布雷定的δ晶型；在专利CN1948293中，公开了盐酸伊伐布雷定的δd晶型。本发明的无定形盐酸伊伐布雷定至今未见公开报道，为盐酸伊伐布雷定新的结晶形态。
另外，专利CN1683341A中提供的制备α晶型的方法中，使用了毒性高的溶剂-甲苯及“1-甲基-2-吡咯烷酮”，这些溶剂同时由于沸点较高而更容易残留在产品中。专利CN1827599中提供的制备βd晶型的方法，与专利CN1827600中提供的制备β晶型的方法完全相同，因而按照该方法制备的晶型不具备专属性，在制备过程中难以选择性制备期望晶型。同样，在利CN1827601中提供的制备γd晶型的方法与专利CN1827602中提供的制备γ晶型的方法完全相同，专利CN1948292中提供放入制备δ晶型的方法与专利CN1948293中提供的制备δd晶型的方法完全相同，因而均存在晶型制备方法专属性差的问题。因此，有必要提供毒性更低、制备重现性更好的结晶形态，以提供更适合药用、更适合稳定生产的药物活性成分。基于上述原因，我们开展了研究盐酸伊伐布雷定新的结晶形态的工作，并最终发现了无定形盐酸伊伐布雷定。
发明目的
本发明的目的是提供一种无定形的盐酸伊伐布雷定。
本发明的另一个目的是提供制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法。
本发明的另一个目的是提供含有无定形盐酸伊伐布雷定的药用组合物。
发明内容
本发明提供了一种无定形盐酸伊伐布雷定。在已公开的文献中，均没有对该结晶形态进行过描述。
无定形盐酸伊伐布雷定的特征：
使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射光谱见附图1，其图谱为没有任何衍射峰的无定形特征图谱。
本发明还提供了无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法。该制备方法包括如下步骤：
将盐酸伊伐布雷定溶于溶剂中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF等溶剂中的一种，或上述溶剂中两种以上的混合溶剂，制备成盐酸伊伐布雷定溶液。将制备的盐酸伊伐布雷定溶液进行蒸馏脱除溶剂，蒸馏的方式可以采用常压或减压，优选减压蒸馏。蒸馏时的外温小于60℃，最好小于40℃。脱除溶剂后，得到无定形的盐酸伊伐布雷定固体。如需要，可将所得固体进一步干燥，并粉碎、过筛。
将上述所得固体经粉末X-射线衍射方法检测，至少80％以上以无定形形式存在。
本发明还提供了一种含有无定形盐酸伊伐布雷定的药用组合物，特别是那些适用于口服的药用组合物，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等，但不限于上述剂型。组合物中含有5～50毫克无定形盐酸伊伐布雷定及一种或几种药用辅料。
附图说明
附图1是本发明无定形盐酸伊伐布雷定的粉末X-射线衍射图(XRD图)。
以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1无定形盐酸伊伐布雷定的制备
将30克盐酸伊伐布雷定溶于500毫升水中，制备成盐酸伊伐布雷定水溶液。水浴控制外部温度小于40℃，减压蒸馏至干，得白色固体，经X-射线粉末衍射光谱进行检测，为无定形盐酸伊伐布雷定。
实施例2无定形盐酸伊伐布雷定的制备
将30克盐酸伊伐布雷定溶于300毫升无水甲醇中，制备成盐酸伊伐布雷定甲醇溶液。水浴控制外部温度小于40℃，减压蒸馏至干，得白色固体，经X-射线粉末衍射光谱进行检测，为无定形盐酸伊伐布雷定。
实施例3无定形盐酸伊伐布雷定的制备
将10克盐酸伊伐布雷定溶于100毫升乙醇(95)中，制备成盐酸伊伐布雷定乙醇溶液。水浴控制外部温度小于40℃，减压蒸馏至干，得白色固体，经X-射线粉末衍射光谱进行检测，为无定形盐酸伊伐布雷定。
实施例4无定形盐酸伊伐布雷定的制备
将10克盐酸伊伐布雷定溶于80毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，制备成盐酸伊伐布雷定DMF溶液。水浴控制外部温度小于60℃，减压蒸馏至干，得白色固体，经X-射线粉末衍射光谱进行检测，为无定形盐酸伊伐布雷定。
实施例5无定形盐酸伊伐布雷定的制备
将10克盐酸伊伐布雷定溶于150毫升甲醇-水混合溶液(V/V＝1∶2)中，制备成盐酸伊伐布雷定溶液。水浴控制外部温度小于40℃，减压蒸馏至干，得白色固体，经X-射线粉末衍射光谱进行检测，为无定形盐酸伊伐布雷定。
实施例6无定形盐酸伊伐布雷定的物理特性表征
通过X-射线粉末衍射(XRD)分析无定形盐酸伊伐布雷定结晶情况。(测定条件：Cu Kα1线
单色辐射，40kV 80mA激发；测试仪器：日本理学Rigaku D/MAX RC型粉晶衍射仪。)测定结果表明，其图谱为没有任何衍射峰的无定形特征图谱。无定形盐酸伊伐布雷定的代表性XRD图见附图1。
由卡尔-费休滴定发现盐酸伊伐布雷定的含水量小于1.0％。
实施例7含无定形盐酸伊伐布雷定的组合物
盐酸伊伐布雷定(以伊伐布雷
定计) 7.5g
微晶纤维素 35g
乳糖 30g
交联羧甲基纤维素钠 5.5g
淀粉 3g
羟丙甲纤维素 2.55g
硬脂酸镁 0.85g
纯化水 适量
共制成 1000片。
Claims (5)
1.一种无定形盐酸伊伐布雷定，其特征在于，使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射光谱进行检测，以80％无定形的形式存在。
2.一种制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法，其特征在于将含有盐酸伊伐布雷定的溶液脱除溶剂，得到无定形的盐酸伊伐布雷定。
3.如权利要求2所述的方法，其中脱除溶剂的方法为减压蒸馏。
4.如权利要求3所述的方法，其中减压蒸馏的外部温度小于60℃，更好的，小于40℃。
5.一种含有无定形盐酸伊伐布雷定及一种或几种药用辅料的药用合组物。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2589594A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Urquima S.A. | Ivabradine hydrochloride Form IV |
| WO2014102827A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ivabradine |
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| WO2015001133A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-01-08 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine |
| CN104829530A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-08-12 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种无定型盐酸伊伐布雷定及其制备方法 |
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3263556A1 (en) | 2011-11-04 | 2018-01-03 | Urquima, S.A. | Ivabradine hydrochloride form iv |
| US9309201B2 (en) | 2011-11-04 | 2016-04-12 | Urquima, S.A. | Process for preparating ivabradine hydrochloride form IV and methods of treatment of disease using ivabradine hydrochloride form IV |
| EP2589594A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Urquima S.A. | Ivabradine hydrochloride Form IV |
| US9139531B2 (en) | 2011-11-04 | 2015-09-22 | Urquima, S.A. | Ivabradine hydrochloride form IV |
| WO2013064307A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Urquima, S. A. | Ivabradine hydrochloride form iv |
| WO2014102827A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ivabradine |
| WO2015001133A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-01-08 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine |
| CN104230808A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-24 | 苏州亚宝药物研发有限公司 | 无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用 |
| WO2016026172A1 (zh) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | 苏州亚宝药物研发有限公司 | 无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用 |
| CN104829530A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-08-12 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种无定型盐酸伊伐布雷定及其制备方法 |
| EP3366282A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-29 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
| EP3366281A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-29 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
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